JPS6233240B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、4″―アシルタイロシンの新規な製造
法に関する。

4″―アシルタイロシンは、既知抗生物質に対し
耐性を有する耐性菌に対して顕著な抗菌性を示
し、タイロシン（Tylosin）より極めて高い血中
濃度を与える化合物である（特開昭52−139088
号、特開昭53−137982号）。

従来、4″―アシルタイロシンの製造法として
は、タイロシンを生化学的にアシル化する方法
（特開昭52−139088号）、タイロシンの2′位の水酸
基を低級アルカノイル基、例えばアセチル基で保
護し、４位の水酸基をハロ低級アルカノイル
基、例えばクロロアセチル基で保護した後、4″位
の水酸基をアシル化し、次いでメタノール中で加
熱還流して2′位および4″位の保護基を脱離する化
学的にアシル化する方法（特開昭53−137982号）
が報告されている。

しかしながら、上記の生化学的方法は収率が１
〜３％程度で極めて低く工業的に実施可能な方法
ではない。また上記の化学的方法は、収率の点で
は生化学的方法より優れてはいるが、タイロシン
から勢々20％程度であつて、必らずしも好ましい
方法とは言えない。この理由は３位の水酸基もア
シル化を受け易いために、4″位の水酸基をアシル
化する時に３位の水酸基もアシル化されるため、
4″位の水酸基のみをアシル化することが極めて困
難であるからである。

本発明者は、３位の水酸基を保護する方法につ
き研究を続けた結果、2′位および（または）４
位の水酸基を保護されていてもよいタイロシンを
無機塩基の存在下で脂肪族カルボン酸無水物と反
応させることにより、保護されていない場合の
2′位および（または）４位の水酸基および4″位
の水酸基がアシル化され、３位の水酸基は20位の
アルデヒド基と一緒に式 の環を形成することにより保護され、この保護基
はアンモニア飽和メタノールで処理することによ
り脱離できるだけでなく、同時に４位の保護
基、即ち低級アルカノイル基またはハロ低級アル
カノイル基も脱離できることを知つた。

本発明は、上記の知見に基いて完成されたもの
であつて、式 （式中、R₁は炭素数２〜６個のアルカノイル
基、R₂は炭素数２〜６個のアルカノイル基、R₃
は炭素数２〜６個のアルカノイル基またはハロ低
級アルカノイル基を示す）で表わされる化合物を
アンモニア含有低級アルカノールで処理し、次い
で含水していてもよいメタノール中で加熱処理す
ることを特徴とする式 （式中、R₁は前記と同じ基を意味する）で表
わされる4″―アシルタイロシンの製造法でありそ
の目的とするところは、タイロシンから4″―アシ
ルタイロシンを好収率で得られる新規な製造法を
提供することにある。

本発明で用いられる化合物〔２〕は新規化合物
であつて、タイロシンに無機塩基の存在下炭素数
２〜６個の脂肪族カルボン酸の無水物を反応させ
ることにより得られる。

上記のタイロシンは、その2′位および（また
は）４位の水酸基が予め適当な保護基で保護さ
れていてもよい。その場合の2′位の保護基として
は低級アルカノイル基、例えばアセチル、プロピ
オニル、ブチリル基などである。この2′位へのア
シル基の導入は特開昭53−137982号に記載の方法
により行なうことができる。４位の保護基とし
てはハロ低級アルカノイル基、例えばクロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
ブロモアセチル、トリフルオロアセチル基などが
挙げられる。この４位への保護基の導入は特開
昭53−137982号に記載の方法に従つて行なうこと
ができるが、必らずしも2′位および４位の両者
を保護する必要はない。

上記の脂肪族カルボン酸無水物としては、4″位
の水酸基に導入する所望のアシル基により選択さ
れるが、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪
酸、無水イソ酪酸、無水吉草酸、無水イソ吉草
酸、無水ヘキサン酸、無水４―メチル吉草酸など
が挙げられる。

無機塩基としては、水酸化アルカリ、例えば水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸アルカ
リ、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素アルカリ、例えば重曹などが挙げられる、特
に炭酸アルカリが好ましい。

上記のアシル基導入反応は、通常30〜100℃、
好ましくは40〜60℃の加熱下で行なわれる。反応
経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイー
により追跡できるので、タイロシンの消失を待つ
て、適宜反応を終了すればよい。

上記反応により、20位のアルデヒド基にアシル
基が導入され、20位の炭素原子と３位の酸素原子
を介して閉環して３位の水酸基を保護した形とな
るだけでなく、4″、保護されていない場合の2′位
または４位も同時にアシル化される。

反応液から生成物〔２〕を採取するには、反応
液を水中に注ぎ、水層のPHを８〜10に調節して適
当な非親水性有機溶媒で抽出することにより得ら
れる。さらに精製を必要とする場合には、シリカ
ゲル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用
いて、適当な溶媒、例えばベンゼン―アセトン系
溶媒で溶出するクロマトグラフイーにより分離精
製できる。

次に、得られた生成物〔２〕の３位および４
位の保護基を脱離するのであるが、この脱離反応
はアンモニア含有低級アルカノール、例えばメタ
ノールまたはエタノールで処理することにより行
なわれる。反応は通常室温で充分進行する。反応
経過はシリカゲルなどの薄層クロマトグラフイー
により追跡できるので、化合物〔２〕の消失を待
つて適宜反応を終了すればよい。

反応液からアンモニア及び低級アルカノールを
留去して得られる生成物は、特に精製することな
く、含水していてもよいメタノールまたはエタノ
ール中で加熱処理することにより2′位の保護基が
脱離される。加熱は通常メタノールの加熱還流下
で行なわれる。反応経過はシリカゲルなどの薄層
クロマトグラフイーにより追跡できるので、上記
生成物の消失を待つて適宜反応を終了すればよ
い。

メタノールを留去した生成物から所望の目的化
合物〔１〕を採取するには、公知のマクロライド
系抗生物質を分離、精製する手段、例えば濃縮、
抽出、洗浄、転溶、再結晶などの手段、シリカゲ
ル、活性アルミナ、吸着樹脂などの吸着剤を用い
るクロマトグラフイーの手段、例えばシリカゲル
カラムを用いてベンゼン―アセトン系溶媒で溶出
する手段などを用いることにより行なえばよい。

次に、実施例および参考例を挙げて、本発明を
具体的に説明する。

尚、参考例および実施例中のRf値は次の担体
および展開溶媒を用いる薄層クロマトグラフイー
（TLC）により測定したものである。

担体；メルク社製シリカゲル60art5721展開溶媒 溶媒系Ａ；ｎ―ヘキサン―アセトン―ベンゼン―
酢酸エチル―メタノール（30：10：25：20：
10） 溶媒系Ｂ；ベンゼン―アセトン（３：１） 溶媒系Ｃ；ベンゼン―アセトン（４：１） 参考例 １ 20，2′，4″，４―テトラアセチル―３，20―
０―シクロ―タイロシン タイロシン10ｇを無水酢酸20mlに溶かし、これ
に炭酸カリウム７ｇを加え、60℃で24時間加熱撹
拌する。反応液を水200ml中に注ぎ、アンモニア
水でPH9.5に調節した後、クロロホルム100mlで２
回抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧乾固して20，2′，4″，４―テトラア
セチル―３，20―０―シクロ―タイロシンの粗粉
末10.2ｇを得る。

TLC；Rf_A＝0.75、Rf_B＝0.49、Rf_C＝0.34＝（タ
イロシンのTLC；Rf_A＝0.20、Rf_B＝0.01、Rf_C
＝0.01） Mass；1083（M⁺） 参考例 ２ ３，20―０―シクロ―20，2′，4″，４―テト
ラプロピオニルタイロシン タイロシン50ｇを無水プロピオン酸139.8mlに
溶かし、これに炭酸カリウム37.7ｇを加え、60℃
で24時間加熱撹拌する。反応液を水500ml中に注
ぎ、アンモニア水でPH9.5に調節した後、クロロ
ホルム300mlで２回抽出する。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して
３，20―０―シクロ―20，2′，4″，４―テトラ
プロピオニルタイロシンの粗粉末48.5ｇを得る。

TLC；Rf_A＝0.84、Rf_B＝0.74、Rf_C＝0.57 参考例 ３ 20，2′，4″，４―テトラブチリル―３，20―
０―シクロ―タイロシン タイロシン10ｇを無水酪酸28mlに溶かし、これ
に炭酸カリウム7.5ｇを加え、60℃で24時間加熱
撹拌する。反応液を水100ml中に注ぎ、クロロホ
ルム100mlで２回抽出する。抽出液を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧乾固して20，
2′，4″，４―テトラブチリル―３―20―０―シ
クロ―タイロシンの粗粉末9.8ｇを得る。

TLC；Rf_B＝0.86、Rf_C＝0.74 参考例 ４ ３，20―０―シクロ―20，2′，4″，４―テト
ライソバレリルタイロシン 参考例３において、無水酪酸の代りに無水イソ
吉草酸を用いて３，20―０―シクロ―20，2′，
4″，４―テトライソバレリルタイロシンの粗粉
末10.0ｇを得る。

TLC；Rf_B＝0.88、Rf_C＝0.80 実施例 １ 4″―アセチルタイロシン 20，2′，4″，４―テトラアセチル―３，20―
０―シクロ―タイロシン3.0ｇをアンモニア飽和
メタノール17mlに溶かし、室温で２日間撹拌す
る。反応液に水100mlを加え、クロロホルム100ml
で２回抽出する。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧乾固する。残渣をメタノール100
mlに溶かし、17時間加熱還流する。反応液を減圧
乾固し、残渣を溶出溶媒ベンゼン―アセトン
（10：１、８：１、６：１）を用いるシリカゲル
カラムクロマトグラフイーにより精製して4″―ア
セチルタイロシン1.20ｇ（タイロシンからの収率
39.0％）を得る。

TLC；Rf_A＝0.43 Mass；957（M⁺）、939（M⁺―18） NMR（100MHzinCDCl₃）；1.76（12CH₃）、2.11
（4″OAc）、2.48（3′N（CH₃）₂）、3.44（２
OCH₃）、3.56（３OCH₃）、9.58（20CHO）
ppm 実施例 ２ 4″―プロピオニルタイロシン 実施例１において20，2′，4″，４―テトラア
セチル―３，20―０―シクロ―タイロシンの代り
に３，20―０―シクロ20，2′，4″，４―テトラ
プロピオニルタイロシンを用いて４―プロピオ
ニルタイロシン1.22ｇ（タイロシンからの収率
37.2％）を得る。

TLC；Rf_A＝0.45 Mass；971（M⁺）、898（M⁺―73） NMR（100MHzinCDCl₃）；1.76（12CH₃）、2.48
（3′N（CH₃）₂）、3.44（２OCH₃）、3.56（２
OCH₃）、9.56（20CHO）ppm 実施例 ３ 4″―ブチリルタイロシン 実施例１において、20，2′，4″，４―テトラ
アセチル―３，20―０―シクロ―タイロシンの代
りに20，2′，4″，４―テトラブチリル―３，20
―０―シクロ―タイロシンを用いて4″―ブチリル
タイロシン1.02ｇ（タイロシンからの収率30.9
％）を得る。

TLC；Rf_A＝0.49 Mass；880（M⁺―87―18） NMR（100MHzinCDCl₃）；1.76（12CH₃）、2.47
（3′N（CH₃）₃）、3.44（２OCH₃）、3.56（３
OCH₃）、9.56（20CHO）ppm 実施例 ４ 4″―イソバレリルタイロシン 実施例１において、20，2′，4″，４―テトラ
アセチル―３，20―０―シクロ―タイロシンの代
りに３，20―０―シクロ―18，2′，4″，４―テ
トライソバレリルタイロシンを用いて4″―イソバ
レリルタイロシン0.71ｇ（タイロシンからの収率
21.8％）を得る。

TLC；Rf_A＝0.51

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R₁は炭素数２〜６個のアルカノイル
   基、R₂は炭素数２〜６個のアルカノイル基、R₃
   は炭素数２〜６個のアルカノイル基またはハロ低
   級アルカノイル基を示す）で表わされる化合物を
   アンモニア含有低級アルカノールで処理し、次い
   で含水していてもよいメタノールまたはエタノー
   ル中で加熱処理することを特徴とする式 （式中、R₁は前記と同じ基を意味する）で表
   わされる4″―アシルタイロシンの製造法。 ２ R₁がアセチル、プロピオニル、ブチリル、
   イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサ
   イノルまたは４―メチルバレリル基である特許請
   求の範囲第１項記載の製造法。 ３ R₂がアセチル、プロピオニル、ブチリル、
   イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ヘキサ
   ノイルまたは４―メチルバレリル基である特許請
   求の範囲第１項または第２項記載の製造法。 ４ R₃が炭素数２〜６個のアルカノイル基であ
   る特許請求の範囲第１項ないし第３項いずれかの
   記載の製造法。 ５ アルカノイル基がアセチル、プロピオニル、
   ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
   ル、ヘキサノイルまたは４―メチルバレリル基で
   ある特許請求の範囲第４項記載の製造法。 ６ R₃がハロ低級アルカノイル基である特許請
   求の範囲第１項ないし第３項いずれかの記載の製
   造法。 ７ ハロ低級アルカノイル基がクロロアセチル、
   ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、ブロモ
   アセチルまたはトリフルオロアセチル基である特
   許請求の範囲第６項記載の製造法。 ８ 低級アルカノールがメタノールまたはエタノ
   ールである特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ９ 加熱処理を含水していてもよいメタノールま
   たはエタノールの還流下で行なう特許請求の範囲
   第１項記載の製造法。