JPS62298565A - Ｌ−α−メチルドパの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〔産業上の利用分野〕 本発明はＬ−（→−α−メチルドパの工業的に有利な製
造法に関する。更に詳しくはＬ・−（田−α−アミノ−
α−（３，４−ジメトキシベンジル）−プロピオニトリ
ル（Ｌ−アミノニトリル）もしくはＬ−（→−α−メチ
ルーβ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アラニン力
ＩＩ’：、Ｌ−（−１−α−メチルドパ（Ｌ−（→−α
−メチル−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−アラニ
ン）ヲ製造スル方法に関する。

本物質は血圧降下作用を有する医薬品として使用されて
いる。

〔従来の技術〕

Ｌ−（→−α−メチルドパの製造法としては、Ｌ−アミ
ンニトリル又はＬ−（−＝−α−メチル−β−（３，４
−ジメトキシフェニル）−アラニンをハロゲン化水素酸
で加水分解、脱メチル化して得る方法が特公昭４１−２
８９７、ＪＡＣ８７７，７００（１９５５）、ＵＳＰ　
　３．３４４．０２３（１９６７）Ｋよって公知である
。

例えば特公昭４１−２８９７の方法はＬ−アミノニトリ
ルを１４倍モルの４８％臭化水素酸と共に６０〜７０°
Ｃで２時間処理し、たのち、１２００Ｃに加熱した後減
圧下で臭化水素酸を留去、濃縮し、アミノ、ニトリルの
加水分解時により生成したハロゲン化アンモンをｆ別し
、更に濃縮し、濃縮液にアンモニアを加えてＬ−（＠−
α−メチルドパを単離している。

〔発明が解決しようとしている問題点〕高濃度の塩酸を
脱メチル化剤として用いた場合、耐酸性のオートクレー
ブを用いて１４０”ｅでの高温高圧反応が必要であり、
工業的に有利とは言えない。又、大過剰の４８チの臭化
水素酸を用いて１２０°Ｃに加熱し製造を試みたところ
、臭化水素酸の作用が強い為、反応及び副反応が急激に
進行し、収率が低く、得られた生成物の着色が極めて大
きいという欠点のあることを見い出した。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者等は前記の問題点を解決すべく種々検討
した結果、本発明に至ったものである。即ち、本発明の
第一の発明はＬ−アミノニトリルを５．０〜１０．０倍
モルの４７係臭化水素酸と触媒量の濃塩酸もしくは濃硫
酸の混合物を用いて加水分解し、引き続き生成物を分離
することなく脱メチル化することを特徴とするＬ−（→
−α−メチルドパの製造法を、又、第２の発明はＬ−（
刊−α−メチル−β−（３，４−ジメトキシフェニル）
−アラニンな４７係臭化水素酸５．０〜１０．０倍モル
と触媒量の濃塩酸もしくは濃硫酸の混合物を用いて脱メ
チル化することを％徴トスルｓ　−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−メチルアラニンの製造法を提供す
るものである。

本発明者等は、Ｌ−（→−α−メチルドパの収率及び品
質に及ぼす臭化水素酸ならびに塩酸の使用量及び反応温
度の影響について鋭意研究した結果、５．０〜１０．０
倍量の臭化水素酸及び触媒量の塩酸もしくは硫酸を用い
たとき、反応温度は１０５〜１１０°Ｃが好ましく、特
に経済的に有利な結果を与えることを見出した。

即ち、臭化水素酸を大過剰用いて１２０°Ｃ以上の高温
で反応した場合、収率が啄めて悪く、又、品質特に生成
物の着色が著しいが、５．０〜１０．０倍モルの４７％
臭化水素酸と触媒量の塩酸もしくは硫酸の混合物を用い
て１０５〜１１００Ｃの温度で反応した場合、はぼ定量
的な収率で生成物の着色が極めて少ないことを見出した
。

本発明における目的物は医薬品であるため製品の着色は
商品価値を損うことになるので品質管理上特に重要であ
る。

本発明の方法について詳細に説明する。

本発明の製造法で用いられるＬ−アミノニトリルは通常
り、Ｌ−α−アミノ−α−（３，４−ジメトキシ１．−
ベンジル）−プロピオニトリル（Ｄ。

硫 Ｌ−アミノニトリル）を稿−酒石酸を分割剤として光学
分割して製造される。Ｌ−アミノニトリルはＨＣＬ塩の
形で用いてもよいが通常上記条件で分割した場合、Ｌ−
アミノニトリルの酒石酸塩はｒ液として回収され、中和
后適当な溶媒で抽出したのち、ＨＢｒで逢抽出し、その
まま加水分解に用いるのが有利である。一方、Ｌ−（→
−α−メチルーβ−（３，４−ジメトキシフェニル）−
アラニンは、上記Ｌ−アミノニトリルを塩酸、臭化水素
酸もしくは硫酸等により加水分解して製造されるので塩
酸塩、臭化水素酸塩又は硫酸塩として一旦取り出した后
、加水分解に用いてもよい。

尚、本発明の脱メチル化は濃臭化水素酸中で行なわれる
のでＬ−アミノニ）　ＩＪルを加水分解した後、Ｌ−（
→−α−メチルーβ−（３，４−ジメトキシフェニル）
−アラニンを単離することなく、次工程の脱メチル化に
移行するのが有利である。加水分解反応は臭化水素酸と
触媒量の塩酸もしくは硫酸の混合物中で昇温過程即ち、
６０〜８０°Ｃで行なわれる。

本発明の臭化水素酸の使用量はＬ−アミンニトリルもし
くはＬ−（−１−α−メチル−β−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−アラニンに対して５〜１１倍、好ましく
は８〜１０倍モルである。

臭化水素は臭化水素酸として加えられるが、臭化水素ガ
スとして所定量吹き込んでもよい。

臭化水素酸として加える場合は４３〜４８％（重量）＃
度のものが用いられる。工業的には恒沸点の臭化水素酸
（４７〜４７．５％）を用いるのが有利である。

塩化水素も同様に、塩化水素ガスとして触媒量吹き込ん
でもよいが、塩酸として加える場合は２５〜４０％（重
量）好ましくは３５〜３７チ（重量）＠度のものが用い
られる。使用量は原料であるＬ−アミノニトリルもしく
はＬ−（→−α−メチルーβ−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）・−アラニンに対して０．１〜０．５倍モル、
好ましくは０．３〜０．５倍モルが用いられる。一方、
硫酸の濃摩は２５〜９８％（重量）好ましくは５０〜８
０チ（重量）の硫酸であり原料に対して０．１〜１倍モ
ル、好ましくは０．２〜０．５倍モルが用いられる。反
応温度は１００〜１１００Ｃ好ましくは１０５〜１０８
℃で脱メチル化が行なわれる。反応時間は４〜１０時間
であるが、反応進行状況は液体クロマトグラフィーによ
り容易にチェックできるのでその結果に基づき反応時間
が調整される。通常、６〜１０時間で反応が完了する。

反応終了後は、減圧下で過剰の臭化水素酸を反応液から
留去し、アルカリ剤で微酸性にするとＬ−（→−α−メ
チルドパが結晶として析出する。

粗生成物は、わずかに着色していることもあるので所望
により粗生成物を塩酸水溶液に溶解し、活性炭処理した
のち、ｐＨを調整して結晶を析出させることＫよって精
製することもできる。

本発明の方法によって得られた粗生成物は、このような
簡単な精製法により医薬品として用いるのに全く問題の
ない程度に着色が除かれる。

次に実施例により本発明を説明する。

実施例１゜ 反応機に４７　％　ＨＢｒ　８６１．７　ｇ　（５ｍｏ
＋）と３５％　ＨＣｌ２６　ｇ　（０，２５ｍｏｌ）及
びＬ−７ミノニトリル１１０ｇ（純度換算量：　０．５
　ｍｏｌ　）を仕込み徐々に８０°Ｃまで加熱し加水分
解を行った。

Ｌ−（→−α−メチルーβ−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−アラニア　１１７．２ｇ　（０，４９ｍｏｌ　
）を含有した臭化水素酸溶液が得られた。

次いで生成物を単離することなく約１時間で１０５ｔに
加熱し１０５〜１０８°ごで反応させたところ７時間で
脱メチル化反応が終了した。減圧上反応液より臭化水素
酸を留去し、スラリー状とした。

これに４８チＮａ　ＯＨを加えてｐＨを４．５に調整し
５〜１０°Ｃに冷却し、析出した結晶をｒ過し少量の冷
水で洗浄した後５０〜７０賓減圧乾燥してほとんど着色
のないＬ−１＠−α−メチルドパ・１．５水和物１１３
．２ｇを得た。

収率は卑論量の９５チであった。

（精製例） 実施例−１で得られた粗Ｌ　−（→−α−メチルドパ・
１．５水物１１３ｇを３６チ塩酸９１ｇ、水６００ｍ１
に溶解し、活性炭１ｇを加えて４０〜に ５０°Ｃ々１５分間攪拌後、活性炭をｒ過した。

これに４８　％　ＮａＯＨ水溶液７５ｇを加え、ｐＨを
４．５　Ｋ　Ｌ、た。１０でまで冷却し、２時間保冷し
た。析出した結晶をＰ別、水性、乾燥して無色の結晶Ｌ
−（＠−α−メチルドパ・１．５水物１０４．１ｇを得
た。精製収率＝　９２．１係。

この結晶をＩＮ　−ＨＣｌに溶解（Ｃ＝１０）した時の
４３　Ｑ　ｎｍの光による透過率は９７．３％であった
。

〔α〕箭　＝−２６，４°（Ｃ＝　４．４　Ａｔｃｔ、
溶液）水分　＝１１．３３チ（Ｋ、Ｆ法） 含　　量　　　＝９９．９９　チ Ｃ＋ｏ　ＨＩ３０４Ｎ　　　１．５　Ｈ２０（２３８，
２）としての計算値　　Ｃ５０，４１チＨ６，７７チＮ
５．８８係測定値　　Ｃ５０，４０％　Ｈ６，７８％　
Ｎ５．８７係実施例２゜ 反応機に４７％Ｉ（Ｂｒ　１３７９ｇ（８Ｑｍｏｌ）、
３５係ＨＣ１５２ｇ及びＬ−（→−α−メチルーβ−（
３，４−ジメトキシフェニル）−アラニン２３９ｇ（純
度換算量：　ｌ、　Ｑ　ｍｏｌ　）を仕込み、１０５〜
１１０°ｄに加熱し反応させたところ、５時間で脱メチ
ル化反応が終了した。

反応終了後減圧下に塩酸及び臭化水素酸を留去しスラリ
ー状にした。これに水を加えて内容物の合計が６００ｇ
になるように調整し、これに４８チＮａＯＨを徐々に添
加し、ｐＨを４．５にした。５〜１０°に冷却して析出
した結晶をｒ別したのち、少量の冷水で洗浄し、５０〜
６０°Ｃで減圧乾燥した。はとんど着色の無いＬ−（→
−α−メチルドパ・１．５水和物、２３０．６ｇが得ら
れた。収率は９６゜８％であった。

実施例１の精製例と同様に処理し無色の結晶、Ｌ−（→
−α−メチルドパ・１．５水和物を精製収率＝９２．５
％で得た。この結晶をＩＮＨＣ４に溶解（Ｃ＝１０）し
た時の４３　Ｑ　ｎｍの光による透過率は９箒、５％で
あった。

実施例３゜ 反応機に４７％ＨＢｒ　８６１．７ｇ（５ｍｏｌ）と５
０チ硫酸３９　ｇ　（０，２ｍｏｌ　）及びＬ−アミノ
ニトリル１４１ｇ（純度＝７８．０４％）を仕込み、徐
々に８０七まで加熱し加水分解を行りた。Ｌ、−Ｈ−α
−メチル−β−（３，４−ジメトキシフェニル）−アシ
エル１１７ｇを含有した臭化水素酸溶液が得られた。

次いで生成物を単離することなく約１時間で１０５°Ｃ
に加熱し、１０４〜１０７°Ｃで反応させたところ７時
間で脱メチル化が終了した。

実施例−１と同様の後処理を行い、粗Ｌ　−（→−α−
メチルドパ・１．５水和物１１２．２ｇを得た。

収率は９４６２％であった実施例−１の精製例と同様に
処理し無色の結晶、Ｌ−（＠−α−メチルドパ・１．５
水和物を精製収率＝　９２．１　％で得た。

この結晶をＩＮＨＣ２に溶解（Ｃ＝ｔｏ）した時の４３
０　ｎｍの光による透過率は９５．９　％であった。

実施例４゜ 反応機に４７％ＨＢｒ　　１７２３．４ｇ、Ｌ−３−（
３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチにアラニン塩
酸塩・１水和物２９４ｇ（純度換算量＝１．０モル）を
仕込み１０５〜１１０°Ｃに加熱し、反応させたところ
、５時間で脱メチル化反応が終了した。

反応終了后、減圧下に塩酸及び臭化水素酸を留去し、ス
ラリー状にした。これ忙水を加えて内容物の合計が８０
０ｇになるように調整し、これに４８％ＮａＯＨを徐々
に添加し、ｌ）Ｈを４．５にした。５〜１０色に冷却し
て析出した結晶をＰ別したのち、少量の冷水で洗浄し、
５０〜６０’Ｃで減圧乾燥した。はとんど着色の無いＬ
−３−は−９６，８チであった。

実施例１の精製例と同様に処理し無色の結晶ＨＣ１に溶
解した時の４３０　ｎｍの光による透過率は９８．８チ
であった。

比較例　特公昭４１−２８９７の追試 Ｌ−（ト）−α−アミノ−α−（３，４−ジメトキシベ
ンジル）−フロピオニトリル−！酸塩（Ｌ−アミノニト
リル−塩酸塩）の加水分解にょるＬ−（→−α−メチル
ーβ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−アラニンＣ
Ｌ−（−）−α−メチルドパ〕の製造。

Ｌ−アミノニトリル−塩酸塩・１水和物４１２ｇ（１，
５モル）を４８％臭化水素酸２．５ｔ（３，６８ｋｇ、
　１４．２倍モル）と共に２時間６０〜７０℃で攪拌し
、次に１．５時間で１２０’Ｃに加水素酸を留去し、析
出した臭化アンモニウムを沢去し、次に真空中７０〜８
ｏ０Ｃで残りの臭化水素酸を留去する。蒸留残渣を約２
００ｍ１の水に取り、０℃に冷却し、これに重亜硫酸ソ
ーダ約１ｇを加える。次にフラスコ内容物に攪拌しなが
ら重亜硫酸ソーダ１ｇを有する冷却６Ｎアンモニア水を
、ｐＨ価４．５になるまで加え、１時間Ｏ℃で攪拌する
。析出する結晶泥を吸引濾過し、水及び塩化メチレンで
洗浄し、恒量になるまで乾燥したのち、結晶水１．５モ
ルを有するＬ−（→−α−メチルドパ２２８．７　ｇが
得られ、収率は理論量の６４％であった。この結晶は灰
色に着色しており、実施例１の精製法に従い、精製した
結晶のＫＮ塩酸溶液（Ｃ＝１０）の４３０ｎｍの光によ
る透過率は７２．８％であった。

〔発明の効果〕

臭化水素酸と触媒量の濃塩酸もしくは濃硫酸の混合物を
用いてＬ−アミノニトリルもしくはＬ−（→−α−メチ
ルーβ−（３，４−ジメトキシフェニル）−アラニンな
１０５〜１１０°Ｃで処理することにより、高純度で着
色の極めて小さい（４３０ｎｍの光による透過率が９５
チ以上）Ｌ−（→−α−メチルドパの１．５水・和物を
収率良くしかも経済的に得ることができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｌ−（＋）−α−アミノ−α−（３，４−ジメト
   キシベンジル）−プロピオニトリルを５．０〜１０．０
   倍モルの濃臭化水素酸と触媒量の濃塩酸もしくは濃硫酸
   の混合物を用いて加水分解し、引き続き生成物を単離す
   ることなく、脱メチル化することを特徴とするＬ−（−
   ）−α−メチルドパの製造法。
2. （２）Ｌ−（−）−α−メチル−（３，４−ジメトキシ
   フェニル）−アラニンを濃臭化水素酸５．０〜１０．０
   倍モルと触媒量の濃塩酸もしくは濃硫酸の混合物を用い
   て脱メチル化することを特徴とするＬ−（−）−α−メ
   チルドパの製造法。