JPS6165886A - ７−アミノ−３−（ピロリニウム）メチル−３−セフエム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤の中間体として有用な新規化合物に関す
るものである。

特開昭５８−１７４３８７号公報には、セフェム骨格の
３位に（ピロリジニウム）メチル基を有する化合物が優
れた抗菌活性を有することが知られている。

本発明者等は、この（ピロリジニウム）メチル基の不飽
和体である（ピロリニウム）メチル基を３位に有する化
合物がより優れた抗菌活性を有することを見い出した。

本発明化合物はその中間体であり、７位のアミノ基に種
々の基を導入することにより、優れた抗菌剤を製造する
ことができる。

したがって９本発明の目的は、抗菌剤の中間体として有
用な新規化合物、その製造方法を提供することにある。

〔発明の構成〕

本発明の目的化合物は次のとおり示される。

一般式 〔式中、０は０またはｌ、’Ｒ，は水素原子または保護
基、Ｒ２は低級炭化水素基、Ｘは陰イオン、Ｒ１が−Ｃ
ｏｏ　　（７）ときはｍは０．Ｒ５が−ＣＯＯＲ４（Ｒ
，は水素原子または保護基）のときはｍは１を示す〕で
表わされる７−アミノ−３−（ピロリニウム）メチル−
３−セフェム誘導体およびその塩上記一般式ＣＩ］のＲ
２の低級炭化水素基としては、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉ、−プロピル。

ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどの低級アルキ
ル基、ビニル、アリールなどの低級アルケニ１し　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ニ１Ｖ−基、
プロパルギルなどの低級アルキを基などがあげられる。

Ｘの陰イオンとしては、クロルイオン、ブロムイオン、
ヨードイオンなどのハロゲンイオン、硫酸イオン、硝酸
イオンなどの無機酸イオンなどがあげられる。

Ｒ７の保護基としては１通常のアミン基の保護基があげ
られる。例えばホルミル、アセチル、クロルアセチル、
ジクロルアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、フェニルアセチル、フェノキシアセ
チル、２−チェニルアセチル、２−フリルアセチル、ト
リチル、ｐ−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、ト
リメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどがあげ
ら′れる。

Ｒ４の保護基としては９通常のカルボン酸の保護基があ
げられる。例えば、ｐ−メトキシベンジル。

ｐ−ニトロベンジル、ｔ−７’チル、メチル、２，２゜
２−トリクロロエチル、ジフェニルメチル、ピバロイル
オキシメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリルなどがあげられる。

一般式ＣＩ）の化合物の塩としては、塩酸塩。

臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩。

重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩。

乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カル
ボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホンｉ［
、）ルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アスパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩などがあげ
られる。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

製造方法Ａ 一般式 〔式中、Ｒ，、ｎおよびＲ４は前記の定義に同じ〕で表
わされる化合物またはその塩に一般式〔式中、Ｒ７は前
記の定義１こ同じ〕で表わされる化合物またはその塩を
反応させ、必要により保護基を脱離あるいはスルホキシ
ドを還元して前記一般式ＣＩ〕の化合物またはその塩を
得る。

上記反応は、アセトン、テトラハイドロフラン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン。

クロロホルム、アセトニトリルなどの不活性溶媒中９反
応温度−１０°Ｃ〜５０°Ｃで行なうことができる。

製造方法Ｂ 一般式 〔式中、Ｒ，、ｎおよびＲ４は前記の定義に同じ〕で表
わされる化合物またはその塩に一般式〔１旧で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を
脱離あるいはスルホキシドを還元して前記一般式（Ｉ）
の化合物またはその塩を得る。

上記反応は、ヨード）＋７メチルシランの存在下クロロ
ホルム、ジクロルメタン、テトラハイドロフラン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンなど
の無水の有機溶媒中９反応温度−２０°Ｃ〜５０°Ｃで
行なうことができる。

本発明化合物を原料として用い、その７位のアミノ基へ
公知の方法で種々の基を導入することにより、優れた抗
菌活性を有する化合物を得ることができる。

次に実施例を示し９本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ７β−トリチルアミノ−３−（１−メチル−３−ピロリ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−トリチルアミノ−３−アセトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸６００　Ｒ９ヲジクロルメタン
６ｄに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）
トリフルオロアセトアミド２４０４を加えて３０分間撹
拌した。水冷後、ヨード）ＩＪメチルシラン１８０μｌ
を加え、１５分間撹拌後、室温にもどし、さらに１５分
間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をアセトニトリ
ル５ｍｌに溶解し、水冷下、Ｎ−メチル−３−ピロリン
１１６Ｍ９を加えて５０分間撹拌し、さらに室温で１時
間撹拌した。反応液にメタノールＱ、８ｍｌを加え、生
じた沈殿をＰ去した。Ｐ液にエチルエーテル５Ｑｍｌを
加え生じた沈殿をＰ取した。この沈殿をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：アセトン−水（７
：１）および（５：１）］で精製して目的物８７　Ｍｇ
を得た。

実施例２ ７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピロリニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト　ジ塩酸
塩 実施例１で得られた化合物８０　Ｒ９を５０９６４５１
酸４Ｍに懸濁し、室温で２時間撹拌した。これに水１０
Ｍを加えて不溶物をＰ去し、Ｐ液を減圧濃縮した。

残渣をＩＮ塩酸５Ｍに溶解し、これにイソプロパツール
１５ｍ１．　ｘチルエーテル７０ｒｎｌおよびｎ−ヘキ
サン１５ｄを加えた。析出した結晶をＰ取し、　　ｎ　
−ヘキサンで洗浄後、乾燥して目的物２５　Ｒ９を得た
。

実施例３ ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−（１−メチ
ル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト ０Ｏ− ７β−（２−チェニルアセトアミド）−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸３．９６　ｇを
ジクロルメタン７Ｑｍｌに懸濁し、Ｎ−メチル−Ｎ−（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド２．４０
ｍｇを加え、３０分間撹拌した。水冷後。

ヨードトリメチルシラン１．８５　ｍｌを加えて５分間
撹拌後、さらに室温で１５分間撹拌した。溶液を減圧濃
縮し、残渣をアセトニトリル５Ｑｍｌに溶解した。

氷り後、Ｎ−メチル−３−ピロリン８７３ＩＩＩ９のア
セトニトリルｌＱｍｌ溶液を加え、２時間撹拌した。反
応液にメタノール５ｍｌとアセトニトリル１０ｍ１の混
液を滴下した。この溶液を１時間撹拌した後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔
展開溶媒ニアセトニトリル−水（４：１）〕で精製して
目的物１．ＯＩを得た。

実施例４ ７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピロリニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト　ジ塩酸
塩 実施例３で得られた化合物１００１ｇをジクロルメタン
５ｍｌに溶解し、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン９０１１お
よびクロロトリメチルシラン９１μｌを加えた。

３５゛Ｃで１時間１５分間撹拌した後、−２５°Ｃに冷
却した。同温度でＮ、Ｎ−ジメチルアニリン１５０μｍ
ついで五塩リン２４８璧のジクロルメタン２．５　ｍｌ
溶液を加え、１時間撹拌した。これに１，３−ブタンジ
オール２５６μノのジクロルメタン０．５　ｄ溶液を加
えた。

反応液を０℃まで加温し、沈殿をｒ取した。沈殿をメタ
ノール２罰に溶解し、溶解液にジクロルメタン１（ｌｎ
Ｊおよび工°チルエーテル１５ＩＩＬｔを加えた。析出
した結晶を沢取し、ジクロルメタンで洗浄した後、乾燥
して目的物６５ｆｉ９を得た。

実施例５ ７β−アミノ−３−（ニーメチル−３−ピロリニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト　１−オ
キシド　ジ塩酸塩 ａ）　　７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピロリ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
　ジ塩酸塩および７−アミノ−３−（１−メチル−３−
ピロリニウムラメチル−２−セフェム−４−カルボキシ
レイトジ塩酸塩の混合物 ７β−アミノセファロスポラン酸２．２１をジクロルメ
タン４Ｑ　ｍｌに懸濁し、これにＮ−メチル−Ｎ−（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド３．３　ｍ
ｌを加えて２０分間撹拌した。得られた溶液にヨードト
リメチルシラン１．２６　ｄを加え、１５分間撹拌した
。溶液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル２０Ｍに
溶解し、Ｎ−メチル−３−ビロリン８０６　Ｑを加えて
１時間撹拌した。反応液にメタノール４．５　ｒｒｄｌ
を加え、生じた沈殿をＰ取した。沈殿をアンバーライト
ＸＡＤ−４（商標、ロームアンドハース社、スチレン−
ジビニルベンゼンの共重合体）のカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：水）で精製し、目的とする溶出画分を
集めて減圧濃縮した。残渣をＩＮ塩酸５ｍｇに溶解し、
インプロパツール１５ｍ１およびエチルエーテル８Ｑ　
ｍｌを加えて、析出する結晶をＰ取し、目的物８５■（
〆、パ　はぼ１：１の混合物）を得た。

ｂ）　　７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピロリ
ニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト
　１−オキシド　ジ塩酸塩上記ａ）で得た化合物（混合
物）ＩＯＪＩＩｉ＋を水３ｍｌに溶解し、氷冷下２ｍ−
クロロ過安息香酸６■のジクロルメタン３ｄ溶液を加え
、同温度で４時間撹拌した。反応液より水層を分離し、
ジクロルメタンで洗浄後、凍結乾燥した。これをアンバ
ーライトＸＡＤ−４のカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：水）で精製し、目的物７〜を得た。

実施例６ ｔ−ブチル　７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピ
ロリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
イト　１−オキシド　ブロマイドｔ−ブチル　７β−ア
ミノ−３−ブロムメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト　１−オキシド　臭化水素酸塩６７０１１（Ｊ
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍに溶解し、Ｎ−
メチル−３−ピロリン２７５１８９を加え、アルゴンガ
ス気流中、２４時間撹拌した。反応液にエチルエーテル
１００Ｍを加九遊離した油を分取した。これをｎ−へキ
サンで洗浄し、目的物６０８　ｊＩ９を得た。

実施例７ ７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピロリニウム）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実施例６で得られた化合物６００１ＩＩｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、−２５℃で三塩化
リン６７０ｄを加え、　３０分間撹拌した。反応液に工
チルエーテル５Ｑｍｌを加え、遊離した油を分取し。

エチルエーテ３−ＩＱｍＪで洗浄した。

この油状物質に、水冷下、蟻酸５　ｍ、ｌおよび濃塩酸
０．５　ｍｌを加え、３時間撹拌した後、減圧下に濃縮
した。残渣を氷水１０ｍ１に溶解し２重炭酸ナトリウム
で中和した。これをアンバーライトＸＡＤ−４のカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：水）で精製して目的物
１０２　ｍｇを得た。

〔発明の効果〕

次に本発明化合物を中間体として用いた。抗菌剤の製造
にかかわる実験例およびその抗菌力を示す。

実験例１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール・−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１
−メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレイトａ）　　ｔ−ブチル　７β−［（
Ｚ）　−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル’）−２−メトキシイミノアセトアミド、］−３−（
１−メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレイト　１−オキシド　ブロマイド 実施例６で得られた化合物３９７ｙ＋９．　（ｚ）−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸３９７ｍ９．　１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール−水和物１３０　ｔｒ９をＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０ｍ１に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジシクロ
へキシルカルボジイミド１６６ｍｙを加え、３時間撹拌
した。反応液より沈殿をｆ去した後、エチルエーテル５
Ｑｉ７を加えた。遊離した油をエチルエーテルで洗浄し
て目的物を得た。

赤外線吸収スペクト）ｖ　（ｃｒｒｔ−’、　）Ｇ３ｒ
　）　：１７８０、　１０２０ 島伝スペクトル（δ、　ＣＤ３０Ｄ）　：１．５９（９
Ｈ，ｓ）　、　３．２３　（３Ｈ，ｓ）　、　３．９８
　（３Ｈ，ｓ）　。

４．０〜５．０　（ｍ）　、　５．０７　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝６）Ｌｔ）　、　５．９８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝６七）、　６．０２（２Ｈ，ｓ）、　６．８４（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．３２（１５Ｈ，５）ｂ）　　７β−Ｃ（
Ｚｌ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−メチル−３
−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレイト 上記ａ）で得た化合物全量をＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５Ｍに溶解し、−７５℃で三塩化リン３６０　Ｉｔ
ｌを加えて３０分間撹拌した。反応液にクロロホルム２
Ｑｍｌと飽和食塩水５ｍｌを加えて撹拌した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸す）　＋７ウム
で乾燥後、減圧下に濃縮し、ｔ−ブチル　７β−Ｃ（Ｚ
）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−メチ
ル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレイト　ブロマイドを得た。

この化合物、蟻酸４ｍｌ、濃塩酸０．４１ｎｌを室温で
２時間撹拌した。反応液にアセトンＩＯＱ　ｄを加え。

生じた沈殿を１取した。この沈殿に３０９６工タノール
ｌＱｍを加えて不溶物を沢去し、Ｐ液を減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒；アセトン−水（７：１）。

（５：１）：］で精製して目的物１２■を得た。

赤外線吸収スペクトル（ｃｒｒｔ−’　、ヌジョール）
：１７７　Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　Ｄ、Ｏ）　：３．２８（３Ｈ
，ｓ）　、　４．０９（３Ｈ，ｓ）　、　５．４６（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。

５．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．０８（２Ｈ
，ｓ）、　　７．１１（ＩＨ，ｓ）実験例２ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（１−
メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレイト ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸１ｃｙ、１−ヒドロキシＩＨ−ベ
ンゾ）！Ｊ７ゾー／Ｌ／水和物ｆ３ｍ９．　Ｎ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミド１２４ｇおよびＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドＱ、　５　ｍｌを室温で３時間
撹拌した。不溶物をＰ去し、Ｐ液を０°Ｃに冷却し。

実施例４で得られた化合物２（Ｃｙ、　Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１ｍｌおよびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
１７μｌの水冷溶液中にＰ液を加えた。室温で１９時間
撹拌した後２反応液をｒ過した。Ｐ液に、撹拌エエチル
エーテル１５ｍｇを滴下した。析出した結晶を１取し、
水５ｍｌを加えた。不、博物を１去し、Ｐ液を凍結乾燥
して目的物１０！９を得た。得られた化合物の赤外線吸
収スペクトル、ＮＭＲスペクトルは実験例１の化合物の
それと一致した。

＊　β−ラクタマーゼ産生菌 ＊＊７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（
１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレイト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１、Ｒ＿１は水素原子または保護
   基、Ｒ＿２は低級炭化水素基、Ｘは陰イオン、Ｒ＿３が
   −ＣＯＯ＾−のときはｍは０、Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ＿４
   （Ｒ＿４は水素原子または保護基）のときはｍは１を示
   す〕で表わされる７−アミノ−３−（ピロリニウム）メ
   チル−３−セフェム誘導体およびその塩 ２）Ｒ＿１が水素原子、トリチル基、２−チエニルアセ
   チル基である特許請求の範囲第一項記載の化合物 ３）Ｒ＿２が低級アルキル基である特許請求の範囲第一
   項記載の化合物 ４）Ｘがハロゲンイオンである特許請求の範囲第一項記
   載の化合物 ５）７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピロリニウ
   ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイトおよ
   びその塩である特許請求の範囲第一項記載の化合物 ６）７β−アミノ−３−（１−メチル−３−ピロリニウ
   ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト１−
   オキシドおよびその塩である特許請求の範囲第一項記載
   の化合物 ７）７β−（２−チエニルアセトアミド）−３−（１−
   メチル−３−ピロリニウム）メチル−３−セフェム−４
   −カルボキシレイトおよびその塩である特許請求の範囲
   第一項記載の化合物 ８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１、Ｒ＿１は水素原子または保護
   基、Ｒ＿４は水素原子または保護基を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は低級炭化水素基を示す〕で表わされる
   化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を脱
   離あるいはスルホキシドを還元することを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎは前記の定義に同じ、Ｒ＿
   ３が−ＣＯＯ＾−のときはｍは０、Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ
   ＿４（Ｒ＿４は前記の定義に同じ）のときはｍは１を示
   す〕で表わされる化合物およびその塩の製造方法 ９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは０または１、Ｒ＿１は水素原子または保護
   基、Ｒ＿４は水素原子または保護基を示す〕で表わされ
   る化合物またはその塩に一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２は低級炭化水素基を示す〕で表わされる
   化合物を反応させ、必要により保護基を脱離あるいはス
   ルホキシドを還元することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｎは前記の定義に同じ、Ｒ＿
   ３が−ＣＯＯ＾−のときはｍは０、Ｒ＿３が−ＣＯＯＲ
   ＿４（Ｒ＿４は前記の定義に同じ）のときはｍは１を示
   す〕で表わされる化合物およびその塩の製造方法