JPS6237631B2 - - Google Patents
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- JPS6237631B2 JPS6237631B2 JP54089886A JP8988679A JPS6237631B2 JP S6237631 B2 JPS6237631 B2 JP S6237631B2 JP 54089886 A JP54089886 A JP 54089886A JP 8988679 A JP8988679 A JP 8988679A JP S6237631 B2 JPS6237631 B2 JP S6237631B2
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- benzodiazepine
- pyrrolo
- acrylamide
- methyl
- tetrahydro
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は新規化合物に係わり、更に詳細には抗
腫瘍活性を有する新規な1H−ピロロ〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド系化合物に関するものである。 式、 にて示される、５，10，11，11a−テトラハイ
ドロ−９，11−ジヒドロオキシ−８−メチル−５
−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド
（以下「PBA」と略す）、及び式、 にて示され、その10位及び11位の置換基を脱水
反応により失つた化合物に相当する５，11，11a
−トリハイドロ−９−ハイドロオキシ−８−メチ
ル−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド（以下「P′B′A′」と略す）並びに「PBA」の
11−位にメチルエーテル基を有する化合物が抗菌
性並びに抗腫瘍活性を有することは既に知られて
おり、「PBA」はストレプトミセス スパデイコ
グリセウス コマツ（Streptomyces
spadicogriseus KOMATSU，FERM Ｐ−
3275，ATCC 31179）またはストレプトミセス
レフウイネウス バリアント サーモトレランス
（Streptomyces refuineus var.thermotolerans
NRRL 3143，NRRL 3144）を培養することによ
り、その代謝産物として製造され、「P′B′A′」等
は「PBA」から誘導されることが開示されてい
る（特開昭52−79082、米国特許第3361742号及び
ジヤーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）87巻、5791〜
5793ページ、1965年）。 「PBA」及び「P′B′A′」等に既に知られてい
るように、その抗腫瘍性活性は非常に強いもので
あるが、副作用として毒性が強く、特に心毒性が
あるといわれている。それゆえに有用な物質にも
かかわらず、その治療薬としての使用は大きく制
限を受けている。 そこで本発明者らは「PBA」及び「P′B′A′」
等の副作用を消去あるいは軽減し、かつ抗腫瘍活
性が大きく減弱しない化合物を得る目的で研究を
行なつた。かくして「PBA」及び「P′B′A′」等
を出発物質として各種の化合物を合成し、同時に
抗腫瘍活性、毒性を指標としてスクリーニングを
行ない、新規な化合物の追求を行なつた結果、本
発明を完成させたものである。 本発明の新規な1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド化合物は 式、 （式中R1は水素原子、アシル基、カルバミル
基又は、アルコキシカルボニル基を示し、R2は
水素原子、又はアシル基を示し、R3はスルフイ
ン酸残基SO2X、又はスルホン酸残基SO3Xを示
し、ここにＸは水素、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属を意味する）で示される1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミド化合物及びそのアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩である。 以下に一般式で示される化合物を例示する。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
テル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オ
キソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−10−アセチル−８−メチル−５−オキ
ソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−カルバミル−８−メチル−５−オキソ
−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−ハイ
ドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スル
ホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びそのアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−８−メチル−５−オキソ11−スルホ−
1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−２−アクリルアミド及びそのアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−カル
バミルオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−ス
ルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びそのア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オ
キソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−10−アセチル−８−メチル−５−オキ
ソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−カルバミル−８−メチル−５−オキソ
−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−ハイ
ドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スル
フイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びその
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スルフ
イノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びそのア
ルカリ金属塩またアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−カル
バミルオキシ−８−メチル−５−オキソ11−スル
フイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びその
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 本発明の化合物のうち、式〔〕においてR3
がスルフイノ酸残基若しくはその塩である化合物
は、 式、 （式中R1，R2は前記と同じ。Ｙは水素原子、
アルキル基またはフエニル低級アルキル基を意味
する）で示される化合物又は前記式〔Ｂ〕の化合
物に不活性溶媒中で反応性硫黄化合物を作用させ
ることにより得られる。不活性溶媒として例えば
メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホンオキサイド、エー
テル、ベンゼン、ヘキサン等が挙げられる。また
反応性硫黄化合物としては、例えば重亜硫酸、ト
リチオン酸、ジチオン酸、亜ジチオン酸、二亜硫
酸、または、そのアルカリ又はアルカリ土類金属
塩及び亜硫酸ガス等が挙げられる。これらの硫黄
化合物は直接、または水あるいは有機溶媒に溶解
または懸濁して用いることができる。また適当な
還元剤（例えば亜鉛末）と亜硫酸とを式〔〕又
は式〔Ｂ〕で示される化合物に作用させてもよ
い。上記いずれの場合でも反応は室温付近で十分
行われ、反応が終了したのち、反応液から、窒素
気流下等で酸化を防止しながら、濃縮、析出、沈
澱、クロマトグラフイー等の通常の物理化学的手
法を用い製造することができる。 この方法において用いられる式〔Ａ〕の
「PBA」以外の式〔〕の化合物は、前記の米国
特許第3361742及びJ.Am.Chem.Soc.87、5791−
5793ページ（1965年）に「PBA」の誘導体とし
て記載されているか、または「PBA」より常法
により製造可能のものである。 また、「PBA」又は「P′B′A′」を出発原料とし
て、上記の方法を適用して得られる。本発明の11
−スルフイノ誘導体は、本発明の他の置換基を有
する11−スルフイノ誘導体に常法により変換させ
てもよい。 本発明の化合物のうち、式〔〕においてR3
がスルホン酸残基又はその塩である化合物は、上
記において得られる11−スルフイノ誘導体を常法
により酸化することによつて得られる。即ちスル
フイノ誘導体の溶液に酸素ガス若しくは空気を通
ずることにより容易に製造できる。 次に、本発明の化合物の有用性を確認するため
の毒性試験、抗腫瘍性試験結果を第１表に示す。
試験方法は次の通りである。 毒性試験： 被験化合物を生理食塩液またはカルボキシメチ
ルセルロース液に懸濁し、公比1.15の濃度で、各
群８〜12匹よりなる体重18〜21ｇのdd系マウス
（〓）の腹腔内に、投与し、通常の食餌、水を与
えて飼育し、生死を３週間観察した。生死よりプ
ロビツト法によりLD50値を算定した。 抗腫瘍性試験： 各群８〜12匹よりなる体重18〜20ｇのCDF1系
マウス（〓）にマウス腹水白血病細胞P388をそ
れぞれ106個接種し、処置群については接種24時
間後から連続６日間所定の被験化合物を所定量腹
腔内へ投与し、動物の死亡する日までの日数を観
察した。 動物の生存時間は平均生存日数で表わし、化合
物の効果たる延命率を下記式により算出した。 延命率（％）＝処理群の平均生存日数／対照群の平均
生存日数×100
腫瘍活性を有する新規な1H−ピロロ〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド系化合物に関するものである。 式、 にて示される、５，10，11，11a−テトラハイ
ドロ−９，11−ジヒドロオキシ−８−メチル−５
−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド
（以下「PBA」と略す）、及び式、 にて示され、その10位及び11位の置換基を脱水
反応により失つた化合物に相当する５，11，11a
−トリハイドロ−９−ハイドロオキシ−８−メチ
ル−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド（以下「P′B′A′」と略す）並びに「PBA」の
11−位にメチルエーテル基を有する化合物が抗菌
性並びに抗腫瘍活性を有することは既に知られて
おり、「PBA」はストレプトミセス スパデイコ
グリセウス コマツ（Streptomyces
spadicogriseus KOMATSU，FERM Ｐ−
3275，ATCC 31179）またはストレプトミセス
レフウイネウス バリアント サーモトレランス
（Streptomyces refuineus var.thermotolerans
NRRL 3143，NRRL 3144）を培養することによ
り、その代謝産物として製造され、「P′B′A′」等
は「PBA」から誘導されることが開示されてい
る（特開昭52−79082、米国特許第3361742号及び
ジヤーナル オブ ジ アメリカン ケミカル
ソサイエテイ（J.Am.Chem.Soc.）87巻、5791〜
5793ページ、1965年）。 「PBA」及び「P′B′A′」等に既に知られてい
るように、その抗腫瘍性活性は非常に強いもので
あるが、副作用として毒性が強く、特に心毒性が
あるといわれている。それゆえに有用な物質にも
かかわらず、その治療薬としての使用は大きく制
限を受けている。 そこで本発明者らは「PBA」及び「P′B′A′」
等の副作用を消去あるいは軽減し、かつ抗腫瘍活
性が大きく減弱しない化合物を得る目的で研究を
行なつた。かくして「PBA」及び「P′B′A′」等
を出発物質として各種の化合物を合成し、同時に
抗腫瘍活性、毒性を指標としてスクリーニングを
行ない、新規な化合物の追求を行なつた結果、本
発明を完成させたものである。 本発明の新規な1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕−ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド化合物は 式、 （式中R1は水素原子、アシル基、カルバミル
基又は、アルコキシカルボニル基を示し、R2は
水素原子、又はアシル基を示し、R3はスルフイ
ン酸残基SO2X、又はスルホン酸残基SO3Xを示
し、ここにＸは水素、アルカリ金属又はアルカリ
土類金属を意味する）で示される1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミド化合物及びそのアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩である。 以下に一般式で示される化合物を例示する。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
テル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オ
キソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−10−アセチル−８−メチル−５−オキ
ソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−カルバミル−８−メチル−５−オキソ
−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−ハイ
ドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スル
ホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びそのアル
カリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−８−メチル−５−オキソ11−スルホ−
1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−２−アクリルアミド及びそのアルカリ
金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−カル
バミルオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−ス
ルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びそのア
ルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オ
キソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−10−アセチル−８−メチル−５−オキ
ソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土
類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−カルバミル−８−メチル−５−オキソ
−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド及びそのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金
属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−ハイ
ドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スル
フイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びその
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スルフ
イノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕−ベ
ンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びそのア
ルカリ金属塩またアルカリ土類金属塩。 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−カル
バミルオキシ−８−メチル−５−オキソ11−スル
フイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド及びその
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩。 本発明の化合物のうち、式〔〕においてR3
がスルフイノ酸残基若しくはその塩である化合物
は、 式、 （式中R1，R2は前記と同じ。Ｙは水素原子、
アルキル基またはフエニル低級アルキル基を意味
する）で示される化合物又は前記式〔Ｂ〕の化合
物に不活性溶媒中で反応性硫黄化合物を作用させ
ることにより得られる。不活性溶媒として例えば
メタノール、エタノール、アセトン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホンオキサイド、エー
テル、ベンゼン、ヘキサン等が挙げられる。また
反応性硫黄化合物としては、例えば重亜硫酸、ト
リチオン酸、ジチオン酸、亜ジチオン酸、二亜硫
酸、または、そのアルカリ又はアルカリ土類金属
塩及び亜硫酸ガス等が挙げられる。これらの硫黄
化合物は直接、または水あるいは有機溶媒に溶解
または懸濁して用いることができる。また適当な
還元剤（例えば亜鉛末）と亜硫酸とを式〔〕又
は式〔Ｂ〕で示される化合物に作用させてもよ
い。上記いずれの場合でも反応は室温付近で十分
行われ、反応が終了したのち、反応液から、窒素
気流下等で酸化を防止しながら、濃縮、析出、沈
澱、クロマトグラフイー等の通常の物理化学的手
法を用い製造することができる。 この方法において用いられる式〔Ａ〕の
「PBA」以外の式〔〕の化合物は、前記の米国
特許第3361742及びJ.Am.Chem.Soc.87、5791−
5793ページ（1965年）に「PBA」の誘導体とし
て記載されているか、または「PBA」より常法
により製造可能のものである。 また、「PBA」又は「P′B′A′」を出発原料とし
て、上記の方法を適用して得られる。本発明の11
−スルフイノ誘導体は、本発明の他の置換基を有
する11−スルフイノ誘導体に常法により変換させ
てもよい。 本発明の化合物のうち、式〔〕においてR3
がスルホン酸残基又はその塩である化合物は、上
記において得られる11−スルフイノ誘導体を常法
により酸化することによつて得られる。即ちスル
フイノ誘導体の溶液に酸素ガス若しくは空気を通
ずることにより容易に製造できる。 次に、本発明の化合物の有用性を確認するため
の毒性試験、抗腫瘍性試験結果を第１表に示す。
試験方法は次の通りである。 毒性試験： 被験化合物を生理食塩液またはカルボキシメチ
ルセルロース液に懸濁し、公比1.15の濃度で、各
群８〜12匹よりなる体重18〜21ｇのdd系マウス
（〓）の腹腔内に、投与し、通常の食餌、水を与
えて飼育し、生死を３週間観察した。生死よりプ
ロビツト法によりLD50値を算定した。 抗腫瘍性試験： 各群８〜12匹よりなる体重18〜20ｇのCDF1系
マウス（〓）にマウス腹水白血病細胞P388をそ
れぞれ106個接種し、処置群については接種24時
間後から連続６日間所定の被験化合物を所定量腹
腔内へ投与し、動物の死亡する日までの日数を観
察した。 動物の生存時間は平均生存日数で表わし、化合
物の効果たる延命率を下記式により算出した。 延命率（％）＝処理群の平均生存日数／対照群の平均
生存日数×100
【表】
この試験結果から、本発明の化合物は５，10，
11，11a−テトラハイドロ−９，11−ジヒドロオ
キシ−８−メチル−５−オキソ−1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミド（略称PBA）と抗腫瘍活性の強
さは同一であるが、毒性はPBAの1/3〜1/4とい
ちじるしく減弱し、その有用性は大であることが
判明した。 実施例 １ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド２ｇをメタノール200mlに溶解し、別にジ
チオン酸ナトリウム20ｇを水1800mlに溶解し、こ
れを混合して20〜35℃で１時間撹拌したのち、ｎ
−ブタノール2000mlを加えてよく撹拌した。ブタ
ノール層を採取し、硫酸ナトリウムを加えて脱水
したのち濃縮乾固した。乾固物をメタノール200
mlに溶解し、クロロホルム800mlを加え、シリカ
ゲルカラム（40×1000mm）に注いだ。メタノー
ル：クロロホルム（１：４）の混液で展開し、目
的物質の画分を薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒、酢酸エチル：メタノール＝４：１）を用いた
バイオオートグラム（ブドウ状球菌）で確認し
た。有効画分を硫酸ナトリウムで脱水したのち、
減圧濃縮し、窒素気流下で結晶物を取しメタノ
ール溶液から再結晶するとm.p.253.7〜256.7℃を
示す黄色針状結晶の式〔〕の化合物に層する
５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセチ
ル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オキ
ソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミドのナトリウム塩1.75ｇを得た。 元素分析 C18H18，N3O6S1Na 計算値 Ｃ：50.58 Ｈ：4.24 Ｎ：9.83 Ｓ：
7.50 Na：5.38 実験値 Ｃ：51.24 Ｈ：4.29 Ｎ：9.59 Ｓ：
7.61 Na：5.30 赤外線吸収スペクトル 1670，1410，1220，1040cm-1 実施例 ２ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−10−アセチル−11−メトキシ−８−メ
チル−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド１ｇをメタノール100mlに溶解し、別に亜ジチ
オン酸20ｇを水1800mlに溶解し、これを混合して
30〜45℃で30分間撹拌したのち、ｎ−ブタノール
2000mlを加えよく撹拌したのちブタノール層を採
取し、これを濃縮した。大部分のブタノールを揮
散させたのち、水に再溶解させ、この溶解液をア
ンバーライトXAD−２のカラム（40×100mm）に
注いだ。メタノール：水（８：２）の混液で溶出
させ、目的物質の画分を実施例１と同じ方法で薄
層クロマトグラフイーで確認して採取し、減圧下
で濃縮乾固した。乾固物をエタノール：ベンゼン
から再結晶してm.p.214.3〜245.1℃を示す黄色針
状結晶の式〔〕の化合物に属する５，10，11，
11a−テトラハイドロ−９−アセトオキシ−10−
アセチル−８−メチル−５−オキソ−11−スルフ
イノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−２−アクリルアミド0.8ｇを得
た。 元素分析 C20H21N3O7S1 計算値 Ｃ：53.68 Ｈ：4.73 Ｎ：9.39 Ｓ：
7.16 実験値 Ｃ：52.95 Ｈ：4.68 Ｎ：9.21 Ｓ：
7.01 赤外線吸収スペクトル 1690，1400，1210，1035cm-1 実施例 ３ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド２ｇをメタノール200mlに溶解し、別にジ
チオン酸20ｇを水1800mlに溶解し、これらを混合
して20〜35℃で１時間撹拌したのち、ｎ−ブタノ
ール2000mlを加えよく撹拌したのち、ブタノール
層を採取し、硫酸ナトリウムを加えて脱水したの
ち濃縮乾固した。乾固物をメタノール・ベンゼン
中で再結晶させたのち、再びメタノールで再結晶
を繰り返し、m.p.249.6〜253.2℃を示す黄色針状
結晶の式〔〕の化合物に属する５，10，11，
11a−テトラハイドロ−10−アセチル−９−ハイ
ドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スル
フイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド0.7ｇを
得た。 元素分析 C18H19N3O6S1 計算値 Ｃ：53.33 Ｈ：4.72 Ｎ：10.36 Ｓ：
7.91 実験値 Ｃ：52.95 Ｈ：4.68 Ｎ：10.62 Ｓ：
8.00 赤外線吸収スペクトル 1700，1410，1200，1040cm-1 実施例 ４ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−カルバミルオキシ−11−メトキシ−８
−メチル−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド１ｇを用いて実施例２と同じ方法により、
m.p.210.1〜211.9℃を示す淡黄色針状結晶の式
〔〕の化合物に属する５，10，11，11a−テトラ
ハイドロ−10−アセチル−９−カルバミルオキシ
−８−メチル−５−オキソ−11−スルフイノ−
1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−２−アクリルアミド0.65ｇを得た。 元素分析 C19H20N4O7S1 計算値 Ｃ：50.89 Ｈ：4.50 Ｎ：12.50 Ｓ：
7.15 実験値 Ｃ：50.70 Ｈ：4.33 Ｎ：12.45 Ｓ：
7.08 赤外線吸収スペクトル 1690，1400，1210，1030cm-1 実施例 ５ ５，11，11a−トリハイドロ−９−ハイドロオ
キシ−８−メチル−５−オキソ−1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミド２ｇを用いて実施例３と同じ方法
により、m.p.251.6〜255.3℃を示す白色〜淡黄色
針状結晶の式〔〕の化合物に属する５，10，
11，11a−テトラハイドロ−９−ハイドロオキシ
−８−メチル−５−オキソ−11−スルフイノ−
1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−２−アクリルアミド1.82ｇを得た。 元素分析 C16H17N3O5S1 計算値 Ｃ：52.88 Ｈ：4.72 Ｎ：11.56 Ｓ：
8.82 実験値 Ｃ：52.70 Ｈ：4.69 Ｎ：11.80 Ｓ：
8.79 赤外線吸収スペクトル 1620，1410，1210，1040cm-1 実施例 ６ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−11−ハイドロキシ−８−メチル−５−
オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇを用
いて実施例１と同じ方法により、m.p.211.2〜
213.5℃を示す淡黄色針状の結晶式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
９−アセトオキシ−８−メチル−５−オキソ−11
−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ドのナトリウム塩1.65ｇを得た。 元素分析 C18H18N3O6S1Na 計算値 Ｃ：50.60 Ｈ：4.25 Ｎ：9.83 Ｓ：
7.50 Na：5.38 実験値 Ｃ：50.30 Ｈ：4.31 Ｎ：9.84 Ｓ：
7.70 Na：5.42 赤外線吸収スペクトル 1640，1410，1200，1090cm-1 実施例 ７ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−カル
バミルオキシ−11−メトキシ−８−メチル−５−
オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇを用
にて実施例１と同じ方法により、m.p.216.3〜
219.2℃を示す淡黄色針状の結晶式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
９−カルバミルオキシ−８−メチル−５−オキソ
−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ドのナイリウム塩1.28ｇを得た。 元素分析 C17H17N4O6S1Na 計算値 Ｃ：47.66 Ｈ：4.00 Ｎ：13.08 Ｓ：
7.48 Na：5.37 実験値 Ｃ：47.78 Ｈ：3.99 Ｎ：13.13 Ｓ：
7.43 Na：5.30 赤外線吸収スペクトル 1640，1400，1200，1090cm-1 実施例 ８ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミドを実施例１と同様の方法で処理し、５，
10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセチル−
９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−
11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ドのナトリウム塩をとり、このもの２ｇを水250
mlに溶解したのち、空気を通ずることにより空気
酸化させ凍結乾燥して得たものをメタノールに溶
解し、４倍量のクロロホルムを加えてシリカゲル
カラム（40×100mm）に注いだ。メタノール：ク
ロロホルムの混液で展開し、目的物質の画分を減
圧濃縮し、メタノール溶液から再結晶してm.
p.261〜262.5℃の黄色針状結晶の式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
10−アセチル−９−ハイドロオキシ−８−メチル
−５−オキソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，
１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アク
リルアミドのナトリウム塩１ｇを得た。 元素分析 C18H18N3O7S1Na 計算値 Ｃ：48.76 Ｈ：4.09 Ｎ：9.48 Ｓ：
7.23 Na：5.18 実験値 Ｃ：48.85 Ｈ：4.11 Ｎ：9.52 Ｓ：
7.18 Na：5.10 赤外線吸収スペクトル 1650，1410，1210，1030cm-1 実施例 ９ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−11−メトキシ−８−メチル−５−オキ
ソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕−ベン
ゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇをメタノ
ール200mlに溶解し、これに亜硫酸ガスを徐々に
吹き込み乍ら、30分間撹拌した。反応後ブタノー
ル層を採取し、硫酸ナトリウムを加えて脱水した
のち濃縮乾固した。乾固物をメタノール・ベンゼ
ン中で再結晶させ、結晶物をメタノール300mlに
溶解したのち、酸素ガスを約40分徐々に吹き込ん
だ。この液を実施例２と同じ方法でアンバーライ
トXAD−２カラムで分画し、濃縮し、再結晶
し、m.p.231.4〜235.4℃を示す黄色針状結晶の式
〔〕に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ
−９−アセトオキシ−８−メチル−５−オキソ−
11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド1.62
ｇを得た。 元素分析 C18H19N3O7S1 計算値 Ｃ：51.3 Ｈ：4.54 Ｎ：9.97 Ｓ：7.61 実験値 Ｃ：50.9 Ｈ：4.62 Ｎ：9.83 Ｓ：7.55 赤外線吸収スペクトル 1660，1420，1210，1020cm-1 実施例 10 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド２ｇをメタノール200mlに溶解し、別に亜
硫酸カリウム18ｇを水1800mlに溶解し、両者を混
合したのち、亜鉛末２ｇを加えて室温で約４時間
撹拌した。撹拌終了後ｎ−ブタノール2000mlを加
えよく撹拌したのちブタノール層を採取し、硫酸
ナトリウムを加えて脱水したのち濃縮乾固した。
乾固物を水・メタノール混液（１：１）に溶解し
たのち、酸素ガスを徐々に吹き込み、約３時間通
気した。その後、実施例２と同様にアンバーライ
トXAD−２カラムを用いて目的物質の画分を
得、濃縮し、再結晶してm.p.221.3〜223.7℃を示
す黄色針状結晶の式〔〕の化合物に属する５，
10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセトオキ
シ−10−アセチル−８−メチル−５−オキソ−11
−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミドの
カリウム塩1.23ｇを得た。 元素分析 C20H20N3O8S1K 計算値 Ｃ：47.90 Ｈ：4.02 Ｎ：8.38 Ｓ：
6.39 Ｋ：7.80 実験値 Ｃ：47.77 Ｈ：3.98 Ｎ：8.41 Ｓ：
6.44 Ｋ：7.75 赤外線吸収スペクトル 1680，1410，1210，1035cm-1 実施例 11 実施例７と同様にして５，10，11，11a−テト
ラハイドロ−９−カルバミルオキシ−８−メチル
−５−オキソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミドのナトリウム塩を得たのち、これ
の１ｇを水150mlに溶解したのち、実施例８と同
様に操作して、メタノールから再結晶してm.
p.241.6〜243.2℃を示す黄色針状結晶の式〔〕
の化合物に属する５，10，11，11a−テトラハイ
ドロ−９−カルバミルオキシ−８−メチル−５−
オキソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミドのナトリウム塩0.72ｇを得た。 元素分析 C17H17N4O7S1Na 計算値 Ｃ：45.95 Ｈ：3.86 Ｎ：12.61 Ｓ：
7.21 Na：5.17 実験値 Ｃ：46.20 Ｈ：4.05 Ｎ：13.10 Ｓ：
7.17 Na：5.08 赤外線吸収スペクトル 1680，1400，1220，1040cm-1 実施例 12 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−８−メチ
ル−11−メトキシ−９−メトオキシカルボニル−
５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇ
を用いて、実施例９と同じ方法でm.p.232.3〜
236.8℃を示す淡黄色針状結晶の式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
８−メチル−９−メトオキシカルボニル−５−オ
キソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド1.37ｇを得た。 元素分析 C18H19N3O8S1 計算値 Ｃ：49.43 Ｈ：4.38 Ｎ：9.61 Ｓ：
7.33 実験値 Ｃ：50.10 Ｈ：4.40 Ｎ：9.65 Ｓ：
7.28 赤外線吸収スペクトル 1620，1415，1220，1030cm-1
11，11a−テトラハイドロ−９，11−ジヒドロオ
キシ−８−メチル−５−オキソ−1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミド（略称PBA）と抗腫瘍活性の強
さは同一であるが、毒性はPBAの1/3〜1/4とい
ちじるしく減弱し、その有用性は大であることが
判明した。 実施例 １ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド２ｇをメタノール200mlに溶解し、別にジ
チオン酸ナトリウム20ｇを水1800mlに溶解し、こ
れを混合して20〜35℃で１時間撹拌したのち、ｎ
−ブタノール2000mlを加えてよく撹拌した。ブタ
ノール層を採取し、硫酸ナトリウムを加えて脱水
したのち濃縮乾固した。乾固物をメタノール200
mlに溶解し、クロロホルム800mlを加え、シリカ
ゲルカラム（40×1000mm）に注いだ。メタノー
ル：クロロホルム（１：４）の混液で展開し、目
的物質の画分を薄層クロマトグラフイー（展開溶
媒、酢酸エチル：メタノール＝４：１）を用いた
バイオオートグラム（ブドウ状球菌）で確認し
た。有効画分を硫酸ナトリウムで脱水したのち、
減圧濃縮し、窒素気流下で結晶物を取しメタノ
ール溶液から再結晶するとm.p.253.7〜256.7℃を
示す黄色針状結晶の式〔〕の化合物に層する
５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセチ
ル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オキ
ソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミドのナトリウム塩1.75ｇを得た。 元素分析 C18H18，N3O6S1Na 計算値 Ｃ：50.58 Ｈ：4.24 Ｎ：9.83 Ｓ：
7.50 Na：5.38 実験値 Ｃ：51.24 Ｈ：4.29 Ｎ：9.59 Ｓ：
7.61 Na：5.30 赤外線吸収スペクトル 1670，1410，1220，1040cm-1 実施例 ２ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−10−アセチル−11−メトキシ−８−メ
チル−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド１ｇをメタノール100mlに溶解し、別に亜ジチ
オン酸20ｇを水1800mlに溶解し、これを混合して
30〜45℃で30分間撹拌したのち、ｎ−ブタノール
2000mlを加えよく撹拌したのちブタノール層を採
取し、これを濃縮した。大部分のブタノールを揮
散させたのち、水に再溶解させ、この溶解液をア
ンバーライトXAD−２のカラム（40×100mm）に
注いだ。メタノール：水（８：２）の混液で溶出
させ、目的物質の画分を実施例１と同じ方法で薄
層クロマトグラフイーで確認して採取し、減圧下
で濃縮乾固した。乾固物をエタノール：ベンゼン
から再結晶してm.p.214.3〜245.1℃を示す黄色針
状結晶の式〔〕の化合物に属する５，10，11，
11a−テトラハイドロ−９−アセトオキシ−10−
アセチル−８−メチル−５−オキソ−11−スルフ
イノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベ
ンゾジアゼピン−２−アクリルアミド0.8ｇを得
た。 元素分析 C20H21N3O7S1 計算値 Ｃ：53.68 Ｈ：4.73 Ｎ：9.39 Ｓ：
7.16 実験値 Ｃ：52.95 Ｈ：4.68 Ｎ：9.21 Ｓ：
7.01 赤外線吸収スペクトル 1690，1400，1210，1035cm-1 実施例 ３ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド２ｇをメタノール200mlに溶解し、別にジ
チオン酸20ｇを水1800mlに溶解し、これらを混合
して20〜35℃で１時間撹拌したのち、ｎ−ブタノ
ール2000mlを加えよく撹拌したのち、ブタノール
層を採取し、硫酸ナトリウムを加えて脱水したの
ち濃縮乾固した。乾固物をメタノール・ベンゼン
中で再結晶させたのち、再びメタノールで再結晶
を繰り返し、m.p.249.6〜253.2℃を示す黄色針状
結晶の式〔〕の化合物に属する５，10，11，
11a−テトラハイドロ−10−アセチル−９−ハイ
ドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−11−スル
フイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド0.7ｇを
得た。 元素分析 C18H19N3O6S1 計算値 Ｃ：53.33 Ｈ：4.72 Ｎ：10.36 Ｓ：
7.91 実験値 Ｃ：52.95 Ｈ：4.68 Ｎ：10.62 Ｓ：
8.00 赤外線吸収スペクトル 1700，1410，1200，1040cm-1 実施例 ４ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−カルバミルオキシ−11−メトキシ−８
−メチル−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド１ｇを用いて実施例２と同じ方法により、
m.p.210.1〜211.9℃を示す淡黄色針状結晶の式
〔〕の化合物に属する５，10，11，11a−テトラ
ハイドロ−10−アセチル−９−カルバミルオキシ
−８−メチル−５−オキソ−11−スルフイノ−
1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−２−アクリルアミド0.65ｇを得た。 元素分析 C19H20N4O7S1 計算値 Ｃ：50.89 Ｈ：4.50 Ｎ：12.50 Ｓ：
7.15 実験値 Ｃ：50.70 Ｈ：4.33 Ｎ：12.45 Ｓ：
7.08 赤外線吸収スペクトル 1690，1400，1210，1030cm-1 実施例 ５ ５，11，11a−トリハイドロ−９−ハイドロオ
キシ−８−メチル−５−オキソ−1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミド２ｇを用いて実施例３と同じ方法
により、m.p.251.6〜255.3℃を示す白色〜淡黄色
針状結晶の式〔〕の化合物に属する５，10，
11，11a−テトラハイドロ−９−ハイドロオキシ
−８−メチル−５−オキソ−11−スルフイノ−
1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジ
アゼピン−２−アクリルアミド1.82ｇを得た。 元素分析 C16H17N3O5S1 計算値 Ｃ：52.88 Ｈ：4.72 Ｎ：11.56 Ｓ：
8.82 実験値 Ｃ：52.70 Ｈ：4.69 Ｎ：11.80 Ｓ：
8.79 赤外線吸収スペクトル 1620，1410，1210，1040cm-1 実施例 ６ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−11−ハイドロキシ−８−メチル−５−
オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇを用
いて実施例１と同じ方法により、m.p.211.2〜
213.5℃を示す淡黄色針状の結晶式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
９−アセトオキシ−８−メチル−５−オキソ−11
−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ドのナトリウム塩1.65ｇを得た。 元素分析 C18H18N3O6S1Na 計算値 Ｃ：50.60 Ｈ：4.25 Ｎ：9.83 Ｓ：
7.50 Na：5.38 実験値 Ｃ：50.30 Ｈ：4.31 Ｎ：9.84 Ｓ：
7.70 Na：5.42 赤外線吸収スペクトル 1640，1410，1200，1090cm-1 実施例 ７ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−カル
バミルオキシ−11−メトキシ−８−メチル−５−
オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇを用
にて実施例１と同じ方法により、m.p.216.3〜
219.2℃を示す淡黄色針状の結晶式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
９−カルバミルオキシ−８−メチル−５−オキソ
−11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ドのナイリウム塩1.28ｇを得た。 元素分析 C17H17N4O6S1Na 計算値 Ｃ：47.66 Ｈ：4.00 Ｎ：13.08 Ｓ：
7.48 Na：5.37 実験値 Ｃ：47.78 Ｈ：3.99 Ｎ：13.13 Ｓ：
7.43 Na：5.30 赤外線吸収スペクトル 1640，1400，1200，1090cm-1 実施例 ８ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミドを実施例１と同様の方法で処理し、５，
10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセチル−
９−ハイドロオキシ−８−メチル−５−オキソ−
11−スルフイノ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ドのナトリウム塩をとり、このもの２ｇを水250
mlに溶解したのち、空気を通ずることにより空気
酸化させ凍結乾燥して得たものをメタノールに溶
解し、４倍量のクロロホルムを加えてシリカゲル
カラム（40×100mm）に注いだ。メタノール：ク
ロロホルムの混液で展開し、目的物質の画分を減
圧濃縮し、メタノール溶液から再結晶してm.
p.261〜262.5℃の黄色針状結晶の式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
10−アセチル−９−ハイドロオキシ−８−メチル
−５−オキソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，
１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アク
リルアミドのナトリウム塩１ｇを得た。 元素分析 C18H18N3O7S1Na 計算値 Ｃ：48.76 Ｈ：4.09 Ｎ：9.48 Ｓ：
7.23 Na：5.18 実験値 Ｃ：48.85 Ｈ：4.11 Ｎ：9.52 Ｓ：
7.18 Na：5.10 赤外線吸収スペクトル 1650，1410，1210，1030cm-1 実施例 ９ ５，10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセ
トオキシ−11−メトキシ−８−メチル−５−オキ
ソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕−ベン
ゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇをメタノ
ール200mlに溶解し、これに亜硫酸ガスを徐々に
吹き込み乍ら、30分間撹拌した。反応後ブタノー
ル層を採取し、硫酸ナトリウムを加えて脱水した
のち濃縮乾固した。乾固物をメタノール・ベンゼ
ン中で再結晶させ、結晶物をメタノール300mlに
溶解したのち、酸素ガスを約40分徐々に吹き込ん
だ。この液を実施例２と同じ方法でアンバーライ
トXAD−２カラムで分画し、濃縮し、再結晶
し、m.p.231.4〜235.4℃を示す黄色針状結晶の式
〔〕に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ
−９−アセトオキシ−８−メチル−５−オキソ−
11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド1.62
ｇを得た。 元素分析 C18H19N3O7S1 計算値 Ｃ：51.3 Ｈ：4.54 Ｎ：9.97 Ｓ：7.61 実験値 Ｃ：50.9 Ｈ：4.62 Ｎ：9.83 Ｓ：7.55 赤外線吸収スペクトル 1660，1420，1210，1020cm-1 実施例 10 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−10−アセ
チル−９−ハイドロオキシ−８−メチル−11−メ
トオキシ−５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミド２ｇをメタノール200mlに溶解し、別に亜
硫酸カリウム18ｇを水1800mlに溶解し、両者を混
合したのち、亜鉛末２ｇを加えて室温で約４時間
撹拌した。撹拌終了後ｎ−ブタノール2000mlを加
えよく撹拌したのちブタノール層を採取し、硫酸
ナトリウムを加えて脱水したのち濃縮乾固した。
乾固物を水・メタノール混液（１：１）に溶解し
たのち、酸素ガスを徐々に吹き込み、約３時間通
気した。その後、実施例２と同様にアンバーライ
トXAD−２カラムを用いて目的物質の画分を
得、濃縮し、再結晶してm.p.221.3〜223.7℃を示
す黄色針状結晶の式〔〕の化合物に属する５，
10，11，11a−テトラハイドロ−９−アセトオキ
シ−10−アセチル−８−メチル−５−オキソ−11
−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕−ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミドの
カリウム塩1.23ｇを得た。 元素分析 C20H20N3O8S1K 計算値 Ｃ：47.90 Ｈ：4.02 Ｎ：8.38 Ｓ：
6.39 Ｋ：7.80 実験値 Ｃ：47.77 Ｈ：3.98 Ｎ：8.41 Ｓ：
6.44 Ｋ：7.75 赤外線吸収スペクトル 1680，1410，1210，1035cm-1 実施例 11 実施例７と同様にして５，10，11，11a−テト
ラハイドロ−９−カルバミルオキシ−８−メチル
−５−オキソ−11−スルフイノ−1H−ピロロ−
〔２，１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−
アクリルアミドのナトリウム塩を得たのち、これ
の１ｇを水150mlに溶解したのち、実施例８と同
様に操作して、メタノールから再結晶してm.
p.241.6〜243.2℃を示す黄色針状結晶の式〔〕
の化合物に属する５，10，11，11a−テトラハイ
ドロ−９−カルバミルオキシ−８−メチル−５−
オキソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−
Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリル
アミドのナトリウム塩0.72ｇを得た。 元素分析 C17H17N4O7S1Na 計算値 Ｃ：45.95 Ｈ：3.86 Ｎ：12.61 Ｓ：
7.21 Na：5.17 実験値 Ｃ：46.20 Ｈ：4.05 Ｎ：13.10 Ｓ：
7.17 Na：5.08 赤外線吸収スペクトル 1680，1400，1220，1040cm-1 実施例 12 ５，10，11，11a−テトラハイドロ−８−メチ
ル−11−メトキシ−９−メトオキシカルボニル−
５−オキソ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミド２ｇ
を用いて、実施例９と同じ方法でm.p.232.3〜
236.8℃を示す淡黄色針状結晶の式〔〕の化合
物に属する５，10，11，11a−テトラハイドロ−
８−メチル−９−メトオキシカルボニル−５−オ
キソ−11−スルホ−1H−ピロロ−〔２，１−Ｃ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アクリルアミ
ド1.37ｇを得た。 元素分析 C18H19N3O8S1 計算値 Ｃ：49.43 Ｈ：4.38 Ｎ：9.61 Ｓ：
7.33 実験値 Ｃ：50.10 Ｈ：4.40 Ｎ：9.65 Ｓ：
7.28 赤外線吸収スペクトル 1620，1415，1220，1030cm-1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 （式中R1は水素原子、アシル基、カルバミル
基又はアルコキシカルボニル基を示し、R2は水
素原子又はアシル基を示し、R3はスルフイン酸
残基SO2X又はスルホン酸残基SO3Xを示し、ここ
にＸは水素、アルカリ金属又はアルカリ土類金属
を意味する）にて表わされる1H−ピロロ〔２，
１−Ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン−２−アク
リルアミド化合物。
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