JPS6237007B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、炭水化物含有物質を含む非経口投与
用滅菌水溶液、およびかかる滅菌水溶液の調製に
使用すべき炭水化物含有物質に関する。また、本
発明は上記溶液および上記炭水化物含有物質の調
製法にも関する。

個々のイソマルト−オリゴサツカライドたとえ
ばイソマルトース、イソマルトトリオース、イソ
マルトテトラオース、イソマルトペンタオース、
イソマルトヘキサオース、イソマルトヘプタオー
ス、イソマルトオクタオース、イソマルトノナオ
ースまたはイソマルトデカオースからなる炭水化
物含有物質は従来より知られている。これらはデ
キストランの部分加水分解物から単離されるのが
好ましいとされてきた。また、イソマルト−オリ
ゴサツカライドの混合物もたとえばデキストラン
の部分加水分解物の形態で知られている。従来よ
りかかる物質がハプテンとしてデキストランに対
する抗体と反応しうることは知られているが、し
かし実際に使用されうる生成物は全く入手され得
なかつた。

しかしながら、本発明によれば後に詳しく関示
されているような特定の新規組成のイソマルト−
オリゴサツカライドを有する非常に特定的に選択
された混合物がつくられ、この混合物は好ましく
は注射または血管中への注入のための非経口投与
用滅菌水溶液に使用するに有利な性質の特定の組
合せを有ししかも工業上大規模に製造されそして
実際に使用されうる。

この特定のイソマルト−オリゴサツカライド混
合物からなる本発明による溶液は賢臓に何ら有害
な影響を及ぼさずしかも他の有害な作用ももたら
さずに多量に静脈内に投与でき、これにより穏和
な浸透性利尿効果が得られる。この特定なイソマ
ルト−オリゴサツカライド混合物は溶液中にフレ
ークまたはその他の粒子状沈殿を生じない。それ
はデキストランの溶液中にフレークを生成する傾
向を増加させずに溶液中に臨床デキストランと一
緒になつて存在しうる（特にデキストランの低分
子加水分解物と一緒では他の情況下でデキストラ
ンが溶液中にフレークおよび粒子を生成する強い
傾向がある）。逆に、この特定のイソマルト−オ
リゴツカライド混合物はデキストラン溶液に対す
る安定効果を有するのでこれらのフレークを生成
しようとする傾向はそれの充分量の添加で減少さ
れる。また、このイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物は、デキストランに対して向けられそし
て患者に生じうる種々の型の抗体を有するために
デキストランに対して過敏症である患者に反応を
起させずに非経口投与と同時にかかる抗体を遮断
できるように特別に選択される。上記混合物によ
る抗体のかかる遮断により過敏症の人に一層少な
い苦痛および危険を伴なつてデキストランを与え
ることができる。

この特定のイソマルト−オリゴサツカライド混
合物を含有する本発明による溶液は、たとえばこ
の添加成分なしで臨床デキストラン（たとえば
30000〜80000の重量平均分子量_Wを有する）を
含有する溶液の注入開始前に非経口投与されう
る。この特定のイソマルト−オリゴサツカライド
混合物を臨床デキストランと共に含有する本発明
による溶液は前述の前処理をするかまたはしない
で非経口投与されうる。これにより臨床デキスト
ランの悪い作用効果に関する危険は抗体のハプテ
ン遮断により、そして臨床デキストラン投与後に
粘稠性尿の生成を防止する穏和な浸透性利尿作用
により減少される。

本発明による非経口投与用の減菌水溶液（注射
または注入用の溶液が好ましい）は100mlの溶液
当たり0.01〜35ｇ、好ましくは0.02〜30ｇ（特に
0.1〜30ｇたとえば0.2〜30ｇたとえば0.3〜20ｇ）
のイソマルト−オリゴサツカライド混合物を含有
しており、そしてこのオリゴサツカライド混合物
は (a) ０〜15重量％のイソマルトース、 (b) 20〜65重量％好ましくは20〜60重量％のイソ
マルトトリオース、イソマルトテトラオースお
よびイソマルトペンタオース（これらオリゴサ
ツカライドの各々は少くとも５重量％でしかも
最高25重量％の量で存在する）、 (c) 20〜65重量％好ましくは20〜60重量％のイソ
マルトヘキサオース、イソマルトヘプタオー
ス、イソマルトオクタオースおよびイソマルト
ノナオース（イソマルトヘキサオースおよびイ
ソマルトヘプタオースの各々は少くとも５重量
％で最高25重量％の量で存在しそしてイソマル
トオクタースおよびイソマルトノナオースの全
量は少くとも５重量％で最高25重量％であ
る）、 (d) ０〜30重量％好ましくは０〜25重量％の10〜
20個のグルコース単位からなるイソマルトーオ
リゴサツカライド（０〜10重量％は15〜20個の
グルコース単位からなるイソマルト−オリゴサ
ツカライドである） からなる（ここで％はイソマルト−オリゴサツカ
ライド混合物の全重量に基づいて計算されてい
る）ことを特徴としている。

溶液中におけるイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物は０〜10重量％たとえば２〜10重量％の
イソマルトースを含有するのが好ましい。

溶液中におけるイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物の多くとも55重量％たとえば25〜55重量
％たとえば25〜50重量％たとえば30重量％以上で
50重量％以下はイソマルトトリオース、イソマル
トテトラオースおよびイソマルトペンタオースか
らなるのが適当である。

溶液中におけるイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物の少くとも25重量％たとえば25〜60重量
％、たとえば25〜55重量％たとえば30重量％以上
で50重量％以下はイソマルトヘキサオース、イソ
マルトヘプタオース、イソマルトオクタオースお
よびイソマルトノナオースからなるのが適当であ
る。イソマルトヘキサオースおよびイソマルトヘ
プタオースの全量はオリゴサツカライド混合物の
15重量％以上（たとえば20重量％以上）であるの
が適当である。

溶液中のイソマルト−オリゴサツカライド混合
物におけるイソマルトペンタオースおよびイソマ
ルトテトラオースはそれぞれその混合物中におい
てイソマルトトリオースおよびイソマルトースの
各々よりも多量に存在するのが好ましい。イソマ
ルトヘキサオースおよびイソマルトヘプタオース
はそれぞれイソマルトノナオースおよびイソマル
トデカオースの各々よりも多量に存在するのが好
ましい。

溶液中における上記イソマルト−オリゴサツカ
ライド混合物の60重量％以上たとえば65重量％以
上（たとえば70重量％または75重量％以上）は３
〜９個のグルコース単位のイソマルト−オリゴサ
ツカライドからなるのが適当である。

例としては、溶液中における前記イソマルト−
オリゴサツカライド混合物の50重量％以上たとえ
ば55重量％または60重量％以上は４〜８個のグル
コース単位のイソマルト−オリゴサツカライドか
らなることができる。

溶液中におけるイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物の０〜20重量％、たとえば５〜20重量％
または５〜15重量％は10〜20個のグルコース単位
のイソマルト−オリゴサツカライドからなり、そ
して０〜10重量％好ましくは０〜７重量％たとえ
ば０〜５重量％は15〜20個のグルコース単位のイ
ソマルト−オリゴサツカライドからなるのが適当
である。

本発明による溶液状態における適当なイソマル
ト−オリゴサツカライド混合物の例としてはたと
えば０〜12（たとえば２〜10）重量％のイソマル
トース、25〜55（たとえば30〜50）重量％のイソ
マルトトリオース、イソマルトテトラオースおよ
びイソマルトペンタオース、25〜55（たとえば30
〜50）重量％のイソマルトヘキサオース、イソマ
ルトヘプタオース、イソマルトオクタオースおよ
びイソマルトノナオース、そして５〜20（たとえ
ば５〜18または５〜15）重量％の10〜20個のグル
コース単位のイソマルト−オリゴサツカライド
（０〜７重量％は15〜20個のグルコース単位のオ
リゴサツカライドからなる）からなる混合物があ
げられる。

溶液中におけるイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物の重量平均分子量_Wは1180以下、たと
えば1150以下たとえば1120以下または1100以下が
好ましい。例としては720以上たとえば750以上ま
たは800以上があげられる。一般にそれは850以上
たとえば900以上である。たとえばそれは1000〜
1100の範囲内にある。

溶液中におけるイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物の数平均分子量_oは670以上たとえば
680以上たとえば700以上が適当であることができ
る。それは例としては1000以下、たとえば900以
下たとえば850以下たとえば840以下たとえば820
以下であることができる。

また、本発明による溶液は臨床デキストランす
なわちたとえば血管中における注射および注入の
ような非経口投与用のためのデキストランも含有
しうる。これに関して、本発明による溶液は、
100ml溶液当たり0.01〜10ｇたとえば0.02〜10
ｇ、たとえば0.2〜10ｇまたは0.3ｇ〜５ｇ（特に
0.1〜３ｇたとえば0.2〜２ｇ、たとえば0.3〜２ｇ
または0.5〜２ｇ）の前記イソマルト−オリゴサ
ツカライド混合物および２〜12ｇの重量平均分子
量_W30000〜80000（イソマルト−オリゴサツカ
ライド混合物を添加せずに計算された）を有する
臨床デキストランを含有するのが好ましい。（８
重量％以下、特に６重量％以下たとえば５重量％
以下たとえば４重量％以下または３重量％以下の
前記臨床デキストランはすなわちイソマルト−オ
リゴサツカライド混合物との混合前には10000以
下の分子量範囲にあるのが好ましい）。

本発明による溶液は100ml溶液当たりたとえば
0.01〜10ｇ、たとえば0.02〜５ｇ（特に0.1〜３
ｇ、たとえば0.2〜２ｇ、たとえば0.3〜２ｇまた
は0.5〜２ｇ）の前記イソマルト−オリゴサツカ
ライド混合物および４〜８ｇのデキストラン70ま
たはデキストラン60を含有しうる。これに関し
て、溶液は100ml溶液当たり0.5ｇ以下、好ましく
は0.4ｇ以下特に0.3ｇ以下（たとえば0.2ｇ以下）
の3000〜10000の分子量範囲にある分子を含有し
うる。このような改良されたデキストラン溶液は
フレークを生成する傾向が少ない。

たとえば本発明による溶液は100ml溶液当たり
0.01〜10ｇ、たとえば0.02〜５ｇ（特に0.1〜３ｇ
たとえば0.2〜２ｇ、たとえば0.3〜２ｇまたは0.5
〜２ｇ）の前記イソマルト−オリゴサツカライド
混合物および８〜12ｇのデキストラン40を含有し
うる。またこれに関してこの溶液は100ml溶液当
たり0.5ｇ以下好ましくは0.4ｇ以下たとえば0.3ｇ
以下（たとえば0.2ｇ以下）の分子量3000〜10000
を有するデキストラン分子を含有しうる。かかる
改良されたデキストラン溶液はフレークを生成す
る傾向が少ない。（デキストラン70、デキストラ
ン60およびデキストラン40はそれぞれ約70000、
約60000および約40000の_W−値を有するデキス
トランの製剤に関する局方名である） また、本発明による前記溶液は非経口投与上薬
理学的に許容しうる他の物質たとえばグルコース
および塩化ナトリウムをも含有しうる。この溶液
は100ml溶液当たりたとえば0.1〜１ｇの塩化ナト
リウムおよび／または0.1〜10ｇたとえば0.1〜５
ｇのグルコースを含有しうる。

また本発明は、本発明による溶液の調製法をも
包含する。この方法にしたがえば、前記イソマル
ト−オリゴサツカライド混合物および場合により
さらにまた非経口投与用溶液の調製に使用される
添加剤たとえば塩化ナトリウム、グルコースまた
は臨床デキストランおよび水をこれらが溶液状態
で存在する場合におけるイソマルト−オリゴサツ
カライド混合物の含有量が前記制限内にあるよう
な割合で混合し、その後溶液を過しそして非経
口投与用溶液のための容器たとえばガラス瓶また
はプラスチツク容器（たとえば10〜1000mlの目盛
りのついた）中に注ぎ、ついでそれら容器を密閉
しそして加熱滅菌する。添加剤が存在する場合に
はこれらの含有量は非経口投与用溶液中に各物質
に関して普通に使用される制限内たとえば前記制
限内にある。

本発明による非経口投与用の滅菌水溶液（主と
して注射または注入用の溶液）の調製に使用され
るための炭水化物含有物質はイソマルト−オリゴ
サツカライドの混合物からなるかまたはそれを含
有しており、而してこのオリゴサツカライド混合
物は (a) ０〜15重量％のイソマルトース、 (b) 20〜65重量％好ましくは20〜60重量％のイソ
マルトトリオース、イソマルトテトラオースお
よびイソマルトペンタオース（これらオリゴサ
ツカライドの各々は少なくとも５重量％でしか
も多くて25重量％の量で存在する）、 (c) 20〜65重量％好ましくは20〜60重量％のイソ
マルトヘキサオース、イソマルトヘプタオー
ス、イソマルトオクタオースおよびイソマルト
ノナオース（イソマルトヘキサオースおよびイ
ソマルトヘプタオースの各々は少くとも５重量
％でしかも最高25重量％の量で存在しそしてイ
ソマルトオクタースおよびイソマルトノナオー
スの全量は少くとも５重量％で最高25重量％で
ある）、 (d) ０〜30重量％好ましくは０〜25重量％の10〜
20個のグルコース単位からなるイソマルトーオ
リゴサツカライド（０〜10重量％は15〜20個の
グルコース単位からなるイソマルト−オリゴサ
ツカライドである） からなる（ここで％はイソマルト−オリゴサツカ
ライド混合物の全重量に基づいて計算されてい
る）ことを特徴としている。

イソマルト−オリゴサツカライド混合物は最高
10重量％たとえば２〜10重量％のイソマルトース
を含有するのが好ましい。

イソマルト−オリゴサツカライド混合物の最高
55重量％たとえば25〜55重量％たとえば25〜50重
量％たとえば30重量％以上で50重量％以下はイソ
マルトトリオース、イソマルトテトラオースおよ
びイソマルトペンタオースからなるのが適当であ
る。

イソマルト−オリゴサツカライド混合物の少く
とも25重量％たとえば25〜60重量％、たとえば25
〜55重量％たとえば30重量％以上で50重量％以下
はイソマルトヘキサオース、イソマルトヘプタオ
ース、イソマルトオクタオースおよびイソマルト
ノナオースからなるのが適当である。イソマルト
ヘキサオースおよびイソマルトヘプタオースの全
量はオリゴサツカライド混合物の15重量％以上
（たとえば20重量％以上）であるのが適当であ
る。

イソマルトペンタオースおよびイソマルトテト
ラオースはそれぞれイソマルトトリオースおよび
イソマルトースの各々よりも多量に存在するのが
好ましい。イソマルトヘキサオースおよびイソマ
ルトヘプタオースはそれぞれイソマルトノナオー
スおよびイソマルトデカオースの各各よりも多量
に存在するのが好ましい。

前記イソマルト−オリゴサツカライド混合物の
60重量％以上たとえば65重量％以上（たとえば70
重量％以上または75重量％以上）は３〜９個のグ
ルコース単位のイソマルト−オリゴサツカライド
からなるのが適当である。

たとえば前記イソマルト−オリゴサツカライド
混合物の50重量％以上たとえば55重量％以上また
は60重量％以上は４〜８個のグルコース単位のイ
ソマルト−オリゴサツカライドからなりうる。

イソマルト−オリゴサツカライド混合物の０〜
20重量％たとえば５〜20重量％または５〜15重量
％は10〜20個のグルコース単位のイソマルト−オ
リゴサツカライドからなり、０〜10重量％好まし
くは０〜７重量％たとえば０〜５重量％は15〜20
個のグルコース単位のイソマルト−オリゴサツカ
ライドからなるのが適当である。

本発明による適当なイソマルト−オリゴサツカ
ライド混合物の例としてはたとえば０〜12（たと
えば２〜10）の重量％のイソマルトース、25〜55
（たとえば30〜50）重量％のイソマルトトリオー
ス、イソマルトテトラオースおよびイソマルトペ
ンタオース、25〜55（たとえば30〜50）重量％の
イソマルトヘキサオース、イソマルトヘプタオー
ス、イソマルトオクタオースおよびイソマルトノ
ナオース、５〜20（たとえば５〜18または５〜
15）重量％の10〜20個のグルコース単位からなる
イソマルト−オリゴサツカライド（０〜７重量％
は15〜20個のグルコース単位からなるイソマルト
−オリゴサツカライドからなる）からなるような
混合物があげられる。

イソマルト−オリゴサツカライド混合物の重量
平均分子量_Wは1180以下たとえば1150以下たと
えば1120以下または1100以下であるのが好まし
い。それはたとえば720以上たとえば750以上また
は800以上である。一般にはそれは850以上たとえ
ば900以上である。たとえばそれは1000〜1100の
範囲にある。

イソマルト−オリゴサツカライド混合物の数平
均分子量_oは670以上、たとえば680以上たとえ
ば700以上であるのが適当でありうる。そえはた
とえば1000以下たとえば900以下、たとえば850以
下たとえば840以下たとえば820以下であることが
できる。

また、本発明による炭水化物含有物質は、非経
口投与上生理学的に許容しうる他の物質たとえば
グルコース、塩化ナトリウムおよび臨床デキスト
ランをも含有しうる。イソマルト−オリゴサツカ
ライド混合物はその混合物の１重量部当たりたと
えば０〜１重量部のグルコースたとえば0.01〜
0.1（たとえば0.01〜0.05）重量部のグルコースを
含有しうる。オリゴサツカライド混合物はその混
合物の１重量部当たりたとえば０〜0.1（たとえ
ば０〜0.03または0.001〜0.01）重量部の塩化ナト
リウムを含有しうる。

前記イソマルト−オリゴサツカライド混合物は
30000〜80000の重量平均分子量_Wを有する臨床
デキストラン（たとえばデキストラン70、デキス
トラン60およびデキストラン40）と混合されうる
（８重量％以下、特に６重量％以下たとえば５重
量％以下たとえば４重量％以下または３重量％以
下の前記臨床デキストランはすなわちイソマルト
オリゴサツカライド混合物との混合前には10000
以下の分子量範囲にあるのが好ましい）。たとえ
ば１重量部のイソマルト−オリゴサツカライド混
合物は0.5〜500重量部好ましくは１〜300重量部
特に１〜100重量部たとえば１〜60（たとえば１
〜50、たとえば３〜30）重量部の前記臨床デキス
トランと混合しうる。炭水化物含有物質はたとえ
ば0.3〜50重量％たとえば0.5〜40重量％たとえば
１〜30重量％たとえば３〜30重量％、たとえば５
〜20重量％たとえば５〜10重量％の前記イソマル
ト−オリゴサツカライド混合物からなることがで
き、残りは前記デキストランあるいはまた少量の
グルコースおよび塩化ナトリウムである（たとえ
ば０〜５重量％たとえば０〜２重量％たとえば０
〜１重量％）。イソマルト−オリゴサツカライド
と臨床デキストランの前記混合物は８重量％以下
好ましくは６重量％以下特に５重量％以下たとえ
ば４重量％以下または３重量％以下の、3000〜
10000の分子量範囲を有する分子を含有するのが
有利でありうる。

本発明で使用されるイソマルト−オリゴサツカ
ライドの特定混合物は所望混合物が得られるよう
な割合で個々のオリゴサツカライドを混合するこ
とにより得られる。しかしながら、それは実際上
および経済上デキストランの部分加水分解物から
得られるのが最もよく、それはたとえば酸または
酸素による加水分解により得られ、その際イソマ
ルト−オリゴサツカライド含有加水分解物をたと
えば分別沈殿および／または溶解（たとえば水お
よび、たとえばエタノール、メタノールまたはア
セトンのような沈殿剤との混合物中）によりそし
て／またはゲルクロマトグラフイー分離および／
または吸着分離および／または限外過により分
別し、ついでこのように分離されたフラクシヨン
をイソマルト−オリゴサツカライドの特定の所望
混合物が得られるように一緒にすることにより得
られる。また、かかるフラクシヨンはその組成に
関して１種またはそれ以上の個々のオリゴサツカ
ライドを加えることにより調整されうる。

また、本発明は前記に定義されたイソマルト−
オリゴサツカライドの特定混合物を含有する炭水
化物含有物質の調製方法にも関する。その方法は
デキストランを２〜20個のグルコース単位のイソ
マルト−オリゴサツカライド混合物を含有する１
種またはそれ以上の加水分解物に部分加水分解す
ることおよびイソマルト−オリゴサツカライド含
有フラクシヨンを分別によりかかる加水分解物か
ら単離しそしてこれを場合により前記組成を有す
るイソマルト−オリゴサツカライド混合物を得る
割合で一緒にすることを特徴としている。

デキストランはロイコノストク・メセンテロイ
デス（Leuconostoc mesenteroides）NRRLB−
512菌株を用いて製造されるのが有利である。前
記の部分加水分解のための原料デキストランとし
てはたとえば5000〜30000たとえば10000〜30000
たとえば13000〜22000の範囲の_W値を有するデ
キストランフラクシヨンを使用するのが有利であ
る。デキストランの部分加水分解はその加水分解
物が10個およびそれ以上のグルコース単位からな
るイソマルト−オリゴサツカライドの比較的小部
分（たとえば加水分解物の全量に基づいて計算し
て20重量％以下たとえば15重量％以下たとえば10
重量％以下または５重量％以下）を含有するよう
になるまで１段階またはそれ以上の段階で有利に
行なわれる。その後でエタノールでの沈殿により
最初に沈殿するフラクシヨンが回収されそして使
用されうる。加水分解物の必要な分別をエタノー
ルでの沈殿および活性炭での処理により技術的に
行なうことは可能とおもわれてきた（炭素上にお
けるイソマルト−オリゴサツカライドの吸着は分
子量に左右される）。こうして得られた適当なフ
ラクシヨンを適当な割合で組合せて前記の組成を
有するイソマルト−オリゴサツカライド混合物を
含有する炭水化物含有物質となすことにより充分
に再現性のある製品を工業的規模で製造しうる。

また、本発明は30000〜80000範囲内の重量平均
分子量（_W）を有する臨床デキストランを非経
口投与上の副作用の点で改良する方法をも包含
し、而してその方法は前記混合物とこの臨床デキ
ストランとの割合を前記混合物１重量部に対して
前記臨床デキストラン0.5〜500重量部好ましくは
１〜300重量部たとえば１〜100重量部の量で臨床
デキストランを前記のイソマルト−オリゴサツカ
ライドの混合物と混合することからなる。

本発明は、30000〜80000範囲内の重量平均分子
量（_W）を有する臨床デキストランを哺乳類た
とえば人に非経口的に投与する既知の方法の改良
を提供するものであり、その改良は哺乳類に生じ
そしてデキストランに指向される抗体を遮断する
に有効な量で100ml溶液当たり0.01〜35ｇの前記
イソマルト−オリゴサツカライド混合物を含有す
る非経口投与用滅菌水溶液を前記臨床デキストラ
ンの投与直前または投与と同時に哺乳類に非経口
投与することからなる。

好ましい態様によればこの混合物は前記デキス
トランと同じ溶液と共におよびその中において同
時に投与される。

当業者ならば当然認められるようにイソマルト
−オリゴサツカライドは尿と共に排泄される。こ
のために、イソマルト−オリゴサツカライド混合
物の溶液が臨床デキストラン溶液の投与前に投与
される場合両者の投与の間隔は余り長く延長され
るべきではなく、１時間を越えないのが適当であ
り10〜０分が好ましい。

一般に、このために非経口投与されるイソマル
ト−オリゴサツカライド混合物の量は体重１Kg当
たり前記混合物0.001〜0.3ｇ、好ましくは0.005〜
0.1ｇたとえば0.01〜0.05ｇである。

次に実施例により本発明をさらによく説明す
る。

実施例 １ (A) 85℃において10.5の8.6NHClを_W＝17000
のデキストランフラクシヨン（ロイコノスト
ク・メセンテロイデス NRRL Ｂ−512菌株か
らの天然デキストランより加水分解および分別
により得られる）400Kgを含有する水溶液1000
に加えた。85℃で30時間加水分解を進行せし
めついで溶液を冷却しそして水酸化ナトリウム
水溶液を加えることにより中和した。約20℃に
おいて4300の90％エタノールを添加して第１
フラクシヨンを沈殿させた。沈殿したフラクシ
ヨンを回収しそして水中に溶解して500溶液
容量にしついでこの溶液を10Kgの活性炭で過
した。20℃においてこうして得られた液から
2000の90％エタノールの添加により新しいフ
ラクシヨンを沈殿させた。沈澱したフラクシヨ
ンを水中に溶解して420の溶液容量にしそし
て溶液を20Kgの活性炭で過した。過および
噴霧乾燥後に約100Kgの物質が白色粉末形態で
得られた。

(B) 88℃において10.5の8.6NHClを265Kgの_W
＝17000のデキストランフラクシヨンを含有す
る水溶液1000に加えた。88℃で24時間加水分
解を進行せしめついで溶液を冷却しそして水酸
化ナトリウム水溶液を加えることにより中和し
た。ついで溶液を10Kgの活性炭で過しそして
440の容量に濃縮した。約20℃において1750
の90％エタノールの添加により第１フラクシ
ヨンを沈殿させた。沈殿したフラクシヨンを回
収しついで水中に溶解して550の溶液容量に
しそして５Kgの活性炭で過した。ついで溶液
を325の容量に濃縮しそして約20℃において
1300の90％エタノール添加により新しいフラ
クシヨンを沈殿させた。沈殿したフラクシヨン
を回収しついで水中に溶解して500の溶液容
量にしついで溶液を５Kgの活性炭で過した。
過および噴霧乾燥後に約100Kgの物質が白色
粉末形態で得られた。

(C) 88℃で25時間加水分解する以外は前述の(B)と
同様にして製造された。最後の過および噴霧
乾燥後に約100Kgの物質が白色粉末形態で得ら
れた。

(D) 前記(A)、(B)および(C)にしたがつて得られた各
物質の１重量部を完全に混合して均質の混合物
を得た。元素分析値は100ｇの物質当たりその
混合物が96ｇのイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物、３ｇのグルコースおよび１ｇの塩化
ナトリウムからなることを示した。クロマトグ
ラフイー分析はイソマルト−オリゴサツカライ
ド混合物が７％（この％ならびに以下はイソマ
ルト−オリゴサツカライド混合物の全重量に基
づいて計算された重量％である）のイソマルト
ース、11％のイソマルトトリオース、15％のイ
ソマルトテトラオース、16％のイソマルトペン
タオース、14％のイソマルトヘキサオース、11
％のイソマルトヘプタオース、７％のイソマル
トオクタオース、５％のイソマルトノナオース
および14％の10個またはそれ以上のグルコース
単位からなるイソマルト−オリゴサツカライド
（12％は10〜14個のグルコース単位からなるオ
リゴサツカライドからなりそして２％は15〜20
個のグルコース単位からなるオリゴサツカライ
ドからなる）からなることを示した。ゲルクロ
マトグラフイー分析で調べたところイソマルト
−オリゴサツカライド混合物の_Wは1020であ
つた。

実施例 ２ 100ml溶液当たり15ｇの炭水化物および0.6ｇの
塩化ナトリウムを含有する溶液は適当量の実施例
1Dの炭水化物含有物質および塩化ナトリウムを
90℃において発熱性物質を含有しない蒸留水中に
溶解することにより調製された。この溶液を過
しそして10mlおよび500mlのガラス瓶にみたし、
ついでこれらを密閉しそして120℃で35分間加熱
滅菌した。

実施例 ３ (A) 100ml溶液当たり６ｇのデキストラン70、0.8
ｇの塩化ナトリウムおよび0.6ｇの実施例1Dの
炭水化物を含有する溶液が適当量の実施例1D
の炭水化物含有物質、塩化ナトリウムおよびデ
キストラン70を発熱性物質を含有しない蒸留水
中に溶解することにより調製された。この溶液
を過しそして500mlおよび100mlのガラス瓶に
みたし、ついでこれらを密閉しそして120℃で
35分間加熱滅菌した。

(B) 100ml当たりの実施例1Dの炭水化物0.6ｇの
代わりに0.3ｇを用いる以外は前記(A)のように
して溶液が調製された。

実施例 ４ 0.6重量部の粉末形態における実施例1Dで調製
された炭水化物を６重量部の粉末形態におけるデ
キストラン70と緊密に混合した。得られた物質は
注入溶液の調製のために適している。かかる溶液
はたとえば以下のようにして調製されうる。6.6
Kgの上記物質および0.8Kgの塩化ナトリウムを発
熱性物質を含有していない蒸留水中に溶解して
100の溶液容量にする。この溶液を過しそし
て500mlガラス瓶にみたし、ついでこれを密閉し
そして120℃で35分間加熱滅菌する。

実施例 ５ 100ml溶液当たり24ｇのデキストラン40および
1.2ｇの実施例1Dで調製された炭水化物を含有す
る水溶液が調製された。この溶液を過しそして
噴霧乾燥させた。こうして得られた粉末は注入溶
液の調製のために適している。かかる溶液はたと
えば以下のようにして調製されうる。10.5Kgの上
記粉末および0.8Kgの塩化ナトリウムを発熱性物
質を含まない蒸留水中に溶解して100の溶液容
量にする。この溶液を過しそして500mlのガラ
ス瓶にみたし、ついでこれを密閉しそして120℃
で35分間加熱滅菌する。

臨床デキストランの容器ビン［70000の重量平
均分子量_Wを有するデキストラン６％（ｗ／
ｖ）または40000の重量平均分子量Ｍ _Wを有するデ
キストラン10％（ｗ／ｖ）を含有する500ml容ビ
ン］672154本の投与例において、本発明のイソマ
ルト−オリゴサツカライド混合物15ｇおよび溶液
100mlあたりNaCl0.6ｇを含有する溶液20mlを上
記臨床デキストランの注入２分間前に投与した。
激しいアナフイラキシー反応の頻度は0.0012％
（８例）のみであつた。

これに対して、本発明のイソマルト−オリゴサ
ツカライド混合物の水溶液を前もつて注射しなか
つたグループにおいては臨床デキストランの容器
ビン647756本の投与例で激しいアナフイラキシー
反応の頻度は0.022％（145例）であり、本発明の
水溶液を投与した場合に比較して18倍も高かつ
た。他の臨床試験においても本発明のイソマルト
−オリゴサツカライド混合物は同様の良好な保護
効果を示した。このように、本発明の水溶液の使
用は臨床デキストランを患者に投与する際の安全
性を改善する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 100ml溶液当たり0.2〜30ｇの (a) ２〜10重量％のイソマルトース、 (b) 25〜55重量％のイソマルトトリオース、イソ
   マルトテトラオースおよびイソマルトペンタオ
   ース（これらオリゴサツカライドの各各は少く
   とも５重量％で最高25重量％の量で存在す
   る）、 (c) 25〜55重量％のイソマルトヘキサオース、イ
   ソマルトヘプタオース、イソマルトオクタオー
   スおよびイソマルトノナオース（イソマルトヘ
   キサオースおよびイソマルトヘプタオースの
   各々は少くとも５重量％で最高25重量％の量で
   存在しそしてイソマルトオクタオースとイソマ
   ルトノナオースとの全量は少くとも５重量％で
   最高25重量％である）、 (d) ５〜20重量％の10〜20個のグルコース単位か
   らなるイソマルト−オリゴサツカライド（０〜
   ７重量％は15〜20個のグルコース単位からなる
   イソマルト−オリゴサツカライドである） からなるイソマルト−オリゴサツカライド混合物
   を含有する（ここで％はイソマルト−オリゴサツ
   カライド混合物の全重量に基づいて計算されてい
   るものとし、イソマルト−オリゴサツカライドの
   混合物の重量平均分子量_Wは1150よりも小さく
   850よりも大きいものとする）ことを特徴とす
   る、デキストランの副作用低減化のための炭水化
   物含有物質を含有する非経口投与用滅菌水溶液。