JPS6236003B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はプロスタグランジンI₂（以下PGI₂と記
す。）の類似化合物であるチオープロスタグラン
ジンI₁（以下チオ−PGI₁と記す。）又はチオ−
PGI₁の類似化合物を月経誘発、妊娠中絶及び分
娩誘発のために使用する医薬に関する。 PGI₂は天然生理活性物質として知られ下記
（）の構造式を有し、その化学名は（5Z，
13E）−（９α，11α，15S）−６，９−エポキシ−
11，15−ジヒドロキシプロスタ−５，13−ジエン
酸である。 〔ネイチヤー（Nature），263，663（1976）、
プロスタグランジンズ（Prostaglandins）、12，
685（1976）、同誌、12，915（1976）、同誌、13，
３（1977）、同誌、13，375（1977）及びケミカ
ル・アンド・エンジニヤリング・ニユーズ
（Chemical and Englneering News）、12月20日
号、17（1976）参照〕。 PGI₂はプロスタグランジンG₂（以下PGG₂と記
す。）又はプロスタグランジンH₂（以下PGH₂と
記す。）を豚大動脈、豚腸管膜動脈、家兎大動脈
又はラツト胃底部等のミクロゾームとインキユベ
ートすると生成することが知られている。PGI₂
は強力な動脈弛緩作用を有し、その作用は動脈に
特異的であり、その他の平滑筋は弛緩しない。更
に、PGI₂はアラキドン酸により誘発された人血
小板凝集作用を強力に抑制する。同様にPGG₂又
はPGH₂を血小板ミクロゾームとインキユベート
することにより生成するトロンボキサンA₂
（thromboxane A₂）が動脈収縮作用及び血小板凝
集作用を有していることを考えると、前記PGI₂
の性質はPGI₂が生体で循環器系に関して極めて
重要な生理的役割をはたしていることを示してい
る。それ故にPGI₂は動脈硬化、心不全又は血栓
等の治療に有効と考えられる。 本発明者らはプロスタグランジンを人の月経誘
発、妊娠中絶及び分娩誘発の目的で用いるため鋭
意研究を重ねた結果、本願化合物は、人の月経誘
発、妊娠中絶及び分娩誘発の領域で有効と考えら
れる子宮筋収縮活性のみを強力に有し、前記した
PGI₂が有するいくつかの薬理的性質や、その他
のプロスタグランジンが有する多くの薬理的性質
を殆んど有していないという非常に特異的な化合
物であることを見い出し、さらに本願発明化合物
を人の月経誘発、妊娠中絶及び分娩誘発のために
実際に使用した時、副作用が殆んどなく非常に有
効なことを立証し本発明を完成した。 本発明で見い出された、(1)本願化合物の有する
極めて強力な子宮筋収縮活性は前記したPGI₂の
有する薬理的性質からは想像もできない活性であ
り、さらにPGI₂を除くその他のプロスタグラン
ジンの有する薬理的性質からも全く予期できない
非常に強力なものであり（後記の表に示され
る）、(2)本願発明化合物の有する薬理的性質の優
れた選択性は、プロスタグランジンについてよく
知られた薬理的性質、すなわちプロスタグランジ
ンそのものの薬理作用（例えば血圧降下作用、平
滑筋の収縮を刺激する作用、利尿作用、血小板の
凝集抑制作用、胃酸分泌及び胃腸の潰瘍を抑制す
る作用、気管支拡張作用、脂肪分解阻害作用、下
痢作用等の作用が多岐にわたるため、一つの作用
を取り上げた場合他の作用が副作用となること）
からは全く予期されない特異的なものである（後
記の表に示される）。 本発明によれば、一般式 〔式中、Ｙはエチレン基（すなわち−CH₂CH₂
−）又はトランス−ビニレン基（すなわち

【式】を表わし、R¹は水素原子、又は炭 素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又
は置換されていないか少なくとも１個の塩素原子
もしくはトリフルオロメチル基もしくは炭素数１
〜４のアルキル基もしくはフエニル基で置換され
ているフエニル基、又は−Ｃ_oＨ_2oOR⁶（基中、
R⁶は水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基を表わし、ｎは２〜12の整数
を表わす。）を表わし、R²は水素原子、又はメチ
ル基、又はエチル基を表わし、R³は単結合、又
は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキレン
基を表わし、R⁴は水素原子、又は炭素数１〜８
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置換され
ていないか少なくとも１個の炭素数１〜８の直鎖
もしくは分枝鎖アルキル基で置換されている炭素
数４〜７のシクロアルキル基、又は置換されてい
ないか少なくとも１個の塩素原子もしくはトリフ
ルオロメチル基もしくは炭素数１〜４のアルキル
基で置換されているフエニル又はフエノキシ基を
表わし、11位及び15位の炭素原子についている〓
はα−配置又はβ−配置（すなわちＳ−配置又は
Ｒ−配置）又はそれらの混合物を表わし、６位の
炭素原子の立体配置は、Ｓ−配置又はＲ−配置又
はそれらの混合物（すなわちRS）を表わす。〕 で示される化合物又はそれらのシクロデキストリ
ン包接化合物又はR¹が水素原子を表わす場合に
はその酸の非毒性塩は、動物実験で、強い子宮筋
収縮作用を有したにもかかわらず血小板凝集抑制
作用、血圧降下作用、抗潰瘍作用、下痢作用等の
作用は殆んど示さないか又は非常に弱かつた。こ
れらの特徴は本願化合物が人の月経誘発、妊娠中
絶及び分娩誘発の目的に対し優れた有効性を有す
ると同時に副作用のない優れた化合物であること
を示唆する。さらに本願化合物を月経誘発、妊娠
中絶及び分娩誘発を目的として実際人に投与した
とき、非常に有効であつたと同時に副作用がな
く、例えば血圧の変動による各種症状、下痢や嘔
吐等もなく、特に下腹部の痛みもなかつた。これ
らのことは本願化合物が副作用の軽減を目的とし
た前処理を全く必要としない画期的なものであ
り、理想的な医薬品であることを実証した。 動物実験の結果を表に示す。

【表】

【表】 表中、子宮筋収縮活性は妊娠20日目の雌性ラツ
トに化合物を静脈内投与したときの子宮筋の収縮
活性であり、プロスタグランジンE₁（以下PGE₁
と記す。）の活性を１とした相対的な活性で示
し、血圧降下活性はアロバルビタール麻酔した犬
に化合物を静脈内投与したときの血圧降下活性で
あり、PGE₁の活性を１とした相対的な活性で示
し、血小板凝集抑制活性はラツトの血液を用いア
デノシン二リン酸によつて誘発される血小板の凝
集に対する抑制活性でありPGE₁の活性を１とし
た相対活性で示し、胃酸分泌抑制活性はペンタガ
ストリン処理したラツトに化合物を静脈内に連続
注入したときの胃酸分泌の抑制活性であり、試験
に用いたラツトの50％において胃酸のPHが2.0〜
2.5の値から少なくとも4.0の値に増大した時に有
効としPGE₁の活性を１とした相対的な活性で示
し、抗潰瘍活性は高木、岡部による方法〔Jap.J.
Pharmac.，18，９〜18（1968）〕に従つて19℃の
水浴中に６時間つけることにより発生させたスト
レス潰瘍を有するラツトに化合物を経口投与した
ときの潰瘍抑制活性でありPGE₁の活性を１とし
た相対的な活性で示し、下痢活性はラツトに化合
物を皮下投与したときの下痢誘発活性でPGE₁の
活性を１とした相対的な活性で示した。 本願発明での有効な投与方法は経口、膣内、直
腸内、子宮内、静脈内、筋肉内及び羊膜外投与で
あり、好ましくは経口及び膣内投与である。投与
量は投与方法により異なるが１回量５μｇから５
mgを１回又は数回、経口又は膣内投与することが
好ましい。 経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸
剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。このような固形
製剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質
が少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば半
消化体デンプン、バレイシヨデンプン、アルギン
酸、マンニツトあるいは乳糖と混合される。製剤
は常法に従つて希釈剤以外の添加剤、例えばステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含有して
もよい。経口投与のための液体製剤は薬学的に受
容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あ
るいはエリキシル剤を含み、一般的に用いられる
不活性な希釈剤、例えば水または流動パラフイン
を含む。この製剤は不活性な希釈剤以外に補助
剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤あるいは防腐剤を含む。本発明による
経口投与用製剤としてさらに、ひとつ又はそれ以
上の活性物質と希釈剤又は賦形剤を含むか又は含
まないゼラチンのような吸収される物質のカプセ
ルも含まれる。 膣内投与のための固形剤又は軟膏剤としては、
ひとつ又はそれ以上の活性物質を含む少なくとも
ひとつの不活性な基剤、例えばカカオ脂、マクロ
ゴールド、ウイテエプゾール、シリコンラバーあ
るいはワセリンから成り、それ自体は公知の方法
によつて処方されるペツサリー、シリコンラバー
ペツサリー及び軟膏を含む。 本願化合物の急性毒性試験は、マウスを用いた
静脈内投与により行い、医薬品として充分使用で
きることが確認された。例えば、（13E）−
（6RS，９α，11α，15S）−６，９−エピチオ−
11，15−ジヒドロキシプロスト−13−エン酸メチ
ルエステル（チオ−PGI₂メチルエステル）及び
（13E）−（6RS，９α，11α，15R）−６，９−エ
ピチオ−11，15−ジヒドロキシ−16，16−ジメチ
ルプロスト−13−エン酸メチルエステル（16，16
−ジメチル−チオ−PGI₁メチルエステル）の
LD₅₀はそれぞれ100mg及び25mgであつた。 なお本願化合物の中でチオ−PGI₁及びそのナ
トリウム塩及びそのメチルエステルのみがJ.C.S.
Chem.Comm.，375（1978）に記載された公知化
合物である。しかし同文献にはそれらの薬理活性
として、チオ−PGI₁メチルエステルが人の血液
において弱い血小板凝集抑制作用を有し、単離し
た猫の冠動脈収縮作用があつた、とあるのみで本
願発明主旨に通じるいくつかの知見については何
１つとして記載されておらず、従つてチオ−
PGI₁及びその類似化合物についての本発明の主
旨は本発明者らによつて初めて見い出されたもの
である。また、上記以外の本願化合物は新規な化
合物であるが、既に出願した特開昭55−73678号
に記載された化合物である。 次に本発明を以下の実施例により更に詳しく説
明する。 実施例 １ チオ−PGI₁メチルエステル500mg、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム２ｇ、二酸化ケイ素
0.2ｇ、ステアリン酸マグネシウム２ｇ及び乾燥
マンニツトを加え100ｇとし均一になるまでよく
混合したのち常法により直径6.5mmの臼杵を用い
て直接打錠して１錠中に0.5mgの活性物質を含む
錠剤1000錠を得た。 実施例 ２ 16，16−ジメチル−チオ−PGI₁メチルエステ
ル250mgを用いた実施例１と同様にして１錠中に
0.25mgの活性物質を含む錠剤1000錠を得た。 実施例 ３ チオ−PGI₁メチルエステル50mg、二酸化ケイ
素0.03ｇ、ステアリン酸マグネシウム0.1ｇ及び
半消化デンプンを加えて10ｇとし均一になるまで
よく混合したのち常法により直径6.5mmの臼杵を
用いて直接打錠して１錠中に0.5mgの活性物質を
含むパツカル錠100錠を得た。 実施例 ４ チオ−PGI₁メチルエステル50mgに乳糖を加え
100ｇとし均一になるまでよく混合したのち常法
により１単位中に0.5mgの活性物質を含む散剤100
単位を得た。 実施例 ５ チオ−PGI₁メチルエステル50mg、ステアリン
酸マグネシウム0.23ｇ及びラクトースを加え23ｇ
とし均一になるまでよく混合したのち常法により
３号ゼラチンカプセルに充填して１カプセル中に
0.5mgの活性物質を含むカプセル100個を得た。 実施例 ６ 16，16−ジメチル−チオ−PGI₁メチルエステ
ル2.5mgを用い実施例５と同様にして１カプセル
中に0.25mgの活性物質を含むカプセル100個を得
た。 実施例 ７ チオ−PGI₁メチルエステル100mgを２mlのエタ
ノールに溶かした溶液を低温で解かしたウイテエ
プゾールＳ−52 80ｇに加え均一になるまでよく
混合したのち常法により0.9mlのコンテナに充填
して、１錠中に１mgの活性物質を含むペツサリー
100個を得た。 実施例 ８ チオ−PGI₁メチルエステル20mgを用い実施例
７と同様にして１錠中に0.2mgの活性物質を含む
ペツサリー100個を得た。 実施例 ９ 16，16−ジメチル−チオ−PGI₁メチルエステ
ル50mgを用い実施例７と同様にして１錠中に0.5
mgの活性物質を含むペツサリー100個を得た。 実施例 10 チオ−PGI₁メチルエステル50mgを10mlのエタ
ノールに溶かした溶液を厚さ0.25mm面積10cm²のシ
リコンラバー100枚に0.1mlずつしみ込ませたのち
減圧乾燥し適当なゼラチンを接着剤として２枚ず
つ貼り合せたのち常法によりメタルパツクして１
個当り１mgの活性物質を含むシリコンラバーペツ
サリー50個を得た。 実施例 11 年令20才から40才の妊娠満期の女性５人に実施
例８で製造したペツサリーを１回につき１個を１
〜３時間おきに１〜３回経膣投与し全例に分娩の
誘発を確認した。 実施例 12 年令20才から40才の女性15人に実施例７で製造
したペツサリーを月経予定日の２〜３日前に１回
につき１個１〜３時間おきに１〜５回経膣投与し
全例に月経の誘発を確認した。 実施例 13 年令20才から21才の女性３人に実施例９で製造
したペツサリーを月経予定日の２〜３日前に１回
につき１個１〜３時間おきに１〜３回経膣投与し
全例に月経の誘発を確認した。 実施例 14 年令20才から22才の女性５人に実施例１で製造
した錠剤を月経予定日の２〜３日前に１回につき
１〜３錠を経口投与し全例に月経の誘発を確認し
た。 実施例 15 年令20才から40才の妊娠早期の女性15人に実施
例７で製造したペツサリーを１回につき１個を１
〜３時間おきに２〜５回経膣投与し全例妊娠中絶
に成功した。 実施例 16 年令25才から31才の妊娠早期の女性７人に実施
例２で製造した錠剤を１回につき１〜３錠を１〜
５回経口投与し全例妊娠中絶に成功した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｙはエチレン基（すなわち−CH₂CH₂
   −）又はトランス−ビニレン基（すなわち
   【式】）を表わし、R₁は水素原子、又は 炭素数１〜12の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、
   又は置換されていないか少なくとも１個の塩素原
   子もしくはトリフルオロメチル基もしくは炭素数
   １〜４のアルキル基もしくはフエニル基で置換さ
   れているフエニル基、又は−Ｃ_oＨ_2oOR⁶基（基
   本、R⁶は水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖も
   しくは分枝鎖アルキル基を表わし、ｎは２〜12の
   整数を表わす。）を表わし、R²は水素原子、又は
   メチル基、又はエチル基を表わし、R³は単結
   合、又は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アル
   キレン基を表わし、R₄は水素原子、又は炭素数
   １〜８の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、又は置
   換されていないか少なくとも１個の炭素数１〜８
   の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で置換されてい
   る炭素数４〜７のシクロアルキル基、又は置換さ
   れていないか少なくとも１個の塩素原子もしくは
   トリフルオロメチル基もしくは炭素数１〜４のア
   ルキル基で置換されているフエニル又はフエノキ
   シ基を表わし、11位及び15位の炭素原子について
   いる〓はα−配置又はβ−配置（すなわちＳ−配
   置又はＲ−配置）又はそれらの混合物を表わし、
   ６位の炭素原子の立体配置は、Ｓ−配置又はＲ−
   配置又はそれらの混合物（すなわちRS）を表わ
   す。〕 で示される化合物又はそれらのシクロデキストリ
   ン包接化合物又はR¹が水素原子を表わす場合に
   はその酸の非毒性塩を含有することを特徴とする
   月経誘発、妊娠中絶及び分娩誘発剤。 ２ 化合物が（13E）−（6RS，９α，11α，
   15S）−６，９−エピチオ−11，15−ジヒドロキ
   シプロスト−13−エン酸又はそのメチルエステル
   である特許請求の範囲第１項記載の月経誘発、妊
   娠中絶及び分娩誘発剤。 ３ 化合物が（13E）−（6RS，９α，11α，
   15R）−６，９−エピチオ−11，15−ジヒドロキ
   シ−15−（１−ブチルシクロブチル）−16，17，
   18，19，20−ペンタノルプロスト−13−エン酸又
   はそのメチルエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の月経誘発、妊娠中絶及び分娩誘発剤。 ４ 化合物が（13E）−（6RS，９α，11α，
   15R）−６，９−エピチオ−11，15−ジヒドロキ
   シ−16，16−ジメチルプロスト−13−エン酸又は
   そのメチルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の月経誘発、妊娠中絶及び分娩誘発剤。 ５ 化合物が（13E）−（6RS，９α，11α，
   15S，16S）−６，９−エピチオ−11，15−ジヒド
   ロキシ−16−メチルプロスト−13−エン酸又はそ
   のメチルエステルである特許請求の範囲第１項記
   載の月経誘発、妊娠中絶及び分娩誘発剤。 ６ 化合物が（13E）−（6RS，９α，11α，
   15R）−６，９−エピチオ−11，15−ジヒドロキ
   シ−16−（４−クロロフエノキシ）−17，18，19，
   20−テトラノルプロスト−13−エン酸又はそのメ
   チルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   月経誘発、妊娠中絶及び分娩誘発剤。