JPS6165888A - ３−（デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤の中間体として有用な新規化合物に関す
るものである。

従来、特開昭５１−１４９２９２号公報、特開昭５２−
１０２２９３号公報、特開昭５２−１１６４９２号公報
。

特開昭５２−１２５１９０号公報、特開昭５４−１５４
７８６号公報、特開昭５７−１９２３９４号公報等に示
されるとおり、種々の７−アミノチアゾリルアセトアミ
ドセフエム誘導体が抗菌剤として有用であることが知ら
れている。

本発明者等は、３位１こ（デヒドロキヌクリジニウム）
メチル基を有する新規な７−アミノチアゾリルアセトア
ミドセフエム誘導体が優れた抗菌活性を有することを見
い出した。本誘導体は本発明化合物を合成中間体として
用いて製造することができる。

したがって１本発明の目的は、抗菌剤の中間体として有
用な新規化合物およびその製造方法を提供することにあ
る。

〔発明の構成〕

本発明の目的化合物は次のとおり示される。

一般式 〔式中、ｎは０または１．ＲＩは水素原子または保護基
、Ｘは陰イオン、現が−ｃＯ〇−のときは外は０、Ｒ２
が−ＧＯＯＲ，（Ｒ３は水素原子または保護基）のとき
はｍは１を示す〕で表わされる７−アミノ−３−（デヒ
ドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム誘導体お
よびその塩 上記一般式ＣＩ）の化合物におけるＲ８の保護基として
は１通常のアミノ基の保護基９例えばホルミル、アセデ
ル、クロロアセチル、ジクロルアセチル、ｔ−ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルア七
チル、フェノキシアセチル、２−チェニルアセチル、２
−７リルアセチル、トリチル、ｐ−メトキシベンジル、
ジフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメ
チルシリルなどがあげられる。

Ｒ１の保護基としては１通常のカルボン酸の保護基＋　
例Ｘ、ハ、　　ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベン
ジル、　　ｔ−７’チル、メチル、　　２，２．２−１
−　リクロ口エチル、ジフェニルメチル、ピバロイルオ
キシメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシ
リルなどがあげられる。

Ｘの陰イオンとしては、クロルイオン、クロムイオン、
ヨードイオンなどのハロゲンイオン、硫酸イオン、硝酸
イオンなどの無機酸イオンなどがあげられる。

一般式ＣＩ）の化合物の塩としては、塩酸塩。

臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩。

重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩。

乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機カルボ
ン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
　　トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩などがあ
げられる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

製造方法Ａ 一般式 〔式中、ｎ、Ｒ，およびＲ８は前記の定義に同じ〕で表
わされる化合物またはその塩に一般式で表わされる２−
デヒドロキヌクリジンまたはその塩を反応させ、必要に
より保護基を脱離あるいはスルホキシドを還元して前記
一般式ＣＩ）の化合物またはその塩を得る。

上記反応は、アセトン、テトラハイドロフラン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン。

クロロホルム、アセトニトリルなどの不活性溶媒中２反
応温度−１０°Ｃ〜５０°Ｃで行なうことができへ製造
方法Ｂ 一般式 〔式中、　　ｎ、　ＬおよびＲ５は前記の定義に同じ〕
で表わされる化合物またはその塩に前記一般式［ｒＩＩ
）で表わされる化合物またはその塩を反応させ、必要に
より保護基を脱離あるいはスルホキシドを還元して前記
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を得る。

上記反応は、ヨードトリメチルシランの存在下クロロホ
ルム、ジクロルメタン、テトラハイドロフラン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンなどの
無水の有機溶媒中２反応温度−２０℃〜５０℃で行なう
ことができる。

本発明化合物を原料として用い、その７位のアミノ基へ
公知の方法で種々の基９例えば２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセチ
ル基などを導入することにより優れた抗菌活性を有する
化合物を得ることができる。

次に実施例を示し１本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ７β−トリチルアミノ−３−（２−デヒドロキヌクリジ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−トリチルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸１．２０　＆　ヲジクロルメタ
ン１２ｍｔに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−リメチル
ンリル）トリフルオロアセトアミド４８０μぎを加えて
、４０分間撹拌した。水冷後、ヨードトリメチルシラン
３６０μｌを加え、１５分間撹拌後、室温にもどし、さ
らに２０分間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をア
セトニトリル１２ｍ１に溶解し、水冷下、２−デヒドロ
キヌクリジン３０５　Ｒ９を加えて３０分間撹拌し、さ
らに室温で１．５時間撹拌した。

反応液にメタノール１．６ｍｌを加え、生じた沈殿を１
去した。Ｆ液にエチルエーテル５Ｑ　Ｉ＋Ｉｔを加え、
生じた沈殿をＰ取した。この沈殿をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−水（７：１
）および（５：　１　））で精製して目的物１１Ｃ１＋
９を得た。

実施例２ ７β−アミノ−３−（２−デヒドロキヌクリジニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト　ジ塩酸
塩 実施例１で得られた化合物８０ｒ９を５０９６”Ｊ酸４
ｍｌに懸濁し、室温で２時間撹拌した。これに水１０ｍ
１を加えて不溶物をＰ去し、Ｆ液を減圧濃縮した。

残渣をＩＮ塩酸５ｍｌに溶解し、これにイソプロパツー
ル１５ｍ＋！、エチルエーテル７０ｍ１およびｎ−へキ
サ２ニ５ ヘキサンで洗浄後，乾燥して目的物４２テタを得た。

実施例３ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−（２−デヒ
ドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸２、００　、Ｆ
をジクロルメタン３５ｍに悪濁し，Ｎ−メチル−Ｎ−（
）リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１．２０
　ｍｌを加え，３０分間撹拌した。水冷挽ヨードトリメ
チルシラン０．９２ｍＡ！を加えて５分間撹拌後．さら
に室温で１５分間撹拌した。溶液を減圧濃縮し，残渣を
アセトニトリル２５ｍ１に溶解した。

水冷後，２−デヒドロキヌクリジン６００　Ｑのアセト
ニトリル５ｍｔ溶液を加え２時間撹拌した。反応液にメ
タノール２．　５　ｍｌとアセトニトリル５ｍｌの混液
を滴下した。この溶液を１時間撹拌した後，減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒ニアセトニトリル−水（４：１）〕で精製して目
的物０．５１　ｇを得た。

実施例４ ７β−アミノ−３−（２−デヒドロキヌクリジニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト　ジ塩酸
塩 実施例３で得られた化合物１００叩をジクロルメタン５
ｍｌに懸濁し，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン８５μｌおよ
びクロロトリメチルシラン８５μｇを加えた。３５℃で
２時間撹拌した後，−２５℃に冷却した。同温度でＮ，
Ｎ−ジメチルアニリン１４２ｄついで五塩化リン２３３
　８９のジクロルメタン２．４　ｍｌ溶液を加え。

１時間撹拌した。これに１．３−ブタンジオール２４１
μｌのジクロルメタン０．５ｄ溶液を加えた。反応液を
０℃まで加温し，沈殿をｒ取した。沈殿をメタノール１
ｍｌに溶解し，溶解液にジクロルメタン１５罰およびエ
チルエーテル１５コを加えた。析出した結晶をＰ取し，
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーし展開溶媒；ア
セトン−水（７：１）および（５：　１　）１で精製し
、目的とする溶出画分を集めて減圧濃縮した。残渣をＩ
ＮＮ塩酸５ｍ区溶解しこれＩどイソプロパツール１５＋
ｎ／、　　エチルエーテル７０ｍ１およびｎ−ヘキサン
１５ｒｎｉを加えた。析出した結晶を戸数し、ｎ−ヘキ
サンで洗浄後、乾燥して目的物１１ｎ９を得た。

実施例５ ７β−トリチルアミ／−３−（２−デヒドロキスクリジ
ニウム）メチル−２−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−トリチルアミノ−３−アセトキシメチル−２−七
フエムー４−カルボン酸８００　ｍｇ　ヲジクロルメタ
ン８ｍｌに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリ
ル）トリフルオロアセトアミド３２０４を加えて４０分
間撹拌した。水冷後、ヨード）　ＩＪメチルシラン２４
５μｌを加え、１５分間撹拌後、室温にもどし、さらに
２０分間撹拌した。溶媒を威圧ａ去した。残渣をアセト
ニトリル８ｍｌに溶解し、水冷下、２−デヒドロキヌク
リジン２０４　Ｆ１９を加えて３０分間撹拌し、さらに
室温で１．５時間撹拌した。反応液にメタノールＱ、　
９　ａｔを加え、生じた沈殿をＰ去した。Ｐ液１ζエチ
ルエーテル５Ｑｔｎｌを加え、生じた沈殿を戸数した。

この沈殿をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒：アセトン−水（７：１）および（５：１刀で精
製し、目的とする溶出画分を集めて減圧濃縮した。残渣
をメタノールに溶解し、エチルエーテルおよびルーへキ
サンを加えて析出する結晶を戸数し、目的物６８叩を得
た。

実施例６ ７β−トリチルアミノ−３−（２−デヒドロキヌクリジ
ニウムンメチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
　１−オキシド ７β−トリチルアミノ−３−（２−デヒドロキスクリジ
ニウム）メチル−２−セフェム−４−カルボキシレイト
７７１１ｇをジクロルメタン５ｍｌに溶解し、水冷下２
ｍ−クロロ過安息香酸４（ｌｖを加えて２４時間撹拌し
た。反応液は減圧下溶媒を留去した。

残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展開溶
媒：アセトン−水（７：１）および（５：１）〕で精製
し、目的物１４すを得た。

実施例７ ７β−アミノ−３−（２−デヒドロキスクリジニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト　１−オ
キシド　ジ塩酸塩 ７β−トリチルアミノ−３−（２−デヒドロキスクリジ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
　１−オキシド１０叩を５０９６蟻酸２ｎｊＩζ溶解し
、室温で３時間３０分撹拌した。反応終了後１反応液に
水５ｍｌを加え、不溶物をＰ去し。

Ｐ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＩＮ塩酸１ゴに溶
解し、これｌζζイソプロパツール３ｍおよびエチルエ
ーテル１４ｍを加えた。得られた溶液を減圧上濃縮乾固
し、目的物５叩を得た。

実施例８ ｔ−ブチル　７β−アミノ−３−（２−デヒドロキスク
リジニウム）メチル−３−七７エムー４−カルボキシレ
イト　１−オキシド　ブａマイドｔ−ブチル　７β−ア
ミノ−３−ブロムメチル−３−セツエムー４−カルボキ
シレイト　１−オキシド　臭化水素酸塩６００　ｌＩｑ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍ６に溶解し、２
−デヒドロー−１−ヌクリジン３２３　Ｐ９を加え、ア
ルゴンガス気流中、室温で１６時間撹拌した。反応液に
エチルエーテル１００ｍ６を加え、生じた沈殿をＰ取し
、これを１−へキサンで洗浄して、目的物５８５解を得
た。

実施例９ ｔ−ブチル　７β−アミノ−３−（２−デヒドロキスク
リジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
イト　ブロマイド　塩酸塩実施例８で得られた化合物５
８０叩をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｒｎｌに溶
解し、−２５℃で三塩化リン６００μｅを加え、３０分
間撹拌した。反応液にエチルエーテル５Ｑ　ｍｅを加え
、遊離した油を分取し。

エチルエーテルｌＱｍ／で洗浄した後、減圧下乾燥して
目的物３６９鱈９を得た。

実施例１０ ７β−アミノ−３−（２−デヒドロキスクリジニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例９で得られた化合物３６３１＝Ｑに氷冷下拙酸４
ｍｌおよび濃塩酸Ｑ、　４　ｍｌを加え、４時間撹拌し
た後、減圧下に濃縮した。残渣を氷水５ｍｌに溶解し。

重炭酸ナトリウムで中和した。これをアンバーライ）　
ＸＡＤ−４（商４＝７．　　ロームアンドハース社、ス
チレン−ジビニルベンゼンの共重合体）のカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：水）で精製して目的物１０５
８９を得た。

〔発明の効果〕

次に本発明化合物を中間体として用いた。抗菌剤の製造
にかかわる実験例およびその抗菌力を示す。

実験例１ ７β−［（Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−
デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−（Ｚ）−
２−メトキシイミノ酢酸１０＃Ｉｇ、　　１−ヒドロキ
シ−ＩＨ−ベンゾトリアゾール水和物８ｍ９．　Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミドＩＣｙおよびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５１ｒＬＩ！よりなる混
合物を室温で３時間撹拌した。混合物を沢過し、Ｐ液を
０℃に冷却し、７β−アミノ−３−（２−デヒドロキヌ
クリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸
　ジ塩酸塩２０■、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１−
およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１６μｌの水冷溶液に
添加した。室温で１９時間撹拌後。

反応液を濾過し、Ｐ液をエチルエーテル１５ｍ１に撹拌
しながら滴下した。析出した沈殿をｒ取し、エチルエー
テルで洗浄した。粗生成物に水５ｄを加え、不溶物をＰ
去し、Ｐ液を凍結乾燥して、目的物１８１’ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｃ’ｍ”、ヌジョール）　：　
１７６ＯＮＭＲスペクトル（δ、　Ｄ、０−ＣＤ、　Ｏ
Ｄ）　：４．０５　（３Ｈ，ｓ　）、　　　　　　５．
４０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）。

１．７０〜２．３０（４Ｈ，ｍ）、　　　５．９４（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

６．９５　（ＩＨ，ｓ　）、　　　　　６．７５〜７．
２０　（２Ｈ，ｍ）＊　β−ラクタマーゼ産生菌 ＊＊一般名：セフタシダイム 化学名ニアβ−〔（刀−２−〔２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カ ルボキシ−１−メチルエトキシ）イ ミノアセトアミドクー３−ピリジニ ウムメチル−３−セフェム−４−カ ルボキシレイト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１、Ｒ＿１は水素原子または保護
   基、Ｘは陰イオン、Ｒ＿２が−＿ＣＯＯ＾−のときはｍ
   は０、Ｒ＿２が−＿ＣＯＯＲ＿３（Ｒ＿３は水素原子ま
   たは保護基）のときはｍは１を示す〕で表わされる３−
   （デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム誘
   導体およびその塩 ２）Ｒ＿１が水素原子、トリチル基、２−チエニルアセ
   チル基である特許請求の範囲第一項記載の化合物 ３）Ｘがハロゲンイオンである特許請求の範囲第一項記
   載の化合物 ４）Ｒ＿３が水素原子またはｔ−ブチル基である特許請
   求の範囲第一項記載の化合物 ５）７β−アミノ−３−（２−デヒドロキヌクリジニウ
   ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイトおよ
   びその塩である特許請求の範囲第一項記載の化合物 ６）７β−アミノ−３−（２−デヒドロキヌクリジニウ
   ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト１−
   オキシドおよびその塩である特許請求の範囲第一項記載
   の化合物 ７）７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−（２−
   デヒドロキヌクリジニウム）メチル−３−セフェム−４
   −カルボキシレイトおよびその塩である特許請求の範囲
   第一項記載の化合物 ８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１、Ｒ＿１は水素原子または保護
   基、Ｒ＿３は水素原子または保護基を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−デヒドロキヌクリジンまたはその塩を
   反応させ、必要により保護基を脱離あるいはスルホキシ
   ドを還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびｎは前記の定義に同じ、Ｘは陰イ
   オン、Ｒ＿２が−＿ＣＯＯ＾−のときはｍは０、Ｒ＿２
   が−＿ＣＯＯＲ＿３（Ｒ＿３は前記の定義に同じ）のと
   きはｍは１を示す〕で表わされる化合物またはその塩の
   製造方法 ９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１、Ｒ＿１は水素原子または保護
   基、Ｒ＿３は水素原子または保護基を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−デヒドロキヌクリジンまたはその塩を
   反応させ、必要により保護基を脱離あるいはスルホキシ
   ドを還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびｎは前記の定義に同じ、Ｘは陰イ
   オン、Ｒ＿２が−＿ＣＯＯ＾−のときはｍは０、Ｒ＿２
   が−＿ＣＯＯＲ＿３（Ｒ＿３は前記の定義に同じ）のと
   きはｍは１を示す〕で表わされる化合物またはその塩の
   製造方法