JPS6233181A - ７−オキサビシクロヘプタン置換アミド−チオアミドプロスタグランジン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は７−オキサビシクロへブタン置換アミド−チオ
アミドプロスタグランジン類縁体、更に詳しくは、たと
えば血栓崩壊病の治療に有用な心臓血管剤である新規な
プロスタグランジン化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式（１）で示され、そ
の全ての立体異性体をし包含する。

〔式中、ｍは０〜４、 Ａは一部　Ｈ＝　ＣＨ−または−ＣＨｔ　　ＣＨ２−１
ｎは１〜５、　　　　　　　　　ＯＨ Ｑ　は　−ＣＨ−ＣＨ−、−ＣＨｔ−、−ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ−１−Ｃ−、または単結合、 ＲはＣＯ２Ｈ，ＣＯ２アルキル、ＣＯ２アルカリ金属、
ＣＯ２ポリヒドロキシアミン塩、（Ｒ’およびＲ５は同
一もしくは異なって、Ｈ１低級アルキル、ヒドロキノ、
低級アルコキシまたはアリールで、Ｒ４とＲ５の少なく
とも一方はヒドロキシおよび低級アルコキシでない）、 ｐは１〜４、 Ｒ１はＩ−１または低級アルキル、 ｑは１〜１２、 Ｒ２はＨまたは低級アルキル、および Ｒ３はＨ１低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ、
アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアリ
ールアミノである〕本明細書において、それ自体もしく
は他の基の一部として用いる各種語句の定義は以下の通
りである。

語句「低級アルキル」または「アルキル」としては、直
鎖および分枝鎖基の両方が包含され、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンデル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプ
チル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２．
４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル
、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこれら
の基のハロ置換基（例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣＱもしくはｒ
）もしくはＣＦ３、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ
置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカルボニ
ルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアン置換基、チオー
ル置換基、アルキルチオール置換基、アルコキン置換基
、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロア
リール置換基、シクロアルキル置換基またはアルキルシ
クロアルキル置換基を存するらのが挙げられる。

語句「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好
ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンデル、シ
クロアキル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロ
デシルおよびシクロドデシル（これらのいずれかはＩま
たは２個のハロゲン、■または２個の低級アルキル基、
ｌまたは２個の低級アルコキシ基、１または２個のヒド
ロキシル基、１または２個のアルキルアミノ基、■また
は２個のアルカノイルアミノ基、１または２個のアリー
ルカルボニルアミノ基、■または２個のアミノ基、１ま
たは２個のニトロ基、ｌまたは２ｇのシアン基、１また
は２ｇのチオール基、および／または１または２個のア
ルキルチオ基で置換されてよい）が挙げられる。

語句「アリール」または「Ａ、　ｒ　Ｊとは、環部に６
〜ｌＯ個の炭素を有するモノ環式またはり環式芳香族基
を指称し、例えばフェニル、ナフチル、置換フェニルま
たは置換ナフチル〔置換基として１または２個の低級ア
ルキル、ハロゲン（ＣＬ　ＢｒまたはＦ）、■または２
個のヒトミキノ、１または２個の低級アルコキシ、ｌま
たは２個のアルキルアミノ、■または２個のアルカノイ
ルアミノ、１または２個のアリールカルボニルアミノ、
■または２個のニトロ、１または２個のシアン、ｌまた
は２個のアミノ、１または２個のチオール、および／ま
たは１または２個のアルキルチオ〕が挙げられる。

語句「アラルキル」、「アリールアルキル」または「ア
リール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基を
ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指称する
。

語句「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アラ
ルコキシ」としては、上記低級アルキル、アルキルまた
はアラルキル基が酸素原子に結合したものが包含される
。

語句「アルカノイル」とは、低級アルキルがカルボニル
基に結合したものを指称する。

語句「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの二重結合を有
する直鎖または分枝鎖を指称し、例えば２−プロペニル
、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−
ペンテニル、２−へキセニル、３−へキセニル、２−へ
ブテニル、３−へブテニル、４−へブテニル、３−オク
テニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニ
ル、４−ドデセニルが挙げられる。

語句「低級アルキニル」とは、ノルマル鎖に２〜１２個
、好ましくは２〜６個の炭素および１つの三重結合を有
する直鎖または分枝鎖基を指称し、例えば２−プロピニ
ル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３
−ペンチニル、２−へキシニル、３−へキシニル、２−
へブチニル、３−へブチニル、４−へブチニル、３−オ
クテニル、３〜ノニニル、４−デシニル、３−ランデシ
ニル、４−ドデシニルが挙げられる。

記号「（ＣＨｚ）ｍＪ、ｒ（ＣＨｚ）ｎＪおよびｒ（Ｃ
Ｈｔ）ｐｊとしては、（ＣＩ−１２）ｍの場合ノルマル
鎖に０〜４個の炭素、（ＣＨ２）ｎの場合ノルマル鎖に
１〜５個の炭素、（ＣＨｔ）ｐの場合ノルマル鎖に１〜
４個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基が包含され、こ
れらは１９もしくはそれ以上の低級アルキルおよび／ま
たはハロ置換基を有していてもよい。（Ｃ１（、）ｍ、
（ＣＨ，）ｎおよび（ＣＨＪＩ）の具体例としては、Ｃ
Ｈ，、−ＣＨ−１−ＣＨ−１ＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ２）
３、ｌ ＣＨ３ＣｔＨｓ −ＣＨ，ＣＨ−１−ＣＨｌＣＨ−１−ＣＨＣＨ２−１Ｃ
Ｈ３Ｃ，Ｈａ　　　ＣＨｔ −ＣＨＣＨ２−１−ＣＨＣＨ−１ ｌ　　　　　　　　　　　　　　　ｌｌ０２Ｈ６Ｃ）１
３　　Ｃ）＋３ ＣＲ３ＣＨ３ （ＣＨ２）い　−Ｃ−ＣＨ２−１−Ｃ−１］　　　　　
　　　　　　　　　　　ｌＣＨ３、ＣＨ３ Ｆ　　　　　　　　　　Ｃ（ −（ＣＨ２）　　Ｃ−１−ＣＨ２−ＣＨ−１（ＣＨ２）
５、　Ｒ３ □ （ＣＨ２）２　　ＣＨ−１−ＣＨ２−Ｃ−１ＣＲ３ＣＨ
２ ＣＨ２ □ （ＣＨ２）２　　　　Ｃ−１ＣＨ２ＣＨＣＨＣＨｔ−，
１］ｌ ＣＨ３ＣＨ３ＣＨ３Ｉ −ＣＩ（２−ＣＨ−ＣＲ２−ＣＨ− ＣＨ，ＣＲ３ などが挙げられる。

記号ｒ（ＣＨ２）ＱＪとしては、ノルマル鎖の炭素数１
〜１２の直鎖または分枝鎖基が包含され、１個もしくは
それ以上のハロ、ヒドロキシ、アルコキン、アミン、ア
ルキルアミン、アリールアミン、アミド、チオアミド、
チオール、アルキルチオ、アリールチオ、シアノまたは
ニトロ基で置換または非置換のものであってよい。（Ｃ
Ｉ（ＪＱの具体例としては、上記（Ｃ１−１２）ｍ、（
ＣＨ２）ｎおよび（ＣＨ２）ｐの具体例、並びに（ＣＨ
２）６、（ＣＨ２）７、（ＣＨり８、　　（Ｃ）１　２
）ｅ、　　（ＣＨｚ）＋ｏ、　　（ＣＦ■　２）ｌ　３
、　　（ＣＨ２）１が挙げられる。

ＯＲ８ 語句「アミド」とは、−Ｃ−Ｎ　　　　（ＲＢおよびＲ
７はそれぞれ独立して水素、低級アルキルまたはアリー
ル）の暴を指称する。

語句「ポリヒドロキシアミン塩」とは、グルカミン塩ま
たはトリス（ヒドロキソメチル）アミノメタン塩を指称
する。

語句「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、弗
素、沃素、ＣＦ３を指称し、塩素または弗素が好ましい
。

式ＣＩ）の本発明化合物にあって、ｍが１または２、Ａ
が−ＣＩ−Ｉ　＝　ＣＨ−１ｎが１または４、ＱＨ が単結合、　Ｃ（Ｆｚ）−１−ＣＨ−１（ＣＨ２）２ま
たは−ＣＨ＝　ＣＨ−１Ｒｈ＜Ｃ０２ＨまたはＣＨ！　
ＯＩ（、ｐが１、Ｒ’ｈ＜Ｈ，（ＣＨｚ）Ｑが−ＣＨ，
−１Ｒ２がＨまたはＣＨ３、およびＲ３がペンチル、ヘ
キシルまたはヘプチルなどの低級アルキル、ペントキシ
などの低級アルコキシ、ペンチルアミノなどの低級アル
キルアミノである化合物が好ましい。

本発明化合物（１）は、以下に記載の反応工程に従って
製造することができる。

シが１．　ｍがＩ、Ｑが−ＣＨ２−または単結合、およ
びＲ′がＨの場合：ＩＩ ［■］０ ［ＶＩ］ ［■］ カップリング反応 Ｂ、　ＱがＣＨ，または単結合Ｐが２〜５．　ｍが１お
よびＲ１がＨの場合：［■＾］ ［ＸＩＩ］ ＣＤ＋ カップリング反応 Ｂ′．ＱがＣＨｔまたは単結合、ｐが２〜５．＋＋１が
１およびＲ’がアルキルの場合：Ｃ．ｍが２．ｐが１、
Ａが−ＣＭ　＝　ＣＩ＋　−およびＱ７＞＜ＣＩ！、ま
たは単結合の場合：Ｄ、　ｍが２．ｐがｌ、Ａが−ＣＩ
＋２−　Ｃ１１□−およびＱがＣＨ２または単結合の場
合［ＸＶＩＡ］ ［ＩＤコ Ｑ−ＣＯアルキル １が３または４．１）がｌ、Ａが−ＣＩＩ＝ＣＨ−およ
びＱがＣＨ２または単結合の場合：［Ｘ■］ ［ＩＥ］ 【アルキル Ｆ、　ｍが３または４．ｐが１．ＡがＣＨ２Ｃｌ１２お
よびＱがＣＨｚまたは単結合［ＸＩＸＡコ ［ＩＦ］ 乃場合： ｔ）ｎ−Ｑ−ＣＯ，アルキル ル Ｉｌ、　ｍ＝０．　Ａが−（ＣＯ７）ｚ　　、　ｐがＩ
、ＱがＣＨｔまたは単結合の場合：［ＩＸＣ］ ［Ｉ　１１］ アルキル １、　　Ｑが−ＣＨ＝　ＣＯ−の場合二［父■コ ［Ｆ］ （ｍは１．Ｆ＝Ｘ■） Ｌ大入」 または ［Ｆ］ （ｍは１．Ｆ＝Ｘ■） （ハロ）Ｘ ＸＸＡｊ に、　　Ｑが一６Ｈ−の場合： まノこは ［Ｆ］ （ｍはＩ、Ｆ＝Ｘ■） ＸＸＨＪ ［ＩＬ’１ 一＝１ ｊ　　ＬＪ　ｕ　Ｌｕ　Ｌｗ−Ｌｕ　Ｌｗ　ＬＪ　Ｌｕ
　１．ｕ　Ｌｕ６−一刊一− ６ｊ ｊ　　　　　　　　　＾ Ｑ、　　ＲがａＮ−ｏＲ”の場合 ［ＩＱ］　ヒドロキサメート形成 （Ｒ５′はＨまたはアルキル） ［Ｉ　Ｓ］ Ｒ，Ｒ３がＮＨ，の場合二 または［Ｘｌ［］　　　　　　　　　　　　　　　　−
−−−［ＩＴ］ 上記反応工程Ａから明らかなように、ｍが１、Ｑが−Ｃ
Ｈ２−または単結合、ｐが１．ＲがＣＯ２アルキル、お
よびＲ１がＨである、すなわち、式：の本発明化合物は
、以下の手順で製造される。ヒドロキシメチル基を有す
る低級アルキルエステル、すなわち化合物（ＩＩ）また
はＣＩｒＡ）（’Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の記
載に準じ製造）をピリリンの存在下、塩化トシルと反応
させてトシル化を行い、対応するトシレート〔■〕を形
成し、これをツメチルスルホキシドに溶解し、フタルイ
ミド・カリウムの存在下９０〜１００℃に加熱して置換
反応に付し、フタルイミド（Ｖ）を形成する。

次いでフタルイミド（Ｖ）をアルゴンなどの不活性雰囲
気上塩化メチレンおよびエタノールに溶解し、無水ヒド
ラジンと反応させて選択的加水分解に付し、式： のアミンを形成する。

反応工程Ａ’（Ｒ’が低級アルキルの場合）から明らか
なように、Ｍ、Ｊ、オードネルらのｒ　Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ　Ｊ（２５，３６５１〜３６５４
頁、１９８４年）の文献に準じてアルキル化反応を行い
、式： のアミンを得る。次いでこれらのアミン（Ｖｌ）または
（ＶＩＡ）をＣＤＩカップリング反応に付し、すなわち
、該アミンをアルゴンなどの不活性雰囲気中、テトラヒ
ドロフランおよびカルボニルジイミダゾールなどの不活
性有機溶媒の存在下、式：％式％ の酸と（Ｖ［）：（■〕のモル比が約１＝１〜１　：１
．２の範囲内となるように反応させて、式：％式％） ＣＩＡ’）（Ｒ’は低級アルキル） の本発明のアミドエステル化合物を形成する。

上記ＢおよびＢｏの反応工程を採用して、ＱがＣＨｔ−
または単結合、ｐが２〜５、およびＲがＣＯ，アルキル
である、すなわち、式；％式％） の本発明化合物を製造する。化合物（ＩＩ）または（ｎ
Ａ）からアルデヒド（Ｉ［［）　（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−
）または（ＩＩＩＡ）（Ａは−（ＣＨｔ）ｔ　　）を形
成する。すなわち、Ａが＝Ｃ〇　＝　ＣＨ−であるアル
デヒドＣＩ）を形成するには、化合物（ＩＩ）をたとえ
ば二酸化クロム／ピリジンと反応させるコリンズ（ＣＯ
ｌｌｉｎｓ）酸化に付す。Ａが（ＣＨｔ）ｔであるアル
デヒドＣＩＩＩＡ）を形成するには、化合物（Ｉｔ）を
たとえばパラジウム／炭素触媒上水素で還元して、ヒド
ロキシメチル化合物（ＩＩＡ）（Ａは（ＣＨｌ）りを形
成し、化合物〔■Δ〕をコリンズ酸化に付し、アルデヒ
ド（ＩＩＩＡ）（Ａは（ｃＨｔ）ｔ）を形成する。アル
デヒド〔■〕または［：ＩＩＩＡ）を用い、これにたと
えば（ＣＯＨ５）３Ｐ＝ＣＨＯＭｅによるヴイッティッ
ヒ反応、次いで加水分解といった同調反応を（ｐ　−１
）回繰返して、アルデヒド（ＩＸ　）　（１）は２〜５
）を製造する。次いでアルデヒド（ＩＸ　）　（ｐは２
〜５）を以下の如く処理して、ｐが２〜５である、すな
わち、式： ％式％） の本発明化合物を得る。すなわち、アルデヒド（ＩＸ〕
をホウ水素化ナトリウムなどの還元剤と反応させて還元
し、式： のアルコールを形成し、該アルコール（ＩＸＡ）を上述
の如くトンル化してトンレート（Ｘ）を形成し、これを
上述のフタルイミド・カリウムによる置換反応に付し、
フタルイミド〔刈〕を形成する。

次いでフタルイミド（ＸＩ）を上述の選択的加水分解に
付し、式： のアミンを形成する。

反応工程Ｂ’（Ｒ’は低級アルキルの場合）から明らか
なように、先のオードネルらの文献に準じてアルキル化
反応を行い、式。

のアミンを得る。次いでこれらのアミン〔刈〕または〔
■Ａ〕を上述のＣＤＩカップリング反応で酸〔■〕と反
応させて、式： ％式％） （ＩＢ’）（Ｒ’は低級アルナル） の本発明のアミドエステル化合物を形成する。

ｍが２、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−１ｐ力月およびＱがＣＨ２
または単結合である本発明化合物は、反応工程Ｃに示す
概要に従って製造することができる。すなわち、出発化
合物（ＸＩＩＩ）をたとえばＵ。

Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例４の記載に準じ、
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド
などのアルコキシメチルトリフェニルホスホニウムハラ
イドと反応させるヴイッティッヒ反応（ヴイッティッヒ
反応（１）と称す）に付し、化合物（Ｆ）を形成する。

化合物ＣＦ）に対しヴイッティッヒ反応（１）の操作を
繰返して、アルデヒド化合物（ＸＩＶ）を形成する。次
いでアルデヒド（ＸＩＶ）をカルボキシペンチルトリフ
ェニルホスホニウムプロミドなどのカルボキンアルキル
トリフェニルホスホニウムハライドと反応させるヴイソ
ティッヒ反応（２）操作に付し、ヒドロキシメチル化合
物［ＸＶ）を形成する。化合物［、ＸＶ）をたとえばジ
アゾメタンと反応させてエステル化を行い、エステル（
ＸＶＩ）を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおける化
合物［１１）の代わりに用いて、本発明化合物（ＩＣ）
を形成する。

反応工程りから明らかなように、ｍが２、ＡがＣＨ２Ｃ
Ｈ２−１ｐが１、およびＱがＣＨ２または単結合である
本発明化合物は、反応工程りに示す概要に従って製造す
ることができる。すなわち、ヒドロキシメチル化合物１
：ＸＶｌ）を還元して化合物ＣＸＶＩＡ　）を形成し、
次いでこれを反応工程Ａにおける化合物（ＩＩＡ）の代
わりに用いて、本発明化合物（ＩＤ）を形成する。

反応工程Ｅにおいて、ｍが３または４、Ａが−ＣＨ＝　
ＣＩ（−１ｐ力月およびＱがＣＨ２または単結合である
本発明化合物は、以下の手順で製造することができる。

すなわち、アルデヒド（：ＸＩＶ）をｍが３の場合１回
、ｍが４の場合２回ヴイッティッヒ反応（１）操作に付
して、アルデヒド〔Ｘ■〕を形成する。次いでアルデヒ
ド〔Ｘ■〕をヴイッティノヒ反応（２）操作に付し、酸
〔Ｘ〜１〕を形成し、これをエステル化してエステル（
ＸＩＸ）を形成し、次いでこれを反応工程Ａにおける化
合物〔■〕の代わりに用いて、本発明化合物（ＩＥ）を
形成する。

反応工程Ｆから明らかなように、ｍが３または４、Ａが
ＣＨ２ＣＩ（２、ｐが１およびＱがＣＩ−ｆ２または単
結合である本発明化合物は、以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、ヒドロキシメチル化合物ＣＸＩＸ
）を還元して化合物（ＸＩＸＡ）を形成し、次いでこれ
を反応工程Ａにおける化合物（ＩＩ）の代わりに用いて
、本発明化合物（丁Ｆ）を形成する。

ｍが０．２．３または４およびｐが２．３または４であ
る本発明化合物は、反応工程ＡおよびＢにおけるヒドロ
キシメチル化合物〔■〕または〔■Ａ〕の代わりにヒド
ロキシメチル化合物（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＡ　）、（Ｘ
ＩＸ）または［ＸＩＸＡ）を用いることにより製造する
ことができる。

反応工程Ｇにおいて、ｍが０、Ａが−ＣＨ＝　ＣＨ−１
ｐが１およびＱがＣＨｚまたは単結合である本発明化合
物、ずなイつち化合物［ＩＧ）は以下の手順で製造する
ことができる。化合物［ＸＩ［［）（Ｕ、Ｓ、特許第４
１４３０５４号の実施例３の記載に準じ製造）をたとえ
ばＵＳ、特許第４１４３０５４号の実施例６（Ｃ）に記
載の如く、ヴイッティッヒ反応に付し、すなわち化杏物
（ＸＩＩ［）をカルボキシペンチルトリフェニルホスホ
ニウムプロミドなどのカルボキシアルキルトリフェニル
ホスホニウムハライドと反応させて、ヒドロキソメチル
化合物（ＩＸＢ）を形成し、次いでこれを用いてエステ
ル（ＩＧ：］を形成し、順次加水分解して対応する酸と
してもよい。

反応工程Ｈから明らかなように、ｍが０およびＡが（Ｃ
Ｈ２）　ｔである本発明化合物の製造が望まれる場合、
ヒドロキシメチル化合物（ＩＸＢ）をパラジウム／炭素
触媒の存在下、水素で処理して還元を行い、ヒドロキシ
メチル化合物（ＩＸｃ）を形成し、次いでこれを用いて
エステル（ＩＨ）を形成し、これを加水分解して対応す
る酸としてもよい。

反応工程Ｉにおいて、Ｑが−ＣＨ＝　ＣＨ−である本発
明化合物（Ｔ）、すなわち式： のイヒを生駒ｔ＋−じノ下のローＮ！α１−遺り、告十
ス　−　シ　Ｍ１缶　入すなわち、アルデヒド〔Ｘ■〕
または化合物ＣＦ）（ｍはｌ）を式： ％式％ のヴイッティッヒ試薬と反応させるヴイッティッヒ反応
に付し、式： のアルコールを形成し、次いでこれを反応工程Ａにおけ
るアルコール［ＩＩ］または［ＩＩＡ］の代わりに用い
て、化合物（ＩＪ）を形成する。

７１口 ■ 反応工程Ｊにおいて、Ｑが−ＣＨ−または−Ｃ−である
本発明化合物は、以下の手順で製造される。すなわち、
化合物〔Ｘ■〕または〔Ｆ〕（ｍは１）を式： （ハロ）Ｘ （Ｃｅ１１５）３Ｐ＝Ｃ１（−（Ｃ１ｌｔ）ｎ−Ｃ−Ｃ
Ｏ２’９　［Ｃ’　］（Ａは＝ＣＨ＝　Ｃｌ−１−１Ｘ
は１または２）の試薬によるヴイッティッヒ反応に付し
、式：のアルコールを形成し、次いでこれを反応工程Ａ
におけるアルコール（ＩＩ）または（ＩＩＡ）の代わ反
応工程Ｋから明らかなように、Ｑが−ＣＨ−である本発
明化合物（ＩＬ）は以下の手順で形成される。すなわち
、化合物〔Ｘ■〕またはＣＦ）（ｍはｌ）を式： ％式％［］ のヴイッティッヒ試薬（対応するヒドロキシ化合物から
通常の方法で製造）と反応させて、式：のアルコールを
形成し、次いでこれを反応工程Ａにおけるアルコール（
ＩＩ）または［］ＩＩＡの代わりに用いて、化合物（Ｉ
Ｌ）を形成し、加水分解して化合物（ＩＬ’）とする。

反応工程りにおいて、Ｒ′およびＲ５がそれぞれ独立し
てＨ１アルキルまたはアリールである、式の本発明アミ
ド化合物は、エステル（ｒＡ）〜〔ＩＨ〕または（ＩＬ
）または〔ＩＪ〕もしくは〔ＩＫ〕のエステルを式： ％式％（） のアミンで処理することにより製造される。

−ＣＨ＝ｃＨ−である本発明化合物は、反応工程Ｍの記
載に準じ製造される。すなわち、式：（ＤフルコールＣ
Ｕ、Ｓ、特許第４１４．３０５４号の記載に準じ製造）
をカリウム・ｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム／
ジメチルスルホキシドなどの塩基の存在下、式： のヴイッティッヒ試薬と〔Ｘ■）：（Ｇ）のモル比が約
ｌ：ｌ〜０．２：１の範囲内となるように反応させて、
式： のヒドロキシメチル化合物を形成し、次いでこれを反応
工程ＡおよびＢにおける化合物（ＩＩ〕または（ＩＩＡ
）の代わりに用いて、式： ％式％） の本発明化合物を形成する。別法として、化合物（ＩＮ
）をパラジウム／活性炭の存在下、Ｒ７で処理して還元
を行い、化合物（１０）を製造してもよい。

反応工程Ｏから明らかなように、Ｒｈ（ＣＨ２０Ｈであ
る本発明化合物は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、エステルＣＩＡ）〜〔■Ｈ〕または（ＩＬ
）または（ＩＪ）もしくは〔ＩＫ〕のエステルをホウ水
素化ナトリウムまたはホウ水素化リチウムで処理して還
元を行い、式：の本発明化合物を形成する。

反応工程Ｐにおいて、エステル（ＩＡ）、ＣＩＡ’）、
（ＩＢ）、（ＩＢ’）〜Ｉ：　ｒ）（）または〔ＩＬ〕
を以下の手順で、式： ％式％） の遊離酸に変換することができる。すなわち、上記エス
テルを水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムなどの塩基で処理して、対応するアルカリ金属
塩を形成した後、希塩酸またはシュウ酸などの酸で中和
して、本発明酸化合物’（ＩＱ）または（ＩＲ）を形成
する。

反応工程Ｑ（式（Ｉ）のＲが ０　　０Ｒ５゜ ＩＩ　　　／ −Ｃ−Ｎ　　　　　ＳＲ’°がＨまたはアルキルの場合
）において、テトラヒドロフラン（Ｔ　ＨＦ　）などの
不活性有機溶媒に溶解した酸溶液をカルボニルジイミダ
ゾールで処理し、混合物を窒素上室温にて攪拌する。生
成する酸クロリド（活性エステル）を式： ％式％（） のアミン塩酸塩およびトリエチルアミン／テトラヒドロ
フランの冷溶液に、酸クロリド：〔Ｈ〕のモル比が約（
１，３：１〜１：１１好ましくは約０゜５：１の範囲内
となるように滴下して、式：のヒドロキサメートを形成
する。

反応工程Ｒにおいて、Ｒ３がＮ　Ｈｔである、すなわち
、式： の本発明化合物は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、アミン（Ｖｒ）、（ＶＩＡ）または〔■〕
をカルボニルジイミダゾールの存在下Ｎ−（アミノチオ
キソ）グリシノと反応させ、次いで得られる生成物を加
水分解して化合物（ＩＴ）を形成する。

本発明の酸化合物（１）のトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン塩は、かかる酸化合物のメタノールなどの
不活性溶媒溶液をトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンと反応させた後、溶媒を蒸発除去して所望塩とする
ことにより形成される。

出発物質の式： ％式％ の酸化合物は、以下の手順で製造することができる。す
なわち、式： ％式％ のアミノ酸エステルを炭酸ナトリウムなどの塩基、エー
テルおよび水の存在１ζ、式： ％式％（） の酸クロリドと反応させて、式： ＯＲ’ アルキル０−Ｃ−（ＣＨ２）Ｑ−Ｎ−Ｃ−Ｒ３（Ｌ）の
化合物を形成し、これを五硫化リンまたはロウエソン（
Ｌ　ａｗｅｓｓｏｎ’　ｓ）試薬と反応させて、式：％
式％（） の化合物を形成し、これを強塩基および水で処理して酸
化合物〔■〕を形成する。

本発明化合物は、式（１）の星印で示される４つの不斉
中心を有する、しかしながら、上記の各式がかかる星印
を宵しない場合にも、その可能な立体異性体の全てを表
わすものであることが認められよう。種々の立体異性形
状の全ては、本発明の技術的範囲内に属する。

本発明化合物の各種立体異性形状（すなわち、ンスーエ
キソ、シス−エンドおよび全てのトランス形状並びに立
体異性対）は、後記実施例で示す手順で、また出発物質
を用い、たとえばｔＪ、ｓ、特許第４１４３０５４号に
記載の手順に従って製造することができる。かかる立体
異性体の具体例を以下に示す。

（シス−エンド） （シス−エキソ） （トランス） （トランス） 本発明化合物のそれぞれにおける核は、便宜上、う。

本発明化合物は、血小板凝集抑制剤として、例えばアラ
キドン酸誘発血小板凝集の抑制（例えば冠動脈血栓また
は脳血栓などの血栓崩壊病の治療）に、また気管支収縮
の抑制に有用な心臓血管剤である。また当該化合物は選
択性トロンボキサンＡ２レセプター拮抗剤およびシンセ
ターゼ抑制剤であって、例えば心筋虚血性病（狭心症な
ど）の治療に対し血管拡張効果を有する。

また本発明化合物は、血小板濃厚液の調製および貯蔵延
長に、テオフィリン（ｔｈｅｏｐｈｙｌ　１ｉｎｅ）あ
るいはバラベリン（ｐａｒａｖｅｒ　１ｎｅ）などの環
式ＡＭＰホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）抑制剤と組合
わせて使用することができる。

本発明化合物は、かかる疾患にヨされやすい公知の各種
の哺乳動物種（例えばヒト、ネコ、イヌ等）に、約０．
１〜１００π９／に９、好ましくは約１〜５０ｍ９７ｋ
ｇ、特に好ましくは約２〜２５Ｈ／ｋｇの用量範囲の有
効量で経口または非経口投与することができ、これらは
１日１回または２〜４回に分けて投与される。

式（１）の本発明化合物の１種または混合物の単位用１
当たり、約５〜５００ｍｇを含有ケる剤形（例えば錠剤
、カプセル剤、溶液剤または懸局液剤）に、活性物質を
用いることができる。それらは通常の方法で、医薬用と
して一般に用いられている生理学的に許容しうるビヒク
ルもしくは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、
芳香剤等と調剤することができる。また、上述の如く本
発明化合物の１部は、本発明の他の化合物の中間体とし
ても役立つ。

また本発明化合物は、末悄血管病の治療に局所投与する
こともでき、クリームまたは軟膏で調剤されてよい。

次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。

他に特別の指示がなければ、全ての温度は°Ｃで示す。

実施例１ ［ｌ５−（１β　、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　β
）ノー　７−［３−［［［［（１−チオキソヘキシル）
アミノ］アセチルコアミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー Ａ、［（１−チオキソヘキシル）アミノコ酢酸（１）エ
チル［（１−オキソヘキシル）アミン］アセテート 水（７０ｍＱ）およびエーテル（７０ｍの中のＮａ、Ｃ
Ｏ，（７，６３ｇ　、７２ミリモル）の冷混合物に、グ
リンンエチルエステル塩酸塩（９，５２ｇ、７０ミリモ
ル）を加える。エーテル（Ｉｏｍの中の塩化ヘキサノイ
ル（９，８２ｍＣ）の溶液を、速滴下で加える。水浴を
取外し、混合物を室温で１時間攪拌する。飽和Ｎ　ａ　
ＨＣＯ３溶液（５０ｍ１２）を加え、各層を分離する。

水性層をエーテル（５０ｍρ）で再抽出する。コンバイ
ンしたエーテル層を飽和ＮａＨＣＯｚ溶液（５０ｍｆ２
）、ｌＮ−ＨＣｆｆ溶液（５０ｍ（２）および水（５０
ｍＱＸ３）で洗い、乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４）シ、溶媒を
減圧除去して標記中間体を麦わら色油状物で得る（Ｉ　
１．２４ｇ、８０％）。

（２）エチル［（１−チオキソヘキシル）アミノコアセ
テート 硫化リン（ＩＶＸ５　、６４　ミリモル）をアルゴン雰
囲気中、新蒸留ベンゼン（１０ｍｆｆ）に懸濁する。蒸
留ベンゼン（５ｍｅ）中の上記（１）の記載に準じ製造
したアミド（３，７８ｇ、１８．８ミリモル）の溶液を
加え、混合物を７５〜８０℃で１時間２０１分加熱する
。室温に冷却後、水（約ｔｏｇ）を加え、混合物を１０
分攪拌し、次いで飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液（１５ｍｆ
２）を加え、攪拌を１０分続ける。エーテル（５０ｍσ
）を加え、各層を分離する。水性層をエーテル（３０ｍ
Ｑ）で再抽出するコンバインしたエーテル層をＮ　ａ　
ＨＣＯｓ溶液（１０ｍ１２）および水（２０ｍｆ２）で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、濾過し、溶媒を減圧除去
して油状物とする（４．２３ｇ）。これをシリカゲル（
１４５ｇ　、フラッシュクロマトグラフィー用のＢ　ａ
ｋｅｒ）にて、エーテル／ヘキサン（１：２）で溶離す
るクロマトグラフィーに付し、標記中間体を油状物で得
る（１．１９ｇ、２９％）。

ＴＬＣ（シリカゲル、エーテル／ヘキサン＝ｌ：Ｌ　Ｕ
Ｖ＋ＰＭＡ）、Ｒｆ＝０．３９ （３）［（１−チオキソヘキシル）アミノ］酢酸上記（
２）のエチルエステル（１，１９ｇ　、　５．４８ミリ
モル）を、水（４５ｍ（２）中のＮａＯＨ（３ｇ　。

７５ミリモル）の溶液で処理する。室温で４５分攪拌後
、混合物をエーテル（５０ｍ（！ｘ２）で洗う。

水溶液をＱＩ］ＣＱで酸性化し、生成物をエーテル（５
０ｍｆ２Ｘ２）に抽出する。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４
）シ、溶媒を減圧除去して物質を得・、これを晶出させ
る。これをベンゼンより再結晶して、標記酸を得る（５
９６＋９．５８％）。ｍ、ｐ、１０６〜１０９℃。

Ｂ、［Ｉ　　Ｓ−［１β、２　α（５Ｚ、）、３　　α
、４　βココ−７−［３−（トシルオキシメチル）−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−
５−ヘプテン酸メチルエステル ＣＨ２Ｃ１２ｔ（３０ｍ１２）に溶解した塩化トシル（
４゜２５６ｇ、２２．４ミリモル）を、ピリジン（３０
ｍρ）中の［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β
コ］−７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビ
ンクロ［２，２，１コヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル（３ｇ、１１．２ミリモル、Ｕ。

Ｓ、特許第４１４３０５４号の記載に準じ製造）の磁気
攪拌溶液に０℃で滴下する。滴下終了後、反応液を室温
まで温め、−夜攪拌する。反応液を氷／Ｈ２０に注ぎ、
３０分攪拌する。生成物をＥｔＯＡｃ（８０ｍ１２Ｘ　
３　）で抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ層を３Ｎ
−ＨＣｆ２　（４０ｍ＆ｘ３）、飽和ＮａＨＣＯ３、塩
水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾過および溶媒蒸
発して白色固体を得、イソプロピルエーテルより晶出さ
せて、対応する標記トシレートを針状結晶で得る（４．
２３ｇ、８９％）。ｍ、ｐ。

６８〜７０℃。

Ｃ，［ＩＳ−［１β　、２　α（５Ｚ）、３　　α、４
　βココ−７−［３−（アミノメチル）−７−オキサビ
シクロ［２゜２．１］ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル 上記Ｂトシレートを以下に示す如く、ガブリエル（Ｇ　
ａｂｒｉｅｌ）合成に付し、対応アミノ化合物を形成す
る。

使用するフタルイミド・カリウムを使用前に、その５ｇ
を９ｍｇのアセトンと共に１５分間煮沸し、加温しなが
ら濾過し、５ｍ１２のアセトンで洗って精製する。残っ
た固体を１００℃で６時間減圧乾燥してから使用に供す
る。

ジメチルスルホキシド（７０ｍ１２．プルディック・ア
ンド・ジャックリン）中の上記Ｂトシレート（８，１１
ｇ、１９．２ミリモル）および精製したフタルイミド・
カリウム（６，４ｇ、３４．６ミリモル、」、８当量）
を、９０〜１００°Ｃで２．５時間加熱する、室温まで
冷却後、水（９０ｍｆ２）を加える。物質が沈殿し始め
る。混合物を氷水（〜３５０　ｍ（２）に注ぎ、３０分
攪拌する。麦わら色固体を濾取し、更に水で洗う。固体
を温酢酸エチル（１５０ｍ１２）に溶解し、水（５０ｍ
ＱＸ３）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）し、濾過し、溶媒
を減圧除去する。残った固体（７，８８ｇ　）をイソプ
ロピルエーテル（〜１５０ｍ１２）より再結晶して、対
応フタルイミドを得る（６．３５ｇｌ　８３％）。

ＴＬＣ（ＥＬ２０／ヘキサン＝２：１．ＵＶ＋バニリ：
／）、Ｒｒ＝０．３８ 上ｊ己フタルイミド（５，０５ｇ５１３．８ミリモル）
をアルゴン雰囲気中、蒸留ＣＨ２Ｃ（Ｌ（２４ｍ（２）
および蒸留エタノール（１０４ｍ１２）に溶解する。無
水ヒドラジン（０，７８ｍＱ、　　２５．６ミリモル）
を加える。混合物を室温で攪拌する。８時間後更に０゜
２ｍ１２のヒドラノンを加え、混合物を室温で更に１５
時間攪拌する。白色固体を濾去し、更にＣＨｆｆｉＣＱ
２で洗う。濾液を減圧乾燥に付す（端部のポンプにて）
。冷０．５Ｎ−ＨＣＱ溶液（８０ｍｆｆ）を加える。少
量の白色固体を濾去し、更に０．５Ｎ−ＨＣＱ溶液（８
０ｍ＋２）で洗う。酸性溶液をエーテル（１００ｍｏ２
Ｘ２）で洗い、次いでＫ　ｔ　ＣＯ３固体で塩基性化す
る。アミンをＣＨＣｌ２３（１００ｍ１２Ｘ３）に抽出
し、乾燥（ＭｇＳ　Ｏ、）　Ｌ、溶媒を減圧除去して黄
色油状物とする。この油状物にエーテル（１００ｍＱ）
を加える。固体のいくつかは不溶。水浴で冷却後、固体
を濾去する。濾液より溶媒を減圧除去して、標記アミン
を淡黄色油状物で得る（２．４４１ｇ、７１％）。ＮＭ
ＲスペクトルおよびＴＬ、Ｃにより、少量の不純物が認
められる。この物質を精製せずに使用。

Ｄ、［ｌ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３−［［［［（１−チオキソヘキシル）アミノ
］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２゜２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル 上記Ａ酸化合物（１８９ｍ９．１ミリモル）をアルゴン
雰囲気中、蒸留ｒＨＦ（８ｍｆ２）に溶解し、水浴で冷
却する。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（＋６２
ｎ９．１ミリモル）を加え、混合物を１時間冷攪拌し、
次いで室温で１時間攪拌する。水浴で冷却後、Ｔ　ＨＦ
　（３ｍＱ）中の上記Ｃで製造したキラルアミン（２６
７１１１９，１ミリモル）の溶液を加える。

水浴を取外し、混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を減
圧除去する。残渣にＣＨＣ（２３（３５ｍＱ）を加える
。溶液をＩ　Ｎ−ＨＣｌ２　（１５ｍ（２）、ｌＮ−Ｎ
ａＯＨ溶液（１５ｍＱ）およびＨ２０（１５ｍので洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を減圧除去して油状物と
する（、ｉ２４ｍｙ）。これをシリカゲル（３０ｇ、フ
ラッンユクロマトグラフィー用Ｂ　ａｋｅｒ）にて、酢
酸エチルおよび２％ＭｅＯＩ−ｔ／エーテルで溶離する
クロマトグラフィーに付し、標記化合物を淡黄色油状物
で得る（３２７．５幻、７５％）。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル、ＵＶ＋バニリン）、
Ｒｆ＝０．５８ 実施例２ ［ＩＳ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　β］
ココ−７−［３−［［［［（１−チオキソヘキシル）ア
ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
の製造ニー実施例１メチルエステル（３２５尺？、０．
７４ミリモル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＦ（２５
ｍ１２）および水（５ｍＱ）に溶解する。ｌＮ−ＬｉＯ
Ｈ溶液を加え、混合物を室温で４時間攪拌する。ＩＮ−
ＨＣ＆溶液（５，６ｍ（２）で中和し、ＫＣｌ２固体の
添加後、各層を分離する。水性層をＣＨＣ（２３（２５
ｍ（ｘ３）でｔ［ｌＩ出する。コンバインした有機層（
ＴＨＦ　＋　ＣＨＣｌ２３）を飽和ＮａＣｆｆ溶液（１
５ｖ２）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶媒を減圧除
去して油状物とする＜２４２ｍ９）。これをシリカゲル
（２５ｇ　、フラッシュクロマトグラフィー用のＢ　ａ
ｋｅｒ）にて、２％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶離するク
ロマトグラフィーに付し、部分的に結晶化した物質を得
る（１１９次９）。これをＥｔｔＯでトリチュレートし
て、６５巧の淡黄色固体を得る。これを酢酸エチル（２
〜３　ｍ（２）より再結晶して、標記酸を得る（５４．
９ｍ９．１７％）。ｍ、り、　１２３〜１２６℃。

ＴＬＣ（シリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＥｔｏＡｃ。

ＵＶ＋バニリン）、Ｒ「〜０．３４ ［αコ、＝−５，８°　（Ｃ＝０．６７、ＭｅＯＨ）元
素分析（Ｃ□Ｈｓ　ｓ　Ｏ４Ｎ　ｔ　Ｓとして）計算値
：Ｃ６２，２３、Ｈ８，５５、Ｈ６，６０、Ｓ７．５５ 実測値：Ｃ６１，９９、）１８．６０、Ｈ６，５１゜Ｓ
７．４０ 実施例３ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（ブチルアミノ）チオキソ］アミノ］ア
セチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１，］］ヘプトー２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステの製造、− Ａ、Ｎ　　［（ブチルアミノ）チオキソ］グリンン・エ
チルエステル Ｅｔ０１４（２０ｍ（り中のグリシンエチルエステル塩
酸塩（１３，９５ｇ　、　　１０ミリモル）およびＥｔ
ｚＮ（Ｉ　１．１ｇ　、Ｉ　１ミリモル）に０°Ｃで、
ブチルイソチオノアネート（１１，５ｇ、１０ミリモル
）を滴下する。滴下終了後、反応液を室温まで温ためる
。攪拌を室温で一夜続ける。溶媒を減圧除去し、残渣を
ＣＨＣｌ２３（１００ｍｃ）とＩ２０　（２０ｍ１２）
間に分配する。ＣＨＣｌ２３層を乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ
、蒸発させて標記化合物を得る。

Ｂ、Ｎ−［（ブチルアミノ）チオキソ］グリシン上記Ａ
エステル（１０，９ｇ、５ミリモル）を室温てＮａ０Ｈ
（２Ｎ、ｌＯｎ＋＋２）に懸濁する。反応液を５時間攪
拌する。反応液をＥｈＯ（１０ｍ１２Ｘ　２）で洗う。

水層を濃ＨＣＩ！でｐＨ１に酸性化する。

生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍ（２Ｘ　３　）で抽出し、
コンバインした有機層を塩水で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾
燥する。濾過および溶媒蒸発して、標記化合物を得る。

Ｃ，［Ｉ　　Ｓ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、
４　βココ−７−［３−［［［［［（ブチルアミノ）チ
オキソ］アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オ
キサビシクロ［２゜２、■］ヘプトー２−イル］−５−
ヘプテン酸メチルエステル 上記Ｂ化合物（１９０ｚｙ、１ミリモル）をアルゴン雰
囲気中、蒸留ＴＨＦ（８ｍｇ）に部分溶解する。

水浴で冷却後、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩＸ１
６２ａｇ、ｌミリモル）を加える。混合物を１時間冷攪
拌し、次いで室温で１．５時間攪拌する。溶液を水浴で
冷却し、Ｔ　ＨＦ　（３＋ｎ＆）中の実施例ＩＣで製造
したキラルアミン（２６７ｍ９、ｌ　ミリモル）の溶液
を加える。冷却浴を取外し、混合物を室温で一夜攪拌放
置する。溶媒を減圧除去する。残渣にＣＨＣＱ３（３５
ｍ１２）を加える。溶液をＩＮ　　ＨＣＱ　（１５ｍｆ
２）、Ｉ　Ｎ　　Ｎａ０Ｈ（１５ｍ（２）およびＩ−Ｉ
２０（１５ｍので洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を
減圧除去して油状物とする。これをシリカゲにてクロマ
トグラフィーに付し、標記化合物を得る。

実施例４ ［ＩＳ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　βコ
］−７−［３−［［［［［（ブチルアミノ）チオキソ］
アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２゜１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸の製造：実施例３メヂルエステル（２１２，５＋＋＋
９．０．５０ミリモル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨ
Ｆ（２０ｍｆ２）および水（４，８ｍｆｆ）に溶解する
。ｌＮ−ＬｉＯＨ溶液（４，９ｍ１２）を加え、混合物
を室温で５時間攪拌する。混合物をｌＮ−ＨＣｌ２溶液
（４，９ｍので中和し、ＫＣＣ固体を加える。各層を分
離する。

水性層をＣＨＣ１２３（２’５　ｍ１２ｘ　３　）で再
抽出する。コンバインした有機層（ＴＨＦおよびＣＨＣ
（２３）を飽和ＮａＣＱ溶ｔｉ、（１，５ｍ１２）で洗
い、乾燥（Ｍｇｓｏ＋）し、溶媒を減圧除去して油状物
とする。これをノリカゲルクロマトグラフィーに付し、
標記化合物を得る。

実施例５ ［ＩＳ＝［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［１１：［（メチル（１−チオキソヘキシル）
アミノ］アセチル］アミノコメチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１コヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸メチルエステルの製造ニー Ａ、［メチル（１−チオキソヘキシル）アミノ］酢酸 グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにサルコシンメ
チルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例ＩＡ（１）
、（２）および（３）と同様にして標記化合物を得る。

Ｂ、　　［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β
］］−７−［３−［［［［メチル（１−チオキソヘキシ
ル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−へブ
テン酸メチルエステル 上記Ａ化合物（２０３ｚ９．１ミリモル）をアルゴン雰
囲気中、蒸留Ｔ　ＨＦ　（８ｍｆ２）に溶解し、水浴で
冷却する。カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩＸ１６２
ｍｇ、ｌミリモル）を加え、混合物を１時間冷攪拌し、
次いて室温で１時間攪拌する。水浴で冷却後。Ｔ　Ｉ（
Ｆ　（３ｍρ）中の実施例ＩＣで製造したキラルアミン
（２６７ｍｇ、１ミリモル）の溶液を加える。水浴を取
外し、混合物を室温で一夜攪拌する。

溶媒を減圧除去する。残渣にＣＩ−Ｉ　Ｃａ２（３５ｍ
１２）を加える。溶液をＩ　Ｎ−ＨＣＱ　（１５ｍｇ）
、ｌＮ−ＮａＯＨ溶液（１５ｍ１２）およびＨ２Ｏ（１
５ｍ（りで洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）ｔ、、溶媒を減圧
除去して油状物とする。これをシリカゲルにてクロマト
グラフィーに付し、標記化合物を得る。

実施例６ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［メチル（ｌ−チオキソヘキシル）アミノ
］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２゜２．１］ヘプト−２−イルノー５−ヘプテン酸の製
造、一 実施例５メチルエステル（２５６ｍ９．０．５６８ミリ
モル）をアルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＦ−（２５ｍり）
および水（５ｍｇ）に溶解する。ｌＮ−ＬｉＯＨ溶液（
５，６＋ｎ＋２）を加え、混合物を室温で４時間攪拌す
る。ＩＮ−ＨＣＣ溶液（５，６ｍｇ）で中和し、ＫＣ（
２固体を添加後、各層を分離する。水性層をＣＨＣ（！
３（１５ｍｆ２Ｘ　３　）で抽出する。コンバインした
有機層（Ｔ　ＨＦ　＋　ＣＨＣ（ｉｓ）を飽和ＮａＣｌ
２溶液（１５ｍ（）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、溶
媒を減圧除去して油状物とする。これをシリカゲルにて
クロマトグラフィーに付し、標記化合物を得る。

実施例７ ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−［［［［（ブトキシデオキソ）アミノ］アセチ
ルコアミノ］メチル］−７−オキサビンクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステ
ルの製造ニー Ａ、Ｎ−（ブトキシチオキソ）グリシング’）　シン（
７，５ｇ　、　　１０　ミリモル）／Ｅｔ２０（１０ｍ
ｆ２）およびＮａＯＨ溶液（ＮａＯＨ：　９６０　ｍ９
、Ｈ２Ｏ：１０ｍＱ）に、クロロチオギ酸ブチル（１５
，２５ｇ、１０ミリモル）／　Ｅ　ｔ２０　（１０ｍ（
２）を滴下する。

反応液を室温で一夜激しく攪拌する。各層を分離し、水
層をＥｔｚＯ（２０ｍｉ２）で洗う。水層を１ｌｌｉＨ
ｃρで酸性化する。生成物をＥｔＯＡｃ（４０ｍｆ２ｘ
３）で抽出する。コンバインしたＥｔ’ＯＡｃ層を塩水
（２０ｍ４Ｘ３）で洗い、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥する。濾
過および溶媒蒸発して、標記化合物を得る。

Ｂ、［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β旧−７
−［３−［［［［（ブトキシチオキソ）アミノ］アセデ
ルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステ
ル 上記Ａで製造した酸（１９１５１９，１ミリモル）をア
ルゴン雰囲気中、蒸留ＴＨＦ（８ｍｇ）に溶解する。

水浴で冷却後、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＤ（１
６２ｘｇ、１ミリモル）を加える。混合物を１時間冷攪
拌し、室温で１時間攪拌する。混合物を再度水浴で冷却
し、ＴＨＦ（３ｍの中の実施例ＩＣで製造したキラルア
ミン（２６７ｍｙ、ｌミリモル）の溶液を加えろ。冷却
浴を取外し、混合物を室温で一夜攪拌放置する。溶媒を
減圧除去する。

ＣＨＣ１２３（３５ｍ１２）を加える。溶液をＩＮ−Ｈ
Ｃｆｆ（１５ｍの、Ｉ　Ｎ−Ｎａ０Ｈ（１５ｍのおよび
Ｈ２０Ｃ１５ｍので洗い、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒
を減圧除去する。残った油状物（４３３１１１９）をシ
リカゲルにてクロマトグラフィーに付し、標記化合物を
得る。

実施例８ ［Ｉ　　Ｓ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　
βコ］−７−［３−［［［［（ブトキシチオキソ）アミ
ノコアセチル］アミノ］メチルノー７一才キサビシク口
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の
製造ニー実施例７で製造したメチルエステル（１７４，
２ｍｇ、０．３９６ミリモル）をアルゴン雰囲気中、蒸
留ＴＨＦ（１６ｍｇ）および水（３，８ｍ（２）に溶解
し、ｌＮ−ＬｉＯＨ溶液（３、９ｍ（２’）を加える。

混合物を室温で５．５時間攪拌し、次いでＩＮ−ＨＣＣ
溶液（３，８ｍｇ）で中和する。ＫＣｆ２固体を加えた
後、各層を分離する。水性層をＣＨＣ１ｈ（２５ｍＱＸ
　３　）で抽出する。コンバインした有機層（ＴＨＦ＋
ＣＨＣｆ２＋）を飽和ＮａＣｌ２溶液（１５ｍ（２）で
洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）１．、、溶媒を減圧除去して
油状物とする（１５０ｍｇ）。これをシリカゲルにてク
ロマトグラフィーに付し、標記化合物を得る。

実施例９ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］　−Ｎ
　−メヂルー７−　［３−［［［［（１−チオキソヘキ
シル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−へ
ブテンアミド ＴＨＦ（１４ｍ１２）中の実施例１で製造したエステル
（１５３ｍｇ）の磁気攪拌溶液に室温で、４０％ＭｅＮ
　Ｈｔ／　Ｈｔ　Ｏ（２ｍ（２）を加える。室温で一夜
攪拌を続ける（１７時間）。反応液を減圧濃縮して粗生
成物を得、これをシリカゲルカラムで精製する。

こうして標記化合物を得る。

実施例ＩＯ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α（Ｒ）、４β］］
−７−［３−［［［１−才キソー２−［（］−チオキソ
ヘキシル）アミノ］プロピル］アミノ］メチル］−７−
オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニーＡ、（２Ｒ）−
２−［（１−チオキソヘキシル）アミノコプロピオン酸 グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにＤ−アラニン
エチルエステル塩酸塩を用いる以外は、実施例ＩＡと同
様にして標記化合物を得る。

Ｂ、［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α（Ｒ）、４β
］］−７−［３−［［［１−オキソ−２−［（１〜デオ
キソヘキシル）アミノ］プロピル］アミノ］メチル］−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸メチルエステル 上記Ａ酸化合物（１ミリモル）と実施例ＩＣで製造した
キラルアミン（，１ミリモル）を実施例５Ｂの記載に準
じ、ＣＤＩ（１５９モル）を用いてカップリングする。

粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、
標記メチルエステルを得る。

実施例１１ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α（Ｒ）、４β］］
−７−［３−［［［１−オキソ−２−［（１−チオキソ
ヘキシル）アミノ］プロピル］アミノ］メチルノー７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸の製造ニー 実施例１０メチルエステル（２１５１１ｇ、０．４９ミ
リモル）を実施例６の記載に準じ、Ｔ　ＨＦ　／水混合
物中のＬｉＯＨ溶液で加水分解に付し、標記酸を得る。

実施例１２ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［２−メチル−２−［（＋−チオキソヘキシ
ル）アミノコー１−オキソプロピル］アミノコメチル］
−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル
］−５−ヘプテン酸メチルエステルの製造ニーＡ、２−
メチル−２−［（１−チオキソヘキシル）アミノコプロ
ピオン酸 グリシンエチルエステル塩酸塩の代わりにメチル２−ア
ミノ−２−メチルプロピオネート塩酸塩を用いる以外は
、実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。

Ｂ、［Ｉ　　Ｓ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α１
４　βココ−７−［３−［［［２−メチル−２−［（＋
−チオキソヘキシル）アミノコー１−オキソプロピル］
アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２，１］
ヘプト−２−イルノー５−ヘプテン酸メチルエステル上
記Ａ化合物（１５９モル）を実施例ＩＤに記載の方法で
、ＣＤＩ（１ミリモル）と、次いで実施例ＩＣの記載７
こ準じ製造したキラルアミンを（１４リモル）と反応さ
せる。粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに
付し、標記エステルを得る。

実施例１３ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］、］−７
−［３−［［［２−メチル−２−［（＋−チオキソヘキ
シル）アミノコー１−オキソプロピル］アミノ］メチル
］−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イ
ル］−５−ヘプテン酸の製造；一 実施例１２メチルエステル（０，５１ミリモル）を実施
例６の記載に準じ、水／ＴＨＦＵ合物中のＬｉＯＨで加
水分解に付し、標記酸を得る。

実施例１４ ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α１４β］］−７
−［３−Ｃ［［［（１−チオキソヘプチル）アミノコア
セチルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２、
２、１］］ヘプトー２−イル］−５−ヘプテン酸メチル
エステの製造ニー Δ、［（１−チオキソヘプチル）アミノ］酢酸塩化ヘキ
サノイルの代わりに塩化ヘプタノイルを用いる以外は、
実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。

Ｂ、［ｌＳ−［１β。２　α（５Ｚ）、３　　α、４　
βココ−７−［３−１：［［［（Ｊ−チオキソへブチル
）アミノＪ−アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビックＯ［２゜２．１］ヘプト−２−イルゴー５−ヘプ
テン酸メチルエステル 上記Ａ化合物（１ミリモル）を実施例５Ｂに記載の方法
で、ＣＤＩ（１ミリモル）と、次いで実施例ＩＣの記載
に準じ製造したキラルアミンを（１５９モルつと反応さ
せる。粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフィーに
付し、標記エステルを得る。

実施例１５ ［Ｉ　　Ｓ−［１β。２　α（５Ｚ）、３　　α、４　
βココ−７−「３−［Ｉ［［（１−チオキソヘプチル）
アミノ］アセチル］アミノ］メチルノー７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸の製造、一実施例１４メチルエステル（２６６，５％
ｇ、０６０７ミリモル）を実施例６の記載に準じ、水／
Ｔ　Ｉ−（Ｆ混合物中のＬｉＯＨで加水分解に付し、標
記酸を得る。

実施例Ｉ６ ［ｌＳ−（］　　β、２　α、３　α、４　β）ニー　
７−　［３−ＥＥ［［（ｌ−デオキソヘキシル）アミノ
」アセチル］アミン］メチル］−７−オキサビンクロ［
２，２，１］ヘプト−２−イル］ｌ＼ブタン酸の製造− Ａ、［Ｉ　　５−（Ｉ　　β、２　α　、３　α　、４
　β）ニー　７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オ
キサビンクロ［２２，１］ヘプト−２−イル］ヘプタン
酸メチルエステル １２０＋ｎ＋２の酢酸エチルに溶解した８００ｚｙ（３
０ミリモル）の［ＩＳ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４
βコ］−７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサ
ピノクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルニー５−ヘプ
テン酸メチルエステルに、アルゴン雰囲気下１６０ｍｇ
の５％Ｐｄ／炭素を加える。アルゴン雰囲気をやや正圧
の水素に交換し、反応液を２５℃で８時間攪拌し、セラ
イトプラグで濾過し、蒸発して７３０ｘ９（９０％）の
標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、［Ｉ　５−〔１β，２α、３α、４β）］−７−［
３−［［［［（＋−デオキソヘキシル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチルノー７−オキサビシクロ［２，２，
１］ヘプト−２−イルコヘブタン酸 実施例ＩＢで用いるアルコールエステルの代わりに上記
Ａアルコールーエステルを用いる以外は、実施例１およ
び２と同様にして標記生成物を得る。

実施例１７ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［（１−オキソ−［（１−チオキソペンチル
）アミノコニデル〕アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，ｌ］ヘプト−２−イルニー５−ヘプテン
酸メチルエステルの製造二相 Ａ　「（１−デオキソペンチル）アミノ］酢酸塩化ヘキ
サノイルの代わりに塩化ペンタノイルを用いる以外は、
実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。

Ｂ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３−［［［（１−チオキソ［（１−チオキソペ
ンチル）アミノ］エチル］アミノ］メチルノー７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルゴー５−ヘ
プテン酸メチルエステル 上記Ａ酸（１ミリモル）をカルボニルジイミダゾール（
１ミリモル）、次いで［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、
３α、４β３］−７−［３−（アミノメチル）−７−オ
キサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イルニー５−
ヘプテン酸メチルエステル（１ミリモル、実施例ＩＣの
記載に準じ製造）と反応させる。粗生成物をシリカゲル
（２５ｇ　、フラッシュクロマトグラフィー用Ｂ　ａｋ
ｅｒ）にて、５〜ｌＯ％ＭｅＯＨ／ＥｈＯで溶離するク
ロマトグラフィーに付し、標記生成物を得る。

実施例１８ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［１−オキソ−［（１−デオキソペンチル）
アミノ］エチル］アミン］メチル］−７−オキサピノク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸
の製造・一 実施例１７メチルエステル（３０１π９．０．７１ミリ
モル）を実施例６の記載に準じ、ＴＨＦ／Ｈ。

０混合物中のＬｉＯＨで加水分解に付し、標記酸を得ろ
。

実施例１９ ［ＩＳ−［ｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（４−デオキソビフェニル）アミノ］ア
セデル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２、
２。

１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸メチルエステ
ルの製造・− Ａ　［（４−チオキソビフェニル）アミノ］酢酸塩化ヘ
キサノイルの代わりに塩化４−ビフェニルカルボニルを
用いる以外は、実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得
る。

Ｂ、［ｌ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−Ｃ３−［［［［（４−チオキソビフェニル）アミ
ノ］アセデル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ
［２゜２１］ヘプト−２−イル」−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル 上記Ａ酸（ｌミリモル）を実施例ＩＤに準じ、カルボニ
ルジイミダゾール（１ミリモル）と、次いて［Ｉ　Ｓ−
［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−［３−（
アミノメチル）−７−オキサビシクロ［２，２゜１］ヘ
プト−２−イルロー５−ヘプテン酸メチルエステル（１
ミリモル）と反応させる。室温で一夜農拌を続ける。通
常のワークアップ後、生成物をシリカゲル（３０ｇ、フ
ラッシュクロマトグラフィー用Ｂ、ａｋｅｒ）にてクロ
マトグラフィーに付し、標９己エステルを得る。

実施例２０ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］Ｅ−７−
［３−［［［［（４−チオキソビフェニル）アミノ］ア
セチル］アミノ］メチル］−７−オキサピックロ［２，
２゜Ｉ］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸の製造。

実施例１９メチルエステル（１４１Ｗ９．０．２７９ミ
リモル）を実施例６の記載に早じ、ＬｉＯＨで加水分解
に付し、標記酸を得る。

実施例２１ ［ＩＳ−［１β、２α、３α、４β］］−７−［３−［
［［［２−メチル−２−［（１−チオキソヘキシル）ア
ミノ］−１−オキソプロビル］アミノ］メチル］−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］へブ
タン酸の製造：〜 実施例ＩＡ酸の代わりに実施例１２Ａ酸を用いる以外は
、実施例１６と同様にして標記化合物を得る。

実施例２２ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（ｌ−チオキソプロピル）アミノコアセ
チルコアミノコメチル］−７−オキサビシクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸の製造ニー
塩化ヘキサノイルの代わりに塩化プロパノイルを用いる
以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。

実施例２３ ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−ｃｃｃｃｃ　ｉ−チオキソエチル）アミノ］ア
セチル］アミノ］メチル］−７−オキサビンクロミニ２
．２．１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸の製造
ニー塩化６−ヘキサノイルの代わりに塩化アセデルを用
いる以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物
を得る。

実施例２４ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（１−チオキソ−２−ブテニル）アミノ
］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビンクロ［
２２，１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸の製造
ニー 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化２−ブテノイルを用い
る以外は、実施例Ｉおよび２と同様にして標記化合物を
得る。

実施例２５ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（１−チオキソ−４−ペンチニル）アミ
ノ］アセデル］アミノ］メチルノー７−オキサビンクロ
［２２　ｌ］ヘプト−２−イル１−５−ヘプテン酸の製
ＪＸｉニー 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化４−ペンチノイルを用
いる以外は、実施例！および２と同様にして標記化合物
を得る。

実施例２６ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］１−７−
［３−［［耳［（ペンデルアミノ）チオカルポニル］ア
ミノ］アセチルコアミノコメチルコ−７−オキサヒソク
ロ「２２　ロヘプトー２−イル］−５−ヘプテノ酸の製
造− ｎ−ブチルイソンアネートの代わりにｎ−ペンチルイソ
ンアネートを用いる以外は、実施例３および４と同様に
して標記化合物を得る。

実施例２７ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［Ｉ［（フェニルアミノ）チオカルボニル〕ア
ミノコアセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビンク
ロ［２２、］　］３ヘフ１−−２−イルコー５−ヘプテ
ンの製造− ｎ−プチルイソンアネートの代わりにフェニルイソンア
ネートを用いろ以外は、実施例３および４と同様にして
標記化合物を得る。

実施例２８ ＪＩＳ−Ｊｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
Ｃ３−［［［［（フェニルチオカルボニル）アミノ］ア
セデル］アミノ］メチル］−７−オキサヒソクロ［２，
２１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造塩化
ヘキサノイルの代わりに塩化ベンゾイルを用いる以外は
、実施例１および２と同様にして標記化合物を得る。

実在例２９ ＪＩＳ＝Ｅｌβ、２α（５Ｚ）、３α、４βＦ（−７−
１Ｔ３−［［［ｌ−オキソ−３−［エチル（フェニルチ
オカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］メチル］−
７−オキサヒソクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
−５−ヘプテン酸の製造・− サルコシンメチルエステル塩酸塩の代わりに３−（エチ
ルアミノ）プロピオン酸エチルエステル・塩酸塩を用い
、塩化ヘキサノイルの代イっりに塩化ベンゾイルを用い
る以外は、実施例５および６と同様にして標記化合物を
得る。

実施例３０ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−Ｃ［［［（ペンジルオキンチオ力ルボニル）アミ
ノコアセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビンクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の
製造ニー クロロギ酸ｎ−ブチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを
用いる以外は、実施例７および８と同様にして標記化合
物を得る。

実施例３１ ［ｌ５−（Ｉβ、２α、３α、４β）］−７−［３−［
［［［（１−チオキソブチル）アミノ］アセチルコアミ
ノ］メチル′Ｊ−７−オキサヒソクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］へブタン酸の製造ニー 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化ブタノイルを用いる以
外は、実施例１６と同様にして標記化合物を得る。

実施例３２ ［Ｉ　５−〔１β，２α、３α、４β）］　−７−［３
−Ｃ［［［（ｌ−チオキソ−２−プロペニル）アミノ］
アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２
２１］ヘプト−２−イル］へブタン酸の製造−塩化ヘキ
サノイルの代わりに塩化２−プロペニルを用いる以外は
、実施例１６と同様にして標記化合物を得る。

実施例３３ ［ｌ５−（Ｉβ、２α、３α、４β）］−７−［３−［
［「［（１−チオキソ−４−ペンチニル）アミノ］アセ
チル］アミノ］メチル］−７−オキサヒソクロ［２゜２
．１］ヘプト−２−イル］へブタン酸の製造ニー塩化ヘ
キサノイルの代わりに塩化４−ペンチノイルを用いる以
外は、実施例１６と同様にして標記化合物を得る。

実施例３４ ［ｌ５−（Ｉβ、２α、３α、４β）］−７−［３−［
［［［［（フェニルアミノ）チオカルボニル］アミノ］
アセデル］アミノ］メチル］−７−オキサヒソクロ［２
２．１］ヘプト−２−イル］へブタン酸の製造ニー実施
例３Ａのローブチルイソンアネートの代わりにフェニル
イソンアネートを用いる以外は、実施例１６および３と
同様にして標記化合物を得る。

実施例３５ ［］５−（ｌβ、２α、３α、４β）］−７−［３−［
［［［１−オキソ−４−［プロピル（ｌ−チオキソベン
ジル）アミノ］ブチル］アミノ］メチル］−７−オキサ
ビシクロ［２，２，１コヘブトー２−イル］ヘプタン酸
の製造ニー 実ｍ例５Ａのザルコシンメチルエステル塩酸塩の代わり
に４−（プロピルアミン）ブタン酸エチルエステル・塩
酸塩を用いる以外は、実施例１６および５と同様にして
標記化合物を得る。

実施例３６ ［ｌ５−（ｌ　　β　、２　α　、３　α　、４　β）
ニー　７−［３−［［［［（ベンジルオキシチオカルボ
ニル）アミノ］アセチル］アミノ］メチル〕−７−オキ
サビシクロ［２゜２．１］ヘプト−２−イル］ベブタン
酸の製造ニークロロギ酸ｎ−ブチルの代わりにクロロギ
酸ベンジルを用いる以外は、実施例７および１６と同様
にして標記化合物を得る。

実施例３７ ［１，８−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−［２−［［［（１−チオキソヘキシル）アミノ
］アセチル］アミノ］エチル］−７−オキサビシクロ［
２゜２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製
造ニー Ａ、［Ｉ　　Ｓ−［１β　、２　α（Ｚ）、３　　α、
４　β］ココ−７＝［３−（２−オキソ）エチル］−７
−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル〕−
５−ヘプテン酸メチルエステル 攪拌枠を有する乾燥した１００ｍｆ２丸底三ツ首フラス
コに、乾燥した１　２．９ｇ　（３７，７ミリモル）の
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド［（
ＣｅＨｓ）ｓＰ＋　ＣＨｚＯＣＨ３ＣＩ２］および２３
！５ｍＱの蒸留トルエン（モレキュラーシーブ上で貯蔵
）を入れる。得られる懸詞液をアルゴン下水浴で冷たく
なるまで攪拌し、次いで１８．３ｍ（２（２８，３ミリ
モル）のカリウムｔ−アミレートの１５５Ｍトルエン溶
液を滴下する。形成した鮮紅色溶液を０℃で更に３５分
攪拌する。その後水浴をそのままにして、トルエン６０
ｍ１２中の４．９７ｇ　（１８，８ミリモル）の［ＩＳ
−［１β、２α（５Ｚ）、３α。

４β］］−７−［３−ホルミル−７−オキサビシクロ［
２，２，ｌコヘプトー２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステルの溶液を滴下漏斗で３５分にわたって加える
。次いで反応液に、酢酸２．３ｇ　（３９ミリモル）／
エーテル５ｍ１２を加えて反応を抑える。反応混合物は
直ちに淡黄色に変化し、これを直ちに２００ｍＱの飽和
ＮＨ４ＣＱへ注ぎ、エーテル（２００ｍ（２ｘ４）で抽
出する。コンバインしたエーテル相をＮａＣＱ飽和溶液
で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、濃縮して黄色油状物／
白色結晶固体（酸化ホスフィン）を得る。白色固体をＥ
ｔｏＡｃでトリチュレートし、母液をＬＰＳ−１シリカ
カラムでクロマトグラフィーに付して精製を行う。得ら
れる両分は、（Ａ）［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３
α。

４β］］−７−［３−（２−オキソ）エチル−７−オキ
サビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘ
プテン酸メチルエステル、（Ｂ）［ＩＳ−［１β。

２α（７，）、３α、４β］］−７−［３−（２−メト
キシ）エチニル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘ
プト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエステル、お
よび（Ｃ）［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β
］］−７−［３−（２，２−ジメトキシ）エチル−７−
オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸メチルエステルである。

上記化合物（Ｂ）および（Ｃ）をそれぞれ、トリフルオ
ロ酢酸で処理して化合物（Ａ）に変換する。

Ｂ、［ｌ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキサビ
シクロ［２，２，１コヘプトー２−イル］−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル メタノール（５０ｍ１２）中の上記Ａのアルデヒド（１
，４ｇ、５ミリモル）をアルゴン雰囲気中０℃にてＮａ
ＢＨ＋（０，１９ｇ　、５ミリモル）で処理する。

０℃で１時間攪拌後、２Ｎ−ＨＣｆ２を加えて（ｐＨ２
に）、反応を抑える。メタノールを減圧除去し、反応混
合物をエーテルに溶かず。エーテル溶液を飽和Ｋ　ＨＣ
Ｏ３、飽和ＮａＣＣて洗い、乾燥（Ｍｇｓｏ、）する。

エーテルを蒸発して、標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，［Ｉ　　Ｓ−［１β　、２　α（Ｚ）、３　　α。

４　β］ココ−７−［３−［２−［［［（＋−チオキソ
ヘキノル）アミノ］アセチルコアミノ］エチルノー７−
オキサビンクロ［２゜２．１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸実施例ＩＢで用いたアルコールの代イつり
に上記Ｂアルコールを用いる以外は、実施例１および２
と同様にして標記化合物を得る。

実施例３８ ［Ｉ　５−（Ｉβ、２α、３α、４β）］−７−［３−
［２−［［［（ｌ−デオキソへキシル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］エヂルコ−７一才キサピンク口［２，２，
１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニー［ＩＳ−
［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］ｌ］−７−［３−ホ
ルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル」−５−ヘプテン酸メチルエステルの代わりに［
Ｉ　５−（Ｉβ、２α、３α、４β）］−７＝［３−ホ
ルミル−７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２
−イル］へブタン酸メチルエステルを用いる以外は、実
施例３７およびｌと同様にして標記化合物を得る。

実施例３９ ［ｌ５−〔１β，２α（５Ｚ）、３α、４β）］−７−
［３−［２−［［［（１−チオキソプロピル）アミノ］
アセデル］アミン］エチルノー７−オキサビシクロ［２
゜２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造
ニー 塩化ヘキサノイルの代わりに塩化プロピオニルを用いる
以外は、実施例３７と同様にして標記化合物を得る。

実施例４０ ［ｌ５−（ｌβ、２α、３α、４β）］−７−［３−［
２−［［［（１−チオキソ−２−ブテニル）アミノ］ア
セチル］アミノ］エチル］−７−オキサビシクロ［２２
１］ヘプト−２−イル］ヘプタン酸の製造ニー塩化ヘキ
サノイルの代わりに塩化２−ブテノイルを用いる以外は
、実施例３７および１６と同様にして標記化合物を得る
。

実施例４Ｉ ［Ｉ　　Ｓ−［１β　、２　α（５Ｚ）、３　　α　、
４　β］ココ−７−［３−［２−［［［［（フェニルア
ミノ）チオカルボニル］アミノ］アセデル］アミノ］エ
ヂル］−７−オキサビシクロ［２゜２．１］ヘプト−２
−イル］−５−ヘプテン酸の製造ニー ｎ−プチルイソンアネートの代わりにフェニルイソシア
ネートを用いる以外は、実施例３７および３と同様にし
て標記化合物を得る。

実施例４２ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［２−［［１−チオキソ−３−［エチル（１−オ
キソフェニルメチル）アミノ］プロピル］アミノ］エチ
ルノー７＝オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−
イルノー５−ヘプテン酸の製造ニー サルコシンメチルエステル塩酸塩の代わりに３−（エチ
ルアミノ）プロピオン酸エチルエステル塩酸塩を用い、
塩化ヘキサノイルの代わりに塩化ベンゾイルを用いる以
外は、実施例３７および５と同様にして標記化合物を得
る。

実施例４３ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［４＝　［［［（１−チオキソヘキシル）アミノ
］アセデル］アミノ］ブチル］−７−オキサビシクロ［
２２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸の製造
ニー Ａ、［ｌ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３−（３−オキソ）プロピル］−７−オキサビ
シクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテ
ン酸メチルエステル ［ＩＳ−［１β　、２　α（Ｚ）、３　　α、４　β］
ココ−７−［３−ホルミル−７−オキサビンクロ［２，
２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエ
ステルの代わりに［１，８−［１β、２α（Ｚ）、３α
、４β］］−７−［３−（２−オキソ）エチル］−７−
オキサビシクロ［２，２，’ｌ］ヘプトー２−イル］−
５−ヘプテン酸メチルエステルを用いる以外は、実施例
３７Ａと同様にして標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−
７−［３−（４−オキソ）ブチル］−７−オキサビシク
ロ［２，２，＋１ヘプト−２−イルロー５−ヘプテン酸
メチルエステル ［Ｉ　　Ｓ　−４１β、２　α（Ｚ）、３　　α　、４
　βコ］−７−［３−ホルミル−７−オキサビシクロ［
２，２１］ヘプ１−−２−イルロー５−ヘプテン酸メチ
ルエステルの代わりに上記Ａアルデヒドを用いろ以外は
、実施例３７Δと同様にして標記Ｂ化合物を得る。

Ｃ，［ｌ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β１］＝
７−Ｅ３−（−１−ヒドロキノブチル）−７−オキザヒ
ノタｃ７［２，２，１］ヘプト−２−イルロー５−ヘプ
テン酸メチルエステル ｒｌｓ−４１β、２α（Ｚ）、３α、１β］］−７−Ｊ
３−（２−オキソ）エヂル−７−オキサビノクロ［２２
，１］ヘプ）・−２−イルロー５−ヘプテン酸メチルエ
ステルの代わりに上記Ｂアルデヒドを用いる以外は、実
施例３７Ｂと同様にして標記Ｃアルコールを得ろ。

ｒ〕、：＋ｓ−［＋β、２α（Ｚ）、３α、・１βＪ］
−７−［３−（・ｌＩ［（１−チオキソヘキシル）アミ
ノ］アセチル］アミノ］ブチル］−７−オキサビシクロ
「２゜２．１］ヘプト−２−イルヨー５−ヘプテン酸実
施例１で用いたアルコールの代わりに上記Ｃアルコール
を用いる以外は、実施例１および２と同様にして標記化
合物を得る。

実施例４４ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４βｊ］　　ｓ
　　［ｓ−［Ｉ［［（＋−チオキソヘキシル）アミノ］
アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビンクロ［２
，２，１］ｌ＼ブドー２−イル］−５−オクチン酸の製
造−、Ａ、ＪＩＳ−（Ｉβ、２α、３α、４β）ｌ−ｓ
−［ａ−（ヒドロキノメチル）−７−オキサビンクロ［
２２、ドヘプ］・−２−イル］プロピオンアルデヒドモ
レキュラーンーブで乾燥しｆこテトラヒドロフラン（３
Ｑ１プルデイツク・アンド・ノヤノクソン）中のメトキ
シメチルフェニルホスホニウムクロリド（１，０９Ｋｇ
、３．１８モル）のスラリーを０℃に冷し、カリウムｔ
−アミレートの１．４Ｍトルエン溶液（１９１０ｍ１２
．２．６７モル）で２０分にわたって滴下処理する。得
られる暗赤色溶液を０℃で１時間攪拌する。次いて混合
物を、Ｕ。

Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例３の記載に亭じ製
造したヘミアセクール（前記反応工程Ｃの［ＸＩＩ＋］
）固体（２００ｇ　　、　　］　、２８モル）で５分に
わたりゆっくりと処理する。温度が２３℃まで徐々に上
界する。混合物を室温で９０分激しく攪拌する。次いて
反応混合物を０°Ｃに冷し、アセトアルデヒド（１２４
，ｍ＆、　　２．２モル）で１０分にわたりゆっくりと
処理する。混合物を水（２５０Ｏｎ□で希釈し、１０％
塩酸でｐＨ７に処理する。次いて、化合物をエーテル（
２ｇＸ７）で抽出する。コンバインしたエーテル抽出物
を硫酸マグネシウム」二で乾燥し、濾過し、濾液を減圧
濃縮する。得られ混合物をイソプロピルエーテル（４１
２）で処理し、−夜攪拌する。混合物を一１０℃に９０
分冷し、次いで濾過する。固体をイソプロピルエーテル
で完全に洗う。濾液を減圧濃縮して油状残渣とする（４
６０ｇ）。この油状残渣を水（４０００ｍ＋２）で処理
し、２時間激しく攪拌する。水性層をデカントし、油状
残渣を水で更に２回（！（Ｘ２）処理する。３番目の洗
浄後、残渣が固化し。これを濾過する。

コンバインした水性トリチュレート物を３，５ρに減圧
濃縮する。濁った混合物をセライトヘッドで濾過する。

濾液を再度、２３ρ容量に濃縮する。濁った溶液を水浴
で冷し、濃塩酸（６８３ｍｆりでゆっくり処理する。次
いで混合物を室温で３時間攪拌する。その後溶液に、重
炭酸ナトリウム固体（７２０ｇ　）をゆっくり加えて中
和する。混合物をセライトベッドで濾過し、ヘキサン（
２（ｘ４）、次いで酢酸エチル（２ｆｆＸ　１０）で抽
出する。コンバインした酢酸エチル抽出物をＭｇ５Ｏ，
上で乾燥し、減圧濃縮する。固体残渣をヘキサン（ｌで
トリチュレートし、濾過し、減圧乾燥して２２０ｇ（１
００％）の所望化合物（前記反応工程Ｃのへミアセクー
ル［Ｆ］）を得る。ｍ、ｐ、ＩＱ４〜１０５℃、 ［α都−十２７°（Ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ＝０．３、Ｃ
ｅ（ＳＯ４）を 上記ヴイソテイッヒ反応操作において、ヘミアセクール
ｊＸＩ１１］の代わりにヘミアセクール［Ｆ］を用いて
該操作を繰返し、標記アルデヒドを形成する。

Ｂ、［ｌ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−
８−［３−（ヒドロキンメチル）−７−オキサビンクロ
［２２，１］ヘプト−２−イル］−５−オクテン酸メチ
ルエステル １００ｍｆ２のジメチルスルホキシド（水素化カルノウ
ム上で乾燥）中の５．３２ｇ　（１２ミリモル）の４−
カルボキノブチルトリフェニルホスホニウムプロミドの
溶液に、メチルスルフィニルメヂド溶液（６００ｘ９の
水素化ナトリウムを６０ｍＱの同乾燥ツメチルスルホキ
シド中７５°で水素の発生が止まるまで加熱して製造）
を滴下して、ヴイッテイソヒ試薬／ツメチルスルホキシ
ドを製造する。

最初のオレンジ色が１０秒以上持続した後、当量の塩基
を加え、イリドを形成する。この深オレンジ色溶液に、
２０ｍ１２のジメチルスルホキシド中の上記Ａアルデヒ
ドｔ、０２ｇ（６ミリモル）の溶液を加え、得られる混
合物を室温で４５分攪拌する。

２４ミリモルの酢酸を加えて反応を抑え、混合物を塩水
（３００ｍ□に注ぎ、エーテル（２００ｍＱ、Ｘ３）で
抽出する。これらの抽出物を濃縮して油状物を得、飽和
重炭酸ナトリウム溶液と共に結晶性トリフェニルポスフ
ィンオキノドか混合物中に形成するまで攪拌する。この
混合物をベンゼンで洗い、１０％塩酸で酸性化する。水
性層を塩で飽和にし、エーテルで抽出し、乾燥（硫酸ナ
トリウム）および濃縮して２．４．３ｇの粗生成物を得
る。混合物を１０％水性水酸化ナトリウムと共に２４時
間攪拌し、酸性化およびエーテル抽出を行って再単離す
る。生成物を７０ｇのシリカゲルにて、溶離剤として酢
酸エチル／ヘキサン（５０１５０）を用いて精製し、１
１ｇの酸を得る。これをンアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）／
Ｅｔ２０で処理して、標記化合物を得る。

Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］］−
８−［３−［［［［（ｌ−チオキソヘキシル）アミノ］
アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２
，２Ｉ］ヘプト−２−イル］−５−オクチン酸実施例Ｉ
Ｂで用いたエステルの代わりに上記Ｂエステルを用いる
以外は、実施例１および２と同様にして標記化合物を得
る。

実施例４５ ［ＩＳ−［１β　、２　α（Ｚ）、３　　α、４　βコ
］−６−［３−［［［（ｌ−チオキソヘキシル）アミノ
］アセチルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２、２、１］］ヘプトー２−イル］−１−（ｌ　Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）−４−ヘキセンの製造ニー Ａ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（Ｚ）、３α、４β］’１
−６−［３−ヒドロキシメチル−７−オキサビシクロ［
２゜２．１］ヘプト−２−イル］−１−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−４−へ千セン １００ｍ１２のテトラヒドロフラン（ＴＩ−１ｒ’）中
の５゜５ｇ　（ｔｌ、８ミリモル）のトリフェニル−４
−（ｌＩ］−テトラゾール−５−イル）ブチルホスホニ
ウムプロミドにＯｏＣで、２．７８ｇ　（２３，６ミリ
モル）のカリウムｔ−ブトキシドを加える。反応液を２
５℃で３０分攪拌し、３０ｍＣのＴＨＦ中の（エキソ）
オクタヒドロ−５，８−エポキシ−Ｉ　Ｈ−ベンゾビラ
ン−３−オール（２ｇ、１１．８ミリモル、Ｕ、Ｓ、特
許第４１４３０５４号の記載に準じ製造）を加える。反
応液を２時間攪拌し、希ＨＣＱで反応を抑える。水性層
を２５０ｍ１２の酢酸エチルで抽出する。コンバインし
た有機溶液を減圧蒸発し、５００ｍ１２の５％Ｎ　ａ　
ＨＣＯ３溶液で希釈し、１００ｍＱのエーテルで洗い、
希ＨＣｌ２でｐＨ３に酸性化し、５００ｍ＋２部の酢酸
エチルで３回抽出する。コンバインした有機溶液を無水
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、溶離剤として５％メタノール／
塩化メチレンを用いるシリカクロマトグラフィーで精製
を行い、２ｇの標記Ａ化合物を得る。

Ｂ、［ＩＳ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　
β］ココ−６−［３−［［［（１−チオキソヘキシル）
アミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシ
クロ［２゜２．１コヘブトー２−イル］−１−（ｒｒ−
ｔ−テトラゾール−５−イル）−４−ヘキセン 実施例ＩＢで用いたヒドロキシメチル化合物の代わりに
上記Ａ化合物を用いる以外は、実施例１および２と同様
にして標記化合物を得る。

実施例４６ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（１−チオキソヘキシル）アミノ］アセ
チルコアミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イル］−Ｎ−ヒドロキンーＮ−メチ
ル−５−へブテンアミドの製造ニー 乾燥ＴＩ−ＩＦ（５，０ｍ１２）中の実施例２酸（０，
，８２ミリモル）の溶液を、カルボニルジイミダゾール
（１６２ｍ９．１ミリモル）で処理し、０°Ｃで１時間
、室温で１時間攪拌する。テトラヒドロフラン（２ｍＱ
）中のメチルヒドロキンルアミン塩酸塩（１３９゜８ｍ
ｇ、１６４ミリモル、２当量）およびトリエチルアミン
（０，３４ｍρ、２４６ミリモル、３当量）を０°Ｃて
加える。混合物を窒素下、０°で３０分、室温で５．５
時間攪拌し、水（ｌｏＯｍＱ）で希釈し、ノクロロメタ
ン（５０ｍＱ）で２回抽出する。有機抽出物をＩ　Ｎ−
ＨＣｌ２　（１００ｍ（２）、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３（
５ｍ１２）および水（ｌｏｍｆ２）で洗い、乾燥（無水
Ｍｇ５０４）シ、濾過し、蒸発乾固して粗生成物を得、
これをソリ力ゲルカラムの精製に付し、標記化合物を得
る。

実施例４７ ［ＩＳ−［１β、２α（６Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［［［（ｌ−チオキソヘキシル）アミノ］アセ
チル］アミノ］メチルノー７一才キサピンク口［２，２
，１］ヘプト−２−イル］−６−ヘブテン酸の製造ニー
Ａ・［ＩＳ−［１β、２α（６Ｚ）、３α、４β］］−
７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］ヘプテン酸メチルエ
ステル 乾燥した（５−カルボキシペンチル）トリフェニルホス
ホニウムプロミド（２７７，４４ｇ、６０ミリモル）を
アルゴン雰囲気中、乾燥蒸留ＴＨＦ（１００ｍ１２）に
懸濁し、水浴で冷却する。攪拌下、Ｋ−し−アミレート
の１．４４Ｍトルエン溶液（７９゜２ｍ１２、＋　１４
ミリモル）を４０分にわたって滴下する。次いで水浴を
取外し、オレンジ色混合物を室温で６．５時間攪拌する
。蒸留ＴＨＦ（３０ｍ１２）中のキラルヘミアセタール
ＸＩＩＩ（３，１２ｇ１２０ミリモル、前記反応工程Ｇ
、、Ｕ、Ｓ、特許第４１４３０５４号の実施例３の記載
に準じ製造）の溶液を滴下する。混合物を室温で一夜攪
拌放置し、次いて酢酸を滴下して反応を抑える。溶媒の
ほとんどを減圧除去し、飽和ＮａＣρ溶液（１２５ｍσ
）を加える。生成物をＥ　ｔｏ、Ａｃ（１００ｍｊＸ　
４　）に抽出する。コンバインしたＥｔＯＡｃ抽出物を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍ（！Ｘ４）で抽出する
。ＮａＨＣＯ３溶液をＨＣＱで酸性化し、次いで生成物
をＣＨＣｌ２３（１００ｍＱＸ　４）に抽出する。クロ
ロポルム抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ，）ｔ、、濾過し、溶
媒を減圧除去する。残渣をエーテルに部分溶解し、水浴
で冷却し、過剰のノアジメタン溶液で処理する。室温で
３０分攪拌後、ＨＯＡｃを滴下して過剰ジアゾメタンを
分解する。エーテル溶液を飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗い
、乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ、溶媒を減圧除去して油状物と
する。シリカゲルにてエーテル／石油エーテル（４：３
）およびエーテルで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、標記化合物を得る（３．８６７ｇ、７２％
）。

Ｂ、［１，Ｓ−［１β、２α（６Ｚ）、３α、４β］］
−７−［３−［［［［（ｌ−チオキソヘキシル）アミノ
］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２゜２、ｌ］ヘプト−２−イル］−６−ヘプテン酸実施
例ＩＢで用いたヒドロキシメチル化合物の代わりに上記
Ａエステルを用いる以外は、実施例１および２と同様に
して標記化合物を得る。

実施例４８ ［Ｉ　　Ｓ−［１β、２　α（２Ｅ）、３　　α、４　
βココ−７−［３−［［［［（１−チオキソヘキシル）
アミノコアセデルコアミノコメチル］−７−オキサビシ
クロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン
酸の製造ニーＡ、［］　５−〔１β，２α、３α、４β
）］−５−［３−（ヒドロキンメチル）−７−オキサビ
シクロ［２゜２．１］ヘプト−２−イルコペンタナール
ヘミアセタールＸｌｌ！（前記反応工程ＧまたはＨ参照
）の代わりに［１Ｓ−（ｌβ、２α、３α、４β）コ−
３−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシクロ
［２，２，１］ヘプト−２−イル］プロピオンアルデヒ
ドを用いる以外は、実施例４７Ａと同様にして［ｌ５−
〔１β，２α、３α、４β）］−４−［３−（ヒドロキ
シメチル）−７−オキサビシクロ［２゜２．１］ヘプト
−２−イル］ブタナールを得る。［１Ｓ−（ｌβ、２α
、３α、４β）ニー４−［３−（ヒドロキシメチル）−
７−オキサビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］
ブタナールに対し実施例４７Ａの操作を繰返して、標記
Ａアルデヒドを生成する。

Ｂ、［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（２Ｅ）、３α、４β］］
−７−［３−（ヒドロキシメチル）−７−オキサビシク
ロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−２−ヘプテン酸
メチルエステル 上記Ａアルデヒド／ＭｅＯＨの攪拌溶液に、カルボメト
キシメチレントリフェニルホスホランを加える。得られ
る溶液をアルゴン下、室温で２４時間攪拌する。次いで
溶媒を減圧除去し、得られ０る粘稠油状物をエーテルで
トリヂュレートする。

沈殿したトリフェニルホスフィンオキシトを濾去し、濾
液を減圧濃縮して（Ｅ）および（Ｚ）エステルの混合物
を得る。クロマトグラフィーで精製を行って、純粋な標
記エステルを得る。

Ｃ，［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（２Ｅ）、３α、４β］］
−７−［３−［［［［（１−チオキソヘキシル）アミノ
］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［
２゜２．１］ヘプト−２−イル〕−２−ヘプテン酸実施
例ＩＢで用いたエステルの代わりに上記Ｂエステルを用
いる以外は、実施例１と同様にして標記化合物を得る。

実施例４９ ［Ｉ　　Ｓ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α。４　
βココ−７−［３−［（メチルアミノ）メチル］−７−
オキサビンクロ［２，２，１］ヘプト−２−イル］−５
−ヘプテン酸メチルエステルの製造、一 実施例ＩＣのキラルアミン（１ミリモル）およびＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール（１，５ミ
リモル）をＣＩ−Ｃｌ−１２Ｃ（ｂｃ６に溶解する。

反応液を室温で一夜攪拌する。溶媒と過剰試薬を蒸発さ
せて粗アミジンを得、これをＣＨｔ　ＣＱ２Ｃ５ｍＱ）
に溶解する。反応液に室温でメチルトリフレート（２ミ
リモル）を加え、反応液を室温で１時間攪拌する。有機
溶媒と過剰試薬を減圧下で蒸発除去し、残渣を室温にて
メタノール性塩化水素で一夜処理する。反応液を減圧濃
縮し、得られる粗生成物をＩＮ−ＨＣＲに溶解する。水
層をエチルエーテルで洗い、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で塩
基性化する。

水層をエチルエーテルで抽出し、これをＭｇ５Ｏ。

上で乾燥する。濾過および溶媒蒸発して粗生成物とし、
これをシリカゲルカラムで精製して標記化合物を得る。

次いで実施例ＩＣのキラルアミンの代わりに標記化合物
を用いて、Ｒ１がＣＨ３である本発明化合物を製造する
。

実施例５０ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α１４β］］−７−
［３−［［［［（１−チオキソノニル）アミノ］アセチ
ル］アミノ］メチルノー７−オキサビシクロ［２、２、
１］］ヘプトー２−イル］−５−ヘプテン酸メチルエス
テの製造ニー Ａ、［（１−チオキソノニル）アミノ］酢酸塩化ヘキサ
ノイルの代わりに塩化ノナノイルを用いる以外は、実施
例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。

Ｂ、［ＩＳ−［１β、２　α（５Ｚ）、３　　α、４　
βココ−７−［３−［［［［（１−チオキソノニル）ア
ミノ］アセチル］アミノ］メチル］−７−オキサビンク
ロ［２，２゜１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸
メチルエステル 上記Ａ化合物（１ミリモル）を実施例１Ｄの記載に準じ
、カルボニルジイミダゾール（１ミリモル）、次いで実
施例ＩＣＣチラルミンと反応させる。粗生成物をシリカ
ゲルにてクロマトグラフィーに付し、標記エステルを得
る。

実施例５１ ［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７−
［３−［［、［［（１−チオキソノニル）アミノ］アセ
デル］アミノ］メチル］−７−オキサピノクロ［２，２
，１］ヘプト−２−イルヨー５−ヘプテン酸の製造ニー
実施例５０メチルエステル（３０２ｍ９．６．５ミリモ
ル）を実施例２の記載に準じ、ＴＨＦ／ＨｔＯ混合物中
のＬｉＯＨで加水分解に付し、標記酸を得る。

実施例５２ ［１，８−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−［［［［（＋−チオキソオクヂル）アミノ］ア
セチル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１１ヘプト−２−イル］−５−へブテン酸メチルエ
ステルの製造− Ａ　、　Ｉ（１−チオキソオクチル）アミノ］酢酸塩化
ヘキサノイルの代わりに塩化オクタノイルを用いる以外
は、実施例ＩＡと同様にして標記化合物を得る。

Ｂ、［ＩＳ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−
７−［３−Ｃ［［［（１−チオキソオクチル）アミノ］
アセデル］アミノ］メチル］−７−オキサビシクロ［２
゜２．１］ヘプ）・−２−イル］−５−ヘプテン酸メチ
ルエステル 上記Ａ化合物（１ミリモル）を実施例ＩＤの記載にめし
、カルボニルジイミダゾール（１ミリモル）、次いで実
施例ＩＣＣチラルミン（１ミリモル）と反応させる。粗
生成物をシリカゲル（３０ｇ、フラソノユクロマトグラ
フィー用Ｂ　ａｋｅｒ）にてクロマトクラフィーに付し
、標記エステルを得る。

実施例５３ ［Ｉ　Ｓ−［１β、２α（５Ｚ）、３α、４β］］−７
−［３−［［［［（１−チオキソオクチル）アミノ１ア
セデルＪアミノコメデル］−７−オキサビシクロ［２，
２，１］ノ＼ブドー２−イル］−５−ヘプテン酸の製造
一実施例５２メチルエステル（３２９ｚｇ、０７２６ミ
リモル）を実施例２の記載に準じ、ＴＨＦ／Ｈ、Ｏ混合
物中のＬｉＯＨで加水分解に付し、標記酸を得る。

実施例５４〜８Ｉ 前記の詳細な説明で概要し、かつ前記実施例で記載した
手順に従って、下記式の本発明化合物を製造することが
できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｍは０〜４、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、ｎ
   は１〜５、 Ｑは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、▲数式、化学式、表等があります▼、または単結合、 ＲはＣＯ＿２Ｈ、ＣＯ＿２アルキル、ＣＯ＿２アルカリ
   金属、ＣＯ＿２ポリヒドロキシアミン塩、 −ＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼、
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾４およびＲ＾５は同一もしくは異なって、Ｈ、低
   級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたはアリー
   ルで、Ｒ＾４とＲ＾５の少なくとも一方はヒドロキシお
   よび低級アルコキシでない）、 ｐは１〜４、 Ｒ＾１はＨまたは低級アルキル、 ｑは１〜１２、 Ｒ＾２はＨまたは低級アルキル、および Ｒ＾３はＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アル
   キニル、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシ
   、アラルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノまたはア
   リールアミノである〕 で示される化合物、またはその立体異性体。 ２、Ｒ＾３が低級アルキルまたは低級アルコキシである
   前記第１項記載の化合物。 ３、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記第１項記載の化合物
   。 ４、ｍが１である前記第１項、第２項または第３項記載
   の化合物。 ５、ｎが１〜４である前記第１項、第２項、第３項また
   は第４項記載の化合物。 ６、ｐが１である前記第１項乃至第５項のいずれか１つ
   に記載の化合物。 ７、ｑが１である前記第１項乃至第６項のいずれか１つ
   に記載の化合物。 ８、Ｑが単結合または−ＣＨ＿２−である前記第１項乃
   至第７項のいずれか１つに記載の化合物。 ９、ＲがＣＯ＿２アルキルまたはＣＯ＿２Ｈである前記
   第１項乃至第８項のいずれか１つに記載の化合物。 １０、Ｒ＾１がＨである前記第１項乃至第９項のいずれ
   か１つに記載の化合物。 １１、Ｒ＾２がＨまたは−ＣＨ＿３である前記第１項乃
   至第１０項のいずれか１つに記載の化合物。 １２、〔１Ｓ−〔１β，２α（５Ｚ），３α，４β〕〕
   −７−〔３−〔〔〔〔（１−チオキソヘキシル）アミノ
   〕アセチル〕アミノ〕メチル〕−７−オキサビシクロ〔
   ２．２．１〕ヘプト−２−イル〕−５−ヘプテン酸もし
   くはそのエステルである前記第１項記載の化合物または
   その立体異性体。 １３、有効量の前記第１項記載の化合物もしくはその医
   薬的に許容しうる塩、およびその医薬的に許容しうる担
   体から成ることを特徴とする血小板凝集および／または
   気管支収縮の抑制用組成物。