JPS6231706B2 - - Google Patents

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JPS6231706B2
JPS6231706B2 JP52103127A JP10312777A JPS6231706B2 JP S6231706 B2 JPS6231706 B2 JP S6231706B2 JP 52103127 A JP52103127 A JP 52103127A JP 10312777 A JP10312777 A JP 10312777A JP S6231706 B2 JPS6231706 B2 JP S6231706B2
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JP
Japan
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benzimidazole
formula
carbon atoms
methyl
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Application number
JP52103127A
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English (en)
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JPS5328172A (en
Inventor
Habifuto Erunsuto
Jorujio Fuerurini Pieru
Saruman Arufuretsudo
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Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
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Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of JPS5328172A publication Critical patent/JPS5328172A/ja
Publication of JPS6231706B2 publication Critical patent/JPS6231706B2/ja
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    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C49/807—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen all halogen atoms bound to the ring
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中、Ｒはカルボキシル基、炭素原子数１〜
４のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
基、炭素原子数１〜４のアルコキシメチル基また
は炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシメチル
基であり；R1は炭素原子数１〜７のアルキル
基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基または
フエニル基であり；R2は炭素原子または炭素原
子数１〜４のアルキル基であり；Phは基R1−Ｃ
（＝Ｏ）−を有する１，２−フエニレン基であつ
て、場合により、炭素原子数１〜４のアルキル
基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基および原子
番号35以下のハロゲン原子から選ばれる置換基
R3を有していてもよく、ただしRhが他に置換基
を持たず、R2がエチル基であり、Ｒがアセトキ
シメチル基である場合には、R1は少なくとも２
個の炭素原子を有する。〕 で示されるベンズ−アシル−ベンズイミダゾール
−２−メタノール誘導体およびベンズ−アシル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸誘導体なら
びにそれらの薬学的に許容される塩とそれらの製
造方法に関する。
アルコキシカルボニル基およびアルコキシメチ
ル基Ｒに含まれているエーテル化された水酸基
は、置換されているかまたは置換されていない炭
素原子数１〜３のアルキル基によりエーテル化さ
れた水酸基である。それに該当する炭素原子数１
〜３のアルコキシ基が含むことのできる置換基は
とくに水酸基、アルコキシ基および／またはジア
ルキルアミノ基である。
アルカノイルオキシメチル基Ｒに含まれる水酸
基は、炭素原子数１〜３のカルボン酸でエステル
化された水酸基であり、すなわちアルキル基、ア
ルコキシ基および／またはハロゲン原子で置換さ
れたもしくは置換されていない該当するアルカノ
イルオキシ基である。該当するアルカノイルオキ
シ基とは、たとえばアセトキシ基やプロピオニル
オキシ基を意味する。炭素原子数１〜７のアルキ
ル基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基また
はフエニル基を意味する場合のR1および水素原
子または炭素原子数１〜４のアルキル基を意味す
るR2は置換基をもつかまたは置換基をもたない
該当するアルキル基、シクロアルキル基もしくは
フエニル基である。とくに該当するアルキル基
R1および該当するアルキル基R2においてその置
換基はたとえば水酸基、アルコキシ基、アルキル
チオ基、フエニルチオ基、アルキルスルフイニル
基、フエニルスルフイニル基、アルキルスルホニ
ル基またはフエニルスルホニル基であり、またと
くにフエニル基R1においてその置換基はたとえ
ば前記の諸基、アルキル基、アルコキシ基およ
び／またはハロゲン原子である。R1が複素環を
もつアルキル基を意味する場合、それに含まれて
いる複素環基はたとえば酸素原子やイオウ原子や
窒素原子を環の構成員としてもち芳香族的性質を
示すモノシクロ複素環基であり、たとえばフリル
基やチエニル基やピリジル基である。
１，２−フエニレン基は式R1−Ｃ（＝Ｏ）で
示される基により置換されているだけでなく、と
くに炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数
１〜４のアルコキシ基およびハロゲン原子のうち
の１個または複数個により置換されていてもよ
い。
本発明に用いられるアルコキシ基はたとえばメ
トキシ基やエトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ｎ−ブトキン基、イソブトキシ基
または第３−ブトキシ基を意味する。
置換されたアルコキシ基は、とくには２−およ
び／または３−ヒドロキシ−アルコキシ基たとえ
ば２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプ
ロポキシ基または２，３−ジヒドロキシ−プロポ
キシ基もしくは２−または３−アルコキシ−アル
コキシ基たとえば２−メトキシエトキシ基、２−
エトキシエトキシ基または３−メトキシプロポキ
シ基もしくはジ−アルキルアミノ−アルコキシ基
たとえばジメチルアミノエトキシ基である。
本発明に用いられるアルキル基はたとえばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第３−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはｎ−
ヘプチル基である。
本発明に用いられるハロゲン原子はとくには原
子番号35以下のハロゲン原子すなわちフツ素原
子、塩素原子または臭素原子である。
本発明に用いられるシクロアルキル基は炭素原
子３〜７が環を形成しているシクロアルキル基で
あり、たとえばシクロプロピル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基
である。
本発明に用いられるアルキルチオ基はたとえば
メチルチオ基やエチルチオ基であり、スルフイニ
ル基およびスルホニル基はたとえばメチルスルフ
イニル基またはエチルスルフイニル基およびメチ
ルスルホニル基またはエチルスルホニル基であ
る。
アルキルチオ基、アルキルスルフイニル基また
はアルキルスルホニル基で置換されたアルキル基
は、たとえばメチルチオメチル基、エチルチオメ
チル基、１−または２−メチルチオエチル基、１
−または２−エチルチオエチル基、２−または３
−メチルチオプロピル基、２−または３−エチル
チオプロピル基、メチルスルフイニルメチル基、
エチルスルフイニルメチル基、１−または２−メ
チルスルフイニルエチル基、１−または２−エチ
ルスルフイニエチル基、２−または３−メチルス
ルフイニルプロピル基、２−または３−エチルス
ルフイニルプロピル基、メチルスルホニルメチル
基、エチルスルホニルメチル基、１−または２−
メチルスルホニルエチル基、１−または２−メチ
ルスルホニルエチル基、１−または２−エチルス
ルホニルエチル基、２−または３−メチルスルホ
ニルプロピル基もしくは２−または３−エチルス
ルホニルプロピル基である。フエニルチオ基、フ
エニルスルフイニル基またはフエニルスルホニル
基で置換されたアルキル基はたとえばフエニルチ
オメチル基、フエニルスルフイニルメチル基また
はフエニルスルホニルメチル基である。
フエニルアルキル基はたとえばベンジル基であ
る。
本発明に用いられるフリル基はたとえば２−フ
リル基であり、チエニル基はたとえば２−チエニ
ル基であり、ピリジル基は２−、３−または４−
ピリジル基であつてよい。
フリルアルキル基、チエニルアルキル基または
ピリジルアルキル基はとくに該当する置換基をも
つメチル基たとえばフルフリル基、２−テニル基
もしくはピコリル基たとえば２−または４−ピリ
ジルメチル基である。
本発明に用いられる塩とは式（）においてＲ
がカルボキシル基を意味する化合物と塩基との塩
を意味する。この塩はとくには塩基たとえばアル
カリ金属またはアルカリ土金属たとえばナトリウ
ムやカリウムまたはマグネシウムやカルシウムも
しくはアンモニアまたはアミンたとえばアルキル
アミンやヒドロキシアルキルアミンたとえばトリ
メチルアミンやトリエチルアミン、ジまたはトリ
−（２−ヒドロキシエチル）−アミンと結合した薬
学的に許容される非毒性の塩である。
本発明はとくに式（）においてＲがカルボキ
シル基、ヒドロキシメチル基、アルコキシカルボ
ニル基、エーテル化された水酸基としてアルコキ
シ基、ヒドロキシアルコキシ基、アルコキシ−ア
ルコキシ基またはジアルキルアミノアルコキシ基
を含んでいる炭素原子数１〜４のアルコキシメチ
ル基もしくはエステル化された水酸基として置換
基をもたない炭素原子数１〜３のアルカノイルオ
キシ基もしくはアルキル基、アルコキシ基およ
び／またはハロゲン原子で置換されている炭素原
子数１〜３のアルカノイルオキシ基であり、R1
が置換基をもたないあるいは、アルコキシ基、ア
ルキルチオ基、アルキルスルフイニル基、アルキ
ルスルホニル基、フエニルチオ基、フエニルスル
フイニル基またはフエニルスルホニル基で置換さ
れている炭素原子数１〜７のアルキル基、シクロ
アルキル基、置換基をもたないもしくはフエニル
部分がアルキル基、アルコキシ基またはハロゲン
原子で置換されているフエニル基、炭素原子数１
〜７のフエニルアルキル基、炭素原子数１〜７の
フリルアルキル基、炭素原子数１〜７のチエニル
アルキル基あるいは炭素原子数１〜７のピリジル
アルキル基であり、R2が炭素原子または炭素原
子数１〜４のアルキル基であり、Phが基R1−Ｃ
（＝Ｏ）−をもちその他の置換基はもたないかまた
は基R1−Ｃ（＝Ｏ）−の他に炭素原子数１〜４の
アルキル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基お
よび／またはハロゲン原子を置換基としてもつ
１，２−フエニレン基であり、もしPhが基R1−
Ｃ（＝Ｏ）−以外の置換基をもたずR2がエチル基
でありＲがアセトキシメチル基である場合には
R1は少なくとも２個の炭素原子を有することを
特徴とする式（）の化合物と、式（）におい
てＲがカルボキシル基である化合物の塩とくには
薬学的に許容される塩とに関するものである。
本発明はとくに式（）においてＲがカルボキ
シル基、エーテル化された水酸基としてアルコキ
シ基もしくはヒドロキシアルコキシ基たとえばメ
トキシ基、エトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ
基または２，３−ジヒドロキシプロポキシ基を含
んでいる炭素原子数１〜４のアルコキシカルボニ
ル基、ヒドロキシメチル基、エーテル化された水
酸基としてアルコキシ基たとえばメトキシ基やエ
トキシ基またはジアルキルアミノアルコキシ基を
含んでいる炭素原子数１〜４のアルコキシメチル
基、あるいはエステル化された水酸基としてアル
カノイルオキシ基たとえばアセトキシ基やプロピ
オニルオキシ基を含んでいる炭素原子数１〜４の
アルカノイルオキシメチル基であり、R1が炭素
原子数１〜７のアルキル基たとえばメチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基、ｎ−ペ
ンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基また
はｎ−ヘプチル基あるいは炭素原子数が１〜７で
あるアルコキシアルキル基、アルキルチオアルキ
ル基、アルキルスルフイニルアルキル基またはア
ルキルスルホニルアルキル基たとえばメトキシメ
チル基やエトキシメチル基、メチルチオメチル
基、エチルチオメチル基、メチルスルフイニルメ
チル基、エチルスルフイニルメチル基、メチルス
ルホニルメチル基、エチルスルホニルメチル基、
１−または２−メトキシエチル基、１−または２
−エトキシエチル基、１−または２−メチルチオ
エチル基、１−または２−エチルチオエチル基、
１−または２−メチルスルフイニルエチル基、１
−または２−エチルスルフイニルエチル基、１−
または２−メチルスルホニルエチル基、１−また
は２−エチルスルホニルエチル基、１−、２−ま
たは３−メトキシプロピル基、１−、２−または
３−エトキシプロピル基、１−、２−または３−
メチルチオプロピル基、１−、２−または３−エ
チルチオプロピル基、１−、２−または３−メチ
ルスルフイニルプロピル基、１−、２−または３
−エチルスルフイニルプロピル基、１−、２−ま
たは３−メチルスルホニルプロピル基もしくは１
−、２−または３−エチルスルホニルプロピル基
あるいは炭素原子数が１〜７であるフエニルチオ
アルキル基、フエニルスルフイニルアルキル基ま
たはフエニルスルホニルアルキル基たとえばフエ
ニルチオメチル基やフエニルスルフイニルメチル
基、フエニルスルホニルメチル基、あるいは炭素
原子数３〜７のシクロアルキル基たとえばシクロ
プロピル基やシクロヘキシル基あるいは置換基を
もたないかまたはアルキル基たとえばメチル基、
アルコキシ基たとえばメトキシ基、および／また
は元素番号35以下のハロゲン原子たとえば塩素原
子や臭素原子で置換されているフエニル基、ある
いは炭素原子数が１〜７であるフエニルアルキル
基たとえばベンジル基、フリルアルキル基、チエ
ニルアルキル基、ピリジルアルキル基たとえばフ
ルフリル基、２−テニル基もしくは２−または４
−ピコリル基であり、R2が水素原子または炭素
原子数１〜４のアルキル基たとえばメチル基であ
り、Phが基R1−Ｃ（＝Ｏ）−と結合しそれ以外の
置換基はもたないかまたはそれ以外に炭素原子数
１〜４のアルキル基たとえばメチル基、炭素原子
数１〜４のアルコキシ基たとえばメトキシ基、お
よび／または元素番号35以下のハロゲン原子たと
えば塩素原子や臭素原子で置換されている１，２
−フエニレン基であり、基R1−Ｃ（＝Ｏ）−は
１，２−フエニレン基の適当な位置好ましくは４
位または５位に置換しており、もしPhが基R1−
Ｃ（＝Ｏ）−以外の置換基をもたずR2がエチル基
でありＲがアセトキシメチル基である場合には
R1は少なくとも２個の炭素原子を有することを
特徴とする式（）の化合物と、式（）におい
てＲがカルボキシル基である前記の化合物と塩基
から成る塩、好ましくは薬学的に許容される塩と
に関するものである。
本発明はとくに式 〔式中、R′はとくにカルボキシル基、エーテ
ル化された水酸基としてアルコキシ基たとえばメ
トキシ基やエトキシ基を含んでいる炭素原子数１
〜４のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチ
ル基、エーテル化された水酸基としてアルコキシ
基たとえばメトキシ基やエトキシ基を含んでいる
炭素原子数１〜４のアルコキシメチル基、または
エステル化された水酸基としてアルカノイルオキ
シ基たとえばアセトキシ基を含んでいる炭素原子
数１〜４のアルカノイルオキシメチル基であり。
R′1はとくに炭素原子数１〜７のアルキル基たと
えばメチル基やエチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−
ブチル基、第３ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−
ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基、あるいは炭素
原子数が１〜７であるアルコキシアルキル基、ア
ルキルチオアルキル基、アルキルスルフイニルア
ルキル基、フエニルチオアルキル基またはフエニ
ルスルフイニルアルキル基、たとえばメトキシメ
チル基、メチルチオメチル基、メチルスルフイニ
ルメチル基、フエニルチオメチル基、フエニルス
ルフイニルメチル基、２−メトキシエチル基、２
−メチルチオエチル基、２−メチルスルフイニル
エチル基、３−メトキシプロピル基、３−メチル
チオプロピル基、３−メチルスルフイニルプロピ
ル基、あるいは環を形成する炭素原子数３〜７の
シクロアルキル基たとえばシクロプロピル基また
はシクロヘキシル基あるいはフエニル基であり、
R′2はとくに水素原子または炭素原子数１〜４の
低級アルキル基たとえばメチル基であり、R3は
水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基た
とえばメチル基、炭素原子数１〜４のアルコキシ
基たとえばメトキシ基または原子番号35以下のハ
ロゲン原子たとえば塩素原子であり、R3が水素
原子ではない場合、基R′1−Ｃ（＝Ｏ）−と基R3と
はベンズイミダゾール環における置換に適した位
置好ましくは５位または６位に置換しており、も
しR3が水素原子でありR′2がエチル基でありR′が
アセトキシメチル基である場合R′1は少なくとも
２個の炭素原子を有する〕 で示される化合物と、式（ａ）においてR′が
カルボキシル基である前記の化合物と塩基から成
る塩、とくには薬学的に許容される塩とに関する
ものである。
本発明はとくに式（ａ）においてR′がカル
ボキシル基、ヒドロキシメチル基、エーテル化さ
れた水酸基としてアルコキシ基たとえばメトキシ
基やエトキシ基を含んでいる炭素原子数１〜４の
アルコキシカルボニル基またはアルコキシメチル
基であり、R′1が炭素原子数１〜７好ましくは１
〜４のアルキル基たとえばメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
または第３−ブチル基、あるいは環を形成する炭
素原子数３〜７のシクロアルキル基たとえばシク
ロプロピル基やシクロヘキシル基、あるいはフエ
ニル基であり、R′2がとくには水素原子であるか
または炭素原子数１〜４のアルキル基たとえばメ
チル基であり、R3が水素原子であるか、炭素原
子数１〜４のアルキル基たとえばメチル基である
か、炭素原子数１〜４のアルコキシ基たとえばメ
トキシ基であるか、または元素番号35以下のハロ
ゲン原子たとえば塩素原子であり、R3が水素原
子ではない場合基R′1−Ｃ（＝Ｏ）−とR3とはベン
ズイミダゾール環の好ましくは５位および６位に
それぞれ置換していることを特徴とする式（
ａ）の化合物と、式（ａ）においてR′がカル
ボキシル基である前記の化合物と塩基とから成る
塩、とくには薬学的に許容される塩とに関するも
のである。
本発明はとくには式（ａ）においてR′がカ
ルボキシル基またはヒドロキシメチル基であり、
R′1が炭素原子数１〜７のアルキル基たとえば炭
素原子数１〜４のアルキル基たとえばメチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基であり、R′2が水素原子であり、R3が
水素原子であるかまたは炭素原子数１〜４のアル
キル基たとえばメチル基であり、基R′1−Ｃ（＝
Ｏ）−はベンズイミダゾール環の５位に置換して
おり、炭素原子数１〜４のアルキル基R3はベン
ズイミダゾール環の６位に置換していることを特
徴とする式（ａ）の化合物と、式（ａ）にお
いてR′がカルボキシル基である前記の化合物と
塩基とから成る塩、とくには薬学的に許容される
塩とに関するものである。
これらの新しい化合物を次の新規な方法により
製造することができる。たとえば式 〔式中、R1，R2およびPhは前記と同義であ
り、X1とX2のうち一方は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒa（式
中、Ｒaはヒドロキシメチル基または炭素原子数
１〜４のアルコキシメチル基である）で示される
基であり他方は水素原子である〕 で示される化合物またはその塩を閉環し、必要に
応じてその化合物を式（）の化合物に変換し、
および／またはその得られた塩を形成する遊離の
化合物を塩に変換し、あるいはその得られた塩を
遊離の化合物または別の塩に変換することによ
り、それらの新しい化合物を製造することができ
る。
出発物質として使用することのできる式（）
の化合物の塩は、たとえばＲaが遊離したヒドロ
キシメチル基、アルコキシメチル基またはアルカ
ノイルオキシメチル基である前記の化合物の酸付
加塩、たとえばハロゲン化水素塩、たとえば塩化
水素塩やＲがカルボキシル基である前記の化合物
のアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩または
アンモニウム塩である。
前記の閉環反応を行なうにあたり、通常の方法
に従い常温で、またはとくにＲaが遊離のヒドロ
キシメチル基またはアルコキシメチル基である化
合物を製造する場合、常温より高い温度たとえば
約50℃〜約160℃の間の温度、とくには約110℃〜
140℃の間の温度で、必要に応じて酸縮合剤たと
えば、ハロゲン化水素酸たとえば塩酸および／ま
たは水結合剤たとえばジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在のもとで、好ましくは不活性な気体
たとえば窒素の大気下で、その閉環反応を行な
う。
前記の製造法は、式（）においてＲaが遊離
のヒドロキシメチル基またはアルコキシメチル基
である式（）の化合物の製造にとくに適した方
法であり、さらにこの化合物から式（）の他の
化合物への誘導を容易に行なうことができる。
式（）の出発物質を適当な方法により、たと
えば式R1−Ｃ（＝Ｏ）で示されるアシル基で置
換されており、さらに必要に応じて他の基で置換
されていることのある対応する１，２−フエニレ
ンジアミンまたはその酸付加塩たとえば塩酸塩
と、式Ｒa−COOHで示される酸またはその適当
な反応性誘導体、好ましくはそのエステルたとえ
ばアルキルエステル、そのアミド、その無水物、
またはその酸ハロゲン化物、たとえば遊離のまた
はエーテル化したグリコール酸やエチルクロルオ
キサレートやエチルブロムオキサレートとを、場
合により溶媒または希釈剤たとえば低級アルカノ
ールたとえばメタノールやエタノールの中で、お
よび約50℃〜160℃の温度たとえば約110℃〜約
140℃の温度にまで加熱することにより反応させ
る方法により製造する。この製法において出発物
質として使用する１，２−フエニレンジアミン
を、たとえば対応する１，２−ニトロアニリン化
合物を通常の方法で還元すること、たとえば１，
２−ニトロアニリン化合物と化学的還元剤たとえ
ばナトリウムジチオナイト、または適当な方法で
活性化した水素原子、たとえば塩基性媒体中で貴
金属触媒により触媒的に活性化した水素原子、た
とえばメタノールまたはエタノール中でラネーニ
ツケルにより活性化しした水素原子とを反応させ
ることにより製造することができる。前記の製法
を変形した方法すなわち１，２−ニトロアニリン
と前記の酸、たとえばグリコール酸やオキサル酸
またはその酸の適当な誘導体、たとえばグリコー
ル酸誘導体またはアルキルクロルオキサレートと
を反応させ、次に生成物のニトロ基をたとえばラ
ネーニツケルで活性化した水素原子で還元する方
法により式（）の化合物を製造することも可能
である。
このニトロ基の還元を分子内不均化により行な
うこともできる。すなわち対応する２個の置換基
をもつ式R1−Ｃ（＝Ｏ）−Ph（NO2）−NR2−エチ
ルで示される１，２−ニトロアニリンを酸で処理
する、たとえばルイス酸を作用させる、たとえば
無水カルボン酸たとえば無水酢酸中で塩化亜鉛を
作用させることにより還化を行ない、式（）に
おいてＲがカルボン酸でエステル化したアルカノ
イルオキシメチル基であり、R2が水素原子以外
の基である対応する化合物を得ることができる。
式（）の出発物質の製造に使用する１，２−
ニトロアニリンがまだ知られていない化合物であ
る場合、式Ｈ−PhH−Ｃで表わされる対応する
クロルベンゼンを通常の方法、たとえば三塩化ア
ルミニウムの存在のもとで、式R1−COHalまた
は（R1CO）2Oで示される化合物と反応させる方
法によりアシル化し、得られる式R1−CO−PhH
−Ｃで示される化合物を硝酸と硫酸との混合物
でニトロ化し、得られる式R1−CO−Ph（Ｃ）
−NO2で示されるクロルニトロ化合物とアンモニ
アまたは式R2NH2で示されるアミンとを反応させ
ることにより、その１，２−ニトロアニリンを製
造することができる。
また、式 ［式中、R1，R2およびPhは前記と同義であ
り、基X′1およびX′2はどちらか一方が式−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｒc（式中、Ｒcはヒドロキシメチル基また
は炭素原子数１〜４のアルコキシメチル基であ
る。）で示される基であつて、他方が水素原子で
ある。］ で示される化合物またはその塩を閉環して、 式（−2′） ［式中、Ｒc，R1，R2およびPhは前記と同義で
ある。］ で示される化合物を得、その基Ｒcをカルボキシ
ル基または炭素原子数１〜４のアルコキシカルボ
ニル基に酸化し、必要であれば得られた遊離の塩
を形成する化合物を薬学的に許容される塩に変換
し、および／または得られた塩を遊離の化合物も
しくは別の薬学的に許容される塩に変換すること
によつても、それらの新しい化合物を製造するこ
とができる。
このＲcはとくには酸化反応によりカルボキシ
ル基Ｒに変換させることのできる基、とりわけホ
ルミル基に誘導するのが好ましい。ホルミル基は
酸化反応過程で、たとえばメチル基やアミノメチ
ル基、無機酸たとえばハロゲン化水素酸たとえば
塩酸でエステル化されたアルカノイルオキシメチ
ル基、または還式２−ヒドロキシエーテルたとえ
ば２−ヒドロキシテトラヒドロピランや還式２−
または４−ヒドロキシチオエーテルたとえば２−
ヒドロキシテトラヒドロチオピランや２−ヒドロ
キシテトラヒドロチオフエンや４−ヒドロキシ−
４−メトキシ−テトラヒドロチオピランでエーテ
ル化されたアルコキシメチル基から誘導するか、
またはそれらの誘導体たとえばアルキレンアセタ
ール、ジアルキルアセタールまたはイミンたとえ
ばベンジルイミンから遊離させても得ることがで
きる。また置換されていない２−フリル基、また
は５位にたとえばジアルコキシメチル基たとえば
ジエトキシメチル基で置換されている２−フリル
基も酸化反応によりカルボキシル基に変換するこ
とが可能である。
この酸化反応をたとえば酸化作用をもつ重金属
化合物、好ましくは式（）の出発物質におい
て、Ｒcが酸化することによりホルミル基に変換
させることのできる基たとえばアルコキシメチル
基である場合には、６価クロムまたは７価マンガ
ンを含む酸化剤、たとえば三酸化クロムやとくに
は過マンガン酸カリウムを使用できる。また、４
価マンガンを含む酸化剤、たとえば二酸化マンガ
ンを使用する方法でも行なうことができる。この
反応を有利には適当な溶媒または希釈剤たとえば
アセトンやピリジンやそれらの混合物、好ましく
は水との混合物の中で必要に応じて冷却または加
熱して約０℃〜約80℃の間の温度で行なう。
またホルミル基の還元を、たとえばホルミル基
を選択的に還元する還元剤たとえば適当なボロヒ
ドリドまたはナトリウムボロヒドリドの作用によ
り、たとえば好ましくは低級アルカノールまたは
ヘキサメチルリン酸トリアミド中のナトリウムボ
ロヒドリドやとくにナトリウムシアノボロヒドリ
ドの作用によりまたはテトラヒドロフラン中のジ
イソアミルボランの作用により、必要に応じて冷
却または穏かに加熱して、たとえば約０℃〜約
100℃の間の温度でおよび／または不活性なガス
たとえば窒素下で行ない、ホルミル基をヒドロキ
シメチル基に変えることもできる。
基Ｒに変換させることのできる基ＲcはＲで表
わされる遊離のまたはエステル化されたカルボキ
シル基とは異なる官能性変性カルボキシル基でも
あり、この基Ｒcを式Ｒで表わされる遊離のまた
はエステル化されたカルボキシル基に変換させる
ことができる。この基Ｒcはたとえばトリ−アル
コキシ−メチル基である。また、シアノ基や還式
イミノエーテル基たとえば４，４−または５，５
−ジアルキル−４，５−ジヒドロオキサゾール−
２−イル基たとえば４，４−または５，５−ジメ
チル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル
基や４，４，６−トリアルキル−５，６−ジヒド
ロ−オキサジン−２−イル基たとえば４，４，６
−トリメチル−５，６−ジヒドロ−オキサジン−
２−イル基、トリアルコキシ−メチル基またはト
リハロゲンメチル基たとえばトリクロルメチル基
を使用しても該当する基に変換させることができ
る。これらの基を通常酸性加水分解剤または好ま
しくはアルカリ性加水分解剤、たとえば有機スル
ホン酸たとえばｐ−トルエンスルホン酸やメシチ
レンスルホン酸または鉱酸たとえば硫酸またはル
カリ金属水酸化物たとえば水酸化ナトリウムの存
在のもとで、ソルボリシルたとえば加水分解する
ことによりエステル化されたカルボキシル基に変
換させることができる。シアノ基を加水分解する
場合にはこの反応を好ましくは塩基性の状態で、
また還式イミノ−エーテル基を加水分解する場合
には好ましくは酸性の状態で行なう。塩化アンモ
ニウムまたは鉱酸たとえば硫酸や塩酸の存在のも
とで、式（）においてＲcがシアノ基または還
式イミノ−エーテル基である式（）の出発物質
とアルコールたとえば低級アルコールとを反応さ
せ、さらに場合により中間生成物として得られた
開鎖イミノ−エーテルを加水分解することによ
り、式（）においてＲがエステル化されたカル
ボキシル基たとえばアルコキシカルボニル基であ
る式（）の化合物を製造することができる。
ソルボリシスにより基Ｒに変換させることので
きる基としてさらに、たとえば遊離の、エステル
化されたまたはエーテル化されたヒドロキシメチ
ル基Ｒとは異なるエステル化されたまたはエーテ
ル化されたヒドロキシメチル基が挙げられる。こ
れらの基をソルボリシスにより基Ｒに変換させる
ことができる。この種のエステル化されたヒドロ
キシメチル基は、無機酸たとえばハロゲン化水素
酸でエステル化されたヒドロキシメチル基たとえ
ばクロルメチル基やブロムメチル基である。また
この種のエーテル化されたヒドロキシメチル基
は、還式の好ましくは５員または６員の２−また
は４−ヒドロキシエーテルもしくは２−または４
−チオエーテルたとえば２−ヒドロキシテトラヒ
ドロピラン、２−ヒドロキシテトラヒドロチオピ
ラン、２−ヒドロキシテトラヒドロチオフエンま
たは４−ヒドロキシ−４−メトキシ−テトラヒド
ロチオピランでエーテル化されたヒドロキシメチ
ル基や、シラノールたとえばトリ−アルキル−シ
ラノールたとえばトリメチルシラノールでエーテ
ル化されたヒドロキシメチル基である。これらの
基を通常の方法により、たとえば酸性またはとく
には塩基性加水分解剤たとえば有機スルホン酸た
とえばｐ−トルエンスルホン酸やメシチレンスル
ホン酸または鉱酸たとえば硫酸や塩酸またはアル
カリ金属水酸化物たとえば水酸化ナトリウムの存
在のもとで加水分解することにより、ヒドロキシ
メチル基に変換させることができる。エステル化
されたヒドロキシメチル基を加水分解する場合、
その反応を好ましくは塩基性の状態でたとえば水
酸化ナトリウム溶液中で行なう。ヒドロキシエー
テルまたはヒドロキシチオエーテルでエーテル化
されたヒドロキシメチル基の加水分解を、好まし
くは弱酸性の状態でたとえばメタノールまたはト
ルエン中のｐ−トルエンスルホン酸の作用により
行なう。チオエーテル化合物の加水分解は銀塩た
とえば硝酸銀の存在のもとで中性の状態で行なう
ことができる。シラニルオキシメチル基を加水分
解する場合には助剤を使用する必要がない。前記
のエステル化されたヒドロキシメチル基とアルコ
ール、たとえば低級アルカノールまたは好ましく
は金属アルコラートたとえばアルカリ金属低級ア
ルカノラートたとえばナトリウム低級アルカノラ
ートとを反応させてエーテル化したヒドロキシメ
チル基にソルボリスすることもできる。
次のようにして出発物質を製造することができ
る。
［式中、PhおよびR2は前記と同義であり、X3
はＲに変換させることが可能な基であり、Ｙは基
−Ｍ−Halまたは−Ｍ／２であり、Ｍは周期表の
第２族の金属であり、Halは塩素、臭素またはヨ
ウ素である］ で表される化合物と式R1−COOHで表わされる
酸またはその反応性官能性誘導体たとえばその塩
化物またはとくにはそのニトリルとを反応させ、
このとき形成される式−Ｃ（＝NH）−R1で表わ
される基をたとえば弱酸触媒で場合によつては加
水分解することにより、式（−2′）においてた
とえばＲcが還式のイミノ−エーテル基であるか
あるいは還式の２−または４−ヒドロキシ−エー
テルもしくは２−または４−ヒドロキシ−チオエ
ーテルでエーテル化したヒドロキシメチル基であ
る場合について式（−2′）の出発物質を製造す
ることができる。ここで出発物質として使用した
式（ａ）の化合物を製造するにあたり有利には
式 ［式中、PhおよびR2は前記と同義であり、Hal
は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、
Y1はカルボキシル基、シアノ基またはヒドロキ
シメチル基である］ で示される化合物と金属たとえばマグネシウムと
を反応させて、基Halを基Ｙたとえば式−MgHal
で示される基Ｙに変換させる。またハロゲン−マ
グネシウム化合物と式MHal2で示される塩たとえ
ば塩化カドミウムとを反応させて、式（ａ）に
おいてＹがマグネシウムとは異なる原子たとえば
−Cd／２である式（ａ）の化合物を製造する
こともできる。基Y1を前記の基に変換させる反
応を通常の方法で行なう。たとえばカルボキシル
基を４，４−または５，５−ジメチル−４，５−
ジヒドロ−オキサゾール−２−イル基に変換させ
るためには、たとえば塩化メチレン中の塩化チオ
ニルの作用によりカルボキシル基をハロゲンカル
ボニル基に変換させ、次にそれと特定のアミノア
ルカノールたとえばアミノイソブタノールとを反
応させるか、またはカルボキシル基と特定のアジ
リジンたとえば２，２−ジメチル−アジリジンと
を反応させ次に酸触媒で環を開く。シアノ基をた
とえばイミノエーテル基たとえば４，４，６−ノ
リメチル−５，６−ジヒドロ−オキサジン−２−
イル基に変換させるためには、酸触媒の作用によ
りシアノ基と特定のアミノアルカノールまたはア
ルカンジオール、たとえば４−アミノ−２−メチ
ル−ペンタン−２−オールまたは２−メチル−ペ
ンタン−２，４−ジオールとを反応させる。また
ヒドロキシメチル基をエーテル化するにはピリジ
ン中でそれとクロルシランたとえばトリメチルク
ロルシランとを反応させ、ヒドロキシメチル基を
環式の２−または４−ヒドロキシ−エーテルまた
は２−または４−ヒドロキシ−チオエーテルでエ
ーテル化したヒドロキシメチル基たとえば２−テ
トラヒドロピラニルオキシメチル基や２−テトラ
ヒドロチオピラニルオキシメチル基、２−テトラ
ヒドロチエニルオキシメチル基、４−（４−メト
キシ）−テトラヒドロピラニルオキシメチル基に
変換させるには、酸触媒たとえばトルエンまたは
アセトン中のｐ−トルエンスルホン酸の作用によ
りヒドロキシメチル基と該当する不飽和環式エー
テルまたはチオエーテルたとえばジヒドロピラン
やジヒドロチオピラン、２，３−ジヒドロチオフ
エン、４−メトキシ−１，２−ジヒドロ−γ−チ
オピランとを反応させる。
これと同様に式（ｂ）においてY1がアセタ
ール化されたホルミル基、たとえばアルキレン−
ジオキシメチル基またはジアルコキシ−メチル基
である式（ｂ）の化合物中のHalを基Ｙに変換
させ、次にそれを基R1−Ｃ（＝Ｏ）−に変換させ
（−2′）の化合物を得、さらにアセタール化さ
れたホルミル基を酸触媒で加水分解することによ
り、式（−2′）においてＲcをホルミル基に変
換することができる。
他の式（−2′）の出発物質は、アシル基−Ｃ
（＝Ｏ）−R1で置換されまた場合により他の基に
よりさらに置換されていることのある、ニトロア
ニリン化合物のニトロ基をたとえばラネーニツケ
ルによる水素で還元して得られる対応する１，２
−フエニレンジアミンから、それとグリコール酸
またはグリコール酸の適当な反応性誘導体との反
応について述べた方法と同様の方法により、たと
えば１，２−フエニレンジアミンと式Ｒc−
COOHで表わされる酸たとえばジアルコキシ酢
酸またはその酸の反応性誘導体たとえばアルキル
エステルとを反応させることにより得ることがで
きる。
また１位および２位に置換基をもたず、カルボ
シクロ環にアシル基R1−Ｃ（＝Ｏ）−をもち、さ
らに場合により置換されていることのあるベンズ
イミダゾールと２−クロル−１，１，２−トリフ
ルオル−エテンとを反応させ、このとき得られる
２位に置換基をもたずカルボシクロ部分に基R1
−Ｃ（＝Ｏ）−をもちさらに場合により置換され
ていることのある１−（２−クロル−１，１，２
−トリフルオル−エチル）−ベンズイミダゾール
とアルコールたとえば低級アルカノールとを、塩
基たとえばアルカリ金属水酸化物たとえば水酸化
ナトリウムの存在のもとで反応させるかまたはそ
の１−（２−クロル−１，１，２−トリフルオル
−エチル）−ベンズイミダゾールとヒドロキシル
アミン−酸付加塩たとえば塩酸塩とを塩基たとえ
ばピリジンの存在のもとで反応させることによ
り、式（−2′）においてＲcをホルミル基に誘
導した物質を得ることができる。こうして式（
−2′）においてＲcがアセタール化されたホルミ
ル基たとえばジアルコキシメチル基またはヒドロ
キシイミノメチル基である式（−2′）の化合物
を得るが、この基をすでにそれ自体知られている
方法によりたとえば加水分解によりホルミル基に
変換させることができ、またあるいは脱水するこ
とによりたとえば五酸化リンまたは４−メチルフ
エニルスルホニルクロリドで脱水することにより
シアノ基に変換させることができる。
また式（−2′）においてＲcがトリハロゲン
メチル基たとえばトリクロルメチル基である場合
の式（−2′）の化合物とアンモニア水とを反応
させることにより、Ｒcがシアノ基となる式（
−2′）の出発物質を得ることができる。
また式 で表わされる化合物と式 R1−X5 （） ［これらの式において、Ｒ，R1，R2およびPh
は前記と同義であり、基X4と基X5のうち一方は
金属ラジカルであり、他方は遊離のカルボキシル
基または官能性変性カルボキシル基である］ で示される化合物とを反応させ、得られれた式
（）の化合物を必要に応じて他の式（）の化
合物に変換させ、および／または得られた塩を必
要に応じて遊離の化合物または他の塩に変換さ
せ、および／または遊離の塩形成性化合物を塩に
変換させることにより、Ｒがアルコキシメチル基
である本発明の新しい化合物を得ることができ
る。
この金属ラジカルはたとえば式−Ｍ〓，−Ｍ〓
または−Ｍ〓／２ ［式中、Ｍ〓は周期表の第１族の金属原子であ
り、Ｍ〓は周期表の第２族の金属原子である］ で示される基である。この金属ラジカルは好まし
くは式 −Li、−MgHalおよび−Cd／２ ［式中、Halはハロゲン原子たとえば塩素原
子、臭素原子またはヨウ素原子である］ で表わされる金属ラジカルである。
前記の遊離のカルボキシル基または官能性変性
カルボキシル基は塩たとえばアルカリ金属塩、た
とえばナトリウム塩を形成していてもよく、好ま
しくはハロゲン化水素酸、たとえばフツ化水素
酸、塩酸、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で無水
物化したカルボキシル基であるかあるいは２置換
性カルバミル基、たとえばジアルキル−カルバミ
ル基、たとえばメチルカルバミル基または１−イ
ミダゾーリニルカルボニル基であるかまたはとく
にはシアノ基である。
式（）の化合物と式（）の化合物との反応
を、通常の方法に従い有利には不活性な溶媒たと
えばエーテルたとえばジエチルエーテルやテトラ
ヒドロフランまたは炭化水素たとえばベンゼンま
たはそれらの混合物の中で、必要に応じて冷却ま
たは穏かに加熱して約−30〜約100℃の温度たと
えば沸点で、および／または不活性なガスたとえ
ば窒素のもとで行なう。この製造法に従う具体的
な例としてとくにベンゼンとジエチルエーテルと
の混合物の中でカドミウム化合物と酸塩化物とを
反応させる方法や、ハロゲン−マグネシウム化合
物とニトリルとを反応させてイミンを得、それに
含まれている基R1−Ｃ（＝NH）を穏かな条件下
でまたは徐々に作用させてまたは弱酸を作用させ
て加水分解してアシル基R1−Ｃ（＝Ｏ）に変換
させる方法や、リチウム−マグネシウム化合物ま
たはハロゲン−マグネシウム化合物とカルボン酸
塩たとえばナトリウムとの塩またはＮ，Ｎ−ジ置
換アミドたとえばジメチルアミドやイミダゾリド
とを反応させる方法を挙げることができる。
式（）および（）の出発物質はすでに知ら
れている化合物であるか、または知られていない
場合でも次に述べる方法によりそれらを製造する
ことができる。
出発物質たとえば式（）の出発物質として使
用する金属−有機化合物を、対応するハロゲン化
合物たとえば塩素化合物やヨウ素化合物やとくに
は臭素化合物とリチウムまたはとくにはマグネシ
ウムとを、好ましくはエーテルたとえばジエチル
エーテルやテトラヒドロフランの中で反応させる
ことにより製造する。こうして得られるハロゲン
マグネシウム化合物とくに臭素マグネシウム化合
物と対応する金属ハロゲン化物たとえば塩化カド
ミウムや塩化銅や塩化亜鉛とを反応させて他の金
属有機化合物を得ることができる。この目的で使
用するハロゲン化合物は、たとえば対応するハロ
ゲンジニトロベンゼンのニトロ基を、たとえば水
素とラネーニツケルで還元して得られる、基R2
で置換されたアミノ基をもつ対応するハロゲン−
１，２−フエニレンジアミンと、式Ｒ−COOH
で表わされる酸またはその反応性誘導体たとえば
その低級アルキルエステルとを反応させることに
より得ることができる。X4が遊離のカルボキシ
ル基または塩を形成しているカルボキシル基また
は官能性変性カルボキシル基である式（）の出
発物質もまた同様に、対応する１，２−ジアミノ
安息香酸ニトリル、アミノニトロ安息香酸ニトリ
ルまたはR2−アミノニトロ安息香酸ニトリルと
グリコール酸とを反応させ、場合によりニトロ基
を還元し、ヒドロキシメチル基をエーテル化し、
必要に応じてシアノ基を加水分解してカルボキシ
ル基に変換させ、必要に応じてそれをハロゲン化
するかまたはシアノ基またはＮ，Ｎ−ジ置換性カ
ルバミル基に変換させることにより製造すること
ができる。
また式 で示される対応する化合物またはその塩に含まれ
ている式R1−CH（OH）−で示される基を酸化し
て式R1−Ｃ（＝Ｏ）−で表わされる所望の基に変
換させ、場合によつては遊離のまたはエステル化
したヒドロキシメチル基を酸化してカルボキシル
基に変換させ、得られた式（）の化合物を必要
に応じて他の式（）の化合物に変換させ、およ
び／または得られた塩を必要に応じて遊離の化合
物または他の塩に変換させ、および／または遊離
の塩形成性の化合物を塩に変換させることによ
り、Ｒが遊離のカルボキシル基またはアルコキシ
カルボニル基あるいは遊離のヒドロキシメチル基
またはアルコキシメチル基である本発明の新しい
化合物を製造することができる。酸化反応の反応
過程において、たとえば式R1−CH2−で示される
対応する基から得られるかまたは式R1−CH
（OH）−を含む化合物の誘導体たとえばエステル
たとえばハロゲン化水素酸エステルや低級アルカ
ン酸からエステル遊離して得られる式R1−CH
（OH）−基を通常の方法により酸化することがで
きる。酸化剤としてたとえば酸化作用をもつ重金
属化合物、好ましくは６価クロムまたは７価マン
ガンを含む酸化作用をもつ化合物を使用すること
ができる。この反応を有利には適当な溶媒または
希釈剤、たとえばアセトンやピリジンやその混合
物好ましくは水との混合物の中で、必要に応じて
冷却または加熱を施しながらたとえば約０℃−約
80℃の間の温度で行なう。
出発物質として使用する式（）の化合物を、
たとえば式Ｈ−PhH−Ｃで示される対応するク
ロルベンゼンと式R1−COHalまたは式
（R1CO）2Oで示される化合物とを、それ自体すで
に知られている方法に従い三塩化アルミニウムの
存在のもとで反応させてアシル化を行ない、得ら
れた式R1−CO−PhH−Ｃで示される化合物を
硝酸と硫酸との混合物でニトロ化し、得られた式
R1−CO−Ph（Ｃ）−NO2で示されるクロルニ
トロ化合物と式R2NH2で表わされるアンモニアま
たはアミンとを反応させ、得られた式R1−Ｃ
（＝Ｏ）−Ph（NHR2）−NO2で示される対応する
化合物を穏かな条件下で、たとえばパラジウム−
木炭と水素とを使用して有利には不活性な溶媒た
とえばジオキサンの中で常温常圧で還元し、得ら
れた式R1−CH（OH）−Ph（NHR2）−NH2で示さ
れる化合物と式Ｒ−COOHで示される酸または
その適当な官能性誘導体たとえばグリコール酸と
を縮合させることにより製造することができる。
式 で示される化合物もまた同様な方法で、式R1−
Ｃ（＝Ｏ）−Ph（NHR2）−NO2で示されるニトロ
アシル中間生成物を通常の方法に従いたとえば酢
酸中で亜鉛の作用により還元し、得られる式R1
−CH2.Ph（NHR2）−NH2で示される対応する化
合物を前記の方法で反応させることにより製造す
ることができる。
本発明によつて得られる式（）の化合物は次
の方法で式（）の他の化合物に変えることがで
きる。
すなわち、Ｒがカルボキシル基である式（）
の化合物において、それ自体公知のエステル化法
によつてこの基はエステル化されたカルボキシル
基に変えることができる。すなわち例えばこのエ
ステル化は、ジアゾ−低級アルカンのような適当
なジアゾ化合物で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジエチルアセタールまたはＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドメトスルフアトのようなＮ，Ｎ
−ジ−低級アルキルホルムアミドアセタールで、
トリ−低級アルキルオキソニウムテトラフルオロ
ボラートまたはトリ−低級アルキルオキソニウム
ヘキサフルオルホスフアートのようなオキソニウ
ム塩で、そして炭酸塩またはジエチルピロ炭酸塩
のようなピロ炭酸塩で、あるいはｐ−トルエンス
ルホン酸のような適当な酸試薬の存在下に、ジ低
級アルキル亜硫酸塩もしくは亜りん酸塩のような
有機亜硫酸塩または亜りん酸塩で、あるいは例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミドのような適当
な脱水剤のような適当な縮合剤の存在下にアルコ
ールで、あるいはヒドロキシアルキル基を作るた
めに、例えば酸化エチレンのようなエポキシ低級
アルカンでエステル化を行なうことができる。さ
らにまた、遊離のカルボキシル基Ｒが塩の形で例
えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩の形で
存在する式（）の化合物を、例えば塩化物、臭
化物もしくはヨウ化物のような相当するハロゲン
化物あるいはジ−置換硫酸塩のような強酸でエス
テル化されたアルコールの反応性エステル化と反
応させることが可能であるし、あるいは遊離のカ
ルボキシル基Ｒが無水物の形、好ましくは例えば
クロルカルボニル基のようなハロゲノカルボニル
基の形になるべくなつている式（）の化合物
を、酸結合塩基の存在下に金属アルコラートもし
くはアルコールと反応させてＲがエステル化され
たカルボキシル基である式（）の化合物を得る
ことができる。
上記のクロルカルボニル基は例えばＲがカルボ
キシル基である式（）の化合物をハロゲン化剤
例えば塩化チオニルで処理することによつて作る
ことができる。エステル化剤中に存在しうるどん
な置換基も官能性に変えられた形にあることがで
き、そして次いでＲが例えば官能性に変えられた
形にある置換基をもつアルコキシカルボニル基で
ある式（）の化合物においてはこれらの置換基
は遊離されることができる。このようにして例え
ば２，３−エポキシプロピルクロリドをエステル
化剤として使うことができ、そして生成したエス
テル中の２，３−エポキシ−プロポキシ基Ｒは次
いで加水分解されて所望の２，３−ジヒドロキシ
−プロポキシ基になることができる。
Ｒが遊離のカルボキシル基、無水物の形にある
カルボキシル基またはエステル化されたカルボキ
シル基である式（）の生成化合物において、こ
の基はそれ自体公知の方法で置換または非置換の
カルバミル基に変えることもできる。すなわちカ
ルボキシル基Ｒが無水物の形ごとにハロゲノカル
ボニル基例えばクロルカルボニル基の形にあるか
またはエステル化された形にある式（）の化合
物はアンモニア、ヒドロキシルアミンまたは第１
もしくは第２アミンで処理することができる。そ
してＲが非置換または置換されたカルバミル基で
ある式（）の化合物がこうして得られる。さら
にまた、Ｒがカルボキシル基である式（）の化
合物のアンモニウム塩またはアミン塩は適当な脱
水剤例えば硫酸で脱水することにより、Ｒが置換
または非置換のカルバミル基である式（）の化
合物に変えることができる。
Ｒがカルボキシル基である式（）の化合物か
ら出発して塩化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニルで処理することによつてＲをハロゲン化する
ことができる。もしR2が水素原子であるならば
これらの化合物は２分子が重合して式 で表わされる化合物になることができる。この
型の中間体はＲがエステル化されたカルボキシル
基である式（）の化合物に変えることができ
る。それには例えばアルカリ金属アルコラート例
えばナトリウム−またはカリウムアルコラートの
ような適当なアルコラートで処理するか、あるい
は鉱酸例えば塩酸の存在下にアルコールで処理す
るかあるいはアンモニウム、ヒドロキシルアミン
または第１もしくは第２アミンで処理することに
よつて行なう。
式（）の化合物中にあるエステル化されたカ
ルボキシル基は在来の方法例えば加水分解によつ
て遊離のカルボキシル基に変えることができる。
それには通常アルカリ性媒質中で、水酸化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物あるいはアル
カリ土類金属水酸化物の存在下に例えば水で処理
することによつて加水分解を行なう。
R2が水素原子である式（）の化合物では、
この基は例えばアルカリ金属アルコラートのよう
な塩基の存在下に相当するアルコールの反応性エ
ステル例えばハロゲン化物で処理することによつ
て脂肪族基で置換することができる。
遊離であるかまたはハロゲン化物もしくは塩の
形にあるカルボキシル基Ｒはさらにまた水素化ほ
う素または水素添加触媒の存在下に水素との反応
によつてヒドロキシメチル基に還元することがで
きる。ボラン例えばジボランまたはボラン−テト
ラヒドロフラン錯体は、例えばアルカリ金属塩例
えばナトリウム塩のような塩の形にあることがで
きるカルボキシル基の還元に好適に使われる。ク
ロルカルボニル基のようなハロゲノカルボニル基
はなるべく硫酸バリウムのような担体上のパラジ
ウムの存在下でそして必要ならばチオ尿素のよう
ないおう含有の共用触媒も存在させて水素で還元
することが好ましい。
さらにまた、Ｒがヒドロキシメチル基である式
（）の化合物においては、この基は在来の方法
例えばエーテル化剤との反応によつてエーテル化
されたヒドロキシメチル基に変えることができ
る。エーテル化剤は例えば相当するアルコールの
反応性エステル例えば塩酸、臭化水素酸またはヨ
ウ化水素酸もしくは硫酸のような無機酸とのエス
テルあるいはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ｐ−ブロムベンゼンスルホン酸またはｐ−
トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸との
エステルであり、そしてまた相当する１，２−ジ
オールから誘導されたエポキシドでもある。上記
のエーテル化剤との反応は在来の方法で例えばア
ルカリ金属水素化物またはアルカリ金属アルコラ
ート例えば水素化ナトリウムまたはナトリウムメ
チラートの存在下で、あるいはエーテル化される
べき化合物をナトリウム塩のような塩の形で使う
ことによつて行なうことができる。さらにまた、
Ｒがヒドロキシメチル基である式（）の化合物
においては、この基は在来の方法で、例えば塩酸
または硫酸のような鉱酸の存在下に相当するカル
ボン酸で直接エステル化することによるか、ある
いは反応性誘導体例えば無水物または塩化物のよ
うな物、低級アルキルエステルもしくはｐ−ニト
ロフエニルまたは２，４−ジニトロフエニルエス
テルのようなカルボン酸のエステルとの反応によ
つて、そして必要ならば酸の存在または酸無水物
との反応の場合には特に塩基性縮合剤例えばピリ
ジンの存在下に、そしてエステルとの反応の場合
にはナトリウムもしくはカリウムのアルコラート
のようなアルカリ金属アルコラートの存在下にエ
ステル化されたヒドロキシメチル基Ｒに変えるこ
とができる。しかしながらこのヒドロキシメチル
基のエーテル化またはエステル化はまた次の方法
で行なうこともできる。すなわちこの基を、先ず
通常の方法で例えばりんトリブロミドまたは塩化
チオニルを使つてハロゲノメチル基に変え次にこ
の基をナトリウムアルコラートのような相当する
アルコールのアルカリ金属アルコラートまたはナ
トリウム塩のような相当するカルボン酸のアルカ
リ金属塩と反応させる方法である。
遊離のまたはエステル化されたヒドロキシメチ
ル基Ｒはまたカルボキシル基に酸化され、そして
エーテル化されたヒドロキシメチル基はエステル
化されたカルボキシル基に酸化することもでき
る。この酸にはそれ自体公知の方法で行なうこと
ができる。例えば酸化性の重金属との反応によ
る。それには６価のクロムまたは７価のマンガン
を含む酸化性化合物を使うのが好ましい。例えば
三酸化クロムまたはヒドロキシメチル基から出発
する場合は特に過マンガン酸カリウムがよく、そ
してエーテル化されたヒドロキシメチル基Ｒから
出発する場合には二酸化マンガンのような４価の
マンガンを含む化合物を使つてもよい。この反応
は好ましくはアセトンまたはピリジンのような適
当な溶媒もしくは希釈剤あるいはそれらの混合物
好ましくは水性混合物の存在下で行なうのである
が、必要によつては例えば０〜80℃の範囲の温度
で冷却または加温して行なう。
Ｒがカルボキシル基である生成した式（）の
化合物はそれ自体公知の方法で例えば通常溶媒ま
たは希釈剤の存在下で塩基または適当なカルボン
酸の塩で処理することによつて塩に変えることが
できる。
生成した塩はそれ自体公知の方法で遊離化合物
に変えることができる。例えば鉱酸のような酸性
試薬で処理することによつて行なう。
その塩も含めてこれらの化合物はその水和物の
形で得ることもできるしあるいは使つた溶媒を結
晶化用に結合させることもできる。
本発明の新規化合物の遊離形のものと塩の形の
ものとの間には密接な関係があるので、本明細書
の今まで述べた部分および今後に述べる部分にお
いて一般的な意義および意図する用途に関しては
適切には相当する塩または遊離化合物を意味する
ものと理解されるべきである。
本発明はまたこの方法のある段階で中間体とし
て得られる化合物が出発物質として使われそして
残りの工程が実施され、あるいは反応条件下で出
発物質が作られたりあるいはそれがそれらの誘導
体をそして適切ならば塩の形で作るのに使われる
ようなこの方法の具体例にも関するものである。
本発明の方法に使われる出発物質は初めに特に
価値あるものとして記載した化合物に到達するよ
うな物質であることが好ましい。
本発明はまた式（）の化合物または医薬的に
使うことができるそれらの塩を含む医薬組成物に
も関するものである。
本発明の新規化合物は価値ある薬理学的性質を
持つている。特にそれは抗アレルギー作用を示
す。この作用は例えばラツトに対し静脈内約0.03
〜10mg／Kgの投与および約１〜100mg／Kgの経口
投与で皮膚の受動過敏症テスト（PCA反応）に
おいて証明することができる。このテストは
GooseおよびBlairによりImmunology（免疫
学）：16，749（1969）に記載された方法と同様
に行われ、そして受動過敏症はOvaryにより
Progr Allengy：５，459（1958）に記載された
方法によつて起される。この抗アレルギー作用そ
して特に顆粒減少抑制作用は、試験管中でそして
またねずみの腹膜の細胞からのヒスタミンの放出
の助けをかりて定量することができる。この場合
免疫学的に起された放出［この場合は例えば
Nippostrongylus brasiliensis（ねずみの鉤虫の
類）のはびこつたラツトを使う］には約0.1〜約
100μｇ／mlの投与量そして化学的に起された放
出［この場合は例えばこれはＮ−４−メトキシ−
フエニル−エチル−Ｎ−メチルアミンの重合体を
使つて行なう］には約1.0〜約100μｇ／mlの投与
量で行なわれる。したがつて本発明の化合物はア
レルギー性反応の抑止剤として有用である。例え
ば喘息（外因性および内在性喘息）、アレルギー
性鼻炎、枯草熱、結膜炎、蕁麻疹または湿疹のよ
うなアレルギー性疾患の処置および予防に有用で
ある。
本発明による医薬組成物は、温血動物に対して
口から、鼻からまたは直腸からのような経口的投
与および非経口的投与または局所的用法に適する
ものであり、そして薬理的に活性化合物をそれ自
体だけをあるいは医薬的に使用できる賦形剤とい
つしよに含有するものである。
活性化合物の服用量は温血動物の種類、年令、
個々の動物の健康状態および投与の様式によつて
変る。
この新規な医薬組成物は例えば活性化合物を95
％までそして好ましくは約５〜90％を含有する。
本発明による医薬製剤は例えば糖衣錠、錠剤、カ
プセルまたは座薬ならびにアンプールのような服
用単位の形になつておりそして吸入剤および局所
的に例えば通気法用に適した医薬製剤の形になつ
ている。
本発明の医薬製剤はそれ自体公知の方法で作ら
れる。例えば在来の混合、顆粒化、糖衣化、溶解
または凍結乾燥法によつて作られる。すなわち経
口用製剤は、活性化合物を固体賦形剤と組合わ
せ、できた混合物を所望により顆粒化してそして
所望または必要ならば適当な助剤を加えて錠剤ま
たは糖衣錠の心に加工することによつて得られ
る。
適切な賦形剤は特に乳糖または蔗糖のような糖
類、マンニトールまたはソルビトール、セルロー
ス製剤および／またはりん酸カルシウム例えばり
ん酸トリカルシウムまたはりん酸水素カルシウム
のような充填剤ならびにたとえばとうもろこしで
ん粉、小麦でん粉、米でん粉もしくは馬れいしよ
でん粉を使つたでん粉ペースト、ゼラチン、トラ
ガカントゴム、メチルセルロースおよび／または
ポリビニルピロリドンのような結合剤および／ま
たは所望により上記したでん粉類のような膨化
剤、それにまたカルボキシメチルでん粉、立体交
差結合したポリビニルピロリドン、寒天またはア
ルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなそ
れらの塩である。助剤としては特に流れ制御剤お
よび潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸
またはその塩および／またはポリエチレングリコ
ールである。糖衣錠の心は所望により胃液に抵抗
性のある適当な皮膜で作られる。この目的には特
に砂糖の濃厚溶液［これはアラビヤゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコ
ールおよび／または二酸化チタンを含むことがで
きる］、適当な溶媒またはその混合物に溶かした
ラツカー溶液、あるいは胃液に耐える皮膜を作る
ためにフタル酸アセチルセルロースまたはフタル
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような
適当なセルロース製剤の溶液が使用される。染料
または顔料を錠剤もしくは糖衣錠の皮膜に加える
ことができる。それは例えば薬の確認のためある
いはいろいろの活性化合物の服用を特徴づけるた
めである。
経口的に使うことのできるその他の製剤はゼラ
チンで作つたプツシユ−フイツト（Push−fit）
カプセルならびにゼラチンとグリセロールもしく
はソルビトールのような可塑剤で作られた軟らか
いシールされたカプセルである。このプツシユ−
フイツトカプセルは例えば乳糖のような充填物、
でん粉のような結合剤および／またはタルクもし
くはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と
混合された顆粒の形で活性化合物を含有すること
ができる。そしてさらに安価剤をも含むことがで
きる。軟カプセルは活性化合物は脂肪油、液体パ
ラフインまたは液体ポリエチレングリコールのよ
うな適当な液体中に溶解または懸濁されることが
好ましい。
直腸に使うことができる製剤としては例えば活
性化合物と座薬ベースと組合せて成る座薬があ
る。適当な座薬ベースは例えば天然または合成の
トリグリセリド、パラフイン炭化水素、ポリエチ
レングリコールもしくは高級アルカノールであ
る。これに加えてゼラチン直腸カプセルを使うこ
ともできる。これは活性化合物とベースの組合せ
を含むものである。これらに使うことができるベ
ースは例えば液体トリグリセリド、ポリエチレン
グリコールまたはパラフイン炭化水素である。
非経口投与に適する製剤は特に水溶性の形、例
えば水溶性塩の形にある活性化合物の水溶液であ
り、そしてまた活性化合物の懸濁液を使うことも
できる。例えば相当する油性注射用懸濁液があ
る。この場合は適当な親油性の溶媒もしくは媒質
例えば脂肪油例えばごま油あるいはオレイン酸エ
チルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エ
ステルが使われる。あるいは粘度を増す物質例え
ばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソル
ビトールおよび／またはデキストランを含む水性
注射用懸濁液もあり、これはまた安定剤を含むこ
ともできる。鼻または頬側に適用して気道の処理
をするための吸込用製剤は例えばエアゾルまたは
スプレーがあり、これは粉末の形あるいは溶液ま
たは懸濁液の液滴の状態にある活性化合物を散ら
すことができるものである。粉末を散らす性質を
もつ製剤は通常活性化合物の外に液体の噴射ガス
を含んでいる。このガスは沸点が室温よりも低
く、そして所望により液体または固体の非イオン
性もしくは陰イオン性の界面活性剤および／また
は固体の希釈剤のような賦形剤を含んでいる。活
性化合物が溶液中にある製剤は活性化合物に加え
て適当な噴射剤および必要ならば追加の溶媒およ
び／または安定剤をも含んでいる。噴射ガスの代
りに圧縮空気を使うこともできる。これは適当な
加圧および減圧装置によつて必要なときに作るこ
とができる。局所的におよび局部的に使う製剤は
例えばローシヨンやクリームであり、これは液体
か水中の半固体油または油中の水のような乳剤を
含む。それから皮膚の処置のための膏薬（この種
の製剤は保存剤を含むことが好ましい。）、眼の処
置用に活性化合物を水性または油性溶液中に含む
点眼薬および殺菌された形で作られることが好ま
しい眼科用軟膏がある。それから粉剤、エアゾル
および噴霧剤（これは呼吸気道の処置用として前
記したものと同じである）そしてまた粗大粉剤も
ある。これは鼻孔から迅速吸入によつて適用され
る。そしてまた鼻の処置用に活性化合物を水性ま
たは油性溶液中に含有する点鼻薬があり、あるい
は活性化合物を砂糖とアラビヤゴムまたはトラガ
カントとから成る組成物中に含むトローチがあ
る。これには味つけ剤を加えることができる。そ
れから口の局部処置用に香錠があり、これは例え
ばゼラチンとグリセロールまたは砂糖およびアラ
ビヤゴムとから成る不活性の組成物中に活性化合
物を含むものである。
本発明はまた式（）の新規化合物またはその
塩を薬理的に活性な化合物そして特に抗アレルギ
ー剤として好ましくは医薬製剤の形で使用するこ
とにも係るものである。体重約70Kgの温血動物に
投与すべき１日量は約２mg〜7000mgであるが、こ
れは投与の様式によつて変る。
次に述べる実施例は本発明を具体的に説明する
ものであるが、いかなる方法によつても本発明の
範囲を制限する意図のものではない。温度は℃で
示されている。
実施例 例 １ 粗４，５−ジアミノ−２−メチル−ブチロフエ
ノン44.6ｇとグリコール酸23ｇとの混合物を窒素
雰囲気下で内部温度が130゜になるまで加熱しこ
の温度に２ 1/2時間保つ。黒褐色の反応塊を室温
に冷却し2N塩酸約300mlに溶解し、凝集物質を含
むこの褐色の溶液を活性炭製剤で処理しけいそう
土製剤（Hyflo）でろ過する。透明で褐色のこの
ろ液のPHを濃水酸化ナトリウム水溶液を加えて９
に調整する。この混合物を氷浴中で冷却し、結晶
状沈殿をろ別し水洗し、100mmHg50゜で６時間乾
燥させる。生成物を熱エタノール100mlに溶解
し、溶液を活性炭製剤で処理し、ろ過しろ液を水
100mlで稀釈する。このようにして得られる５−
ブチリル−６−メチル―ベンズイミダゾール−２
−メタノールをろ別し、水洗しジエチルエーテル
で洗浄するとこれは融点176−178゜を示す。
ここで使用した出発物質を次のようにして得る
ことができる。
３−クロル−トルエン900mlと塩化アルミニウ
ム（微粉状）367.5ｇとから成る黄色懸濁液を１
時間かけて塩化ブチリルを266ｇで処理する。塩
化ブチリルを滴下すると塩化水素ガスが発生し発
熱反応に伴つて（温度を70゜まで上昇させる）塩
化アルミニウムが溶解する。塩化ブチリルを加え
終えてからガスの発生が止むまで（約45分）反応
混合物を70゜に保ち、次にこれを50゜に冷却し氷
2500ｇ上に注ぐ。
そのたびごとに２つの同一のバツチを合わせて
酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を2N塩酸で２
回洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄
し、2N炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、飽
和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した後乾燥さ
せ蒸発させる。こうして得られる褐色の油状残留
物を蒸留すると160−163゜／14mmHgで４−クロ
ル−２−メチル−ブチロフエノンと２−クロル―
４−メチル−ブチロフエノンの混合物を得る。
二酸化炭素とクロロホルムの混合物によつてあ
らかじめ−20゜から−25゜に冷却した濃硫酸
（1275ml）に４−クロル−２−メチル−ブチロフ
エノンと２−クロル−４−メチル−ブチロフエノ
ンとの混合物285.5ｇをよくかきまぜながら10分
かけて少量ずつ加える。得られる溶液を濃硫酸
240mlと濃度100％の硝酸（ｄ：１・52）75mlとの
混合物で−20゜から−25゜で30分かけて処理し、
次にこの混合物を更に15分間かきまぜこの間に温
度を−15゜に上昇させる。この混合物を氷水8000
ml中に注ぎ分離してきた油をクロロホルムで抽出
する。有機抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で１
回洗浄し、１回水洗して、硫酸ナトリウムで乾燥
させ蒸発させる。残留物を２倍量の熱メタノール
に溶解し、溶液を16時間放置する。結晶状沈殿を
ろ別し、冷水で洗浄し、100mmHg室温で18時間乾
燥させる。こうして融点71−72゜の４−クロル−
２−メチル−５−ニトロ−ブチロフエノンを得
る。
４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチロ
フエノン120.7ｇをジメチルスルホキシド250mlに
溶解した溶液を温度95−100゜まで温め、また既
にこの加熱期間の間にアンモニアガスを溶液中に
激しく通じておく。この溶液をアンモニアガスで
更に18時間温度95−100゜で処理し、次にこれを
冷却し、氷と水との混合物約5000ml中に注ぎ込
む。生成物は樹脂様の沈殿を形成し始めるがかき
まぜると結晶化する。この混合物をろ過し、次に
この粗生成物を粉砕し、水洗してから酢酸エチル
約1000mlに溶解する。溶液を硫酸ナトリウムで乾
燥させ蒸発させる。残留物を熱ベンゼン245mlに
溶解し、この溶液を活性炭製剤で処理し、ろ過し
ろ液を石油エーテル490mlで希釈し、結晶化する
４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−ブチロフ
エノンをろ別するとこれは融点90−90゜を示す。
４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−ブチロ
フエノン66.6ｇをジオキサン600mlと水150mlとに
溶解した溶液をかきまぜながら加熱還流させ、こ
れに亜ニチオン酸ナトリウム240ｇを水1050mlに
溶解した溶液を15分かけて滴下し処理する。反応
混合物を更に15分間沸騰させ、次にこれに濃塩酸
150mlを30分かけて滴下し処理する。この処理の
間にPH値は３になり、かなり大量の二酸化イオウ
が生成する。有機溶媒を蒸発させ、残留物を水酸
化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホ
ルムで抽出する。有機抽出物を２回水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ蒸発させる。このようにし
て得られる融点84〜87゜の４，５−ジアミノ−２
−メチル−ブチロフエノンをこれ以上精製せずに
使用する。
例 ２ しかし、４−クロル−２−メチル−５−ニトロ
−ブチロフエノンの４，５−ジニトロ−２−メチ
ル−ブチロフエノンへの転化を次のようにして行
うこともでき、またこの場合にも出発物質として
異性体の粗混合物を用いることができる。
粗クロル−メチル−ニトロ−ブチロフエノン
（４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチロ
フエノン約75％を含む）24.5ｇをエタノール300
mlに溶解し溶液をオートクレーブに移す。次にア
ンモニア50ｇを注入し、混合物を100゜で12時間
加熱する。この混合物を減圧下で蒸発乾固させ、
残留物を2N塩酸200mlで処理し、得られる混合物
を80−90゜で１時間加熱し、氷を加えてこれを10
−15゜に冷却しろ過する。残留物を塩化メチレン
に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ最
後にシクロヘキサンを加える。結晶状の４−アミ
ノ−２−メチル−５−ニトロ−ブチロフエノンを
ろ別し石油エーテルで洗浄する。この融点は92−
95°である。
４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−ブチロ
フエノン66.7ｇをメタノール900mlに溶解し、ラ
ネーニツケル７ｇで処理し20−25゜常圧で水素添
加する。水素19.6が吸収された後に水素添加を
停止させ、触媒をろ別しろ液を濃塩酸100mlで処
理し、減圧下でメタノールを取り除く。結晶化す
る塩酸４，５−ジアミノ−２−メチル−ブチロフ
エノンをろ別し、エタノールとエーテルとの混合
物で洗浄し乾燥させる。これは160゜以上で一部
分解を伴つて融解する。
例 ３ ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−イル−メタノール2.95ｇをアセトン180
mlに懸濁させた懸濁液を水140mlで希釈し、かき
まぜて溶液にする。この溶液に過マンガン酸カリ
ウム2.95ｇの全量を室温で同時に加えてこれを処
理し、更に１時間室温でかきまぜる間に酸化剤の
紫色が消失し、二酸化マンガンの黒褐色スラツジ
が分離してくる。アセトンを減圧下で蒸発させ、
得られる懸濁液をけいそう土製剤（Hyflo）でろ
過し、ろ過器上の物質を水洗する。ろ液のPHを酢
酸で３から3.5に調整し、得られる凝集沈殿をろ
別し水洗し35゜で乾燥させる。このようにして得
られる５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸は加熱速度に応じて127
−137゜で融解し分解する。
当量的に等しい量の水酸化ナトリウムを含む水
溶液に遊離酸を溶液した溶液を凍結乾燥させるこ
とによつて５−ブチリル−６−メチル−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸ナトリウムを得るこ
とができる。
例 ４ ５−アミノ−２−メチル−４−メチルアミノ−
ブチロフエノン9.8ｇとグリコール酸4.15ｇとの
混合物を油浴中130゜で加熱する。150分後に反応
生成物を、５−アミノ−２−メチル−４−メチル
アミノ−ブチロフエノン３ｇとグリコール酸1.27
ｇとによる第２のバツチからの生成物と合わせて
2N塩酸300ml中に移し、この混合物をろ過する。
ろ液をアルカリ性にし、分離してくる油を酢酸エ
チルで３回に分けて抽出し有機抽出物を２回水洗
し乾燥させ、ろ過しろ液を蒸発させる。褐色の油
状残留物が自然に結晶化するので、これを酢酸エ
チルから再結晶させる。このようにして得られる
５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミダ
ゾール−２−メタノールの融点は141.5−142.5゜
である。
ここで使用する出発物質を次のようにして製造
することができる。
４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチロ
フエノン24.1ｇと濃度33％のメチルアミンエタノ
ール溶液250mlとの混合物を室温で放置すると、
この結晶状出発物質は徐々に溶解し黄色の呈色を
示すようになる。この反応は僅かに発熱的なの
で、メチルアミンがあまり逃げないように水を用
いてこの混合物を冷却する。20分後に全てが溶解
し次いで沈殿が分離し始める。この混合物を16時
間室温で放置し次に減圧下で蒸発乾固させる。残
留物をジエチルエーテル（約1000ml）で処理し、
氷で処理し、炭酸ナトリウムで処理し、混合物を
徹底的に振とうし有機溶媒層を分液する。この層
を２回水洗し、水溶液層をジエチルエーテルで逆
洗浄する。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで
乾燥させ、ろ過しろ液を体積約300mlに濃縮し、
次に石油エーテル100mlで希釈し冷却する。黄色
の結晶状２−メチル−４−メチルアミノ−５−ニ
トロ−ブチロフエノンが沈殿するのでこれをろ別
し、石油エーテルで洗浄し、空気中で乾燥させる
とこれは融点107−108゜を示す。
２−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−
ブチロフエノン4.7ｇをジオキサン40mlに溶解し
た溶液を水で希釈し、還流温度にまで加熱し、次
に亜二チオン酸ナトリウム16ｇを水70mlに溶解し
た溶液で10分かけて処理すると、反応混合物の黄
色の呈色が薄れる。この混合物を更に15分間沸騰
還流させ、6N塩酸約30mlを加えてこの混合物の
PH値を３に調整し混合物を更に15分間沸騰還流さ
せると、この間に二酸化イオウが逃散する。反応
混合物のPH値を２に調整し、この混合物を更に５
分間沸騰還流させ、次に減圧下で蒸発させる。残
留溶液から塩酸５−アミノ−２−メチル−４−メ
チルアミノ−ブチロフエノンが沈殿するので、懸
濁液を冷却し、濃水酸化ナトリウム水溶液でアル
カリ性にしクロロホルムで抽出する。有機抽出物
を２回水洗し乾燥させ、ろ過し蒸発させる。得ら
れる５−アミノ−２−メチル−４−メチルアミノ
−ブチロフエノンの融点は126−128゜である。
例 ５ ４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチロ
フエノンから４−アミノ−２−メチル−５−メチ
ルアミノ−ブチロフエノンへの誘導を次に述べる
方法によつても行なうことができる。この場合出
発物質として異性体から成る粗混合物を使用して
もよい。
粗クロル−メチル−ニトロブチロフエノン（４
−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチロフエ
ノンを約75％含有）241ｇをエタノール1200mlに
懸濁させ、これに33％メチルアミン溶液1200mlを
まぜると発熱反応して溶液になる。この反応溶液
を２日間放置してから減圧下で蒸発乾燥させ2N
塩酸600mlを加え80〜90゜で１時間加熱する。次
に氷を加えて約15゜に冷却し、結晶化した沈殿物
を吸引ろ過し水で洗浄してから塩化メチレンに溶
かし硫酸ナトリウムで乾燥させ、まず減圧下で次
にシクロヘキサンと石油エーテル（沸点範囲60〜
80゜）とを加え減圧下で塩化メチレンを蒸発さ
せ、冷却し吸引ろ過すると融点105〜107゜の２−
メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロブチロフ
エノンを得る。
２−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロブ
チロフエノン59.1ｇをメタノール1000mlに溶か
し、ラネーニツケル６ｇを加え20〜25゜で常圧下
で水素添加を行なう。水素16.8を添加させたと
ころで水素添加を止め、沈殿物が溶解するまで穏
かに加熱し、ろ過して触媒を除去し濃塩酸50mlを
加え３゜に冷却し吸引ろ過する。こうして融点
180゜以上（分解）を示す４−アミノ−２−メチ
ル−５−メチルアミノ−ブチロフエノン塩酸塩を
得る。
例 ６ ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミ
ダゾール−２−メタノール1.23ｇをアセトン75ml
と水25mlとから成る溶液に溶かし、かきまぜなが
らこれに過マンガン酸カリウム1.2ｇを一度に加
えて反応させる。わずかに発熱する反応が初め進
行し、30分後二酸化マンガンが沈殿し始める。４
時間後、この反応混合物にイソプロパノールを少
量加え、減圧下で有機溶媒を蒸発させる。残留す
る水性懸濁液をけいそう土（Hyflo）でろ過す
る。不透明なろ液を２度クロロホルムで抽出しそ
の有機抽出相を捨てる。減圧下で水相中のクロロ
ホルムを追い出し活性炭を加えろ過する。このろ
液に酢酸を加えてPH３〜４にすると細い針状の５
−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸が沈殿し始める。この混合
物を冷却しろ過して沈殿物をとり出し、水とジエ
チルエーテルで洗浄し、室温の状態で高真空下で
乾燥させる。この化合物の融点は110゜以上（分
解）である。そのナトリウム塩は融点275〜280゜
（水性アセトンによる）を示す。
例 ７ ３，４−ジアミノ−バレロフエノン2.9ｇとグ
リコール酸１―５ｇとの混合物を窒素大気下で２
時間130゜で加熱する。この反応生成物を冷却
し、2N塩酸中にまぜ活性炭を加えてけいそう土
（Hyflo）でろ過し、そのろ液に濃水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてアルカリ性にする。析出する結
晶をろ過分離し、水とジエチルエーテルで洗浄し
乾燥させる。こうして得られた５(6)−バレリル−
ベンズイミダゾール−２−メタノールは融点134
〜136゜を示す。
ここで使用した出発物質を次に述べる方法によ
り製造することができる。
クロルベンゼン346mlとバレリルクロリド120ｇ
とから成る混合物を、塩化アルミニウムを少量ず
つ室温で１時間かけて加え温度を70゜に上げる。
さらに１時間この温度のまま反応混合物をかきま
ぜてから25゜に冷却し、その暗赤色の生成混合物
を氷1000ｇ中に注ぎこむ。これに濃塩酸を加え酢
酸エチルエステルで抽出を行なう。有機相を2N
塩酸で洗浄しけいそう土（Hyflo）でろ過し再び
2N塩酸で１度、水で２度、2N炭酸ナトリウム水
溶液で１度さらに水で１度洗浄する。次に硫酸ナ
トリウムで乾燥させろ過し減圧下で蒸発乾燥させ
る。その残留物を蒸留すると155〜156゜、14mm
Hgで４−クロル−バレロフエノンが得られる。
この生成物は結晶化しており融点28〜30゜を示
す。
濃硫酸50mlを氷と塩化ナトリウムとの混合物で
冷却し、かきまぜながらこの濃硫酸に４−クロル
−バレロフエノン9.9ｇを加える。その大部分は
わずかに発熱をともなつて溶解し黄色の懸濁液と
なる。この懸濁液を強くかきまぜながら、濃硫酸
20mlと濃硝酸10.4ml（ｄ＝1.52）とから成る混合
物を−10゜〜−５゜の温度で10分間かけて加え
る。５分間反応させた後生成混合物を氷中に注ぎ
こみ、この水性混合物をクロロホルムで抽出す
る。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で１度、次に
水で１度洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させシリカ
ゲルでろ過する。ろ液を蒸発乾燥させると油状の
残留物として４−クロル−３−ニトロ−バレロフ
エノンが得られる。
４−クロル−３−ニトロ−バレロフエノン18.1
ｇのジメチルスルホキシド40mlによる溶液中に室
温でアンモニアガスを通じる。すると即座に溶液
は黄色になり液温は上昇して40゜を越す。105分
後（最終液温は32゜）この反応混合物にアンモニ
アを通じながら70゜に加熱し、この温度で２時間
反応させ、さらに２時間95゜で加熱する。次に冷
却し水約400ml中に注ぎこみ濃塩酸を加えて酸性
にし数分後濃アンモニア水を加えて再びアルカリ
性にする。析出する黄色の結晶をろ過分離し、こ
の結晶を酢酸エチルエステル中に溶かし、その溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥させろ過し蒸発乾燥さ
せる。結晶状の残留物をあたためたベンゼンに溶
かしシリカゲルを加えてろ過する。褐色のろ液を
石油エーテルで希釈しシリカゲルを加えて加熱し
ろ過する。このろ液を再び石油エーテルで希釈す
ると４−アミノ−３−ニトロ−バレロフエノンが
析出するのでこれをろ過分離する。融点は115〜
117゜である。
ジオキサン35mlと水９ml中の４−アミノ−３−
ニトロ−バレロフエノン3.9ｇの懸濁液を還流加
熱し、生成する溶液を煮沸しながらこれに水60ml
による亜ジチオン酸ナトリウム14ｇの溶液を10分
かけて加えまぜる。この混合液を還流でさらに15
分間煮沸し、これに6N塩酸を滴下してPHを３に
する。このとき二酸化イオウが少量発生する。PH
を２にして数分間反応させ減圧下で有機溶媒を蒸
発除去する。残留する水性懸濁液を冷却しアルカ
リ性にして５つに分けそれぞれをクロロホルム50
mlで抽出する。有機相を集め、水で２度洗浄し、
乾燥させろ過し蒸発乾燥させる。こうして融点
106〜107゜を示す褐色の結晶状の３，４−ジアミ
ノ−バレロフエノンを得る。
例 ８ アセトン75mlと水55mlとによる５(6)−バレリル
−ベンズイミダゾール−２−メタノール1.15ｇの
溶液に過マンガン酸カリウム1.15ｇを１度に加え
て１時間室温でかきまぜる。５分後二酸化マンガ
ンが沈殿しはじめ、30分後溶液の紫色が消滅す
る。次に溶液中のアセトンを減圧下で蒸発させ、
その残留混合物をけいそう土（Hyflo）でろ過
し、そのろ過残留物を水で洗浄する。ろ液に酢酸
を加えてPHを４にし、生成する沈殿をろ過分離
し、水で洗浄し室温で乾燥させる。こうして融点
145゜（分解）を示す５(6)−バレリル−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸を得る。
例 ９ 例１、２、４、５、７および８と同様な方法に
より次に挙げる化合物を製造することができる。
５−アセチル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸 ６−メチル−５−プロピオニル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸 ６−メチル−５−バレリル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸 ５(6)−ブチリル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸 ５−ブチリル−６−メトキシ−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸 ５−ブチリル−６−クロル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸 ５−シクロプロピルカルボニル−６−メチル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸 ５−シクロヘキシルカルボニル−６−メチル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸 ５−（４−メトキシ−ブチリル）６−メチル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸 ６−メチル−５−（４−メチルチオ−ブチリ
ル）−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸 ６−メチル−５−（４−メチルスルフイニル−
ブチリル）−ベンズイミダゾール−２−カルボン
酸 ６−メチル−５−（４−フエニルチオ−ブチリ
ル）−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸 ６−メチル−５−（４−フエニルスルフイニル
−ブチリル）−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸 ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸メチルエステル 例 10 ２−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−
ブチロフエノン59.1ｇをメタノール1000mlに溶か
し、ラネーニツケル６ｇを加え、20〜25゜の温度
で常圧で水素添加する。水素を17.2添加させて
からこの添加反応を停止させ、この反応混合物を
穏かに加熱し、窒素大気下でグリコール酸17.1ｇ
のメタノール30mlによる溶液をこれにまぜあわせ
る。混合物中の触媒をろ過により除去し、減圧下
で蒸発乾燥させ130゜で３時間加熱する。次に冷
却してから2N塩酸に溶かし、酢酸エチルエステ
ルで洗浄しアルカリ性にして塩化メチレンで抽出
を行なう。抽出物を水で２度洗浄し、100mlに濃
縮してから酢酸エチルエステルとまぜあわせ、塩
化メチレンを完全に除去する。融点141.5〜142.5
゜の５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイ
ミダゾール−２−メタノールが沈殿するので吸引
ろ過によりこれを取り出し真空乾燥させる。
ここで使用した出発物質を次に述べる方法によ
り製造することができる。
クロル−メチル−ニトロ−ブチロフエノン（４
−クロル−２−メチル−５−ブチロフエノンを約
75％含有）241ｇをエタノール1200ml中に懸濁さ
せ、これに33％メチルアミン溶液1200mlをまぜ穏
かに加熱する。発熱をともなうこの反応の初期に
はこの反応混合物を冷却し、次に２日間室温で放
置する。生成物を減圧下で蒸発乾燥させ、2N塩
酸600mlを加え80〜90゜で１時間加熱してから氷
を加えて約15゜に冷却し吸引ろ過する。残留物を
水で洗浄し、塩化メチレンに溶解させ、硫酸ナト
リウムで乾燥させ減圧下で濃縮し、シクロヘキサ
ンを加えて塩化メチレンを完全に除去し吸引ろ過
し真空乾燥させる。こうして融点105〜107゜の２
−メチル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ブチ
ロフエノンを得る。
例 11 ４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−バレロ
フエノン41.5ｇをメタノール500mlに溶かし、ラ
ネーニツケル４ｇを加えて常圧下で水素11.6を
これに添加させる。生成した３−メチル−４−バ
レリル−１，２−フエニレン−ジアミンを含む粗
生成溶液に、窒素大気下でグリコール酸26.6ｇの
メタノール100mlによる溶液を加えまぜ、ろ過し
て触媒を除去する。次に減圧下でメタノールを除
去し、その残留物を90分間130゜で加熱してから
冷却し、2N塩酸400mlを加えて１時間かきまぜ、
ろ過助剤を加えけいそう土でろ過する。このろ液
にまず濃水酸化ナトリウム溶液を加え次に4Nソ
ーダ溶液を加えてPHを９にし冷却すると６−メチ
ル−５−バレリル−ベンズイミダゾール−２−メ
タノールが沈殿する。この混合物を吸引ろ過して
沈殿物を取り出し、酢酸エステル200mlで洗浄し
減圧下で乾燥させる。この生成物は融点169〜171
゜を示す。洗浄に使用した酢酸エステルを濃縮す
ることによりさらにこの生成物50mlを得ることが
でき、その融点は168〜170゜である。
ここで使用した出発物質を次に述べる方法によ
り製造することができる。
ｍ−クロロホルム900ml中に分散させた三塩化
アルミニウム367ｇの懸濁液に、バレロイルクロ
リド302ｇを120分かけて滴下する。このとき反応
温度を45゜以下に保たなければならない。場合に
よつては氷水で冷却しながら滴下を行なう。この
反応物を数時間かきまぜてから氷4000ｇに注ぎこ
み酢酸エステルで抽出を行なう。抽出相を集め
2N塩酸、水、2Nソーダ溶液でこの順に洗浄しさ
らに水で２度洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ減
圧下で80゜で蒸発乾燥させる。その残留物を減圧
蒸留すると150゜、12mmHgで４−クロル−２−メ
チル−バレロフエンノンを約50％含む異性体混合
物ぎ得られる。
硫酸130mlを−23゜に冷却し、−25〜−20゜でこ
れに４−クロル−２−メチル−バレロフエノンを
約50％含む異性体混合物を滴下し、次に硫酸24ml
と硝酸7.5mlとから成る混合物（比重1.52）を滴
下する。20分後この反応は終了する。生成物を氷
600ｇ中に注ぎこみ、吸引ろ過しクロロホルムと
まぜ、まず炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し次に
水で２度洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発乾
燥させる。この残留物をメタノール40mlに溶かし
冷却すると４−クロル−２−メチル−５−ニトロ
−バレロフエノンを約50％含む異性体混合物が析
出する。これを吸引ろ過して取り出し冷却したメ
タノールで洗浄する。
４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−バレロ
フエノンを約50％含む異性体混合物38ｇをジメチ
ルスルホキシド240mlに溶かして、95〜100゜に加
熱しながらこの溶液にアンモニアガスを14時間通
じると溶液は深い黄色を呈するようになる。これ
を冷却し氷2000ｇに注ぎこみ、濃塩酸を加えて酸
性にしてから水酸化ナトリウム溶液を加えてアル
カリ性にし、吸引ろ過し水で洗浄し40゜で乾燥さ
せ、沸騰しているシクロヘキサン中に分散させ吸
引ろ過する。クロマトグラフイー的に純粋な融点
108〜112゜を示す４−アミノ−２−メチル−５−
ニトロ−バレロフエノンを得る。
例 12 ６−メチル−５−バレリル−ベンズイミダゾー
ル−２−メタノール9.85ｇをアセトン350mlと水
80mlとの混合物に溶かした溶液を、室温でかきま
ぜながら過マンガン酸カリウム9.5ｇで処理す
る。直ちに開始する発熱反応を必要があれば氷水
を用いた外部冷却によつて制御できる。２時間後
に混合物をけいそう土でろ過し、減圧下でろ液か
らアセトンを取り除き、必要があればろ過助剤を
用いて溶液をろ過すると透明なろ液を得る。ろ液
を酢酸で酸性にし、分離してくる細かい沈殿を吸
引ろ過して水酸化ナトリウム溶液100mlに溶解し
PHを7.5に戻して溶液を再びろ過すると透明なろ
液を得る。ろ液を酸性にするや否や沈殿し始める
６−メチル−５−バレリル−ベンズイミダゾール
−２−カルボン酸を吸引ろ過し、水洗して真空乾
燥させる。生成物は132゜で分解を伴いつつ融解
し始める。
例 13 ４−アミノ−３−ニトロ−ブチロフエノン30.1
ｇをメタノール300mlに溶解した溶液をラネーニ
ツケル３ｇで処理し、20−35゜常圧下で水素添加
する。水素9.87を吸収させた後に、グリコール
酸21.9ｇをメタノール50mlに溶解した溶液を窒素
雰囲気下で添加し、触媒をろ別しろ液を蒸発乾固
させる。蒸発残留物を90分間130゜に加熱し、冷
却後に2N塩酸600mlに溶解して溶液をろ過し、ろ
液のPHを８に調整して得られた混合物を塩化メチ
レン合計約2000mlで抽出する。抽出液を合せて約
200mlになるまで減圧下で濃縮する。沈殿をろ別
し酢酸エチル200mlに懸濁させ、もう一度ろ別し
て真空乾燥させる。こうして融点141−143゜の５
(6)−ブチリル−ベンズイミダゾール−２−メタノ
ールを得る。
ここで使用した出発物質を次に述べる方法によ
り製造することができる。
４−クロル−ブチロフエノン18.3ｇを−20゜で
硫酸100mlに溶解した溶液を硫酸40mlと発煙硝酸
21mlとの混合物を用いて５分かけて−20から−15
゜で処理すると全て溶解する。この溶液を更に45
分間−15゜から−10゜でかきまぜ、氷1000ｇの上
に注ぎ沈殿をろ別して水洗し、クロロホルムに溶
かしてこのクロロホルム溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、２回水洗して硫酸ナトリウム
で乾燥させろ過しろ液を蒸発乾固させる。蒸発残
留物をメタノール25mlを用いて温浸する。こうし
て融点52−54゜の４−クロル−３−ニトロ−ブチ
ロフエノンを得る。
４−クロル−３−ニトロ−ブチロフエノン22.8
ｇをエタノール300mlに溶かした溶液にアンモニ
ア50ｇをオートクレーブ中で注入する。混合物を
10時間100゜に加温し、室温にまで冷却した後減
圧下で蒸発乾固させ、残留物を2N塩酸200mlとと
もに１時間80−90゜に加温して、混合物に氷を加
えて15゜まで冷却し、ろ過して漏斗上の物質を水
洗する。吸引漏斗上の物質を塩化メチレン1000ml
中に溶かし、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃
縮し、石油エーテル（沸点範囲60−80゜）で処理
し塩化メチレンを全て蒸発させる。結晶として沈
殿する４−アミノ−３−ニトロ−ブチロフエノン
をろ別して真空乾燥させる。これの融点は128−
129゜である。
例 14 ５(6)−ブチリル−ベンズイミダゾール−２−メ
タノール6.5ｇをアセトン300mlと水60mlとに溶か
した溶液を過マンガン酸カリウム0.5ｇで処理
し、混合物を水浴中で簡単に冷却し室温で３時間
かきまぜる。次にこれをけいそう土でろ過し、ア
セトンを減圧下で取り除き残留物をクロロホルム
で２回抽出し、クロロホルム溶液を必要があれば
ろ過助剤を用いてけいそう土でろ過し、ろ液を
2N酢酸で酸性にする。沈殿した５(6)−ブチリル
−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸をろ別し
水洗してから真空乾燥させる。これの融点は150
゜以上である。
例 15 ４−メチルアミノ−３−ニトロ−アセトフエノ
ン35.5ｇをメタノール500mlに溶かした溶液をラ
ネーニツケル４ｇで処理し30−35゜で水素添加す
る。水素12.7を吸収させた後に混合物を窒素雰
囲気下でグリコール酸27.3ｇをメタノール100ml
に溶かした溶液で処理し、触媒をろ別しろ液を減
圧下で蒸発乾固させる。残留物を窒素雰囲気下で
90分間130゜に加熱する。室温まで冷却した後に
これを2N塩酸300mlに溶解し、必要があればろ過
助剤を用いて溶液をろ過する。ろ液のPHを濃水酸
化ナトリウム溶液と最終的には炭酸ナトリウム溶
液とを用いて７−８に調整し、塩化メチレンとと
もに振とうして抽出する。塩化メチレン相を分離
して水洗する。水相は塩化メチレンとともに振と
うして５回抽出を繰り返す。塩化メチレン相を合
せて300mlに濃縮し、沈殿した融点178−179゜の
５−アセチル−１−メチル−ベンズイミダゾール
−２−メタノールをろ別する。母液を100mlにま
で濃縮することによつて融点176−177゜の生成物
を更に得ることができる。
出発物質を次のようにして製造することができ
る。
４−クロルアセトフエノン15.5ｇを硫酸100ml
に−20゜で溶かした溶液を２分かけて硫酸40mlと
発煙硝酸21mlとの混合物で処理し、この混合物を
−25゜から−20゜で１時間かきまぜ氷600ｇの上
に注ぎ、沈殿をろ別し水洗してクロロホルムに溶
かす。このクロロホルム溶液を飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗い、２回水洗し硫酸ナトリウムで乾
燥させてろ過しろ液を蒸発乾固させる。蒸発残留
物をメタノール50mlから再結晶させる。こうして
融点92−95゜の４−クロル−３−ニトロ−アセト
フエノンを得る。
４−クロル−３−ニトロ−アセトフエノン39.9
ｇをエタノール200mlに懸濁させ、この懸濁液を
濃度33％のメチルアミン水溶液200mlで処理し結
晶化が始まるまでかきまぜ、次に時々振とうしな
がら数日間放置する。混合物を減圧下で蒸発乾固
させ、2N塩酸200mlを残留物に注ぎ、得られる混
合物を30゜まで加温し冷却した後にアルカリ性に
して塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し硫
酸ナトリウムで乾燥させろ過し、ろ液の溶媒を蒸
発させあとに残る４−メチルアミノ−３−ニトロ
−アセトフエノンをシクロヘキサンから再結晶さ
せる。これの融点は118−120゜である。
例 16 例12で述べた方法と類似の方法で５−アセチル
−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノ
ール4.1ｇを過マンガン酸カリウム４ｇで酸化
し、融点135゜以上の５−アセチル−１−メチル
−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸を得るこ
とができる。
例 17 例15で述べた方法と類似の方法で、４−クロル
−３−ニトロ−ブチロフエノン34.2ｇ、濃度33％
のメチルアミン水溶液100mlおよびグリコール酸
20ｇから出発し、融点71゜の４−メチルアミノ−
３−ニトロ−ブチロフエノンを経て融点153−154
゜の５−ブチリル−１−メチル−ベンズイミダゾ
ール−２−メタノールを得ることができる。
例 18 例12で述べた方法と類似の方法で、５−ブチリ
ル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−メタ
ノール18.5ｇを過マンガン酸カリウム18.5ｇで酸
化し、融点90゜以上（分解）の５−ブチリル−１
−メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸
を得ることができる。
例 19 ２−クロル−４−メチルアミノ−５−ニトロ−
ブチロフエノン18.8ｇをメタノール190mlに溶解
した溶液をラネーニツケル２ｇで処理し20−27゜
常圧下で水素添加する。水素５を吸収させたの
ちに、グリコール酸11.4ｇをメタノール50mlに溶
解した溶液を窒素雰囲気下で添加し、触媒をろ別
しろ液を減圧下で蒸発乾固させる。残留物を窒素
雰囲気下で１時間130゜に加温し、冷却したのち
にメタノールとともにすりつぶすと再結晶が始ま
る。結晶化した生成物を冷却しろ別して冷メタノ
ールで洗浄する。こうして融点183−185゜の５−
ブチリル−６−クロル−１−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−メタノールを得る。
ここで使用した出発物質を次のようにして製造
することができる。
三塩化アルミニウム293ｇをｍ−ジクロルベン
ゼン685mlに添加し、この混合物を70゜まで加温
しかきまぜながら70−90゜で30分かけて塩化ブチ
リル213ｇを滴下する。この混合物を更に２時間
80−90゜でかきまぜ冷却し、氷3000ｇの上に注ぎ
酢酸エチルで抽出する。抽出物を2N塩酸で洗浄
し水で洗浄し2N炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、
更に２回水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させて高濃
縮し、最後に70゜で水流ポンプで乾燥させる。残
留物を蒸留する。２，４−ジクロル−ブチロフエ
ノンの沸点は12mmHgで135−141゜である。
２，４−ジクロル−ブチロフエノン32.6ｇを硫
酸130mlに溶解し、あらかじめ−23゜に冷却した
この溶液に硫酸24mlと発煙硝酸7.5mlとの混合物
を10分かけて−25゜から−20゜で添加し、得られ
る混合物を更に15分間−25゜から−20゜でかきま
ぜ氷の上に注ぎクロロホルムで油出する。抽出物
を水洗し重炭酸ナトリウムで洗浄し、２回水洗し
てから硫酸ナトリウムで乾燥させてから蒸発させ
る。こうして得られる融点145−150゜の２，４−
ジクロル−５−ニトロ−ブチロフエノンは原料と
して更に反応させることができる。この生成物
26.2ｇをエタノール50mlに溶解し、この溶液をあ
らかじめ８゜に冷却してある濃度33％のメチルア
ミン水溶液150mlに滴下する。この混合物を更に
２時間５゜から８゜でかきまぜ、減圧下で蒸発乾
固させ残留物を2N塩酸150mlで処理し、得られる
混合物を２、３分間80−90゜に加温する。次にこ
れを氷で10゜に冷却し、沈殿をろ別し水洗し塩化
メチレンに溶かし、得られる溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ減圧下で濃縮し、シクロヘキサンで
処理し15゜に冷却し２−クロル−４−メチルアミ
ノ−５−ニトロ−ブチロフエノンをろ別する。こ
れの乾燥後の融点は95−97゜である。
例 20 例12で述べた方法と類似の方法で５−ブチリル
−６−クロル−１−メチル−ベンズイミダゾール
−２−メタノール2.7ｇを過マンガン酸カリウム
2.5ｇで酸化し、融点90゜（分解）の５−ブチリ
ル−６−クロル−１−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸を得ることができる。
例 21 メタノール180mlに溶解した２−メチル−４−
メチルアミノ−５−ニトロ−バレロフエノン15.7
ｇをラネーニツケル２ｇで処理し常圧下20−35゜
で水素添加する。水素4.2を吸収させたのちに
グリコール酸9.12ｇをメタノール50mlに溶解して
作つた溶液を窒素雰囲気下で添加し、触媒をろ別
しろ液を蒸発乾固させる。残留物を窒素雰囲気下
で90分間130゜に加熱し、冷却したのちに2N塩酸
100mlに溶解する。この溶液をけいそう土でろ過
しろ液をアルカリ性にし塩化メチレンで抽出し、
抽出物を２回水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させて
から蒸発させる。残留物を酢酸エチル100mlから
再結晶させる。こうして融点125゜の１，６−ジ
メチル−５−バレリル−ベンズイミダゾール−２
−メタノールを得る。
ここで使用した出発物質を次のようにして製造
することができる。
濃度33％のメチルアミン水溶液150mlを粗モノ
ニトロ−４−クロル−２−メチル−ブチロフエノ
ン（４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチ
ロフエノンを約50％含む）17.5ｇ上に注ぎ、４時
間室温で放置した後に混合物を蒸発乾固させる。
残留物を2Nの温塩酸100mlに溶解して得られた溶
液を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にし塩化メ
チレンで３回抽出する。抽出物を２回水洗し硫酸
ナトリウムで乾燥させてから蒸発させる。あとに
残る粗２−メチル−４−メチルアミノ−５−ニト
ロ−バレロフエノンをシクロヘキサン、石油エー
テルから再結晶させると融点72−77゜を示すよう
になる。
例 22 例12で述べた方法と類似の方法で、１，６−ジ
メチル−５−バレリル−ベンズイミダゾール−２
−メタノール4.7ｇを過マンガン酸カリウム4.5ｇ
で酸化し融点＞88゜（分解）の１，６−ジメチル
−５−バレリル−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸を得ることができる。
例 23 例21で述べた方法と類似の方法で、融点152−
154゜の１−エチル−５−ブチリル−６−メチル
−ベンズイミダゾール−２−メタノールを粗モノ
ニトロ−４−クロル−２−メチル−ブチロフエノ
ン（４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチ
ロフエノン約75％を含む）から出発し、融点118
−121゜の４−エチルアミノ−２−メチル−５−
ニトロ−ブチロフエノンを経て製造することがで
きる。
例 24 例12で述べた方法と類似の方法で、１−エチル
−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−メタノール5.2ｇを過マンガン酸カリウ
ム4.5ｇで酸化して、融点＞80゜（分解）の１−
エチル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸を得ることができる。
例 25 例15で述べた方法と類似の方法で、融点121−
124゜の５−アセチル−１−ｎ−ブチル−ベンズ
イミダゾール−２−メタノールを４−クロル−３
−ニトロ−アセトフエノンから出発し、融点69−
71゜の４−ブチルアミノ−３−ニトロ−アセトフ
エノンを経て製造することができる。
例 26 例12で述べた方法と類似の方法で、５−アセチ
ル−１−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール−２−
メタノール4.9ｇを過マンガン酸カリウム4.5ｇで
酸化して、融点＞75゜（分解）の５−アセチル−
１−ｎ−ブチル−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸を得ることができる。
例 27 例21で述べた方法と類似の方法で、融点78−81
゜の１−ｎ−ブチル−５−ブチリル−６−メチル
−ベンズイミダゾール−２−メタノールを粗モノ
ニトロ−４−クロル−２−メチル−ブチロフエノ
ン（４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−ブチ
ロフエノン約50％を含む）から出発し、融点80−
82゜の４−ブチルアミノ−２−メチル−５−ニト
ロ−ブチロフエノンを経て得ることができる。
例 28 例12で述べた方法と類似の方法で、１−ｎ−ブ
チル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダ
ゾール−２−メタノール4.4ｇを酸化して、融点
＞70゜（分解）の１−ｎ−ブチル−５−ブチリル
−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸を得ることができる。
例 29 ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸2.5ｇを0.1N水酸化ナトリウ
ム溶液100mlに溶解し、得られた溶液を炭酸ナト
リウム14.5ｇで処理する。得られた懸濁液に四フ
ルオロホウ酸トリエチルオキソニウム38ｇを10分
かけて少量ずつ添加する。この混合物を更に30分
間かきまぜ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を２回
水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させてから蒸発乾固
させる。クロロホルムを溶離剤とし、シリカゲル
100ｇを用いたクロマトグラフイーで蒸発残留物
を精製する。こうして融点142−144゜の５−ブチ
リル−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸エチルを得る。
例 30 ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸2.5ｇ、ジメチルホルムアミ
ドジエチルアセタール1.91ｇおよびアセトニトリ
ル25mlとから成る混合物を水分がはいらないよう
にし時々かきまぜながら２日間室温で放置する。
アセトニトリルを減圧下で除去し、残留物を酢酸
エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分配させ、
中性の相を水洗し蒸発させ、クロロホルム、エー
テル（９：１）を用いて残留物を酸化アルミニウ
ムカラムで精製すると融点142−144゜の５−ブチ
リル−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸エチルを得る。
例 31 ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸19.1ｇをピロ炭酸ジエチル
62.9ｇ、トリエチルアミン100mlおよびアセトニ
トリル500mlとから成る混合物にかきまぜながら
５分かけて加える。この混合を更にまず室温で１
時間、次に沸騰させながら６時間かきまぜ、減圧
下で蒸発乾固させ残留物を酢酸エチルに溶かし、
得られる溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し２
回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させてから蒸発
させ残留物を酢酸エチル、塩化メチレンから再結
晶させる。こうして融点146−147゜の５−ブチリ
ル−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸エチルを得る。
例 32 ４−アミノ−２−メチル−５−ニトロ−ブチロ
フエノン22.2ｇをメタノール230mlに溶かし、ラ
ネーニツケル２ｇで処理し水素4.9が吸収され
るまで15−25゜常圧で水素添加する。窒素雰囲気
下でエトキシ酢酸20.8ｇを加え、触媒をろ別しろ
液を減圧下で蒸発させ、残留物を130゜で３時間
加熱する。冷却した後に残留物を2N塩酸200mlに
溶かし、得られる溶液を酢酸エチルで２回洗浄し
冷却しながら炭酸ナトリウムでアルカリ性にして
酢酸エチルで２回抽出し抽出物を硫酸ナトリウム
で乾燥させてから蒸発させ残留物をシリカゲル
300ｇのカラムで精製する。初期画分をまずクロ
ロホルム1200mlで溶出させ次に２−エトキシメチ
ル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾ
ールをクロロホルム、エタノール（24：１）で溶
出させる。
例 33 ２−エトキシメチル−５−ブチリル−６−メチ
ル−ベンズイミダゾール18.9ｇをアセトン380
ml、ピリジン9.5mlおよび水5.7mlとから成る混合
物に溶かした溶液を10゜に冷却しておきこれに過
マンガン酸カリウム15ｇをかきまぜながら加え
る。この混合物を氷で冷却しながら１時間かきま
ぜ室温で更に40時間かきまぜろ過しろ液を減圧下
で蒸発乾固させ残留物を酢酸エチルに溶かし得ら
れる溶液をPH６の重炭酸ナトリウム緩衝溶液で洗
浄し次に２回水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させ減
圧下で蒸発させる。残留物を次に温酢酸エチル30
mlに溶かしこの溶液を一晩放置し融点137−139゜
の結晶状５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸エチルをろ別する。母
液から更に融点129−132゜の生成物を得ることが
できる。酢酸エチル、塩化メチレンからの再結晶
を行うと融点は146−147゜に上がる。
例 34 ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸6.0ｇをアセトニトリ
ル150ml、トリエチルアミン15mlおよびピロ炭酸
ジエチル18.5ｇとから成る混合物中にかきまぜな
がら室温で15分かけて添加する。この混合物を一
晩放置し、アセトニトリルを減圧下で除去し、残
留物を酢酸エチルに溶解し得られる溶液を水洗し
硫酸ナトリウムで乾燥してから蒸発乾固させる。
最初は油状だが速やかに結晶化する５−ブチリル
−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−
カルボン酸エチルをろ別する。酢酸エチル、シク
ロヘキサンから再結晶させた後の融点は106−108
゜である。
例 35 例31で述べた方法と類似の方法で、融点115−
117゜の５−ブチリル−１−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸エチルを、５−ブチリ
ル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸10.1ｇとピロ炭酸ジエチル20ｇとから出発
して得ることができる。
例 36 例32で述べた方法と類似の方法で、融点46−47
゜の２−エトキシメチル−５−ブチリル−１，６
−ジメチル−ベンズイミダゾールを、２−メチル
−４−メチルアミノ−５−ニトロ−ブチロフエノ
ン23.6ｇとエトキシ酢酸10.4ｇとから出発して得
ることができる。
例 37 半濃塩酸16.5mlを３，４−ジアミノ−ベンゾフ
エノン23.4ｇとグリコール酸12.7ｇとに注ぎ、得
られる混合物を130−140゜で105分間加熱する。
まだ熱いうちにこれを氷水1500ml中に注ぎ込み、
得られる混合物を濃アンモニア溶液でアルカリ性
にし、室温で60分間かきまぜ沈殿を吸引ろ過す
る。吸引漏斗上の物質を酢酸エチルとともに沸騰
させ、この混合物を冷却し生成物を再び吸引ろ過
する。こうして融点226−227゜の５(6)−ベンゾイ
ル−ベンズイミダゾール−２−メタノールを得
る。
メタノール290ｇとスルホラン52ｇとに溶解し
たアンモニア20ｇとともに、４−クロル−３−ニ
トロ−ベンゾフエノン20.8ｇを耐圧びん中で125
゜に15時間加温して、得られる４−アミノ−３−
ニトロ−ベンゾフエノンを常圧メタノール中ラネ
ーニツケル存在下で水素添加することによつて、
先に使用した出発物質を得ることができる。生成
物の融点は80〜83゜である。
例 38 ５(6)−ベンゾイル−ベンズイミダゾール−２−
メタノール４ｇをアセトン180mlと水55mlとに穏
かに温めながら溶かし、水40mlに溶解した過マン
ガン酸カリウム2.8ｇで酸化し、例10で述べた方
法と類似の方法で５(6)−ベンゾイル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸を得ることができる。
５−ベンゾイル−１−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸もまた類似の方法で製造する
ことができる。
例 39 例37で述べた方法と類似の方法で、融点168−
172゜の５−ベンゾイル−１−メチル−ベンズイ
ミダゾール−２−メタノールを、３−アミノ−４
−メチルアミノ−ベンゾフエノン13.2ｇ、グリコ
ール酸6.6ｇおよび半濃塩酸9.24mlとから出発し
て得ることができる。酢酸エチル、アセトン
（７：３）を溶離剤として用いてこの生成物を30
倍量のシリカゲルカラムで更に精製してもよくす
ると融点は176゜になる。
ここで使用した出発物質を次のようにして製造
することができる。
４−クロル−３−ニトロ−ベンゾフエノン11
ｇ、メチルアミン20ｇ、メタノール153.4ｇおよ
びスルホラン27.5ｇを密閉容器中で15時間125゜
に加温する。反応溶液を蒸発乾固させ残留物を
2N塩酸400mlとともに20分間完全に沸騰させ、沈
殿をろ別し水洗して塩化メチレンに溶かす。硫酸
ナトリウムで乾燥させてから蒸発させると、融点
198−201゜の４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベ
ンゾフエノンを得る。
４−メチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾフエノ
ン15.5ｇをメタノール350mlに溶解し、ラネーニ
ツケル３ｇで処理し20−25゜常圧で水素添加す
る。水素3.8を吸収させた後に触媒もろ別しろ
液を減圧下で蒸発乾固させる。溶媒とともに残留
分をすり混ぜると３−アミノ−４−メチルアミノ
−ベンゾフエノンが結晶化するので、これを吸引
ろ過し乾燥させるとこれは融点127−130゜を示
す。
例 40 ２−メトキシ−４−メチルアミノ−５−ニトロ
−ブチロフエノン22ｇをメタノール250mlに溶解
し、ラネーニツケル２ｇで処理し35−40゜常圧で
水素添加する。水素5.9を吸収させた後に、グ
リコール酸12.9ｇをメタノール20mlに溶かした溶
液を窒素雰囲気下で加え、触媒をろ別しろ液を蒸
発乾固させ残留物を150゜で１時間加熱する。こ
れを冷却し、2N塩酸100mlに溶解し溶液をろ過
し、ろ液を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性に
し塩化メチレン2000mlで抽出し、抽出物を減圧下
で高濃縮し酢酸エチルで処理し塩化メチレンを完
全に除去し、残留混合物を冷却し沈殿をろ別し酢
酸エチル、石油エーテルで洗浄する。得られる５
−ブチリル−６−メトキシ−１−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−メタノールの融点は179−184
゜である。
ここで使用した出発物質を次のようにして製造
できる。
ナトリウム0.23ｇとメタノール25mlとから新た
に製造したナトリウムメチラートを、まだ湿つて
いるうちに窒素雰囲気下でヘキサメチルリン酸ト
リアミド10mlに懸濁させ、この懸濁液を２−クロ
ル−４−メチルアミノ−５−ブチロフエノン2.45
ｇで処理する。発熱反応が開始する。この混合物
を更に２時間室温でかきまぜ水で処理し酢酸エチ
ルで抽出する。抽出物を水洗し硫酸ナトリウムで
乾燥させてから蒸発させ残留物を酢酸エチルから
再結晶させる。得られる２−メトキシ−４−メチ
ルアミノ−５−ニトロ−ブチロフエノンの融点は
165−166゜である。
例 41 例12で述べた方法と類似の方法で、５−ブチリ
ル−６−メトキシ−１−メチル−ベンズイミダゾ
ール−２−メタノール5.2ｇを過マンガン酸カリ
ウム4.5ｇで酸化して、融点85゜以上（分解）の
５−ブチリル−６−メトキシ−１−メチル−ベン
ズイミダゾール−２−カルボン酸を得ることがで
きる。
例 42 粗５−アミノ−２−メチル−４−メチルアミノ
−シクロプロピルカルボニルベンゼン15.0ｇを無
水メタノール200mlに溶解した溶液をグリコール
酸6.25ｇで処理する。次にこの混合物を窒素雰囲
気下35゜で15分間かきまぜ減圧下で蒸発乾固させ
る。結晶状残留物を130゜に加熱しこの温度で３
時間かきまぜる。融成物を冷却し2N塩酸300mlに
溶解する。この酸性溶液を2N重炭酸ナトリウム
溶液でアルカリ性にする。分離してきた油を塩化
メチレンで抽出し、有機溶媒相を水洗し硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ減圧下で濃縮乾固させる。塩
化メチレン、メタノール（９：１）を溶離剤とし
て用いて残留物をシリカゲル400ｇのカラムで精
製する。５−シクロプロピルカルボニル−１，６
−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ルは画分３−８に含まれているのでこれらを合わ
せて減圧下で蒸発させる。酢酸エチルから再結晶
させるとこの化合物は融点143−144゜を示す。
ここで用いた出発物質を次のようにして製造す
ることができる。
３−クロル−トルエン428ｇと粉末状塩化アル
ミニウム174.6ｇとから成る懸濁液を、シクロプ
ロパンカルボン酸塩化物124ｇで１時間かけて処
理する。反応混合物を次に１時間50゜に加熱し氷
1000ｇ上に注ぐ。分離してきた油をエーテル1000
mlで抽出する。分液した有機溶媒相を2N塩酸200
mlで２回洗浄し、2N炭酸ナトリウム溶液200mlで
洗浄してから水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ濃縮乾固させる。こうして得た残留物を蒸留す
る。こうして４−クロル−２−メチル−シクロプ
ロピルカルボニル−ベンゼンと異性体２−クロル
−４−メチル−シクロプロピルカルボニル−ベン
ゼンとの２：１混合物を得る。沸点は0.05mmHg
で100−102゜である。
４−クロル−２−メチル−シクロプロピルカル
ボニル−ベンゼンと２−クロル−４−メチル−シ
クロプロピル−ベンゼンとから成る異性体混合物
123ｇを、あらかじめ−20゜から−25゜に冷却し
てある濃硫酸538mlによくかきまぜながら滴下す
る。この溶液を−20゜から−25゜で濃度100％の
硝酸（ｄ：1.52）31.3mlと濃硫酸101.2mlとの混合
物で30分かけて処理し、この混合物を次に温度を
−10゜に上げて更に10分間かきまぜる。この混合
物を水6000ml中に注ぎ込み、分離してきた油をエ
ーテル2000mlで抽出する。有機溶媒相を２回水洗
し、次に2N重炭酸カリウム溶液300mlで２回洗浄
し、再び２回水洗し硫酸マグネシウムで乾燥させ
てから蒸発させる。油状の残留物は混合物から成
り、その約2/3は４−クロル−２−メチル−５−
ニトロ−シクロプロピルカルボニル−ベンゼンで
このほかに２−クロル−４−メチル−５−シクロ
プロピルカルボニル−ベンゼンと思われる異性体
を含んでいるが、この混合物をこれ以上精製せず
に更に反応させる。
２−クロル−４−メチル−５−ニトロ−シクロ
プロピルカルボニル−ベンゼンのほかに４−クロ
ル−２−メチル−５−ニトロ−シクロプロピルカ
ルボニル−ベンゼンを含むこの異性体混合物127
ｇを濃度33％のメチルアミンのエタノール溶液
600mlで処理する。油状出発物質は溶解し溶液は
黄色に呈色する。混合物を30分間室温で放置し次
に減圧下で濃縮乾固させる。残留物を塩化メチレ
ン2000ml、氷および炭酸ナトリウムで処理し混合
物を振とうし有機溶媒相を分液する。これを水洗
し硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧下で蒸発乾固
させる。残留物を酢酸エチルから再結晶させる。
得られる２−メチル−４−メチルアミノ−５−ニ
トロ−シクロプロピルカルボニル−ベンゼンの融
点は144−148゜である。
ラネーニツケル2.8ｇを加えた後に、５−ニト
ロ−２−メチル−４−メチルアミノ−シクロプロ
ピルカルボニル−ベンゼンをメタノール280mlに
溶かした溶液を25゜常圧で８時間水素添加する。
水素添加が終了した後に、触媒を窒素雰囲気下で
ろ別し不安定な５−アミノ−２−メチル−４−メ
チルアミノ−シクロプロピルカルボニル−ベンゼ
ンを含むメタノール溶液を直ちに上記反応に用い
る。
例 43 ５−シクロプロピルカルボニル−６−メチル−
ベンズイミダゾール−２−メタノール1.6ｇをア
セトン93mlに溶解した溶液をかきまぜながら水72
mlで希釈する。この溶液を過マンガン酸カリウム
1.6ｇで処理し室温で15時間かきまぜる。次にこ
の懸濁液を減圧下で約70mlに濃縮し、けいそう土
層を通してろ過する。ろ過層上の物質を水40mlで
洗浄し、この水性ろ液を2N塩酸で酸性にする。
生成する沈殿をろ別し水10mlで洗浄し冷メタノー
ル10mlに懸濁させ再びろ別する。得られる５−シ
クロプロピルカルボニル−６−メチル−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸の融点は89−92゜
（分解）である。
例 44 ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミ
ダゾール−２−メタノール5.0ｇを塩化メチレン
100mlに溶解した溶液を塩化アセチル2.36ｇで処
理し、１時間室温でかきまぜ次にトリエチルアミ
ン５mlで処理する。この混合物を更に30分間かき
まぜ重炭酸ナトリウム溶液とともに１回水ととも
に２回振とうすることによつて抽出し、抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させる。こうして
融点95.5−96゜の２−アセトキシメチル−５−ブ
チリル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾール
を得る。
例 45 メタノール300mlに溶解した２−メチル−４−
メチルアミノ−５−ニトロ−エナントフエノン
27.8ｇをラネーニツケル９ｇで処理し、水素6.8
が吸収されるまで20−25゜常圧で水素添加す
る。グリコール酸15ｇをメタノール50mlに溶解し
た溶液でこの水素添加した溶液を窒素雰囲気下で
処理し、触媒をろ別しろ液を減圧下で蒸発させ
る。蒸発残留物を130゜で90分間窒素雰囲気下で
加熱し、冷却後に2N塩酸に溶解し得られる溶液
をろ過し、ろ液を濃水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし塩化メチレンで抽出する。有機溶媒相
を合わせて２回水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させ
蒸発させる。こうして融点93〜95゜の１，６−ジ
メチル−５−エナンチル−ベンズイミダゾール−
２−メタノールを得る。
ここで用いた出発物質を次のようにして製造す
ることができる。
ジエチルエーテル125ml中でマグネシウム屑
12.1ｇと１−ブロムヘキサン82.5ｇとから製造し
た臭化ｎ−ヘキシルマグネシウムの沸騰溶液に、
ジエチルエーテル60mlに溶解した４−クロル−２
−メチル−ベンゾニトリルを滴下する。反応混合
物を加熱して５時間沸騰させる。冷却してから
4N塩酸150mlを滴下する。この混合物を更に60分
間かきまぜ一晩放置し、エーテル相を分液し水相
をエーテルで洗浄し合わせたエーテル相を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させ残留物を
蒸留する。４−クロル−２−メチル−エナントフ
エノンは10mmHgの沸点165−170゜で留出する。
あらかじめ−15から−10゜に冷却した硫酸285
mlに４−クロル−２−メチル−エナントフエノン
677ｇを溶解し、この溶液に発煙硝酸16.3mlと硫
酸53mlとの混合物を15分かけて滴下する。この混
合物を更に30分間−15゜でかきまぜ、氷水1500ml
中に注ぎ込み塩化メチレンで抽出する。有機溶媒
相を水洗し重炭酸ナトリウムで洗浄し、更に２回
水洗し硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させる。得
られる４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−エ
ナントフエノンをこれ以上精製せずに更に反応さ
せてよい。
４−クロル−２−メチル−５−ニトロ−エナン
トフエノン78.8ｇをエタノール600mlに溶解し、
この溶液を濃度33％のメチルアミン水溶液200ml
で処理し、水浴上で60分間加熱し一晩室温で放置
する。この混合物を蒸発乾固させ、残留物を2N
塩酸300mlとともに80−90゜に60分間加熱し、得
られる混合物に氷を加えて10−15゜に冷却し、沈
殿をろ別して塩化メチレンに溶解し溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ再び蒸発乾固させ、残留物を
石油エーテル（60−80゜）200mlとともにすりつ
ぶし融点77−79゜の２−メチル−４−メチルアミ
ノ−５−ニトロ−エナントフエノンをろ別する。
例 46 ５−（１−ヒドロキシブチル）１，６−ジメチ
ル−２−エトキシメチル−ベンズイミダゾール−
２−カルボン酸エチル11.6ｇをアセトン400mlと
水100mlとに溶解し、容器を＋５゜に冷却し過マ
ンガン酸カリウム10ｇで処理する。この混合物を
２時間＋５゜でかきまぜ、更に室温で一晩かきま
ぜ、二酸化マンガンをろ別し、減圧下でろ液から
アセトンを取り除き、残留物を酢酸エチルで完全
に抽出し抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で高濃縮し、シクロヘキサンとともにすりつ
ぶす。こうして融点106−108゜の５−ブチリル−
１，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸エチルを得る。例えば２−メチル−４−
メチルアミノ−５−ニトロ−ブチロフエノンを木
炭担持パラジウムの存在下大気圧25−50゜で水素
添加し、得られる３−（１−ヒドロキシブチル）−
４−メチル−２−メチルアミノ−アニリンを希塩
酸の存在下でエトキシ酢酸を用いて縮合させ、必
要があれば生成している可能性のある５−（１−
クロルブチル）−１，６−ジメチル−２−エトキ
シメチル−ベンズイミダゾールを加水分解するた
めに、反応生成物を酢酸カリウム水溶液で処理す
ることによつて上で用いた出発物質を製造するこ
とができる。得られる５−（１−ヒドロキシブチ
ル）−１，６−ジメチル−２−エトキシメチル−
ベンズイミダゾールをこれ以上精製せずに用いて
もよい。
例 47 ５−ブチリル−６−ヒドロキシ−１−メチル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチ
リル−６−ヒドロキシ−１−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−メタノール、１，６−ジメチル−
５−（４−メチルチオブチル）−ベンズイミダゾー
ル−２−メタノール、５−イソブチリル−１，６
−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル（融点148−150゜）、５−イソブチリル−１，
６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸、５−プロピオニル−１，６−ジメチル−ベ
ンズイミダゾール−２−メタノール（融点139−
140゜）、５−（２−メチルブチリル）−１，６−ジ
メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノール
（融点158°）、５−イソバレリル−１，６−ジメ
チル−ベンズイミダゾール−２−メタノール（融
点142−142.5゜）、５−ブチリル−１，６−ジメ
チル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸イソ
プロピルエステル（融点90−91゜）、５−ブチリ
ル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２
−カルボン酸（１−ジメチルアミノ）−２−プロ
ピルエステル、５−プロピオニル−１，６−ジメ
チル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エス
テルおよび５−ブチリル−１，６−ジメチル−２
−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）−ベンズ
イミダゾールもまた例10−45で述べた方法と類似
の方法で製造することができる。
応用例 吸入に適する濃度２％の５−ブチリル−６−メ
チル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸ナト
リウム水溶液を次のようにして調合することがで
きる。
組成（100ml中） ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸ナトリウム 2000ｇ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（安定
剤） 0.010ｇ 塩化ベンズアルコニウム（防腐剤） 0.010ｇ 蒸留水 （全体として）100ml 新たに蒸留した水に５−ブチリル−６−メチル
−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸ナトリウ
ムを溶解し、この溶液をエチレンジアミン四酢酸
二ナトリウムと塩化ベンズアルコニウム（炭素原
子数８−18のアルキル基を持つ塩化アルキル−ジ
メチル−ベンジル−アンモニウムの混合物）とで
処理する。各成分を完全に溶解してから得られた
溶液に水を加えて体積を100mlにし、これを容器
につめ密封して気密にする。
応用例 ２ 吸入に適する濃度２％の５−ブチリル−１，６
−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−カルボン
酸ナトリウム水溶液を次のようにして調合するこ
とができる。
組成（100ml中） ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸ナトリウム 2000ｇ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（安定
剤） 0.010ｇ 塩化ベンズアルコニウム（防腐剤） 0.010ｇ 蒸留水 （全体として）100ml 新たに蒸留した水に５−ブチリル−１，６−ジ
メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸ナ
トリウムを溶解し、この溶液をエチレンジアミン
四酢酸二ナトリウムと塩化ベンズアルコニウム
（炭素原子数８−18のアルキル基を持つ塩化アル
キル−ジメチル−ベンジル−アンモニウムの混合
物）とで処理する。各成分を完全に溶解してから
得られた溶液に水を加えて体積を100mlにし、こ
れを容器につめ密封して気密にする。
５(6)−バレリル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸、５−アセチル−６−メチル−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸、６−メチル−５−
プロピオニル−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸、６−メチル−５−バレリル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸、５(6)−ブチリル−ベン
ズイミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチリル
−６−メトキシ−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸、５−ブチリル−６−クロル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸、５−シクロプロピル
カルボニル−６−メチル−２−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸、５−シクロヘキシルカルボ
ニル−６−メチル−２−ベンズイミダゾール−２
−カルボン酸、５−（４−メトキシブチル）−６−
メチル−２−ベンズイミダゾール−２−カルボン
酸、６−メチル−５−（４−メチルチオブチリ
ル）−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、６
−メチル−５−（４−メチルスルフイニルブチリ
ル）−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、６
−メチル−５−（４−フエニルチオブチリル）−ベ
ンズイミダゾール−２−カルボン酸、６−メチル
−５−（４−フエニルスルフイニルブチリル）−ベ
ンズイミダゾール−２−カルボン酸、５−アセチ
ル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸、５−ブチリル−１−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸、５−ブチリル−６−
クロル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−
カルボン酸、１，６−ジメチル−５−バレリル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、１−エチ
ル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸、５−アセチル−１−ブチ
ル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、１−
ブチル−５−ブチリル−ベンズイミダゾール−２
−カルボン酸、５(6)−ベンゾイル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸、５−シクロプロピルカ
ルボニル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸および５−ブチリル−６−ヒ
ドロキシ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２
−カルボン酸のナトリウム塩の濃度２％の吸入水
溶液を同様して調合できる。
応用例 ３ 吸入に適する濃度２％の５−ブチリル−１，６
−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル水溶液を次のようにして調合することができ
る。
組成（100ml中） ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−メタノール 2000ｇ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（安定
剤） 0.010ｇ 塩化ベンズアルコニウム（防腐剤） 0.010ｇ 蒸留水 （全体として）100ml 新たに蒸留した水に５−ブチリル−６−メチル
−ベンズイミダゾール−２−メタノールを加え、
可溶化剤例えばポリエチレングリコールを添加し
て溶解し、この溶液をエチレンジアミン四酢酸二
ナトリウムと塩化ベンズアルコニウム（炭素原子
数８−18のアルキル基を持つ塩化アルキル−ジメ
チル−ベンジル−アンモニウムの混合物）とで処
理する。各成分を完全に溶解してから得られた溶
液の体積を100mlにしこれを容器につめ密封して
気密にする。
５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−メタノール、５(6)−バレリル−ベンズイ
ミダゾール−２−メタノール、６−メチル−５−
バレリル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、５(6)−ブチリル−ベンズイミダゾール−２−
メタノール、５−アセチル−１−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−メタノール、５−ブチリル−
１−メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、５−ブチリル−６−クロル−１−メチル−ベ
ンズイミダゾール−２−メタノール、１，６−ジ
メチル−５−バレリル−ベンズイミダゾール−２
−メタノール、１−エチル−５−ブチリル−６−
メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、
５−アセチル−１−ブチル−ベンズイミダゾール
−２−メタノール、１−ブチル−５−ブチリル−
６−メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、５−ベンゾイル−ベンズイミダゾール−２−
メタノール、５−ブチリル−６−メトキシ−１−
メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、
１，６−ジメチル−５−エナンチル−ベンズイミ
ダゾール−２−メタノール、５−シクロプロピル
カルボニル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾ
ール−２−メタノール、２−エトキシメチル−５
−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾール、
２−エトキシメチル−５−ブチリル−１，６−ジ
メチル−ベンズイミダゾール、２−アセトキシメ
チル−５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズ
イミダゾール、５−ブチリル−６−ヒドロキシ−
１−メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、１，６−ジメチル−５−（４−メチルチオブ
チリル）−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、５−ブチリル−１，６−ジメチル−２−（２
−ジメチルアミノエトキシ−メチル）−ベンズイ
ミダゾール、５−ブチリル−６−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−カルボン酸エチル、５−ブチ
リル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸エチルおよび５−ブチリル−６−メチル
−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸メチルの
濃度２％の吸入水溶液を同様にして調合できる。
応用例 ４ ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸0.025ｇを含み通気法に適す
るカプセルを次のようにして調合することができ
る。
組成（カプセル1000個中） ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸 25.00ｇ 粉砕ラクトース 25.00ｇ ５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸とラクトース（極めて微細に
粉砕）とを互によく混合する。得られる粉末を次
の篩にかけ0.05ｇずつをゼラチンカプセルに充填
する。
応用例 ５ ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸0.025ｇを含み通気性
に適するカプセルを次のようにして調合すること
ができる。
組成（カプセル1000個中） ５−ブチリル−16−ジメチル−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸 25.00ｇ 粉砕ラクトース 25.00ｇ ５−ブチリル−16−ジメチル−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸とラクトース（極めて微細
に粉砕）とを互によく混合する。得られる粉末を
次に篩にかけ0.05ｇずつをゼラチンカプセルに充
填する。
５(6)−バレリル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸、５−アセチル−６−メチル−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸、６−メチル−５−
プロピオニル−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸、６−メチル−５−バレリル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸、５(6)−ブチリル−ベン
ズイミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチリル
−６−メトキシ−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸、５−ブチリル−６−クロル−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸、５−シクロプロピル
カルボニル−６−メチル−ベンズイミダゾール−
２−カルボン酸、５−シクロヘキシルカルボニル
−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸、５−（４−メトキシブチリル）−６−メチル
−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、６−メ
チル−５−（４−メチルチオブチリル）−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸、６−メチル−５−
（４−メチルスルフイニルブチリル）−ベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸、６−メチル−５−
（４−フエニルチオブチリル）−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸、６−メチル−５−（４−フ
エニルスルフイニルブチリル）−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸、５−ブチリル−６−メチ
ル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸メチ
ル、５−ブチリル−６−メトキシ−ベンズイミダ
ゾール−２−メタノール、５−ブチリル−１，６
−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、５(6)−バレリル−ベンズイミダゾール−２−
メタノール、６−メチル−５−バレリル−ベンズ
イミダゾール−２−メタノール、５(6)−ブチリル
−ベンズイミダゾール−２−メタノール、５−ア
セチル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−
メタノール、５−ブチリル−１−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−メタノール、５−ブチリル−
６−クロル−１−メチル−ベンズイミダゾール−
２−メタノール、１，６−ジメチル−５−バレリ
ル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、１−
エチル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイミ
ダゾール−２−メタノール、５−アセチル−１−
ブチル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、
１−ブチル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−メタノール、５−ベンゾイル
−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノ
ール、５−ブチリル−６−メトキシ−１−メチル
−ベンズイミダゾール−２−メタノール、５−シ
クロプロピルカルボニル−１，６−ジメチル−ベ
ンズイミダゾール−２−メタノール、２−エトキ
シメチル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイ
ミダゾール、２−エトキシメチル−５−ブチリル
−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾール、２−
アセトキシメチル−５−ブチリル−１，６−ジメ
チル−ベンズイミダゾール、５−ブチリル−６−
ヒドロキシ−１−メチル−ベンズイミダゾール−
２−メタノール、１，６−ジメチル−５−（４−
メチルチオブチリル）−ベンズイミダゾール−２
−メタノール、５−ブチリル−１，６−ジメチル
−２−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）−ベ
ンズイミダゾール、５−アセチル−１−メチル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチ
リル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸、５−ブチリル−６−クロル−１−メチ
ル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、１，
６−ジメチル−５−バレリル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸、１−エチル−５−ブチリル
−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸、５−アセチル−１−ブチル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸、１，６−ジメチル−５
−エナンチル−ベンズイミダゾール−２−メタノ
ール、１−ブチル−５−ブチリル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸、５(6)−ベンゾイル−ベ
ンズイミダゾール−２−カルボン酸、５−シクロ
プロピルカルボニル−１，６−ジメチル−ベンズ
イミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチリル−
６−ヒドロキシ−１−メチル−ベンズイミダゾー
ル−２−カルボン酸、５−ブチリル−６−メチル
−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル、
５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸エチルまたは５−ブチリ
ル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸エチルをどの化合物の場合にも0.025ｇ含
む吸入カプセルも同様にして調合することができ
る。
応用例 ６ ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸またはそのナトリウム塩
（活性化合物）100mgを含む錠剤を例えば次のよう
な組成で調合することができる。
組 成 １錠中 活性化合物例えば５−ブチリル−１，６−ジメ
チル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸
100mg ラクトース 50mg ウイートスター
73mgコロイドシリカ 13mg 滑石
12mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 250mg 調合法 活性化合物をラクトースの全量およびウイート
スターチの一部と混合し、次にコロイドシリカと
混合し混合物を篩にかける。残りのウイートスタ
ーチの一部を５倍量の水とともに水浴上で混合し
てペーストにし、先の粉末状混合物をこのペース
トとともに練つてかすかに塑性を持つ練薬にす
る。この練薬をメツシユ幅約３mmの篩に押し付け
て通過させ、乾燥させこの乾燥顆粒を再び篩にか
ける。ウイートスターチの残り、滑石およびステ
アリン酸マグネシウムを次に混和させる。得られ
る混合物を圧縮成形して１条または複数条の割溝
を持つ250mgの錠剤を得る。
同様にして５−ブチリル−６−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−カルボン酸、５(6)−バレリル
−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、５−ア
セチル−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−
カルボン酸、６−メチル−５−プロピオニル−ベ
ンズイミダゾール−２−カルボン酸、６−メチル
−５−バレリル−ベンズイミダゾール−２−カル
ボン酸、５(6)−ブチリル−ベンズイミダゾール−
２−カルボン酸、５−ブチリル−６−メトキシ−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチ
リル−６−クロル−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸、５−シクロプロピルカルボニル−６−
メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、
５−シクロヘキシルカルボニル−６−メチル−ベ
ンズイミダゾール−２−カルボン酸、５−（４−
メトキシブチリル）−６−メチル−ベンズイミダ
ゾール−２−カルボン酸、６−メチル−５−（４
−メチルチオブチリル）−ベンズイミダゾール−
２−カルボン酸、６−メチル−５−（４−メチル
スルフイニルブチリル）−ベンズイミダゾール−
２−カルボン酸、６−メチル−５−（４−フエニ
ルチオブチリル）−ベンズイミダゾール−２−カ
ルボン酸、６−メチル−５−（４−フエニルスル
フイニルブチリル）−ベンズイミダゾール−２−
カルボン酸、５−ブチリル−６−メチル−ベンズ
イミダゾール−２−カルボン酸メチル、５−ブチ
リル−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−メ
タノール、５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベ
ンズイミダゾール−２−メタノール、５(6)−バレ
リル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、６
−メチル−５−バレリル−ベンズイミダゾール−
２−メタノール、５(6)−ブチリル−ベンズイミダ
ゾール−２−メタノール、５−アセチル−１−メ
チル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、５
−ブチリル−１−メチル−ベンズイミダゾール−
２−メタノル、５−ブチリル−６−クロル−１−
メチル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、
１，６−ジメチル−５−バレリル−ベンズイミダ
ゾール−２−メタノール、１−エチル−５−ブチ
リル−６−メチル−ベンズイミダゾール−２−メ
タノール、５−アセチル−１−ブチル−ベンズイ
ミダゾール−２−メタノール、１−ブチル−５−
ブチリル−６−メチル−ベンズイミダゾール−２
−メタノール、１，６−ジメチル−５−エナンチ
ル−ベンズイミダゾール−２−メタノール、５−
ベンゾイル−ベンズイミダゾール−２−メタノー
ル、５−ベンゾイル−１−メチル−ベンズイミダ
ゾール−２−メタノール、５−ブチリル−６−メ
トキシ−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−
メタノール、５−シクロプロピルカルボニル−
１，６−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−メ
タノール、２−エトキシメチル−５−ブチリル−
６−メチル−ベンズイミダゾール、２−エトキシ
メチル−５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベン
ズイミダゾール、２−アセトキシメチル−５−ブ
チリル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾー
ル、５−ブチリル−６−ヒドロキシ−１−メチル
−ベンズイミダゾール−２−メタノール、１，６
−ジメチル−５−（４−メチルチオブチリル）−ベ
ンズイミダゾール−２−メタノール、５−ブチリ
ル−１，６−ジメチル−２−（１−ジメチルアミ
ノエトキシメチル）−ベンズイミダゾール、５−
アセチル−１−メチル−ベンズイミダゾール−２
−カルボン酸、５−ブチリル−２−メチル−ベン
ズイミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチリル
−６−クロル−１−メチル−ベンズイミダゾール
−２−カルボン酸、１，６−ジメチル−５−バレ
リル−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸、１
−エチル−５−ブチリル−６−メチル−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸、５−アセチル−１
−ブチル−ベンズイミダゾール−２−カルボン
酸、１−ブチル−５−ブチリル−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸、５(6)−ベンゾイル−ベン
ズイミダゾール−２−カルボン酸、５−シクロプ
ロピルカルボニル−１，６−ジメチル−ベンズイ
ミダゾール−２−カルボン酸、５−ブチリル−６
−ヒドロキシ−１−メチル−ベンズイミダゾール
−２−カルボン酸、５−ブチリル−６−メチル−
ベンズイミダゾール−２−カルボン酸エチル、５
−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイミダゾ
ール−２−カルボン酸エチルおよび５−ブチリル
−１−メチル−ベンズイミダゾール−２−カルボ
ン酸エチルのうち１種の化合物を、どの化合物の
場合にも100mg含む錠剤も調合することができ、
またこれらの化合物を薬学的に使用できる塩例え
ば酸付加塩例えば塩酸塩、またはカルボン酸の場
合には塩基との塩例えばナトリウム塩の形態で使
用することもできる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｒはカルボキシル基、炭素原子数１〜
    ４のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
    基、炭素原子数１〜４のアルコキシメチル基また
    は炭素原子数１〜４のアルカノイルオキシメチル
    基であり；R1は炭素原子数１〜７のアルキル
    基、炭素原子数３〜７のシクロアルキル基または
    フエニル基であり；R2は水素原子または炭素原
    子数１〜４のアルキル基であり；Phは基R1−Ｃ
    （＝Ｏ）−を有する１，２−フエニレン基であつ
    て、場合により、炭素原子数１〜４のアルキル
    基、炭素原子数１〜４のアルコキシ基および原子
    番号35以下のハロゲン原子から選ばれる置換基
    R3を有していてもよく、ただしPhが他に置換基
    を持たず、R2がエチル基であり、Ｒがアセトキ
    シメチル基である場合には、R1は少なくとも２
    個の炭素原子を有する。〕 で示されるベンズ−アシル−ベンズイミダゾール
    −２−メタノール誘導体およびベンズ−アシル−
    ベンズイミダゾール−２−カルボン酸誘導体なら
    びにそれらの薬学的に許容される塩。 ２ 式 〔式中、R′はカルボキシル基またはヒドロキ
    シメチル基であり；R′1は炭素原子数１〜７のア
    ルキル基であり；R′2は水素原子であり；R3は水
    素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基であ
    り；基R′1−Ｃ（＝Ｏ）−はベンズイミダゾール環
    の５位を占め、炭素原子数１〜４のアルキル基で
    ある基R3はベンズイミダゾール環の６位を占め
    ている。〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容さ
    れる塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ３ ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイ
    ミダゾール−２−カルボン酸およびその薬学的に
    許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ４ ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイ
    ミダゾール−２−カルボン酸エチルおよびその薬
    学的に許容される塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ５ ５−ブチリル−１，６−ジメチル−ベンズイ
    ミダゾール−２−メタノールおよびその薬学的に
    許容される塩である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ６ 式 〔式中、Ｒaはヒドロキシメチル基または炭素
    原子数１〜４のアルコキシメチル基であり；R1
    は炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数３
    〜７のシクロアルキル基またはフエニル基であ
    り；R2は炭素原子または炭素原子数１〜４のア
    ルキル基であり；Phは基R1−Ｃ（＝Ｏ）−を有す
    る１，２−フエニレン基であつて、場合により、
    炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜
    ４のアルコキシ基および原子番号35以下のハロゲ
    ン原子から選ばれる置換基R3を有していてもよ
    い。〕 で示されるベンズ−アシル−ベンズイミダゾール
    −２−メタノール誘導体およびその薬学的に許容
    される塩の製造方法であつて、 式 〔式中、R1，R2およびPhは前記と同義であ
    り、基X1およびX2はどちらか一方が式−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｒa（式中、Ｒaは前記と同義である）で示
    される基であつて他方が水素原子である。〕 で示される化合物またはその塩を閉環して、必要
    であれば、得られた遊離の塩を形成する化合物を
    薬学的に許容される塩に変換しおよび／または得
    られた塩を遊離の化合物もしくは別の薬学的に許
    容される塩に変換することを特徴とする方法。 ７ 式（）で示される化合物が、その場で式
    R1−Ｃ（＝Ｏ）−で示されるアシル基で置換さ
    れ、場合により相当する置換基R2および／また
    はR3で置換された相当する１，２−フエニレン
    ジアミンを式Ｒa−COOHで示される酸またはそ
    の適当な反応性誘導体と反応させて作られる特許
    請求の範囲第６項記載の製造方法。 ８ 式 〔式中、Ｒbはカルボキシル基または炭素原子
    数１〜４のアルコキシカルボニル基であり；R1
    は炭素原子数１〜７のアルキル基、炭素原子数３
    〜７のシクロアルキル基またはフエニル基であ
    り；R2は水素原子または炭素原子数１〜４のア
    ルキル基であり；Phは基R1−Ｃ（＝Ｏ）−を有す
    る１，２−フエニレン基であつて、場合により炭
    素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１〜４
    のアルコキシ基および原子番号35以下のハロゲン
    原子から選ばれる置換基R3を有していてもよ
    い。〕 で示されるベンズ−アシル−ベンズイミダゾール
    −２−カルボン酸誘導体および薬学的に許容され
    る塩の製造方法であつて、 式 〔式中、R1，R2およびPhは前記と同義であ
    り、基X′1およびX′2はどちらか一方が式−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｒc（式中、Rcはヒドロキシメチル基また
    は炭素原子数１〜４のアルコキシメチル基であ
    る。）で示される基であつて、他方が水素原子で
    ある。〕 で示される化合物またはその塩を閉環して、 式（Ｉ−2′） 〔式中、Ｒc、R1、R2およびPhは前記と同義で
    ある。〕 で示される化合物を得、その基Ｒcをカルボキシ
    ル基または炭素原子数１〜４のアルコキシカルボ
    ニル基に酸化し、必要であれば、得られた遊離の
    塩を形成する化合物を薬学的に許容される塩に変
    換しおよび／または得られた塩を遊離の化合物も
    しくは別の薬学的に許容される塩に変換すること
    を特徴とする方法。 ９ 式（′）で示される化合物が、その場で、
    式R1−Ｃ（＝Ｏ）−で示されるアシル基で置換さ
    れ、場合により相当する置換基R2および／また
    はR3で置換された相当する１，２−フエニレン
    ジアミンを式Ｒc−COOH〔式中、Ｒcはヒドロキ
    シメチル基または炭素原子数１〜４のアルコキシ
    メチル基である〕で示される酸またはその適当な
    誘導体と反応させて作られる特許請求の範囲第８
    項記載の製造方法。
JP10312777A 1976-08-27 1977-08-27 Preparation of acylated heterocyclic carboxylic acid Granted JPS5328172A (en)

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