JPS6230786A - ３−（キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム誘導体 - Google Patents
３−（キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム誘導体Info
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- JPS6230786A JPS6230786A JP61080073A JP8007386A JPS6230786A JP S6230786 A JPS6230786 A JP S6230786A JP 61080073 A JP61080073 A JP 61080073A JP 8007386 A JP8007386 A JP 8007386A JP S6230786 A JPS6230786 A JP S6230786A
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- cephem
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- quinuclidinio
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の目的〕
本発明は抗菌剤の中間体として有用な新規３−（キヌク
リジニオ）メチル−３−キフエム誘導体に関するもので
ある。
リジニオ）メチル−３−キフエム誘導体に関するもので
ある。
従来、セフェム骨格の７位に置換チアジアゾリルアセト
アミド基または置換チアゾリルアセトアミド基を有する
多くの化合物が知られている。例えば、特開昭５５−１
１６００号、特開昭５５−１０５６８９号。
アミド基または置換チアゾリルアセトアミド基を有する
多くの化合物が知られている。例えば、特開昭５５−１
１６００号、特開昭５５−１０５６８９号。
特開昭５７−２４３８９号、特開昭５７−８１４９３号
、特開昭５８−４１８８７号、特開昭５８−５９９９２
号、特開昭５９−２１９２９２号、特開昭５１−１４９
２９６号、特開昭５２−１０２２９３号。
、特開昭５８−４１８８７号、特開昭５８−５９９９２
号、特開昭５９−２１９２９２号、特開昭５１−１４９
２９６号、特開昭５２−１０２２９３号。
特開昭５２−１１６４９２号、特開昭５２−１２５１９
０号、特開昭５４−１５４７８６号、特開昭５７−１９
２３９４号等の公報記載の化合物があげられる。
０号、特開昭５４−１５４７８６号、特開昭５７−１９
２３９４号等の公報記載の化合物があげられる。
しかし、そのセフェム骨格の３位に（４−カルバモイル
−１−キヌクリジニオ）メチル基を有する化合物は知ら
れていない。本発明者等は、３位に上記の基を有する化
合物が優れた抗菌力を有することを見い出した。本発明
化合物はその新規な合成中間体である。
−１−キヌクリジニオ）メチル基を有する化合物は知ら
れていない。本発明者等は、３位に上記の基を有する化
合物が優れた抗菌力を有することを見い出した。本発明
化合物はその新規な合成中間体である。
したがって１本発明の目的は、抗菌剤の中間体として有
用な新規化合物、その製造方法を提供することにある。
用な新規化合物、その製造方法を提供することにある。
本発明は、一般式
〔式中、ｎは０またはｌを示し、Ｒ１および鳥が共に水
素原子、Ｒ１がアミノ基の一価の保護基で鳥が水素原子
、あるいはＲ１と馬で７ミノ基の二価の保護基を示し、
Ｘは陰イオンを示し、Ｒ８が−Ｃｏｏ （７）ときｉｔ
ｍ ハ０ 、 Ｒｓが−ＣＯＯＲ，（Ｒ，はカルボキ
シル基の保護基）のときはｍは１を示す〕で表わされる
３−（キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム誘導体お
よびその塩である。
素原子、Ｒ１がアミノ基の一価の保護基で鳥が水素原子
、あるいはＲ１と馬で７ミノ基の二価の保護基を示し、
Ｘは陰イオンを示し、Ｒ８が−Ｃｏｏ （７）ときｉｔ
ｍ ハ０ 、 Ｒｓが−ＣＯＯＲ，（Ｒ，はカルボキ
シル基の保護基）のときはｍは１を示す〕で表わされる
３−（キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム誘導体お
よびその塩である。
上記一般式（Ｉ）の化合物におけるＲ１のアミノ基の一
価の保護基としては９通常使用されるもの２例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロルアセチル、
プロ、ピオニル、フェニルアセチル。
価の保護基としては９通常使用されるもの２例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロルアセチル、
プロ、ピオニル、フェニルアセチル。
２−チェニルアセチル、２−７リルアセチル、フェノキ
シアセチルなどの置換基または非置換の低級アルカノイ
ル基；ベンジルオキシカルボニル。
シアセチルなどの置換基または非置換の低級アルカノイ
ル基；ベンジルオキシカルボニル。
ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルなどの置換または非置換の低級アルコキシカル
ボニル基；トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニ
ルメチルなどの置換低級アルキル基；トリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基などが
あげられる。また、ＲｏとＲ２で形成するアミノ基の二
価の保護基としては、ベンジリデン、サリチリデン、３
．５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ハイドロ牛ジベンジリデ
ン、３．５−ジ（ｔ−ブチル）ベンジリデンなどの置換
または非置換のベンジリデン基等があげられる。
ルボニルなどの置換または非置換の低級アルコキシカル
ボニル基；トリチル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニ
ルメチルなどの置換低級アルキル基；トリメチルシリル
、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基などが
あげられる。また、ＲｏとＲ２で形成するアミノ基の二
価の保護基としては、ベンジリデン、サリチリデン、３
．５−ジ（ｔ−ブチル）−４−ハイドロ牛ジベンジリデ
ン、３．５−ジ（ｔ−ブチル）ベンジリデンなどの置換
または非置換のベンジリデン基等があげられる。
Ｒ３のカルボキシル基の保護基としては９通常使用され
るもの１例えばメチル、エチル、プロピル。
るもの１例えばメチル、エチル、プロピル。
ｔ−７’チル、２，２．２−）リクロロエチル、バレリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ｐ−二トロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチルな
どの置換または非置換の低級アルキル基；トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基な
どがあげられる。
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ｐ−二トロ
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチルな
どの置換または非置換の低級アルキル基；トリメチルシ
リル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどの置換シリル基な
どがあげられる。
Ｘの陰イオンとしては、クロルイオン、ブロムイオン、
ヨードイオンなどのハロゲンイオン；硫酸イオン、硝酸
イオンなどの無機酸イオンなどがあげられる。
ヨードイオンなどのハロゲンイオン；硫酸イオン、硝酸
イオンなどの無機酸イオンなどがあげられる。
一般式（Ｉ）の化合物の塩としては、塩酸塩、臭化水素
酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩２重炭酸塩などの
無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩などのアミノ酸塩等があげられる。
酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩２重炭酸塩などの
無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩などの有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩などのアミノ酸塩等があげられる。
本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。
る。
一般式
〔式中、 ｎ、 Ｒ，、Ｒ，は前記の定義に同じ、現
は水素原子またはカルボキシル基の保護基、Ｙは）１０
ゲン原子または低級アルカノイルオキシ基を示す〕で表
わされる化合物またはその塩に式 で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要によ
り保護基を脱離およびまたはスルホキシドを還元して前
記一般式（Ｉｌの化合物またはその塩を得る。
は水素原子またはカルボキシル基の保護基、Ｙは）１０
ゲン原子または低級アルカノイルオキシ基を示す〕で表
わされる化合物またはその塩に式 で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要によ
り保護基を脱離およびまたはスルホキシドを還元して前
記一般式（Ｉｌの化合物またはその塩を得る。
一般式ｌにおけるＹがハロゲン原子の場合の上記反応は
９例えばアセトン、テトラヒドロフラン。
９例えばアセトン、テトラヒドロフラン。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロ
ホルム、アセトニ） ＩＩルなどの不活性溶媒中。
ホルム、アセトニ） ＩＩルなどの不活性溶媒中。
反応温度−１０℃〜５０℃で行なうことができる。
また、一般式（［１）におけるＹが低級アルカノイルオ
キシ基の場合の上記反応は２例えばクロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、アセトンなどの不活性溶媒中、
ヨードトリメチルシランの存在下２反応温度−２０℃〜
６０℃で行なうことができる。
キシ基の場合の上記反応は２例えばクロロホルム、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジオキサン、アセトンなどの不活性溶媒中、
ヨードトリメチルシランの存在下２反応温度−２０℃〜
６０℃で行なうことができる。
保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ。
加水分解、還元あるいは酵素による加水分解など常法に
より行なうことができる。また、スルホキシドの還元も
、三塩化リンを反応させる等、常法により行なうことが
できる。
より行なうことができる。また、スルホキシドの還元も
、三塩化リンを反応させる等、常法により行なうことが
できる。
一般式ＱＩ）の化合物のＹのハロゲン原子としては。
塩素原子、臭素原子および沃素原子があげられる。
また、Ｙの低級アルカノイルオキシ基としてはアセチル
オキシ、プロピオニルオキシなどがあげられる。
オキシ、プロピオニルオキシなどがあげられる。
Ｒ６のカルボキシル基の保護基としては前記のＲ４の説
明でのべた基があげられる。また、一般式（ＩＩ）およ
び一般式（ＩＩＩ）の化合物の塩としては、上記反応を
妨げないものであれば使用することができる。例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；塩酸塩。
明でのべた基があげられる。また、一般式（ＩＩ）およ
び一般式（ＩＩＩ）の化合物の塩としては、上記反応を
妨げないものであれば使用することができる。例えばナ
トリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ア
ンモニウム塩；塩酸塩。
硫酸塩、炭酸塩９重炭酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸
塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩。
塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩。
乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カル
ボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩などの有ａスルホン酸塩；トリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プ
ロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩。
ボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩などの有ａスルホン酸塩；トリ
メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プ
ロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩。
ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩。
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩などのアミ
ン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩。
ン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩。
リジン塩、グルタミン酸塩、セリン塩などのアミノ酸塩
等の塩の中より適宜選択することができる。
等の塩の中より適宜選択することができる。
本発明化合物を合成中間体として用い、その７位のアミ
ノ基へ公知方法で種々の基２例えば２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセチル基等を導入することにより優れた抗菌活
性を有する化合物を得ることができる。
ノ基へ公知方法で種々の基２例えば２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセチル基等を導入することにより優れた抗菌活
性を有する化合物を得ることができる。
次に実施例を示し１本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１
７β−ホルムアミド−３−（４−カルバモイル−１−キ
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト ７β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１．２Ｉを塩化メチレン１２ｒｎ
ｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）ト
リフルオロアセトアミド８１５μｌを加えて３０分間撹
拌した。水冷後、ヨード） ＩＪメチルシラン１．２５
ｍｌを加え、５分間撹拌後、室温にもどし、さらに１
５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し。
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト ７β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸１．２Ｉを塩化メチレン１２ｒｎ
ｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）ト
リフルオロアセトアミド８１５μｌを加えて３０分間撹
拌した。水冷後、ヨード） ＩＪメチルシラン１．２５
ｍｌを加え、５分間撹拌後、室温にもどし、さらに１
５分間撹拌した。溶媒を減圧留去し。
残渣をアセトニトリル１２ｒｎｌに溶解し、水冷下、４
−カルバモイルキヌクリジン６１６ ｍｇを加え１時間
撹拌した。反応液にメタノール３ｍｌさらにジエチルエ
ーテル３００ ｍｇ加え生じた沈殿をＰ取した。
−カルバモイルキヌクリジン６１６ ｍｇを加え１時間
撹拌した。反応液にメタノール３ｍｌさらにジエチルエ
ーテル３００ ｍｇ加え生じた沈殿をＰ取した。
この沈殿をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒：アセトン−水（７：１）および（５：１））で
精製し、目的物１４０ ｍｇを得た。
開溶媒：アセトン−水（７：１）および（５：１））で
精製し、目的物１４０ ｍｇを得た。
実施例２
７β−トリチルアミノ−３−（４−カルバモイル−１−
キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト しＵ（Ｊ ７β−トリチルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸２．４．９ ヲ塩化メチレン２
４−に溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド９６０μｌを加えて３０分間
撹拌した。水冷後、ヨードトリメチルシラン７２０μｌ
を加え、５分間撹拌後、室温にもどし、さらに１５分間
撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル
２４コに溶解し、水冷下、４−カルバモイルキヌクリジ
ン７５６諺ｇを加えて１時間撹拌した。反応液にメタノ
ール３．２ｍｌ。
キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト しＵ（Ｊ ７β−トリチルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸２．４．９ ヲ塩化メチレン２
４−に溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド９６０μｌを加えて３０分間
撹拌した。水冷後、ヨードトリメチルシラン７２０μｌ
を加え、５分間撹拌後、室温にもどし、さらに１５分間
撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリル
２４コに溶解し、水冷下、４−カルバモイルキヌクリジ
ン７５６諺ｇを加えて１時間撹拌した。反応液にメタノ
ール３．２ｍｌ。
ついでジエチルエーテル２４０ ｍｌを加え、生じた沈
殿をＰ取した。この沈殿をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー〔展開溶媒：アセトン−水（７：１）、（５
：１）および（３：１））で精製して目的物２０７萬ｇ
を得た。
殿をＰ取した。この沈殿をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー〔展開溶媒：アセトン−水（７：１）、（５
：１）および（３：１））で精製して目的物２０７萬ｇ
を得た。
実施例３
７β−（２−チェニルアセトアミド’）−３−（４−カ
ルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレイト ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アセトキシ
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸６．０ｇを塩化
メチレン５Ｑ ｍｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド３．０８＋ａ
４！を加え、３０分間撹拌した。水冷後。
ルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレイト ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アセトキシ
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸６．０ｇを塩化
メチレン５Ｑ ｍｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド３．０８＋ａ
４！を加え、３０分間撹拌した。水冷後。
ヨードトリメチルシラン４．７３ ｍｌを加えて５分間
撹拌後、さらに室温で１５分間撹拌した。溶液を減圧濃
縮し、残渣をアセトニトリル５ＱｍＪに溶解した。
撹拌後、さらに室温で１５分間撹拌した。溶液を減圧濃
縮し、残渣をアセトニトリル５ＱｍＪに溶解した。
水冷後、４−カルバモイルキヌクリジン２．３．９を加
え１時間撹拌した。反応液にメタノール６耐を加え９次
いでジエチルエーテル６００ ｍｌを滴下した。
え１時間撹拌した。反応液にメタノール６耐を加え９次
いでジエチルエーテル６００ ｍｌを滴下した。
１時間撹拌した後、生じた沈殿をＰ取しシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−水（７
：１）および（５：１）〕で精製して目的物７００ Ｑ
を得た。
ラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−水（７
：１）および（５：１）〕で精製して目的物７００ Ｑ
を得た。
実施例４
７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１〜キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例１で得られた化合物１３０ｍｙをメタノール５ｒ
ｎｌに懸濁し、室温で濃塩酸０．５２ ｒｎｌ加え、４
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル
−メタノールで結晶化し、目的物１１５譜を得た。
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例１で得られた化合物１３０ｍｙをメタノール５ｒ
ｎｌに懸濁し、室温で濃塩酸０．５２ ｒｎｌ加え、４
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル
−メタノールで結晶化し、目的物１１５譜を得た。
実施例５
７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例２で得られた化合物１００１１ｇを５０９６ギ酸
５ｍｌに懸濁し、室温で３時間３０分撹拌した。これに
水２０ｒｎｌを加えて不溶物をＰ去し、Ｐ液を減圧濃縮
した。残渣をＩＮ塩酸１ ｍｌに溶解し、これにインプ
ロパツール５ｉ／およびジエチルエーテル１０罰を加え
た。析出した結晶をＰ取し、ｎ−へキサンで洗浄後乾燥
して目的物４５１１ｇを得た。
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 実施例２で得られた化合物１００１１ｇを５０９６ギ酸
５ｍｌに懸濁し、室温で３時間３０分撹拌した。これに
水２０ｒｎｌを加えて不溶物をＰ去し、Ｐ液を減圧濃縮
した。残渣をＩＮ塩酸１ ｍｌに溶解し、これにインプ
ロパツール５ｉ／およびジエチルエーテル１０罰を加え
た。析出した結晶をＰ取し、ｎ−へキサンで洗浄後乾燥
して目的物４５１１ｇを得た。
実施例６
７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 ＵＵ 実施例３で得られた化合物６００ ｍｇを塩化メチレン
３Ｑ ｍｌに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１．２
４ ｍおよびクロロトリメチルシラン４６５μｌを加え
、３０′Ｃで３時間撹拌した。次いで反応液を一２５℃
に冷却後、五塩化リン１．２７ ｆＩを加え１時間撹拌
した。
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 ＵＵ 実施例３で得られた化合物６００ ｍｇを塩化メチレン
３Ｑ ｍｌに懸濁し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン１．２
４ ｍおよびクロロトリメチルシラン４６５μｌを加え
、３０′Ｃで３時間撹拌した。次いで反応液を一２５℃
に冷却後、五塩化リン１．２７ ｆＩを加え１時間撹拌
した。
これに１．３−ブタンジオール１．３−の塩化メチレン
２５ａｊ冷溶液を加え、同温度で１０分間撹拌した。
２５ａｊ冷溶液を加え、同温度で１０分間撹拌した。
反応液を０℃に加温してさらに４０分間撹拌後、生じた
沈殿をＰ取した。これをメタノール７ｍｌに溶解し、不
溶物をｒ去後、Ｐ液に塩化メチレン２０ｒｒＬｌおよび
ジエチルエーテル２０ ｍｌを加えて析出する結晶をＰ
取し、目的物３０舅９を得た。
沈殿をＰ取した。これをメタノール７ｍｌに溶解し、不
溶物をｒ去後、Ｐ液に塩化メチレン２０ｒｒＬｌおよび
ジエチルエーテル２０ ｍｌを加えて析出する結晶をＰ
取し、目的物３０舅９を得た。
実施例７
ｔ−ブチル ７β−アミノ−３−（４−カルノくモイル
−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト １−オキシド ブロマイド ｔ−ブチル ７β−アミノ−３−ブロムメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレイト １−オキシド 臭化水
素酸塩６００１１９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６
ｍｌ！に溶解し、４−カルバモイルキヌクリジン４５６
叩を加え、アルゴンガス気流中、室温で１４時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル１２０ｒｒＬｌを加え、
生じた沈殿をＰ取し、これをｎ−へキサンで洗浄して、
目的物５８０ 翼９を得た。
−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト １−オキシド ブロマイド ｔ−ブチル ７β−アミノ−３−ブロムメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレイト １−オキシド 臭化水
素酸塩６００１１９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６
ｍｌ！に溶解し、４−カルバモイルキヌクリジン４５６
叩を加え、アルゴンガス気流中、室温で１４時間撹拌し
た。反応液にジエチルエーテル１２０ｒｒＬｌを加え、
生じた沈殿をＰ取し、これをｎ−へキサンで洗浄して、
目的物５８０ 翼９を得た。
実施例８
ｔ−ブチル ７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−
１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレイト ブロマイド 塩酸塩実施例７で得られた
化合物５７０ ｍ９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０ｍ１に溶解し、−２５℃で三塩化リン５００μｌを加
え、３０分間撹拌した。反応液にジエチルエーテル５Ｑ
ｍ／を加え、遊離した油を分取し、ジエチルエーテル１
０／ＩＬｌで洗浄した後、減圧上乾燥して目的物１６４
１１ｇを得た。
１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレイト ブロマイド 塩酸塩実施例７で得られた
化合物５７０ ｍ９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０ｍ１に溶解し、−２５℃で三塩化リン５００μｌを加
え、３０分間撹拌した。反応液にジエチルエーテル５Ｑ
ｍ／を加え、遊離した油を分取し、ジエチルエーテル１
０／ＩＬｌで洗浄した後、減圧上乾燥して目的物１６４
１１ｇを得た。
実施例９
７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例８で得られた化合物１５０ηに水冷下、ギ酸１．
５ｎｔｌおよび濃塩酸０．１５ｍｇを加え、４時間撹拌
した後、減圧下に濃縮した。残渣を氷水５ｍｌに溶解し
９重炭酸ナトリウムで中和した。これを逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水）で精製して
目的物６０ ｍｇを得た。
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例８で得られた化合物１５０ηに水冷下、ギ酸１．
５ｎｔｌおよび濃塩酸０．１５ｍｇを加え、４時間撹拌
した後、減圧下に濃縮した。残渣を氷水５ｍｌに溶解し
９重炭酸ナトリウムで中和した。これを逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水）で精製して
目的物６０ ｍｇを得た。
実施例１０
ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト９８０ ｍｙをアセトン２０ｍ１に懸濁し。
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト９８０ ｍｙをアセトン２０ｍ１に懸濁し。
ヨウ化す）ＩＪウム３６２ ｍｙを加えて室温で１時間
撹拌した。これに、水冷下、４−カルバモイルキヌクリ
ジン３１３１１９を加え、２時間撹拌した。反応液を濾
過し、Ｆ液にジエチルエーテル７９ｍ１を加えた。
撹拌した。これに、水冷下、４−カルバモイルキヌクリ
ジン３１３１１９を加え、２時間撹拌した。反応液を濾
過し、Ｆ液にジエチルエーテル７９ｍ１を加えた。
析出した結晶をＰ取して目的物５００報を得た。
実施例１１
ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルムアミド−３−（４
−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルムアミド−３−ヨー
ドメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト９．３
１の酢酸エチル溶液４６５コに、水冷撹拌下、４−カル
バモイルキヌクリジン２．９４９のメタノール−酢酸エ
チｋ （１： ４ Ｖ／Ｖ） １’１６ｍ１溶液を１時
間かけて滴下した。３０分間撹拌後、生じた沈殿を１取
し、酢酸エチルついでジイソプロピルエーテルで洗浄し
、目的物１２．０ ｇを得た。
−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト ｐ−メトキシベンジル ７β−ホルムアミド−３−ヨー
ドメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト９．３
１の酢酸エチル溶液４６５コに、水冷撹拌下、４−カル
バモイルキヌクリジン２．９４９のメタノール−酢酸エ
チｋ （１： ４ Ｖ／Ｖ） １’１６ｍ１溶液を１時
間かけて滴下した。３０分間撹拌後、生じた沈殿を１取
し、酢酸エチルついでジイソプロピルエーテルで洗浄し
、目的物１２．０ ｇを得た。
実施例１２
７β−ホルムアミド−３−（４−カルバモイル−１−キ
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト 実施例１１で得られた化合物１１．８．９を氷冷した蟻
酸５０雇２に溶解した後、室温で１０時間撹拌した。反
応液を濾過し、Ｆ液をアセトン１００ｍ１中に滴下した
。
ヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト 実施例１１で得られた化合物１１．８．９を氷冷した蟻
酸５０雇２に溶解した後、室温で１０時間撹拌した。反
応液を濾過し、Ｆ液をアセトン１００ｍ１中に滴下した
。
さらにジイソプロピルエーテル２００ｍ７を同溶液に滴
下し、生じた沈殿を１取し、アセトンで洗浄した。沈殿
をジメチルホルムアミド３Ｑ＋ｎ／に溶解し。
下し、生じた沈殿を１取し、アセトンで洗浄した。沈殿
をジメチルホルムアミド３Ｑ＋ｎ／に溶解し。
溶液をアセトン１５０コ中に滴下した。生じた沈殿を１
取し、アセトンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄後
、減圧乾燥して目的物６．６６９を得た。
取し、アセトンおよびジイソプロピルエーテルで洗浄後
、減圧乾燥して目的物６．６６９を得た。
実施例１３
ｐ−メトキシベンジル ７β−ベンジリデンアミノ−３
−（４−力ルバモイル−１−キヌクリジンオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト ｐ−メトキシベンジル ７β−ベンジリデンアミノ−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイｌ
−５，５Ｎを酢酸エチル３３０ ｒｎｔに溶解した。こ
の溶液に４−カルバモイルキヌクリジン１．３９．９の
メタノール−酢酸エチ／’ （１７ｍ１．６８ｍＡ ）
溶液を、水冷下３５分間かけて滴下した。１０分間撹拌
後、生じた結晶をＰ取し、酢酸エチルで洗浄。
−（４−力ルバモイル−１−キヌクリジンオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト ｐ−メトキシベンジル ７β−ベンジリデンアミノ−３
−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイｌ
−５，５Ｎを酢酸エチル３３０ ｒｎｔに溶解した。こ
の溶液に４−カルバモイルキヌクリジン１．３９．９の
メタノール−酢酸エチ／’ （１７ｍ１．６８ｍＡ ）
溶液を、水冷下３５分間かけて滴下した。１０分間撹拌
後、生じた結晶をＰ取し、酢酸エチルで洗浄。
乾燥して目的物５．６７９を得た。
実施例１４
７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 ｐ−メトキシベンジル ７β−ベンジリデンアミノ−３
−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト５０
０ ｙａｙを蟻酸１ｒｎｌに溶解後、濃塩酸Ｑ、２ｒｎ
ｌを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液にアセトン
２０ｍ１を加え、析出した結晶を２取した。これをアセ
トンで洗浄後、乾燥して目的物３３０ｍ９を得た。
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
塩酸塩 ｐ−メトキシベンジル ７β−ベンジリデンアミノ−３
−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト５０
０ ｙａｙを蟻酸１ｒｎｌに溶解後、濃塩酸Ｑ、２ｒｎ
ｌを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液にアセトン
２０ｍ１を加え、析出した結晶を２取した。これをアセ
トンで洗浄後、乾燥して目的物３３０ｍ９を得た。
実施例１５
７β−フェニルアセトアミド−３−（４−カルバモイル
−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト１
３．４６．９を氷冷した蟻酸５７ ｍｌに溶解した後、
室温で２３時間、続いて３０℃で１時間撹拌した。反応
液をアセトン２．５１中に滴下した。これにジエチルエ
ーテル５００ ｒｎｌを滴下し、生じた沈殿をＰ取した
。これをアセトン、ジエチルエーテルで洗浄後、風乾し
て目的物６．０９９を得た。
−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド−
３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレイト ヨーダイト１
３．４６．９を氷冷した蟻酸５７ ｍｌに溶解した後、
室温で２３時間、続いて３０℃で１時間撹拌した。反応
液をアセトン２．５１中に滴下した。これにジエチルエ
ーテル５００ ｒｎｌを滴下し、生じた沈殿をＰ取した
。これをアセトン、ジエチルエーテルで洗浄後、風乾し
て目的物６．０９９を得た。
実施例１６
７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリ
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル７β−フェニ
ルアセトアミド−３−（４−カルバモイル−１−キヌク
リジニオ）−３−セフェム−４−カルボキシレイト１ｇ
を水１９ｍ１に懸濁し。
ジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル７β−フェニ
ルアセトアミド−３−（４−カルバモイル−１−キヌク
リジニオ）−３−セフェム−４−カルボキシレイト１ｇ
を水１９ｍ１に懸濁し。
リン酸二カリウム水溶液で液のｐＨを８．０に調整して
基質液とした。キャリアーフィクスドペニシリンＧアミ
ダーゼ〔商品名、大腸菌由来のペニシリンＧアミダーゼ
（キャリア：ポリアクリルアミド）ベーリンガーマンハ
イム山之内株式会社製、１１．９に水を加えて膨潤させ
た後、前記基質液を加えた。
基質液とした。キャリアーフィクスドペニシリンＧアミ
ダーゼ〔商品名、大腸菌由来のペニシリンＧアミダーゼ
（キャリア：ポリアクリルアミド）ベーリンガーマンハ
イム山之内株式会社製、１１．９に水を加えて膨潤させ
た後、前記基質液を加えた。
反応温度を２８℃、溶液のｐＨを８．０（！Ｊン酸二カ
リウム水溶液で調整）に保ちながら１時間撹拌し丸これ
をｆ過し、Ｐ液をＩＮ塩酸で酸性にした後。
リウム水溶液で調整）に保ちながら１時間撹拌し丸これ
をｆ過し、Ｐ液をＩＮ塩酸で酸性にした後。
減圧濃縮した。残渣をセパビーズＳＰ ２０７ （商品
名。
名。
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体系吸着剤。
三菱化成株式会社製）のカラムクロマトグラフィ−（展
開溶媒：水、 ３０９Ｖ）メタノール）にて精製して目
的物４０５１１９を得た。
開溶媒：水、 ３０９Ｖ）メタノール）にて精製して目
的物４０５１１９を得た。
次に本発明化合物を中間体として用いた。抗菌剤の製造
にかかわる実験例およびその抗菌力を示す。
にかかわる実験例およびその抗菌力を示す。
実験例１
７β−Ｃ（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸４６１ｇ、 １ニヒド
ロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物３５ｍ１ｆｉ
ｌ、 Ｎ。
ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジニオ
）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸４６１ｇ、 １ニヒド
ロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物３５ｍ１ｆｉ
ｌ、 Ｎ。
Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド５２■およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌよりなる混合物を室温
で３時間撹拌した後、濾過し、Ｐ液をＯ′Ｃに冷却した
。この溶液を、７β−アミノ−３−（４−カルバモイル
−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸塩酸塩１００１１９、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２ｍｌおよびＮ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌよりなる混合物を室温
で３時間撹拌した後、濾過し、Ｐ液をＯ′Ｃに冷却した
。この溶液を、７β−アミノ−３−（４−カルバモイル
−１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸塩酸塩１００１１９、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２ｍｌおよびＮ。
Ｎ−ジメチルアニリン７２μｊの水冷溶液に添加した。
室温で１４時間撹拌後１反応液をｆ過し、Ｐ液をエチル
エーテル１００ ｒｎｌ中に撹拌しながら滴下した。析
出した沈殿をＰ取し、エチルエーテルで洗浄した。これ
に水ＩＱｍ／！を加えて不溶物をｒ去し。
エーテル１００ ｒｎｌ中に撹拌しながら滴下した。析
出した沈殿をＰ取し、エチルエーテルで洗浄した。これ
に水ＩＱｍ／！を加えて不溶物をｒ去し。
Ｐ液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して目的物３ Ｑを得た。
して目的物３ Ｑを得た。
赤外線吸収スペクトル（ｃＩｎ−１，ヌジョール）ニア
７５ ＮＭＲスペクトル（δ、 Ｄ２０） ：２．３０（６Ｈ
，ｍ）、 ３．１〜４．０ （ｍ）、 ４．１６ （３
Ｈ，ｓ）。
７５ ＮＭＲスペクトル（δ、 Ｄ２０） ：２．３０（６Ｈ
，ｍ）、 ３．１〜４．０ （ｍ）、 ４．１６ （３
Ｈ，ｓ）。
５．４３ （ＬＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）、 ５．９７
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）抗菌力〔Ｍ Ｉ Ｃ（μｙ
／・１１と）〕：スタフィロコッカス・アウレウス
２０９−Ｐ ３．１３に スタフィロコッカス・アウレウス Ｅ３１１０６
２５エシェリヒア・コリ ＮＩ
ＨＪ Ｏ，１シユードモナス・アエＪレ
ギンーザ ＥＰ−０１０，４セラチア・マルセツセン
ス ＥＳ−７５０，２シユードモナス・マルト
フィリア ＥＯ４００４３，１３簀 シトロバクタ−・フロインディ ＥＣ−３４０，１
肴 β−ラクタマーゼ産生菌
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝６Ｈｚ）抗菌力〔Ｍ Ｉ Ｃ（μｙ
／・１１と）〕：スタフィロコッカス・アウレウス
２０９−Ｐ ３．１３に スタフィロコッカス・アウレウス Ｅ３１１０６
２５エシェリヒア・コリ ＮＩ
ＨＪ Ｏ，１シユードモナス・アエＪレ
ギンーザ ＥＰ−０１０，４セラチア・マルセツセン
ス ＥＳ−７５０，２シユードモナス・マルト
フィリア ＥＯ４００４３，１３簀 シトロバクタ−・フロインディ ＥＣ−３４０，１
肴 β−ラクタマーゼ産生菌
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１を示し、Ｒ＿１およびＲ＿２が
共に水素原子、Ｒ＿１がアミノ基の一価の保護基でＲ＿
２が水素原子、あるいはＲ＿１とＲ＿２でアミノ基の二
価の保護基を示し、Ｘは陰イオンを示し、Ｒ＿３が−Ｃ
ＯＯ＾−のときはｍは０、Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ＿４（Ｒ
＿４はカルボキシル基の保護基）のときはｍは１を示す
〕で表わされる３−（キヌクリジニオ）メチル−３−セ
フェム誘導体およびその塩。 ２）７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
イト塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
イトである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１を示し、Ｒ＿１およびＲ＿２が
共に水素原子、Ｒ＿、がアミノ基の一価の保護基でＲ＿
２が水素原子、あるいはＲ＿１とＲ＿２でアミノ基の二
価の保護基を示し、Ｒ＿５は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基を示し、Ｙはハロゲン原子または低級アル
カノイルオキシ基を示す〕で表わされる化合物またはそ
の塩に式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要によ
り保護基を脱離およびまたはスルホキシドを還元するこ
とを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎは前記の定義に同じ、
Ｘは陰イオンを示し、Ｒ＿３が−ＣＯＯ＾−のときはｍ
は０、Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ＿４（Ｒ＿４はカルボキシル
基の保護基）のときはｍは１を示す〕で表わされる化合
物またはその塩の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7533385 | 1985-04-11 | ||
| JP60-75333 | 1985-04-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6230786A true JPS6230786A (ja) | 1987-02-09 |
| JPH0560838B2 JPH0560838B2 (ja) | 1993-09-03 |
Family
ID=13573222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61080073A Granted JPS6230786A (ja) | 1985-04-11 | 1986-04-09 | ３−（キヌクリジニオ）メチル−３−セフエム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6230786A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
-
1986
- 1986-04-09 JP JP61080073A patent/JPS6230786A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0416410A1 (en) | 1989-09-07 | 1991-03-13 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Piperaziniocephalosporins |
| US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0560838B2 (ja) | 1993-09-03 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |