JPS6231684B2

JPS6231684B2 -

Info

Publication number: JPS6231684B2
Application number: JP52156706A
Authority: JP
Inventors: Shuichi Kimura; Akihiko Isobe
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1977-12-27
Publication date: 1987-07-09
Also published as: JPS5489036A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は次の一般式で表わされる補酵素Ｑを含有してなるヒト及び
動物の光線過敏症治療・予防剤に関する。補酵素Ｑは、1957年、ウイスコンシン大学のク
レーンによつて牛の心臓のミトコンドリアの脂質
から発見されたものであつて、ユビキノンとも呼
ばれている。天然には、上記一般式において種々
のｎの数を有する補酵素Ｑが存在する。補酵素Ｑの生体内における作用はいまだ完全に
は知られていないが、一般にミトコンドリア内の
電子伝達系に関与している補酵素と考えられ、細
胞呼吸を賦活し、それと共役的にATPの産生を
高め、生体各組織を活性化するために重要な役割
を果しているものと考えられている。そこで補酵素Ｑの医薬への応用について種々検
討されているが、現在のところ、補酵素Q₁₀（一
般式においてｎ＝10）が、うつ血性心不全の治療
剤として用いられている。本発明者等は、補酵素Ｑの他の医薬への応用に
ついて鋭意検討してきたが、意外にも、光線過敏
症の治療及び予防に有効であることを見い出し、
本発明を完成したものである。光線過敏症は、一般に太陽あるいは、タングス
テン電球、蛍光灯、カラーテレビなどの人工光源
からの光線に対し、質的ないし量的な異常反応を
きたすものをいい、特に職業的に強烈な光に接す
るヒト、とくに溶接、照明関係あるいは戸外労働
者は、光線過敏症にかかりやすい。ヒトにおける光線過敏症の症状は、原因によつ
ても異なるが、各種湿疹類、じんま疹、多形紅
斑、結節性紅斑、紫斑類など各種皮膚疾患が主な
ものである。また、この光線過敏症は家畜、家禽などの動物
においても見られる。すなわち、光に過敏になつ
た動物が日光の下で示す症状は、紅斑、そう痒、
頭、耳、皮膚の水腫、などの皮膚炎であり、はな
はだしい場合には昏睡状態となり、死亡する例も
ある。このような光線過敏症は、光線だけによつて
起こるもの、光線プラス外因子によるもの、
光線プラス内因子によるものと大別されるが、一
般的にはの外因子に起因するものが最も多いと
考えられている。外因子としては、現在のところ医薬品、化粧
品、殺菌剤、ある種の植物、人工甘味料、色素、
コールタールなどの石油製品、食品、飼料などに
含まれている化学物質があげられる。医薬品として具体例をあげれば、サルフア剤、
経口糖尿病薬としてのスルフオニル尿素剤、利尿
降圧剤としてのクロロサイアザイド剤、精神安定
剤としてのフエノチアジン誘導体、テトラサイク
リンなどの抗生物質、グルセオフルビンなどの抗
真菌剤などをあげることができる。また、近年クロレラ中に含まれる異物質による
光線過敏症が問題となつてきているが、この異物
質は、クロロフイルの分解産物であるヘオホーバ
イドである可能性が強い。このような光線過敏症に対して、薬剤で治療す
る際は、従来、抗ヒスタミン剤、精神安定剤、サ
ンスクリーン剤、ステロイド剤、活性ビタミン
B₆などが用いられているが、決定的な治療法が
ないのが現状であつて、新しい治療剤の開発が渇
望されていたが、本発明者は、偶然にも補酵素Ｑ
が有効であることを見い出したものである。従つて本発明の目的は、ヒト及び動物に有効な
新規な光線過敏症治療・予防剤を提供するにあ
る。本発明に用いる補酵素Ｑは、通常合成によつて
製造されるが、醗酵法によつても可能である。本発明で用いる補酵素Q₁₀は、黄色若しくは橙
色の粉末で、クロロホルム、ベンゼン、四塩化炭
素、アセトン、エーテルには溶けるが、エタノー
ル、水、メタノールには溶けない。融点は約48℃
である。次に、本発明で用いる補酵素Q₁₀の毒性試験の
結果を示す。１急性毒性（mg／Kg）

【表】２慢性毒性ウイスター系ラツト雌雄６，60，600mg／Kg／
日を連続26週間経口的に強制投与し、26週間後、
一般状態、血液検査、尿検査、形態学的観察（肉
眼的、組織学的）をおこなつた結果、対照群との
差は全く認められなかつた。上述の如く、本発明で用いる補酵素Ｑは極めて
安全性の高い薬物であつて、光線過敏症治療・予
防剤として連続投与が可能である。この際、補酵
素Ｑの投与量は、光線過敏症の種類および症状の
程度により異なるが、通常成人１日あたり約５mg
〜200mgである。予防剤として投与する際は、光線過敏症の起因
物質、例えば医薬品の投与前か、あるいは同時に
補酵素Ｑを投与することができる。すなわち、例
えばフエノチアジン誘導体によつて光線過敏症を
起こしやすい患者には、フエノチアジン誘導体と
同時に投与するか、あるいは以前に投与する。本発明において補酵素Ｑを投与する際は、散
剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、
バツカル剤などいずれの剤型でもよい。これらは
通常の賦形剤を用い、常法により製造することが
できる。すなわち、散剤にする際は、炭酸マグネシウ
ム、無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、リン
酸カルシウム、乳糖、デンプン、徴結晶セルロー
ズ、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルローズな
どの賦形薬に吸着させる。そして錠剤、カプセル
剤とする際は、上述の方法によつて製造された粉
末にもとづいて、常法により製造する。また注射剤とする際は、常法により非イオン界
面活性剤によつて、水溶液とする。非イオン界面
活性剤としては、水素添加ヒマシ油エチレンオキ
サイド付加物（例えばニツコールHCOなど）、ソ
ルビタン脂肪酸エステルエチレンオキサイド付加
物（例えばツイーンなど）、アルキルフエノール
エチレンオキサイド付加物、脂肪酸エチレンオキ
サイド付加物、ソルビタン脂肪酸エステル（例え
ばスパンなど）などをあげることができる。この
際、プロピレングリコール、ブドウ糖など通常用
いられる補助剤も混合することができる。更にウシ、ブタなどの家畜および鶏などの家禽
に投与する際は、通常これらの慣用の飼料に添加
する。これらの飼料に添加する際の添加量は、動
物の種類、光線過敏症の症状の程度によつて異な
るが、通常0.01〜0.5％程度である。また動物に
対し、直接注射することも可能である。次に本発明の効果を説明するために、動物にお
ける実験の結果を示す。本発明者等は、光線過敏症のメカニズムを解明
し、新しい治療薬について検討する目的で、前述
したヒト及び動物の光線過敏症の起因物質の一つ
と考えられているクロロフイルの分解産物である
ヘオホーバイドについてラツトを用いて実験をお
こなつた。実験例ヘオホーバイド〔米国ストロングコブアン
ドカンパニーインコーポレツド
（STRONG，COBB AND COMPANY INC.）社
製ヘオホーバイドａ（Pheophorbide ａ）〕
25mg／Kg体重をジメチルスルホキサイド0.5mlに
溶解して、約200ｇのウイスター系雌ラツトの腹
腔内に注射し、５時間、１万ルツクスの光照射を
おこない光過敏症ラツトを作製した。この光過敏
症ラツトについて組織学的・血液学的に観察した
ところ、赤血球が破壊されていること、すなわち
溶血現象を見い出した。そこで、この溶血によつ
て、光線過敏症の種々の症状があらわれるものと
考えられる。すなわち、溶血によつて、微小循環
系で血栓現象を起こし、これにより皮膚の炎症な
どの各種皮膚疾患をもたらし、また血清中のカリ
ウムの上昇により心臓に悪影響を及ぼすものであ
る。したがつて、この溶血を防ぐことにより、光線
過敏症を防ぐことができる。そこで、この現象を確認するために、ラツトの
赤血球を用いて、溶血試験をおこなつた。すなわち、酸化剤であるジアルール酸を使用し
て溶血反応を調べる方法〔Weiss，F.，et al.：
J.Nut.，65，143（1958）〕を用い、415nmの吸収
強度により求めた。その結果を表１に示す。

【表】表１に示すように、ヘオホーバイド投与、光照
射をうけたラツトの赤血球は、コントロール（ヘ
オホーバイド投与、光無照射；光照射系；および
ヘオホーバイド無投与、光無照射系）と比較して
顕著な溶血が観察された。上記の実験により、光過敏症を起こさせないた
めには、基本的には溶血を防げばよいものと考え
られる。そこで、この溶血をいかにしたら防ぐこ
とができるか否かについて種々検討した結果、補
酵素Ｑが溶血を防ぐことができることをみいだし
たので、その結果を以下に示す。すなわち、ラツトの赤血球膜の安定化に対する
補酵素Q₁₀の影響を、光照射した場合としない場
合について比較した結果を表２に示す。

【表】表２より明らかな如く、補酵素Q₁₀の添加によ
り、溶血作用を防禦していることがわかる。次に更に上記の事実を確認するために、補酵素
Q₁₀がラツトの赤血球膜の安定化にどの程度防禦
効果があるか否かを検討した。すなわち赤血球膜
における全脂質中における各脂肪酸組成に対する
補酵素Q₁₀の影響を検討した。この結果を表３に
示す。

【表】

【表】表３から明らかなごとく、補酵素Q₁₀を添加し
たものは、脂肪酸パターンに変化をもたらさない
が、無添加のものは、脂肪酸パターンが大幅に変
化している。以上の実験により、補酵素Ｑが光線過敏症の重
要なメカニズムである溶血現象を防禦することが
明らかとなつた。したがつて、補酵素Ｑが光線過
敏症の治療及び予防に有効であることが解明され
た。次に本発明における実際の製剤例を示すが、本
発明がそれのみに限定されないことはいうまでも
ない。製剤例１カプセル補酵素Q₁₀ ５ｇ微結晶セルローズ 80ｇトウモロコシデンプン 20ｇ乳糖 22ｇポリビニルピロリドン３ｇ全量 130ｇ上記成分で常法により顆粒化したのち、ゼラチ
ン硬カプセルに充填した。製剤例２散剤補酵素Q₁₀ 50ｇ微結晶セルローズ 400ｇトウモロコシデンプン 550ｇ全量 1000ｇ補酵素Q₁₀をアセトンに溶解し、次いで微結晶
セルローズに吸着した後、乾燥した。これをトウ
モロコシデンプンと混和し、常法により散剤とし
た。製剤例３錠剤補酵素Q₁₀ ５ｇトウモロコシデンプン 10ｇ精製白糖 20ｇカルボキシメチルセルローズカルシウム
10ｇ微結晶セルローズ（アビセル） 40ｇポリビニルピロリドン（Ｋ−30）５ｇタルク 10ｇ全量 100ｇ補酵素Q₁₀をアセトンに溶解し、次いでその溶
液を微結晶セルローズに吸着した後、乾燥した。
これにトウモロコシデンプン、精製白糖、カルボ
キシセルローズカルシウムを混合し、次いでポリ
ビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加え
て、常法により顆粒化した。これに滑沢剤として
タルクを加えて混合した後、１錠100mgの錠剤に
打錠した。製剤例４注射剤補酵素Q₁₀ 10ｇニツコールHCO−60 37ｇゴマ油２ｇ塩化ナトリウム９ｇプロピレングリコール 40ｇリン酸緩衝液（0.1M，PH6.0） 100ml 蒸留水で全量 1000ml 補酵素Q₁₀、ニツコールHCO−60、ゴマ油およ
び半量のプロピレングリコールを混合して約80℃
で加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナ
トリウムとプロピレングリコールを予め溶解した
蒸留水を約80℃に加温して加え、全量1000mlの水
溶液とした。この水溶液を１mlのアンプルに分注
して熔閉した後、加熱滅菌した。製剤例５製剤例１において、補酵素Q₁₀のかわりに補酵
素Q₉を用いること以外に製剤例１と全く同様に
してカプセル剤を製造する。製剤例６製剤例４において補酵素Q₁₀のかわりに補酵素
Q₇を用いること以外に、製剤例４と全く同様に
して注射剤を製造する。製剤例７家禽用飼料とうもろこし 62％大豆粕 20％魚粉８％アルフアミール２％ふすま 5.1％炭酸カルシウム 0.6％リン酸カルシウム 1.5％食塩 0.4％ビタミンＡ，Ｄ 0.1％ビタミンＢ 0.2％ミネラル 0.02％抗酸化剤 0.03％補酵素Q₁₀ 0.05％上記の慣用の幼すう用飼料に、上記の如く補酵
素Q₁₀を0.05％添加してなる鶏用の光線過敏症治
療・予防用飼料。製剤例８慣用濃厚牛用飼料に、補酵素Q₁₀0.1％添加し
て、牛用の光線過敏症治療・予防用飼料とした。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中ｎは７〜10の整数を示す）で表わされる補酵素Ｑを含有してなるヒト及び
動物の光線過敏症治療・予防剤。２ｎが10である特許請求の範囲第１項記載のヒ
ト及び動物の光線過敏症治療・予防剤。