JPS6230994B2 - - Google Patents

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JPS6230994B2
JPS6230994B2 JP56132555A JP13255581A JPS6230994B2 JP S6230994 B2 JPS6230994 B2 JP S6230994B2 JP 56132555 A JP56132555 A JP 56132555A JP 13255581 A JP13255581 A JP 13255581A JP S6230994 B2 JPS6230994 B2 JP S6230994B2
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JP
Japan
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vincamine
weight
satsucarate
water
solution
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JP56132555A
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English (en)
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JPS5775982A (en
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Raadaa Kuruto
Shutosu Peetaa
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HAINRITSUHI MATSUKU NATSUHAFUORUGERU
Original Assignee
HAINRITSUHI MATSUKU NATSUHAFUORUGERU
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Publication date
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Publication of JPS5775982A publication Critical patent/JPS5775982A/ja
Publication of JPS6230994B2 publication Critical patent/JPS6230994B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なビンカミン誘導体、すなわち
サツカリン酸ビンカミンに関する。
ビンカミンはツルニチニチL.（Vincaminor L.
）から単離されるアルカロイドであるが、このも
のは、血管拡張剤としての薬学活性を有すること
が周知であつて、脳の血行および神経学的な疾病
の治療に用いられてきた。ビンカミン塩基は実質
的に水および他の薬学的に許容し得る溶媒に不溶
性であり、錠剤または糖剤のような固体の剤形で
主に経口的に投薬されて来た。ビンカミンはま
た、クロロヒドレート塩として、水による還元に
よつて、注射による投与に適する約0.5重量％未
満の希水溶液、または懸濁液を製造するためのア
ンプル内の固体の形でも利用可能であつた。
特に問題となるのは、好ましくは滴剤のような
溶液の形での投与が可能であるような十分な薬剤
濃度の溶液を供給する、すなわち容認し得るよう
な少容量の溶媒中に薬剤の必要投与量を供給し得
る、薬学的に許容し得る溶媒に十分に可溶性のビ
ンカミン塩またはその他の誘導体を見出すことで
あつた。この点では、さらに最も重要な問題とな
つたのは、薬学的に許容し得る溶媒に比較的可溶
性で溶液中に適当な薬剤濃度を与えるであろう
二・三のビンカミンの塩または錯化合物、例えば
グリセロール―エタノール混合物中のビンカミン
のクエン酸塩または酒石酸塩でさえ、極端に苦く
ていやな味を有し、この味は、例えば、香味剤の
添加によつて隠蔽または克服することが不可能で
あつたことである。所望の溶解性と許容し得る味
特性の両方を有するビンカミンの形を見出すこと
に失敗したので、従来は医薬として許容し得る経
口投与用の液体薬剤組成物、殊に滴剤として投与
され得る十分な活性医薬濃度を有する溶液の開発
が遅れた。従つて、薬学的に許容し得る溶媒中で
比較的高い溶解性を与えるが、苦いかまたは別の
いやな味特性を有しないビンカミンの誘導体が事
実上必要とされた。
今や、新規化合物であるサツカリン酸ビンカミ
ンが、グリセロール―エタノール混合物に十分に
可溶性であつて、溶液中に適当な活性成分濃度を
与え、同時にその味特性は経口投与に適する液体
薬剤組成物に対して許容し得るものであることが
見出された。本発明のサツカリン酸ビンカミンを
薬剤組成物として使用するときは、約10ないし90
重量部のグリセロールおよび約90ないし10重量部
のエタノールから成る溶媒に溶解させた約0.5な
いし３重量％のサツカリン酸ビンカミンから成る
組成物とする。特に好適な薬剤組成物は、約70重
量部のグリセロールと約30重量部のエタノールと
の混合物に溶解させた約３重量％のサツカリン酸
ビンカミンから成る。
本発明の新規化合物であるサツカリン酸ビンカ
ミンは、ビンカミン塩基とサツカリン（１，２―
ベンゾイソチアゾール―３（2H）―オン―１，
１―ジオキシド）との反応によつて製造される。
この反応は、ビンカミン塩基を、塩酸、硫酸、燐
酸、乳酸、クエン酸、ケトグルタール酸、マレイ
ン酸、マロン酸、酒石酸またはこれに類するもの
のような酸に溶解させ、次いで等モル量のサツカ
リン酸塩水溶液、好適にはサツカリ酸ナトリウム
またはカリウムのようなアルカリ金属のサツカリ
ン酸塩、を加えることによつて行なわれることが
できる。サツカリン酸ビンカミンは沈でんとして
形成され、そして例えば過によつて容易に分離
されることができ、そして所望ならば、例えばア
セトン中の沈でんを還流下で加熱してサツカリン
酸ビンカミンを再溶解させ、次いでこの溶液を濃
縮し、水を加えてその結果サツカリン酸ビンカミ
ンを再沈でんさせることによつて精製されること
ができる。
別法においては、ビンカミン塩基とサツカリン
とを低級アルキルアルコール、好適にはメタノー
ル、に加え、次いで水を加え、温度約50℃ないし
約55℃に加熱してもよい。例えば約０℃まで冷却
すると、サツカリン酸ビンカミンが結晶性固体と
して得られる。
上に記述したように形成されたサツカリン酸ビ
ンカミンは、最初の温度および融点の測定に使用
される加熱速度によつて、189℃ないし194℃の範
囲の、分解を伴なう融点を有する。
上に述べたように形成された生成物の性質に関
してはどんな特定の所説または理論によつても拘
束されることを望まないのであるが、サツカリン
酸ビンカミンは事実上塩であると考えられる。上
に述べたように得られたサツカリン酸ビンカミン
は水和された形であり、水の含量は、サツカリン
酸ビンカミン１モル当たり水0.5モルないし1.0モ
ルの範囲内である、と考えられる。所望ならば、
無水サツカリン酸ビンカミンは、例えば、高真空
下で水和形を約50℃に加熱することによつて得る
ことができる。しかしながら、無水化合物は吸湿
性であつて、大気にさらすと水和された形にもど
るであろう。この明細書および特許請求の範囲で
用いられるサツカリン酸ビンカミンという言葉
は、生成物の正確な物理的性質または構造にかか
わらず、等モル量のビンカミンまたはその塩をサ
ツカリンまたはサツカリン酸塩と結合させること
によつて形成される生成物を包含することを意味
する。
サツカリン酸ビンカミンは、温血動物、殊に人
間、における、脳性低酸素症のような脳の血行状
態およびそれに伴なう失語症、失行症および失認
症のような神経学的疾病、の治療のため血管拡張
剤として有用である。サツカリン酸ビンカミンは
一般に、約0.8ないし1.3mg／Kg／日、好適には約
１mg／Kg／日の投与量で、一日に、一回の投与ま
たは、好適には二ないし四回の投与のいずれかで
経口的に投与される。このような投与量は、マウ
スにおいてサツカリン酸ビンカミンについて測定
されたLD50値、すなわち2900mg／Kg（経口）お
よび560mg／Kg（腹腔内注射）よりかなり低い。
所望ならば、サツカリン酸ビンカミンは、サツ
カリン酸ビンカミンおよび薬学的に許容し得る固
体担体または賦形剤から成る固体の薬剤組成物の
形で、錠剤、カプセル剤、糖剤または粉末のよう
な投与形態で経口投与され得るけれども、サツカ
リン酸ビンカミンの溶解性および味特性のために
液体薬剤組成物が特に投与に適する。特に、約10
から90重量部のグリセロールおよび90から10重量
部のエタノール、殊に70部のグリセロールおよび
30部のエタノール、の溶媒混合物に溶解させた約
0.5ないし３重量％、好適には約２ないし３％、
最も好適には約３％、のサツカリン酸ビンカミン
から成る薬剤組成物が好適である。何故ならその
ような溶液は、限られた容量の液体中に必要な投
与量の薬剤を与えるために十分な濃度の活性成分
を溶液中に含有しており、このため、殊に滴剤の
形で容易に経口投与されるからである。このよう
に、例えば約２ないし３重量％を含有する溶液約
0.5ないし１mlの投与は、一日に２ないし４回経
口投与されたとき活性成分の必要投与量を供給す
る。
上に記載した薬剤組成物の溶媒混合物中に使用
するためのエタノールは、商業銘柄のエタノール
すなわち92.3重量％がエタノールで残部は水であ
るもの、であることができるが、好適には無水
（99.9重量％）エタノールである。本発明で使用
するグリセロールは85重量％グリセロールであつ
て、残部は水であることができるが、好適には無
水グリセロールである。
所望ならば、着色料または染料、防腐剤、香味
剤およびこれに類するもののような付加的な一般
に用いられる成分が、溶液の形の上記薬剤組成物
に加えられることができる。
先述した溶液の形の薬剤組成物に加えて、薬学
的に許容し得る液体媒質中のサツカリン酸ビンカ
ミンの懸濁液から成る液体の形の薬剤組成物もま
た、サツカリ酸ビンカミンの優れた味特性のため
に、経口投与のために有用である。そのような懸
濁液は、所望ならば香味料、乳化または分散剤、
着色料または染料、防腐剤およびこれに類するも
ののような付加成分とともに、水性または有機媒
質中、例えば水性ソルビトール溶液中に約0.5な
いし10重量％のサツカリン酸ビンカミンを含有す
ることができる。
本発明は次の実施例によつて詳しく説明され
る。しかしながら、本発明はこれらの実施例の特
定細部に限定されないことは理解されるべきであ
る。
実施例 １ ビンカミン塩基0.1モル（35.44ｇ）および酒石
酸0.1モル（15.0ｇ）を1.75の水に溶解させる。
この混合物の溶解後直ちに、100mlの水に溶解さ
せた0.1モルのサツカリン酸ナトリウム（20.5
ｇ）を室温でかくはんしながら加える。１時間か
くはんした後、沈でんを過して除きアセトン中
で還流下で加熱する。
過した溶液を蒸発によつて乾燥させて約100
mlとしてから、700mlの水を加える。冷蔵庫内に
24時間放置後、沈でんを過し、乾燥させて、サ
ツカリン酸ビンカミン、融点189.4℃を得る（収
量（母液の再処理後）50.8ｇ＝95％）。
実施例 ２ メタノール3.0、ビンカミン354.4ｇおよびサ
ツカリン183.2ｇを、かくはん機および温度計を
装備した6.0のフラスコに入れる。かくはんし
ながら、脱イオン水300mlを加え、内容物を50―
55℃まで加熱する。透明な溶液が得られるが、こ
のものを過し、さらにかくはんしながら０℃ま
で冷却する。その後結晶性生成物を過し、0.5
のメタノールと50mlの脱イオン水を合わせた冷
（０℃）溶液で洗浄する。生成物を水ポンプ真空
下、40℃でオーブン中で乾燥させる。
収量：490ｇのサツカリン酸ビンカミン。
融点：192℃（減圧）（融点装置型ブツチ
（Buchi）510，初期温度180℃，加熱速度
２℃／分） 元素分析： 実測値：
Ｃ，60.86；Ｈ，5.84；Ｎ，7.68；Ｓ，5.71 C28H31N3O6S.1/2H2Oとしての計算値： Ｃ，61.52；Ｈ，5.90；Ｎ，7.68；Ｓ，5.86 C28H31N3O6S・H2Oとしての計算値： Ｃ，60.52；Ｈ，5.98；Ｎ，7.56；Ｓ，5.77 サツカリン酸ビンカミンの無水形は、この実施
例の生成物を高真空下で50℃に加熱することによ
つて形成される。
元素分析： 実測値：Ｃ，62.39；Ｈ，5.90；Ｎ，7.71 C28H31N3O6Sとしての計算値： Ｃ，62.55；Ｈ，5.81；Ｎ，7.81 参考例 １ サツカリン酸ビンカミン3.0ｇを、室温でかく
はんしながら、80重量％グリセロール（ユーロパ
イシエス アルツナイブツフ（Europaisches
Arzneibuch））70部（重量で）および99.9％
エタノール30部（重量）から成る混合物97ｇに溶
解させる。約４時間後にこの溶液を過する。そ
の結果得られる溶液は滴剤の形で経口投与に適す
る。
参考例 ２ パラヒドロキシ安息香酸メチルエステル（0.21
ｇ）およびパラヒドロキシ安息香酸プロピルエス
テル（0.09ｇ）を、加熱することによつて35ｇの
水に溶解させ、ソルビトールの70重量％水溶液35
ｇと混合した。サツカリン酸ビンカミン（9.085
ｇ）をこの混合物に懸濁させ、そして“ポリソー
バ（POLYSORBA）T60”（0.05ｇ）を加えた。
重炭酸ナトリウム溶液を添加することによつてこ
の懸濁液をPH6.5と7.5の間に調整し、水で希釈し
て100mlとして、経口投与に適する懸濁液の形の
薬剤組成物を得た。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ サツカリン酸ビンカミン。
JP56132555A 1980-08-25 1981-08-24 Vincamine saccharate Granted JPS5775982A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3031953 1980-08-25

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Publication Number Publication Date
JPS5775982A JPS5775982A (en) 1982-05-12
JPS6230994B2 true JPS6230994B2 (ja) 1987-07-06

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ID=6110316

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP56132555A Granted JPS5775982A (en) 1980-08-25 1981-08-24 Vincamine saccharate

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EP (1) EP0046506B1 (ja)
JP (1) JPS5775982A (ja)
KR (1) KR840000702B1 (ja)
AT (1) ATE7698T1 (ja)
DE (1) DE3163875D1 (ja)
DK (1) DK151806C (ja)
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