LU82272A1

LU82272A1 - Nouveau compose du benzodiazepine

Info

Publication number: LU82272A1
Application number: LU82272A
Authority: LU
Inventors: T Suyama; Y Kagitani; Y Ueda; D Satoh; E Sako; N Komatsu
Original assignee: Green Cross Corp
Priority date: 1979-07-17
Filing date: 1980-03-19
Publication date: 1980-07-01
Also published as: GB2053894B; DE3010544A1; NL8001531A; JPS5615289A; SE8001458L; GB2053894A; JPS6237631B2; DE3010544C2; CA1152985A; FR2461711B1; FR2461711A1; CH648848A5; SE436882B; BE882305A; US4309437A

Description

I , « , La présente invention concerne un nouveau composé et plus précisément, un nouveau composé du lH-pyrrolo-(2,1-c) (1,4)benzodiazépine-2-acrylamid2 présentant un effet antitumoral.

5 On savait déjà que des effets antibactériens et antitumoraux étaient fournis par trois composés, à savoir le 5,10,11,lia—tétrahydro—9,11-dihydroxy—8-méthyl—5-oxo-ΙΗ-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazëpine-2-acrylamide (désigné ci-après sous le nom de "PBA") répondant à la formule :

10 OH « OH

3 \f^9'^T0 C0M2 ? Il { y · [A]; 6 5 N 1 15 0 4 le 5,11, lla-trîhydro-9-hydroxy-r-8-^înéthyl^5-oxo-lH-pyrrolo-(2,1-c)(1,4)—benzodiazépine—2—acrylamide (désigné ci-après sous le nom de 1,P,BtA,n) répondant à la formule :

20 OH

^ [ V^^V/C0NH2 [B] -N-1 0 25 laquelle formule correspond à celle d'un composé dérivé du premier composé "PBA" en éliminant les substituants en position 10 et 11 par une réaction de déshydratation ; et un composé contenant un groupe méthyl éther en position 11 30 du PBA (désigné ci-après sous le nom de "Ρ”Β"Απη).

D'après certaines publications, le PBA est produit à l'état de métabolite par culture de streptomyces spadicogri s eus KOMATSU, FERM P-3275, ATCC 31179 ou de Streo-tomyces refuineus var. Thermotolerans NRRL 3143, NRKL 3144 35 et le P'B'A' et le P"B"A" peuvent être dérivés du PBA

U

SR 1265 JA MDT

* I

2 « * (Demande de brevet japonaise publiée n° 79082/1977 ; brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 3,361.742 ; J, Amer. Chem. Soc, , _87, 5791-5793 (1965).

De même, on savait déjà que des composés 5 (dérivés du PBA) répondant aux formules : î1 0 R2 , 12 OY’ "ΐ'χ/γ1- 10 ! 0

R- I

I ! 0 : 15 .N ......... ^X/X/N/001182

—t-J

0 t 20 dans lesquelles R^ est choisi parmi l'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle et alcoxycarbonyle ; R2 est choisi parmi l'hydrogène et le groupe acyle ; l'un au moins des substituants Rj et R2 étant différent de l'hydrogène ; Y' est choisi parmi un alkyle, l'hydrogène, un phénylalkyle et un 25 acyle, R2 et le groupe OY' pouvant ensemble constituer une liaison chimique, présentaient un effet antitumoral (Brevets des Etats-Unis d'Amérique n° 3.523.941 et 3.524.849).

Comme on le sait, bien que le PBA, le P'B'A', le P”B,,A" et les autres dérivés du PBA exercent un très 30 puissant effet antitumoral, ils présentent une forte toxicité, et en particulier une cardiotoxicité due à des effets secondaires. Par conséquent, malgré leur utilité, leur utilisation en tant que médicament thérapeutique est soumise à certaines restrictions. La demanderesse a donc 35 entrepris des recherches approfondies dans le but de mettre (-

SR 1265 JA MDT

3 i· j j , f « au point un composé pour lequel les effets secondaires propres aux composes précités ont été éliminés ou amoindris sans diminution notable de l'effet antitumoral. C'est ainsi i que divers composés ont été synthétisés à partir du PBA, du

M

j; 5 P'B'A' et d'autres dérivés du PBA et qu'ils ont été soumis J; . à des essais systématiques de leur effet antitumoral et de leur toxicité dans le but de trouver de nouveaux composés. Cette recherche a conduit à la réalisation de la présente j invention.

10 L'invention a pour but de fournir un nouveau composé du ΙΗ-pyrrolo-(2,1-^c) (l,4)benzodiazépine-2-acrylami-de présentant un effet antitumoral et une faible toxicité.

Conformément à la présente invention, il est fourni un nouveau composé du lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodia-| 15 zépine-2-acrylamide répondant à la formule : i ! j OR. ?2 R-, i ; —< ' I \//\/*5W'C0HH2 j 2o L JL i i [«i· -N—1 o 1 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, R£ représente un atome 25 d'hydrogène ou un groupe acyle, et R3 représente un radical acide sulfinique (SC^X) ou un radical acide sulfonique (SO^X), X étant l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable .

Dans le composé ci-dessus, le groupe acyle est 30 un benzoyle ou un alcanoyle en Cj à Cg ; l'atome d'azote du carbamyle peut être substitué par un groupe phényle ou alkyle en C^ à Cg ; et le groupe alcoxycarbonyle contient un groupe alcoxy en C1 à Cg.

Des exemples de composés répondant à la formule (I) 35 sont donnés ci-après.

/ f U"'

SR 1265 JA MDT

4 4 5 , 10,11, lla-tétrahydro-lO-acétyl-9-hydroxy- 8-méthyl-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo (2,1-c) (1,4) benzo-diazëpine- 2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino terreux de celui-ci.

5 5,10,11, lla-tétrahydro-9-acëtoxy-10-acëtyl-8- méthyl-5-oxo—11-sulfo-lH—pyrrolo (2 ,1-c) (1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci.

5,10,11,lla-tétrahydro-10-acétyl-9-carbamyloxy-10 8-mêthyl-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo (2,1-c) ( 1,4) benzodiazépine- 2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci.

5,10,11,lla-tétrahydro-9-hydroxy-8-méthyl-5-oxo-ll-sulfo—lH-pyrrolo ( 2,1-c) (1,4) benzodiazêpine-2-acryla-15 mide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci.

5,10,11,lla-tétrahydro-9-acétoxy-8-mëthyl- 5-oxo-ll-suifo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-20 terreux de celui-ci.

5,10,11,1la-tëtrahydro-9-carbamyloxy-8-méthyl- 5-oxo-ll—suifo-lH-pyrrolo(2,l—c)(1,4)benzodiazëpine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci.

25 5,10,11,lla-têtrahydro-10-acëtyl-9-hydroxy- 8-méthyl—5-oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,l-c) (1,4) -benzo-diazépine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci.

5,10,11,lla-tétrahydro-9-acëtoxy-10-acëtyl-8-30 méthyl-5-oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,l-c)(1,4)-benzodiazé- pine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci, 5,10,11,lla-tétrahydro-10-acétyl-9-carbamyl-8-mëthyl-5-oxo-l1-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazê-35 pine-2-acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci.

/-> h ' b CD ncc T7v Tutr\rn ! 5 ! ί ! ' 5,10,11, 11 a—t ë trahydro -9 -hydroxy-8 -më thy 1 -5 - | oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,l~c) (l,4)benzodiazépine-2- acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de celui-ci.

5 5,10,11, lla-tétrahydro-f9-acétoxy-8-méthyl-5-=oxo*<- j 11-sulfino—lH-pyrrolo(2,l-c)(l,4)benzodîazépine-2-acry- ί lamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux | de celui-ci.

! 5,10,11,lla-têtrahydro-9-carbamyloxy-8-méthyl- ! 10 5-oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazépine-2- j acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux de celui-ci.

5,10,11,lla-tétrahydro-S-méthyl-S-méthoxy-carbonylo-, xy-5-oxo-ll-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c)(l,4)benzodiazépine-2- 15 acrylamide et des sels de métaux alcalins ou alcalino- r terreux de celui-ci.

Parmi les composés de l'invention, ceux dont i le radical de la formule (I) est une partie acide sulfi— nique ou un sel de celle-ci, sont obtenus en faisant réagir j 20 un composé actif du soufre dans un solvant inerte, avec du ; PBA ou un de ses dérivés répondant aux formules ï !

j OR, ^2 OY

! H3=,-------( j 25 J \^\/X^'C0NH2 ! M ! [II] ou ! ‘ !i [ 0 : , 3o

| OR

! . H3Cv JJ .

L Jv. Il [III] 35 -N- 0 ; i /

L

6 dans lesquelles R^ et· R2 sont tels que définis ci-dessus et* Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un * groupe phényle·- (alkyle inférieur) .

Comme exemples de solvants inertes, on citera un 5 solvant organique tel que le inéthanol, l'éthanol, l'acétone, le diméthylformamide, le dîmëthyl-sulfoxyde, l'éther diéthylique, le benzène et l'hexane, qui peuvent si' nécessaire contenir de l'eau. Comme composés actifs du soufre adéquats, on citera par exemple l'acide anhydrosulfureux l'acide trithionique, l'acide dithionique, l'acide dithioneux (H-S-Oj , des sels de métaux alcalins ou alcalino-terreux de ceux-ci l'acide sulfureux, les sulfites de métal, les bisulfites de métal, et le bioxyde de soufre.

Ces composés du soufre sont utilisés directement ou sous forme d'une solution ou-d'une suspension dans de l'eau 15 ou des solvants organiques. On peut- également faire réagir un agent réducteur approprié (tel que de la poussière de. zinc) et de-l'acide sulfureux avec un composé de formule (II) ou (III) . Dans tous les casf la réaction se déroule de façon suffisamment rapide à une température proche de 20 la température ambiante. Une fois la réaction achevée, on peut isoler le produit souhaité du mélange réactionnel par des- procédés physiques et chimiques classiques tels que la concentration, la précipitation et la chromatographie, tout en protégeant le produit contre l'oxydation au moyen 25 d'un courant d'azote ou par un autre procédé.

Xes dérivés 11-sulfino de l'invention, obtenus par les modes opératoires décrits ci-dessus à partir des composés de départ de formules (II) ou (III) ou tout ou partie des radicaux R^, R2 et Y peuvent être des atomes 30 d'hydrogène,· sont convertis par des modes'opératoires classiques en les dérivés 11—sulfino de l'invention ayant des substituants tels que ceux définis dans la formule (I) .

' .et autres que l'atome d'hydrogène pour R^ et R^ respectivement. ' .

* ** A · / / · · ' ·.

i i 7 i ij Î ij ' Parmi les composés de l'invention, on peut !] facilement obtenir ceux dont le radical de la formule (I) ! 1 est une partie acide sulfonîque ou un sel de celle-ci, à partir des dérivés 11-sulfino décrits ci-dessus par des 5 techniques d'oxydation classiques comme celle qui consiste i à faire passer un gaz contenant de l'oxygène ou de l'oxygène moléculaire tel que l'air dans une solution du dérivé sulfino.

i Les résultats des essais de toxicité et des 10 essais de l'effet antitumoral effectués pour confirmer l'utilité des composés de l'invention sont donnés dans le ; bableau 1. Ces essais ont été effectués de la façon suivan- te.

j Essai de toxicité ? on met en suspension le 15 composé à tester dans du sérum physiologique à diverses concentrations en utilisant la méthode de dilution en série (rapport commun ; 1 ï 1,5). On administre chacune des solutions par voie intrapéritonéale à des groupes de 8 à 12 souris mâles de souche dd pesant chacune 18 à 20 21 g. On élève ensuite les souris en leur fournissant une alimentation normale et de l'eau. La DL^ est déterminée par analyse Probit en observant le nombre d'animaux morts et survivants au cours des 3 semaines qui suivent l'administration.

C

25 .Essai de l'effet antitumoral : on inocule 10 | cellules de Leucémie P388 à chaque membre de groupes de 8 à IL2 souris mâles-de souche CDF^ d'un poids de 18 à 20 g. Le composé testé est administré par voie intrapéritonéale aux groupes traités, à des doses prédéterminées, pendant 6 jours 30 consécutifs, en commençant 24 heures après l'inoculation.

Le nombre de jours s'étant écoulés jusqu'à la mort de l'animal d'essai est compté pour chaque souris afin d'obtenir la durée moyenne de survie. La prolongation de la durée de j survie, révélatrice de l'efficacité du composé essayé est ! 35 calculée à partir de l'équation suivante.

/

y /"N

! SR 1265 JA MDT

8

Prolongation de la durée de survie, % :

Durée moyenne de survie du groupe traité = - x 100 ^ Durée moyenne de survie du groupe témoin 9 i

, _-_ _I

H ! ; ^ ί

û) P

' H 0 0) àP

ii jri ri A<D [ ! £ 4-15-jQ) oocnt^-mom i—i en .—i t— vo on cm - vu X'itißri*·**·*·1»* ^ « λ, · » » i c 0 ti'U 5> CM O O CO ΓΟ O ri OOrOf-VOOOOOC^ !' -m cd β μ ri ri O cr, m σ\ o ri ri ri ο σ\ ση ολ CT) Ë C (C P W !M W H tM H t\l CM CM CM CM ri ri ri ' \ I : -h r-, r-t ω ; Γ ο Π o !

! H fO Μ fl) (U

: . ö Gî»0 *0 g U ! : i: S <d —R--:----, O 1-1 ω 1 ! üj -r-1 »—>. ; |i Μ ΐ t-

! Μ ß -H M

ii CO -P \ OJ C\J CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM · CM

O.G'· 1 ) 1 Ir-H. li I ri i—i r—ii—ii—ii—IrHi—I H ; /Cd "H *·*·*“*-» ~ ^ ni c >- O O O O O O O OOOOOOO i i JJ w *· I- Ö CO <D fl) i: id w n Ö

i *0 O

, £ --Q—-----

i O

Pc Ad)

! M

co \û) —'

w tri CO .ΞΓ C VO O CM -ΞΓ i—î CO Ο LTV ΓΠ i—! O

π O m ri LC"\ ΓΟ Ln Lf\ VO CO CM VO -=T Lf\ CO CO

n, ui \

g t CM CM CM CM . CM CM CM CM CM CM CM C\J CM CM

O Ci g O """ to ; 0)----! •Ö i Ή Zj

Cd H

: P ^ 0 o

! $ . ·>-} KKKKKKKKKKKKKK

i ß -P cm cm cm cm cm cm cm m m on m on m en

i >r| fl) -H OOOOOOO OOOOOOO

i û en wwcG'cacacacGMGQtyowcowcr.

3. B, a> i S o i 0) ! ; 4J ß I * m O en en m m en en ri K x K te Ξ en i vu ß -P 000 000

! +1 fl) --H OOO OOO

I ^ co kkkkoooskkkooo ο Γ1 0 ri « Pi

X

O ----r-

EH

ri* » p ß en en (ύ O en cm K on cm on cme en cm

fl) . ’fl K te O SK sso SS

ri Ö -P 0 2 0 os O s O 02 o fl) ri OOO 00 OOO 00

cd ,¾ SOOOSOO KOOOKOO

r. r-ι O

^ Pi ^ i ___[_ ! t / / 10 G «Jf

Ο Φ H'CD

X4j^ajCMvovocn.=roo c~- , 3 lip-ri * ' * * ' * ‘ * n

(d triO >θΛοοσ\σ\νοθΓ-ι \o H

g fi μοοσχΟΓΗοο «π τη ^

HOcdfiC\JC\JrHC\Jc\ic\ioj oj r C

G HH K S* ,2

Φ O i S

mm £ p 2 ftrôrc -p § m -P >i g zi ^2 to a G Ό tT> _i /ri

w H Μ H- I

4J\OJC\iCVJCVJ(MC\JCM CU λΙΛ ΙγΗιΗι—trH «—1 . .

GGE^“--*··* - πω w ty '—- ooooooo o wî- w o 5 w fl) « S o.

OC - w

ΰ c m N

-l-a----:--- m

H

< *0 pq O

Pj N

G

__ G <U

tr* oo H o H H H -=r m - 10 *9

Λ! (m m \o m in f- o t>- mJL

o \ -·.*.**·»·» -· tnn< in tn c\j cm oj c\j c\j eu m o rt·- Q - Λ ^ rd —____________h υ (D i

•P , k H

•H £ G *· G ^ m oj w -

w g Φ O

H *H cdnjcôcflcdcd e n

G -+* îz hi S z iz; îz: !z: .5 H

rj Cü H cm cm cm co on cm m de <tf ooooooo Q. S.

tu çn 0 cq ra ra μ n w w ¢7 £ H ft Gi (U 1

rG K

td ____ _ JJ iH

B m t 2 φ >i

M X .G

ci S (DO)

u ci P

•H on m m ? v P -P G E K j) 03

Q) H OOO < Jj I

W OOOfQ rfi |L

™0 ESXEOOO PL, H>? K Pn +j o

O U

___G Ό - - D1 >1

.G

CD H

cr> w 70 O l

G Ό rH

5 J^J10 cd ^ G -P g o o ^ ^ ω Ο Ο Ο

« KSOKKOO

«8, $ Ο / 1 {_ ^ --- 2 11 'i ;j ' Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d’illustration de l’invention.

| i j! Exemple 1.

π - i Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, jj 5 11, lla—tëtrahydro—10-acétyl^9-hydroxy-8-mëthyl-ll-méthoxy-'- 15-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazépine-2-acrylamide.

On mélange la solution obtenue avec une solution contenant 20 g de dithionate de sodium dans 1800 ml d’eau. On agite |J le mélange à 20° — 35° pendant une heure, puis .on y ajoute jj 10 2000 ml de n—butanol en agitant énergiquement. On sépare jj la couche de bütanol, on la sèche sur du sulfate de sodium j anhydre et on l’évapore à sec. On dissout le résidu dans j 200 ml de méthanol, puis on y ajoute 800 ml de chloroforme jj et on l’introduit au sommet d’une colonne de gel de silice jj 15 (40x1000 mm) . On développe la phase adsorbëe avec un mélange méthanol-chloroforme (1 ; 4) et on vérifie l’iden-jj tité de la fraction contenant la substance recherchée par jj un bio-autogramme (Staphylocoque dorée) en utilisant une jj technique de chromatographie sur couche mince (solvant de ( j j 20 développement : mélange acétate d ’ êthyle-méthanol (4 : 1) .

j On sèche la fraction utile sur du sulfate de sodium anhydre, j i on la concentre sous vide et on recueille la substance j cristalline par filtrage sous atmosphère d’azote. On recris- j tallise cette substance dans du méthanol, ce qui donne 25 1,75 g de cristaux jaunes en aiguille de sel de sodium du ] 5, 10,11 ,.lla—têtrahydro-10-acëtyl-9-hydroxy-8-méthyl-5- i j oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(l,4)benzodiazépine-2- j acrylamide fondant à 253,7-256,7°C. Ce composé répond à la \ I formule (I).

i j 30 Composition élémentaire : calculée pour !

Cl8H18N3°6SlNa S C' 50'58 '* H' 4'24 · N' 9'83 '* S' 7/50 ?

Na, 5,38. Trouvée : C, 51,24 ; H, 4,29 ; N, 9,59 ; S, 7,61 ;

Na, 5,30.

35 Spectre d’absorption infrarouge : 1670, 1410, 1220, 1040 cm"1.

; U

12

Exemple 2,

Dans 100 -ml de méthanol, on dissout 1 g de 5,10,ll,lla-tétrahydro-9-acétoxy-10-acëtyl-ll-méthoxy-8-méthyl- 5-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)-benzodiazépine-2-acrylamide.

5 On mélange la solution obtenue avec une solution contenant 20 g de dithionite de sodium dans 1800 ml d'eau. On agite le mélange à 30°-45°C pendant 30 minutes, puis on y ajoute 2000 ml de n-butanol en agitant énergiquement. On sépare la couche de butanol et on la concentre. Après évaporation de 10 la plus grande partie du butanol, on dissout de nouveau le résidu dans de l'eau et on l'introduit au sommet d'une colonne d'Amberlite XAD^2 (40 x 100 mm). On élue ensuite la colonne avec un mélange méthanol : eau (8 : 2). Après l'avoir confirmée par chromatographie sur couche mince 15 comme dans l'exemple 1, on sépare la fraction contenant le produit souhaité et on l'évapore sous vide à sec. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol-benzène, ce qui donne 0,8 g de cristaux de 5,10,ll,lla-tétrahydro-9-acétoxy- 10—acëtyl—8-méthyl—5-oxo-ll—sulfino—lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4) 20 benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 241,3—245,1°C. Ce composé répond à la formule (1).

Composition élémentaire î calculée pour C20O21N3°7S1 : C' 53'68 ; H' 4'73 '* N' 9'39 '* S' 7'16' trouvée : C, 52,95 ? H, 4,68 ; N, 9,21 ; S, 7,01.

25 Spectre d'absorption infrarouge t 1690, 1400, 1210, 1035 cm“1.

Exemple 3.

Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, 11,lla-tëtrahydro-10-acêtyl-9-hydroxy-8-mêthyl-ll-mëthoxy-30 5-oxo-lH—pyrrolo(2,1-c)-(l,4-benzodiazépine-2-acrylamide.

On mélange la solution obtenue avec une solution contenant , 20 g de dithionate de sodium dans 1800 ml d'eau. On agite le mélange à 20°—35°C pendant 1 heure puis on y mélange 2000 ml de n-butanol en agitant énergiquement. On sépare la 35 couche de butanol, on la sèche sur du sulfate de sodium

U

ί’ 13 ! · anhydre, et on l'évapore à sec. On recristallise le résidu ; dans un mélange méthanol-*-benzène, puis de nouveau dans du .

méthanol, ce qui donne 0,7 g de cristaux de 5,10,11,11a-tetrahydro-lO-acetyl-9>'iiydroxy-r8--methyl-5-oxo-ll-suIfino-• 5 lH-pyrrolo(2,1-c) ( 1,4)benzodiazépine—2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes fondant à 249,6—253,2°C„ Ce composé répond à la formule (I) , 5 Composition élémentaire : calculée pour C18H19N3°6S1: C' 53'33 ’ Er 4'72 '· N> 10/36 ? S, 7,91.

10 trouvée : C, 52,95 ? H, 4,6 8 ? N, 10,62 ,* S, 8,00.

Spectre d’absorption infrarouge : 1700, 1410, ! 1200, 1040 cm"'1.

j Exemple 4, J D'une façon analogue à celle qui a été décrite ! 15 dans l'exemple 2, on traite 1 g de 5,10,11,lla-têtrahydro-10- j : acétyl-9-carbamyloxy-ll-méthoxy-8-méthyl-5-oxo-lH-pyrrolo ; (2,1-c)(l,4)benzodiazëpine-2-acrylamide, ce qui donne 0,65 g ! de cristaux de 5,10,ll,lla-tétrahydro-l0-acétyl-9-carbamyloxy-8- i méthyl-5-oxo-ll-sulfino-lH-pyrrolo(2,l-c)(1,4)-benzodiazépine- j 20 2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 210,1-211,9°C, Ce composé répond à la formule (I).

Composition élémentaire : calculée pour : C19H20N4°7S1 : Cf 50'89 · Br 4,50 ; N, 12,50 ? S, 7,15.

trouvée : C, 50,70 ; H, 4,33 ; N, 12,45 ; S, 7,08 ; ! 25 Spectre d'absorption infrarouge : 1690, 1400, j 1210, 1030 cm”"1.

! Exemple 5, j D'une façon analogue à celle qui a été décrite j dans l'exemple 3, on traite 2 g de 5,11,lla-trihydro-9- ! 30 hydroxy-8-méthyl-5-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(l,4)benzodiazépine- 2-acrylamide, ce qui donne 1,82 g de cristaux de 5,10,11, ! lla-tétrahydro-9~hydroxy-8-méthyl-5-oxo-ll-sulfino-lH- pyrrolo(2,l-c)(l,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles blanches ou jaune pâle,fondant à 251,6-255,3°C.

35 Ce composé répond à la formule (I).

I / SR 1 2 fi R .Ta ΜΠΦ

Composition élémentaire ; calculée pour : 14 C16H17N3°5S1 : Cf 52'88 ' Hr 4'72 ’ Nf i:Lt5G î sf 8,82.

trouvée : C, 52,70 ; H, 4,69 ; N, 11,80 ; S, 8,79.

Spectre d'absorption infrarouge î 1620, 1410, 5 1210, 1040 cnT1.

Exemple 6.

D'une façon analogue à celle qui a été décrite dans l'exemple 1, on traite 2 g de 5,10,ll,lla-tétrahydro—9-acétoxy-ll-hydroxy-8-mëthyl-5-oxo^lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzo-10 diazépine-2-acrylamide, ce qui donne 1,65 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,ll,lla-tétrahydro-9-acétoxy-8-méthyl-5-oxo-ll->sulfino-\lH-pyrrolo(2,1-c) (l,4)benzodiazêpine- 2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 211,2-213,5°C. Ce composé répond à la formule (I).

15 Composition élémentaire : calculée pour : Çl8Hl8N3°6SlNa : c/ 50'60 ' H* 4r25 ; N, 9,83 ; S,7,50 ;

Na, 5,38.

Trouvée : C, 50,30 ; H, 4,31 ; N, 9,84 ; S, 7,70 ;

Na, 5,42.

20 Spectre d'absorption infrarouge : 1640, 1410, 1200, 1090 cm"1.

Exemple 7.

D'une façon analogue à celle qui a été décrite dans l'exemple 1, on traite 2 g de 5,10,ll,lla-tétrahydro-9-25 carbamyloxy-ll-méthoxy-8-méthyl·- 5-oxo-lH-pyrrolo{2,l-c)(1,4) benzodiazêpine-2-acrylamide, ce qui donne 1,28 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,11,lla-tétrahydro~9-carbamyloxy-8-méthyl-5-oxo-11-sulfino-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine- 2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pâle, fondant à 30 216,3-219,2°C. Ce composé répond à la formule (I).

Composition élémentaire ; calculée pour : C^H^N^gS^a : C, 47,66 ; H, 4,00 ; N, 13,08 ; S, 7,48 ?

Na, 5,37,

Trouvée : C, 47,78 ; H, 3,99 ; N 13,13 ; S, 7,43 ; Na, 5,30.

35 Spectre d'absorption infrarouge : 1640, 1400, 1200, 1090 cm"1.

Exemple 8.

On traite du 5,10,11,lla-tétrahydro-10-acétyl-9- 15 hydroxy^8-mëthiyl^ll'îïnéthoxy^5^oxo-rlH^pyrrolo(2,1-c) (1,4) !; benzodiazëpine-2-racrylamîde d’une façon identique à celle | de l'exemple 1, pour obtenir le sel de sodium du 5,10,11, 1 la—tétrahydro—1 O^acêtyl—9-hydroxy—8-*mëthyl—5-oxo—11—suif ino-j 5 lH-pyrrolo(2,l~c) (l,4)benzodiazépine-2-acrylamîcie. On \ dissout 2 g de ce sel dans 250 ml d'eau, et on l'oxyde en faisant barboter de l'air dans la solution. Après lyophilisation, on dissout le mélange résultant de l'oxydation dans du méthanol, puis on y ajoute quatre fois son volume 10 de chloroforme, et on l'introduit au sommet d'une colonne de gel de silice (40 x 100 mm). On développe la colonne garnie au moyen d'un mélange méthanol-chloroforme. On concentre sous vide la fraction contenant le produit souhait té et on la recristallise dans du méthanol, ce qui donne 15 1 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,ll,lla-tétrahydro~ ' 10-acétyl-9-hydroxy-8-iïiëthyl-5-oxo-ll-sulfo-lK-pyrrolo (2,1-c)(l,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 261-262,5°C. Ce composé répond ί à la formule (T).

20 Composition élémentaire : calculée pour : j Cl8Hl8N3°7SlNa : C, 48,76 ; H, 4,09 ; N, 9,48 ; S, 7,23 ? j Na, 5,18.

< Trouvée : C, 48,85 ; H, 4,11 ; N, 9,52 ; S, 7,18 ; Na, 5,10.

Spectre d'absorption infrarouge : 1650, 1410, 25 1210, 1030 cm"1.

Exemple .9,

Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, 11,lla-têtrahydro-9-acëtoxy-ll-mêthoxy-8-méthyl-5-oxo-lH-j pyrrolo{2,1-c)(l,4)benzodiazépine-2-acrylamide. On agite 30 la solution obtenue pendant 30 minutes tout en la faisant lentement passer dans un courant de bioxyde de soufre gazeux, j Une fois la réaction achevée, on ajoute à la solution 2000 ml de n-butanol en agitant énergiquement, on sépare la couche de butanol, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et ‘ 35 on l'évapore à sec. On recristallise le résidu dans un t ; mélange mëthanol-benzène et on dissout de nouveau les ί| cristaux dans 300 ml de méthanol. On fait lentement passer

ä A

• ^ ' CT? 1 ,ΤΆ ΜΠΦ i J , ^ 5 ^ 16 ! j ! un courant d'oxygène dans la solution pendant environ 40 minutes. On fractionne ensuite la solution au moyen d'une colonne d'Amberlite XAD—2 comme dans l'exemple 2. On con— centre et recristallise la fraction contenant le oroduit j, souhaité, ce qui donne 1,62 g de cristaux de 5,10,11,11a— têtrahydro—9-acétoxy-8~raëthÿl—5-oxo—11—sulfo—IH-pyrrolo (2,l-c) (l,4)benzodiazëpîne-2-'-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 231,4—235,4°C. Ce composé répond à la formule (I).

10 Composition élémentaire ;· calculée pour : C18H19N3°7S1 : C' 51,3 '* 4'54 '* N' 9/97 ; S' 7'61· trouvée : C, 5Q,9 y H, 4,62 ; N, 9,83 ; S, 7,55.

Spectre d'absorption infrarouge ? 1660, 1420, 1210, 1020 cm"1.

15 Exemple 10.

Dans 200 ml de méthanol, on dissout 2 g de 5,10, 11, lla-tétrahydro—10-acëtyl-9-acétoxy-8-*méthyl—11-mëthoxy- 5-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c) (1,4)-benzodiazépine—2-acrylamide,

On mélange la solution obtenue à une solution contenant 18 g 20 de sulfite de potassium dans 1800 ml d'eau. Après avoir ajouté 2 g de poudre de zinc, on agite le mélange à la température ambiante, pendant environ 4 heures. On ajoute ensuite au mélange 2000 ml de n—butanol et on l'agite énergiquement. On sépare la couche de butanol, on la sèche 25 sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. On dissout le produit séché dans un mélange eau-mêthanol (1 : 1). On fait lentement passer un courant d'oxygène dans la solution pendant environ 3 heures. Gemme dans l'exemple 2, on fractionne la solution au moyen d'une colonne d'Amberlite 30 XAD-2 pour séparer la fraction contenant le produit souhaité. On concentre et recristallîse cette fraction ce qui donne 1,23 g de cristaux de sel de potassium du 5,10,11,lla-tétra-hydro—9-acétoxy-10-acétyl-8-méthyl-5-oxo-ll-sulfo—lH-pyrrolo (2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguil-35 les jaunes, fondant a 221,3-223,7°C. Ce composé répond à / SE 1265 JA ΜΠΦ 17 • la formule (I) »

Composition élémentaire ; calculée pour ; C20H2ûN3°8S1K * C' 47'90 ’ H' Â’02 · N' 8r38 ; S' 6,39 · K, 7,80.

5 Trouvée : C, 47,77 ; H, 3,98 ; N, 8,41 ; S, 6,44 ; K, 7,75.

Spectre d’absorption infrarouge :· 1680, .1410, 1210, 1035 cm"1.

Exemple 11.

10 On prépare le sel de sodium du 5,10,11,11a- tétrahydro -9 -carhamyl -oxy-8 -*ine th.yl—5 -oxo—1 1 -sulfino-lE-pyrro -lo(2,l-c) (1,4)benzodîazëpine-2-acrylamide de la façon décrite dans l'exemple 7. On dissout 1 g de ce sel dans 150 ml d'eau, et on le traite de la façon décrite dans l'exemple 8. Par 15 recristallisatîon dans du métbanol, on obtient Q,72 g de cristaux de sel de sodium du 5,10,11 ,11a—tëtrafiydro-^-carba-myloxy-S-méthyl-S-oxo-ll-sulfo-lE-pyrrolo (2,1-c) (1,4) benzodiazépine—2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaunes, fondant à 241,6-243,2°C. Ce composé répond à la formule (I).

20 Composition élémentaire ? Calculée pour :

Cj^H-^N^S-jNa : C, 45,95 ; H, 3,86 ; IJ, 12,61 ; S, 7,21 ;

Na, 5,17.

Trouvée : C, 46,20 ; H, 4,05 ; N, 13,10 ; S, 7,17 ; Na, 5,08. Spectre d'absorption infrarouge : 1680, 1400, 25 1220, 1040 cm"“1.

Exemple 12.

On traite de la façon décrite dans l'exemple 9, 2 g de 5, 10,11,lla-tétrahydro-8-méthyl-l1-mëthoxy-9-méthoxy-carbonyloxy-5-oxo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-30 acrylamide, ce qui donne 1,37 g de cristaux de 5,10,11,11a-tétrahydro—8-méthyl-9-méthoxycarbonyloxy-5-oxo-11-sulfo-lH-pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazépine-2-acrylamide, sous forme d'aiguilles jaune pâle fondant a 232,3-236,8°C. Ce composé répond à la formule (I).

35 Composition élémentaire : Calculée pour : C18H19N3°8S1 : C' 49,43 ; ïï/ 4,38 ' N' 9,61 ; S/ 7'33’

Trouvée : C, 50,10 ; H, 4,40 ; N, 9,65 ; S, 7,28.

Spectre d'absorption infrarouge : 1620, 1415, / -1

Claims

18 1.Composé du lH-pyrrolo(2,l-c) (1 ,4)benzodiazépine·*· 2-acrylamide, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : OR. R0 R_ H_C J 1 \d /3 • s. VfN— - K-1 (I) o ' dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe 10 acyle, carbamyle, ou alcoxycarbonyle, R2 représente un atome d’hydrogène ou un groupe acyle, et représente un radical acide suifinique S02X ou un radical acide sulfonique SO^X, où X est l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable . 15

2, Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que de la formule (I) est un radical acide suifinique.

3, Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ de la formule (I) est un radical acide 20 sulfonique.

4. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce que le cation pharmaceuti-quement acceptable est un cation de métal alcalin ou un cation de métal alcalino—terreux,

5 I 1 I / 2 1 η3\Λ i—/ ΐ 1° 0 dans lac-aelle R^ représente un atome d*hydrogène, un groupe acyle, crrarbamyle ou alcoxycarbonyle, et d'un sel pharmaceu-tiguement: acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il • consiste à faire réagir un composé actif du soufre avec 15 un composé de formule r * ' "u^ïïhp^ o dans laquelle :R^ est tel que défini ci--dessus, ’ 12. Procédé suivant la revendication 11, caractë- ! irisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'un i 25 solvant inerte.

13. Procédé suivant la revendication 12, caracté-| ‘ risê en ce que le solvant inerte est le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthyl suif oxyde, l'éther diéthylique, le benzène, l'hexane, un mélange de 4 - 30 ceux-ci ou un mélange de ceux-ci avec de l'eau. | 14. "Procédé suivant la revendication 11, caractéri | sé en ce que le composé actif du soufre est l'acide anhydro· | sulfureux (H2S2O5)/ l'acide trithionique, l'acide dithionique, j l'acide dithioneux (H2S2O4), un sel de métal alcalin ou alcalim Î terreux de ceux-ci, l'acide sulfureux, les sulfites de métal, 1' bisulfites de métal, et le bioxyde de soufre. \\ /* 22 ♦

15, Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un support et une quantité efficace d'un composé du IH^pyrrolo (2,l-=e) (l,4)benzodîazépine--2-=-acrylamide répondant à la formule ? - 5 OR, R0 R-, W L/v, L I rr^coNH2 -H—ü

5. Procédé de production d'un composé du lH-pyrrolo (2,1-c)(1,4)-benzodiazëpine-2-acrylamide répondant à la formule î OR, FL R, H,C I 1 |* I 5 YY*-ΥΥ". _i_y <*> o 35 / ______ 19 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, R2 représente un atome r d'hydrogène ou un groupe acyle, et R^ représente un radical acide suifinique S02X où X est l'hydrogène ou un cation il 5 pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce qu'il || il , consiste à faire réagir un composé actif du soufre avec un composé répondant à la formule ç < I ^ ' fl h f I ;; ίο Κ3°γ^/·Η--1111 ou j kAj-N_I o i: !; 15 : I f1 | ' ' ' ' · o ! H3C I ! Wn==W^conh2 CIII]

20 L.Ä I II ! I! N i 0 dans lesquelles R-j^ et R2 sont tels que définis ci-dessus 25 -et Y représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle (alkyle inférieur).

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'un solvant inerte.

7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que le solvant inerte est le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'éther diéthylique, le benzènef l'hexane, un mélange de ceux-ci ou un mélange de ceux-ci avec de l'eau. / / 20

8. Procédé suivant la revendication 5. caractéri-• 9 sé en ce que le composé actif du soufre est l’acide anhydro- sulfureux (Η,ε,Ος) , l’acide trithionique, l’acide dithiçmigue,· l'acide dithioneüx ' un sel de métal alcalin ou alcalino- terreux de ceux-ci, l^acide sulfureux, les sulfites de métal, les P bisulfites de métal, et le bioxyde de soufre.

9. Procédé de production d'un composé du lH-pyrro— lo(2#l-rc) (1,4)—benzodîazëpine^-acrylamide répondant à la formule s OR R? R, -( γ 1 o « 15 dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un groupe ' acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyler R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle, et représente un radical acide sulfonique SO^X où X est l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptablej caractérisé en ce qu'il con-20 siste à oxyder un composé ou un sel pharmaceutiquement ' acceptable de celui-ci répondant à la formule ; 9R1 · ?2 SO H . h3c. ΧΛ--/ li . \ - CONH- 25 2 m N ' ; O V dans laquelle Rj et R2 sont tels que définis ci-dessus. • 30 10. Procédé suivant la revendication 9, caracté risé en ce que 1*oxydation s'effectue en faisant passer un gaz contenant de l'oxygène moléculaire dans la‘ solution du composé ou de son sel pharmaceutiquement acceptable. /5 ' - · * *. 21 *

11. Procédé de production d’un composé du 1Η-<· pyrrolcr v^2,l-^c) (1,4) •^benzoâiazépineT-2^acrylamiâe répondant à. la ferrmule î OR. H SO H ;

10 II o î dans laquelle R-^ représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, carbamyle ou alcoxycarbonyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle et R3 représente un radical 15 acide sulfinique ou un radical acide sulfonique SO^X où X est l'hydrogène ou un cation pharmaceutiquement acceptable . ΧλΛλΜϊ