JPS6148498B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS6148498B2 JPS6148498B2 JP53149029A JP14902978A JPS6148498B2 JP S6148498 B2 JPS6148498 B2 JP S6148498B2 JP 53149029 A JP53149029 A JP 53149029A JP 14902978 A JP14902978 A JP 14902978A JP S6148498 B2 JPS6148498 B2 JP S6148498B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- difluoro
- hydroxyl
- hydroxyvitamin
- group
- reaction
- Prior art date
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- Expired
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規化合物である24・24−ジフルオ
ロ−25−ヒドロキシビタミンD3又はその誘導体
およびその製造方法に関する。
ロ−25−ヒドロキシビタミンD3又はその誘導体
およびその製造方法に関する。
本発明で提供される24・24−ジフルオロ−25−
ヒドロキシビタミンD3およびその水酸基保護誘
導体並びにその製造方法は、従来知られていな
い。
ヒドロキシビタミンD3およびその水酸基保護誘
導体並びにその製造方法は、従来知られていな
い。
本発明で提供される24・24−ジフルオロ−25−
ヒドロキシビタミンD3又はその水酸基保護誘導
体は、下記式（） （式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。） で表わされる。
ヒドロキシビタミンD3又はその水酸基保護誘導
体は、下記式（） （式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。） で表わされる。
上記式（）中Ｒが水酸基の保護基である24・
24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3の
水酸基保護誘導体は、その水酸基の保護基を除去
することにより上記式（）中Ｒが水素原子であ
る24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D3に導かれる。この３β位および25位の水酸基
が共に遊離の24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3は薬理活性化合物として、ビタミ
ンD3系列化合物と同様の薬理効果を示すものと
して充分に期待されるものである。
24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3の
水酸基保護誘導体は、その水酸基の保護基を除去
することにより上記式（）中Ｒが水素原子であ
る24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D3に導かれる。この３β位および25位の水酸基
が共に遊離の24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3は薬理活性化合物として、ビタミ
ンD3系列化合物と同様の薬理効果を示すものと
して充分に期待されるものである。
それ故、上記式（）中における水酸基の保護
基としては、公知のビタミンD3化合物について
用いられる保護基であり、通常の加水分解反応あ
るいは還元的脱離反応により除去しうるものであ
れば如何なるものでもよい。
基としては、公知のビタミンD3化合物について
用いられる保護基であり、通常の加水分解反応あ
るいは還元的脱離反応により除去しうるものであ
れば如何なるものでもよい。
かかる保護基としては、例えば、米国特許第
4022891号明細書に記載されているようなものが
好適に用いられる。
4022891号明細書に記載されているようなものが
好適に用いられる。
これらのうち、特に好ましい基は、アセチル
基、ベンゾイル基、ピバロイル基等のアシル基で
あり、また、エトキシエチル基、メトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル
基、−ブチルジメチルシリル基の如き水酸基の酸
素原子と結合してエーテル基を形成するものであ
る。
基、ベンゾイル基、ピバロイル基等のアシル基で
あり、また、エトキシエチル基、メトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル
基、−ブチルジメチルシリル基の如き水酸基の酸
素原子と結合してエーテル基を形成するものであ
る。
上記式（）で表わされる化合物の具体例とし
ては、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタ
ミンD3、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシ
ビタミンD3−３β−アセテート、24・24−ジフ
ルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3−３β−ピ
バロエート、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3−３β−ベンゾエート、24・24−
ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3−３β
−テトラヒドロピラニルエーテル、24・24−ジフ
ルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3−３β−ト
リメチルシリルエーテル、24・24−ジフルオロ−
25−ヒドロキシビタミンD3−３β− −ブチル
ジメチルシリルエーテル等をあげることができ
る。
ては、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタ
ミンD3、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシ
ビタミンD3−３β−アセテート、24・24−ジフ
ルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3−３β−ピ
バロエート、24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3−３β−ベンゾエート、24・24−
ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3−３β
−テトラヒドロピラニルエーテル、24・24−ジフ
ルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3−３β−ト
リメチルシリルエーテル、24・24−ジフルオロ−
25−ヒドロキシビタミンD3−３β− −ブチル
ジメチルシリルエーテル等をあげることができ
る。
しかして、本発明方法によれば、上記式（）
で表わされる新規な24・24−ジフルオロ−25−ヒ
ドロキシビタミンD3又はその水酸基保護誘導体
を製造する方法が同様に提供される。
で表わされる新規な24・24−ジフルオロ−25−ヒ
ドロキシビタミンD3又はその水酸基保護誘導体
を製造する方法が同様に提供される。
すなわち、下記式（）
（式中、Ｒは上記式（）におけると同じであ
る。） で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シコレスタ−５・７−ジエン又はその水酸基保護
誘導体に紫外線を照射し、生成した24・24−ジフ
ルオロ−25−ヒドロキシプレビタミンD3又はそ
の水酸基保護誘導体を、熱エネルギーにより異性
化せしめ、次いで、必要により水酸基の保護基を
除去せしめることにより上記式（）で表わされ
る24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D3又はその水酸基の保護誘導体を製造する方法
である。
る。） で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シコレスタ−５・７−ジエン又はその水酸基保護
誘導体に紫外線を照射し、生成した24・24−ジフ
ルオロ−25−ヒドロキシプレビタミンD3又はそ
の水酸基保護誘導体を、熱エネルギーにより異性
化せしめ、次いで、必要により水酸基の保護基を
除去せしめることにより上記式（）で表わされ
る24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D3又はその水酸基の保護誘導体を製造する方法
である。
上記式（）で表わされる上記式（）で表わ
される目的物を製造するための原料化合物は、先
ず、紫外線の照射を受け下記式（′） （式中、Ｒは上記式（）におけると同じ。） で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3又はその水酸基保護誘導体に変換
される。
される目的物を製造するための原料化合物は、先
ず、紫外線の照射を受け下記式（′） （式中、Ｒは上記式（）におけると同じ。） で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3又はその水酸基保護誘導体に変換
される。
この変換反応は、式（）のコレスタ−５・７
−ジエン類の9.10位炭素炭素結合の開製反応であ
り、水酸基の保護基の如何は反応に直接的な影響
を及ぼさない。
−ジエン類の9.10位炭素炭素結合の開製反応であ
り、水酸基の保護基の如何は反応に直接的な影響
を及ぼさない。
しかしながら、既述した通り、ビタミンD3製
造反応において既知の水酸基の保護基は、最終的
に除去可能なものであり、本発明の上記式（）
においても、かかる意味に理解される。
造反応において既知の水酸基の保護基は、最終的
に除去可能なものであり、本発明の上記式（）
においても、かかる意味に理解される。
紫外線としては、約200〜360nｍのもの、好ま
しくは260〜310nｍのものが用いられる。
しくは260〜310nｍのものが用いられる。
この変換反応は、不活性有機溶媒中において好
適に行なわれる。例えば、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、四塩化炭素の如き炭化水素又はハロゲン化炭
化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノールの如きアルコー
ルが好適に用いられる。
適に行なわれる。例えば、ヘキサン、ヘプタン、
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼ
ン、四塩化炭素の如き炭化水素又はハロゲン化炭
化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノールの如きアルコー
ルが好適に用いられる。
又、変換反応に対し、反応温度はあまり重要な
意味を持たないが、通常、−20゜〜120℃、特に−
10゜〜50℃で行われるので工業的にさして問題は
ない。
意味を持たないが、通常、−20゜〜120℃、特に−
10゜〜50℃で行われるので工業的にさして問題は
ない。
次いで、上記の如くして製造された上記式
（′）で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒ
ドロキシビタミンD3又はその水酸基の保護誘導
体は、熱エネルギーにより上記式（）で表わさ
れる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミ
ンD3又はその水酸基保護誘導体に異性化され
る。
（′）で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒ
ドロキシビタミンD3又はその水酸基の保護誘導
体は、熱エネルギーにより上記式（）で表わさ
れる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミ
ンD3又はその水酸基保護誘導体に異性化され
る。
この異性化反応は、上記式（′）のプレビタ
ミンD3類と上記式（）のビタミンD3類との平
衡反応であり、両者の平均値は、反応温度によつ
て異るのである。このようなビタミンD3とプレ
ビタミンD3との熱による平衡関係は古くから知
られている事実である。一般に、異性化反応温度
が高くなるほど、プレビタミンD3からビタミン
D3への異性化反応速度は早くなるが、平衡値は
ビタミンD3が減少する側へ移行する傾向があ
る。
ミンD3類と上記式（）のビタミンD3類との平
衡反応であり、両者の平均値は、反応温度によつ
て異るのである。このようなビタミンD3とプレ
ビタミンD3との熱による平衡関係は古くから知
られている事実である。一般に、異性化反応温度
が高くなるほど、プレビタミンD3からビタミン
D3への異性化反応速度は早くなるが、平衡値は
ビタミンD3が減少する側へ移行する傾向があ
る。
本発明においては、このような事情を考え、異
性化反応は20゜〜120℃、好ましくは40゜〜100℃
で行なわれる。
性化反応は20゜〜120℃、好ましくは40゜〜100℃
で行なわれる。
又、この異性化反応は、上記変換反応で用いら
れた不活性有機溶媒中でそのまま充分に進行す
る。
れた不活性有機溶媒中でそのまま充分に進行す
る。
それ故、例えば、上記プレビタミンD3を製造
する変換反応を例えば、40℃で実施した場合等に
おいては、変換反応の進行と同時に生成したプレ
ビタミンD3が反応系中において徐々ビタミンD3
に異性化する反応が起ることになる。本発明方法
における熱エネルギーによる異性化反応とは、上
記したところから明らかな通り、必ずしも反応系
の加熱を意味するものではない。
する変換反応を例えば、40℃で実施した場合等に
おいては、変換反応の進行と同時に生成したプレ
ビタミンD3が反応系中において徐々ビタミンD3
に異性化する反応が起ることになる。本発明方法
における熱エネルギーによる異性化反応とは、上
記したところから明らかな通り、必ずしも反応系
の加熱を意味するものではない。
Ｒが水酸基の保護基を表わす上記式（）の化
合物より、Ｒが水素原子を表わす上記式（）の
化合物を製造する場合には、上記紫外線による変
換反応および熱エネルギーによる異性反応に引き
つづき、水酸基の保護基を除去する必要がある。
この水酸基の脱離反応は、それ自体公知の反応で
あり、例えば、保護基がアシル基の場合にはメタ
ノール、エタノールの如き低級脂肪族アルコール
のアルカリ性溶液中で処理するかあるいはエーテ
ル中LiAlH4等の水素化金属で処理すればよい。
温度としては−10℃〜50℃でよい。また、例え
ば、保護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテ
ル基を形成している場合は、還元的にあるいは酸
又はアルカリと接触せしめることにより、容易に
除去することができる。
合物より、Ｒが水素原子を表わす上記式（）の
化合物を製造する場合には、上記紫外線による変
換反応および熱エネルギーによる異性反応に引き
つづき、水酸基の保護基を除去する必要がある。
この水酸基の脱離反応は、それ自体公知の反応で
あり、例えば、保護基がアシル基の場合にはメタ
ノール、エタノールの如き低級脂肪族アルコール
のアルカリ性溶液中で処理するかあるいはエーテ
ル中LiAlH4等の水素化金属で処理すればよい。
温度としては−10℃〜50℃でよい。また、例え
ば、保護基が水酸基の酸素原子と結合してエーテ
ル基を形成している場合は、還元的にあるいは酸
又はアルカリと接触せしめることにより、容易に
除去することができる。
かくして、本発明方法によれば上記式（）で
表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシ
ビタミンD3又はその水酸基の保護誘導体が得ら
れるが、反応混合物より、これを単離するには、
例えば、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー、高速液体クロマトグラフイーある
いは再結晶等による。
表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシ
ビタミンD3又はその水酸基の保護誘導体が得ら
れるが、反応混合物より、これを単離するには、
例えば、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマ
トグラフイー、高速液体クロマトグラフイーある
いは再結晶等による。
本発明により提供される上記式（）の24・24
−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3又は
その水酸基保護誘導体は、新規化合物であり、例
えば、公知のビタミンD3類と同様に、哺乳動物
に対し骨吸収作用、あるいは腸管からのカルシウ
ム吸収作用を示すことが期待される。
−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミンD3又は
その水酸基保護誘導体は、新規化合物であり、例
えば、公知のビタミンD3類と同様に、哺乳動物
に対し骨吸収作用、あるいは腸管からのカルシウ
ム吸収作用を示すことが期待される。
以下、実施例をあげ本発明を詳述するが、本発
明において用いられる上記式（）で表わされる
５・７−ジエン類も、本発明者が知る限り新規化
合物であり、それ故、まず、参考例として上記式
（）で表わされる化合物の合成法を記述する。
明において用いられる上記式（）で表わされる
５・７−ジエン類も、本発明者が知る限り新規化
合物であり、それ故、まず、参考例として上記式
（）で表わされる化合物の合成法を記述する。
参考例
(1) ３β−アセトキシ−26・27−ジノルコレスト
−５−エン−24−オン mp.；148〜151℃ nmr（CDCl3、TMS、δ（ppm）；5.36
（1H、ｍ、Ｃ−６）、4.60（1H、ｍ、Ｃ−
３）、2.12（3H、Ｓ、Ｃ−25）、2.02（3H、
Ｓ、Ｃ−３アセチル）、 mass（ｍ／ｅ）；354（Ｍ−60）、339（Ｍ−
60.15）、296、255、215、213 ir（in CH2 Cl2）；1730μn-1 元素分析（C27H42O3）； 計算値、Ｃ；78.21、Ｈ；10.21 実測値、Ｃ；78.12、Ｈ；10.36 の2730ｇ（6.58ｍmol）および220mgのパラトル
エンスルホン酸を無水酢酸（50ml）中、７時間
加熱還流後、約20mlの無水酢酸を常圧留去し
た。反応混合物を冷却後、0.5％−NaOHにあ
け、エーテル−ヘキサン（２：１）で抽出し
た。有機層を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）後、シリカゲルカラムクロマトにより分離
精製した（担体SiO2、220ｇ）。ベンゼン−エ
ーテル（100：１）溶出部分より、３β・24−
ジアセトキシ−26・27−ジノルコレスタ−５・
23−ジエンを得た。収量2.162ｇ（収率72％）。
−５−エン−24−オン mp.；148〜151℃ nmr（CDCl3、TMS、δ（ppm）；5.36
（1H、ｍ、Ｃ−６）、4.60（1H、ｍ、Ｃ−
３）、2.12（3H、Ｓ、Ｃ−25）、2.02（3H、
Ｓ、Ｃ−３アセチル）、 mass（ｍ／ｅ）；354（Ｍ−60）、339（Ｍ−
60.15）、296、255、215、213 ir（in CH2 Cl2）；1730μn-1 元素分析（C27H42O3）； 計算値、Ｃ；78.21、Ｈ；10.21 実測値、Ｃ；78.12、Ｈ；10.36 の2730ｇ（6.58ｍmol）および220mgのパラトル
エンスルホン酸を無水酢酸（50ml）中、７時間
加熱還流後、約20mlの無水酢酸を常圧留去し
た。反応混合物を冷却後、0.5％−NaOHにあ
け、エーテル−ヘキサン（２：１）で抽出し
た。有機層を水洗、乾燥（無水硫酸ナトリウ
ム）後、シリカゲルカラムクロマトにより分離
精製した（担体SiO2、220ｇ）。ベンゼン−エ
ーテル（100：１）溶出部分より、３β・24−
ジアセトキシ−26・27−ジノルコレスタ−５・
23−ジエンを得た。収量2.162ｇ（収率72％）。
mp；109〜110℃（メタノールより再結）
nmr−（CDCl3、TMS、δ）；5.40（1H、ｍ、
Ｃ−６）、5.02（1H、ｍ、Ｃ−23）、4.60
（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.14（3H、Ｓ、Ｃ−
240Ac）、2.03（3H、Ｓ、Ｃ−30Ac）、1.90
（Ｃ−25）； mass（ｍ／ｅ）；396（Ｍ−60）、354（Ｍ−60
−42）、283、253 ir（in CH2 Cl2）；1750、1735cm-1 元素分析（C29H44O4）； 計算値、Ｃ；76.27、Ｈ；9.71 実測値、Ｃ；76.15、Ｈ；9.77 又、ベンゼン−エーテル（20：１）溶出部分
より、原料を313mg回収した。
Ｃ−６）、5.02（1H、ｍ、Ｃ−23）、4.60
（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.14（3H、Ｓ、Ｃ−
240Ac）、2.03（3H、Ｓ、Ｃ−30Ac）、1.90
（Ｃ−25）； mass（ｍ／ｅ）；396（Ｍ−60）、354（Ｍ−60
−42）、283、253 ir（in CH2 Cl2）；1750、1735cm-1 元素分析（C29H44O4）； 計算値、Ｃ；76.27、Ｈ；9.71 実測値、Ｃ；76.15、Ｈ；9.77 又、ベンゼン−エーテル（20：１）溶出部分
より、原料を313mg回収した。
(2) アルゴン気流中、上記(1)の生成物2.162ｇ
（4.74ｍmol）をジグライム15mlに溶解し、170
〜175℃に加熱した。クロロジフルオロ酢酸ナ
トリウム（10.84ｇ）のジグライム溶液（35
ml）をゆつくり滴下した（約15分）。滴下終了
後、20分間加熱還流した。冷後、反応混合物を
水（200ml）、エーテル（100ml）にあけ、不溶
物を口別後、口液をヘキサン（300ml）で抽出
し、水洗（200ml×２）、乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
で分離、精製し（SiO2、150ｇ）、ベンゼン溶
出部分より、得られた粗結晶をメタノールで再
結晶して、下記式で表わされる化合物819mgを
得た。
（4.74ｍmol）をジグライム15mlに溶解し、170
〜175℃に加熱した。クロロジフルオロ酢酸ナ
トリウム（10.84ｇ）のジグライム溶液（35
ml）をゆつくり滴下した（約15分）。滴下終了
後、20分間加熱還流した。冷後、反応混合物を
水（200ml）、エーテル（100ml）にあけ、不溶
物を口別後、口液をヘキサン（300ml）で抽出
し、水洗（200ml×２）、乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
で分離、精製し（SiO2、150ｇ）、ベンゼン溶
出部分より、得られた粗結晶をメタノールで再
結晶して、下記式で表わされる化合物819mgを
得た。
mp；112〜115℃
nmr（CDCl3、TMS、δ（pppm）；5.38
（1H、ｍ、Ｃ−６）、4.60（1H、ｍ、Ｃ−
３）、2.05（3H、Ｓ、Ｃ−24Oアセチル）
2.02（3H、Ｓ、Ｃ−30アセチル） mass（ｍ／ｅ）；446（Ｍ−60）、431（Ｍ−60
−15）、404（Ｍ−60−42）、384（Ｍ−60−42
−20）； ir（in CH2 Cl2）；1760、1730cm-1； 元素分析（C30H44C4F2）； 計算値、Ｃ；71.11、Ｈ；8.75、Ｆ；7.50 実測値、Ｃ；71.26、Ｈ；8.84、Ｆ；7.51 (3) 上記(2)の生成物394mg（0.78ｍmol）を、テト
ラヒドロフラン（THF）15mlに溶解し、水酸
化リチウム１水和物（LiOH・H2O140mg）の水
（10ml）−メタノール（４ml）溶液を加え、室温
で２時間半撹拌した後、水を加え、エーテルで
抽出した。エーテル抽出液を水洗、乾燥（無水
Na2SO4）、減圧下濃縮乾燥後、残査を、無水塩
化メチレン（10ml）、ピリジン（2.5ml）および
無水酢酸（2.5ml）に溶解して、室温で24時間
撹拌した。減圧下濃縮後残査をエーテルに溶解
し、希塩酸、５％−NaHCO3水溶液および食塩
水で洗浄後、乾燥（無水Na2SO4）した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフにより、分離・精製
した（SiO2、200ｇ）。ベンゼン溶出部分よ
り、３β−アセトキシ−24・24−ジフルオロ−
27−ノルコレスト−５−エン−25−オンを得
た。収量43mg。
（1H、ｍ、Ｃ−６）、4.60（1H、ｍ、Ｃ−
３）、2.05（3H、Ｓ、Ｃ−24Oアセチル）
2.02（3H、Ｓ、Ｃ−30アセチル） mass（ｍ／ｅ）；446（Ｍ−60）、431（Ｍ−60
−15）、404（Ｍ−60−42）、384（Ｍ−60−42
−20）； ir（in CH2 Cl2）；1760、1730cm-1； 元素分析（C30H44C4F2）； 計算値、Ｃ；71.11、Ｈ；8.75、Ｆ；7.50 実測値、Ｃ；71.26、Ｈ；8.84、Ｆ；7.51 (3) 上記(2)の生成物394mg（0.78ｍmol）を、テト
ラヒドロフラン（THF）15mlに溶解し、水酸
化リチウム１水和物（LiOH・H2O140mg）の水
（10ml）−メタノール（４ml）溶液を加え、室温
で２時間半撹拌した後、水を加え、エーテルで
抽出した。エーテル抽出液を水洗、乾燥（無水
Na2SO4）、減圧下濃縮乾燥後、残査を、無水塩
化メチレン（10ml）、ピリジン（2.5ml）および
無水酢酸（2.5ml）に溶解して、室温で24時間
撹拌した。減圧下濃縮後残査をエーテルに溶解
し、希塩酸、５％−NaHCO3水溶液および食塩
水で洗浄後、乾燥（無水Na2SO4）した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフにより、分離・精製
した（SiO2、200ｇ）。ベンゼン溶出部分よ
り、３β−アセトキシ−24・24−ジフルオロ−
27−ノルコレスト−５−エン−25−オンを得
た。収量43mg。
mp；135〜136.5℃（ｎ−ヘキサンより再結
晶） nmr（CDCl3、TMS、δ）；5.32（1H、ｍ、Ｃ
−６）、4.50（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.26
（3H、ｔ、jhf＝１Hz、Ｃ−26）、1.96（3H、
Ｓ、Ｃ−30Ac）； mass（ｍ／ｅ）；404（Ｍ−60）、389（Ｍ−60
−15）、296、283、256； ir（KBr）；1750、1730、1255、1040cm-1 さらに、ベンゼン溶出部分より、３β−アセ
トキシ−24−フルオロ−27−ノルコレスト−
5.23(E)−ジエン−25−オン34mgを得た。
晶） nmr（CDCl3、TMS、δ）；5.32（1H、ｍ、Ｃ
−６）、4.50（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.26
（3H、ｔ、jhf＝１Hz、Ｃ−26）、1.96（3H、
Ｓ、Ｃ−30Ac）； mass（ｍ／ｅ）；404（Ｍ−60）、389（Ｍ−60
−15）、296、283、256； ir（KBr）；1750、1730、1255、1040cm-1 さらに、ベンゼン溶出部分より、３β−アセ
トキシ−24−フルオロ−27−ノルコレスト−
5.23(E)−ジエン−25−オン34mgを得た。
mp；142〜143℃（メタノールより再結晶）
nmr（CDCl3、TMS）；5.62（1H、dt、ＪHF＝
22Hz、ＪHF＝８Hz、Ｃ−23）、5.30（1H、
ｍ、Ｃ−６）、4.52（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.23
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz、Ｃ−26）、1.96（3H、
Ｓ、Ｃ−30Ac）、 mass（ｍ／ｅ）；384（Ｍ−60）、369（Ｍ−60
−15）、283、255、253、213、 ir（KBr）；1730、1705、1640、1255cm-1 元素分析（C28H41O3F）； 計算値、Ｃ；75.63、Ｈ；9.30、Ｆ、４；27 実測値、Ｃ；75.35、Ｈ；9.52 また、ベンゼン−エーテル（30：１）溶出部
分より、３β−アセトキシ−24−フルオロ−27
−ノルコレスト−5.23（Ｚ）−ジエン−25−オ
ン234mgを得た。
22Hz、ＪHF＝８Hz、Ｃ−23）、5.30（1H、
ｍ、Ｃ−６）、4.52（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.23
（3H、ｄ、Ｊ＝５Hz、Ｃ−26）、1.96（3H、
Ｓ、Ｃ−30Ac）、 mass（ｍ／ｅ）；384（Ｍ−60）、369（Ｍ−60
−15）、283、255、253、213、 ir（KBr）；1730、1705、1640、1255cm-1 元素分析（C28H41O3F）； 計算値、Ｃ；75.63、Ｈ；9.30、Ｆ、４；27 実測値、Ｃ；75.35、Ｈ；9.52 また、ベンゼン−エーテル（30：１）溶出部
分より、３β−アセトキシ−24−フルオロ−27
−ノルコレスト−5.23（Ｚ）−ジエン−25−オ
ン234mgを得た。
mp；169〜170℃（メタノールより再結晶）、
nmr（CDCl3、TMS）；6.03（1H、dt、ＪHF＝
34Hz、ＪHH＝８Hz、Ｃ−23）、5.35（1H、
ｍ、Ｃ−６）、4.52（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.27
（3H、d.T＝３Hz、Ｃ−26）、200（3H、Ｓ、
Ｃ−30Ac）； mass（ｍ／ｅ）；384（Ｍ−60）、369（Ｍ−60
−15）、283、256、213、 ir（KBr）；1730、1695、1650、1240cm-1 元素分析（C28H41O3F）； 計算値、Ｃ；75.63、Ｈ；9.30、Ｆ；4.27 実測値、Ｃ；75.51、Ｈ＝9.37、Ｆ；3.97 (4) アルゴン気流中、上記(3)で得られた３β−ア
セトキシ−24・24−ジフルオロ−27−ノルコレ
スト−５−エン−25−オン70mg（0.15ｍmol）
を無水エーテル10mlに溶解した。氷冷、撹拌
下、過剰のCH3MgIのエーテル溶液（約1.8ｍ
mol）を加え、15分間撹拌した。反応混合物に
希塩酸を加え、エーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下濃
縮、乾燥し、残査を無水塩化メチレン（５
ml）、ピリジン（２ml）および無水酢酸（２
ml）に溶解して、室温で20時間撹拌した。減圧
下濃縮した後、シリカゲルカラムクロストによ
り分離、精製（SiO240ｇ）し、ベンゼン−エ
ーテル（20：１）溶出部分より、の粗結晶を得
た。収量62mg。これをシクロヘキサンとｎ−ヘ
キサンの混合溶媒で再結晶して、３β−アセト
キシ−24・24−ジフルオロコレスト−５−エン
−25−オール44mgを得た。
34Hz、ＪHH＝８Hz、Ｃ−23）、5.35（1H、
ｍ、Ｃ−６）、4.52（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.27
（3H、d.T＝３Hz、Ｃ−26）、200（3H、Ｓ、
Ｃ−30Ac）； mass（ｍ／ｅ）；384（Ｍ−60）、369（Ｍ−60
−15）、283、256、213、 ir（KBr）；1730、1695、1650、1240cm-1 元素分析（C28H41O3F）； 計算値、Ｃ；75.63、Ｈ；9.30、Ｆ；4.27 実測値、Ｃ；75.51、Ｈ＝9.37、Ｆ；3.97 (4) アルゴン気流中、上記(3)で得られた３β−ア
セトキシ−24・24−ジフルオロ−27−ノルコレ
スト−５−エン−25−オン70mg（0.15ｍmol）
を無水エーテル10mlに溶解した。氷冷、撹拌
下、過剰のCH3MgIのエーテル溶液（約1.8ｍ
mol）を加え、15分間撹拌した。反応混合物に
希塩酸を加え、エーテルで抽出した。エーテル
抽出液を水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下濃
縮、乾燥し、残査を無水塩化メチレン（５
ml）、ピリジン（２ml）および無水酢酸（２
ml）に溶解して、室温で20時間撹拌した。減圧
下濃縮した後、シリカゲルカラムクロストによ
り分離、精製（SiO240ｇ）し、ベンゼン−エ
ーテル（20：１）溶出部分より、の粗結晶を得
た。収量62mg。これをシクロヘキサンとｎ−ヘ
キサンの混合溶媒で再結晶して、３β−アセト
キシ−24・24−ジフルオロコレスト−５−エン
−25−オール44mgを得た。
mp；163〜164.5℃；
nmr（CDCl3、TMS）；5.38（1H、ｍ、Ｃ−
６）、4.60（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.00（3H、
Ｓ、Ｃ−3.0アセチル）、128（6H、Ｓ、Ｃ−
26、Ｃ−27）； mass（ｍ／ｅ）；420（Ｍ−60）、405（Ｍ−60
−15）、362、312、299、255、213、 ir（KBr）、3400、1730cm-1 元素分析（C29H46O3F2）； 計算値、Ｃ；72.46、Ｈ；9.65、Ｆ；7.90、 実測値、Ｃ；72.50、Ｈ；9.70、Ｆ；7.77、 (5) 30mgの上記(4)の生成物を四塩化炭素２mlに溶
解し、加熱還流させ、16mgのｎ−ブロモサクシ
ニイミドを加え、アルゴン気流下で25分間加熱
還流した。室温まで冷却し、析出したイミドの
結晶を口過して除き、口液を減圧下濃縮乾燥さ
せた。残査を１〜２mlのキシレンに溶解し、ア
ルゴン気流中、還流しているキシレン1.5mlと
ｓ−コリジン0.5mlの溶液中に滴下し、さらに
15分間加熱還流した。酢酸エチルで抽出し、常
法により処理して得られる。粗生成物をアセト
ン５mlに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸を加えて室温、アルゴン下で15時間撹拌し
た。酢酸エチルより抽出し、常法処理して得ら
れる粗生成物をプレパラテイブ薄層クロロトグ
ラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝15：１で３回
展開）で精製し５mgの３β−アセトキシ−24・
24−ジフルオロコレスト−５・７−ジエン−25
−オールを得た。
６）、4.60（1H、ｍ、Ｃ−３）、2.00（3H、
Ｓ、Ｃ−3.0アセチル）、128（6H、Ｓ、Ｃ−
26、Ｃ−27）； mass（ｍ／ｅ）；420（Ｍ−60）、405（Ｍ−60
−15）、362、312、299、255、213、 ir（KBr）、3400、1730cm-1 元素分析（C29H46O3F2）； 計算値、Ｃ；72.46、Ｈ；9.65、Ｆ；7.90、 実測値、Ｃ；72.50、Ｈ；9.70、Ｆ；7.77、 (5) 30mgの上記(4)の生成物を四塩化炭素２mlに溶
解し、加熱還流させ、16mgのｎ−ブロモサクシ
ニイミドを加え、アルゴン気流下で25分間加熱
還流した。室温まで冷却し、析出したイミドの
結晶を口過して除き、口液を減圧下濃縮乾燥さ
せた。残査を１〜２mlのキシレンに溶解し、ア
ルゴン気流中、還流しているキシレン1.5mlと
ｓ−コリジン0.5mlの溶液中に滴下し、さらに
15分間加熱還流した。酢酸エチルで抽出し、常
法により処理して得られる。粗生成物をアセト
ン５mlに溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸を加えて室温、アルゴン下で15時間撹拌し
た。酢酸エチルより抽出し、常法処理して得ら
れる粗生成物をプレパラテイブ薄層クロロトグ
ラフイ（ベンゼン：酢酸エチル＝15：１で３回
展開）で精製し５mgの３β−アセトキシ−24・
24−ジフルオロコレスト−５・７−ジエン−25
−オールを得た。
nv（エタノールｎａｘ；263、272、282、292nｍ
mass（ｍ／ｅ）；419（Ｍ−（−Ｃ
（CH3）2OH））、418（Ｍ−60）、403（Ｍ−60
−15）、313（Ｍ−側鎖）、253（313−60）、 実施例 １ ３mgの３β−アセトキシ−24・24−ジフルオロ
コレスト−５・７−ジエン−25−オールの３mg
を、アルゴンでバブルしたテトラヒドロフラン５
mlに溶解した。これにアルゴンでバブルした５％
水酸化カリウム−メタノール溶液５mlを加え、ア
ルゴン下で15時間放置した。酢酸エチルで抽出
し、常法処理して得られる生成物を40mlのエタノ
ールと90mlのベンゼンに溶解し、アルゴンガスを
バブルしながら、氷冷下に紫外線（ハノビア
654A36、200W）を25時間照射した。アルゴン気
流中で１時間還流したのち、減圧下溶媒を除去し
得られる粗生成物をプレパラテイブ薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１で３
回展回）で精製し、0.76ｇの生成物を得、これを
更に高速液体クロマトグラフイー（HPLC：
Zorbax SiL、CH2Cl2）により精製し、0.2mgの
24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D3を得た。
（CH3）2OH））、418（Ｍ−60）、403（Ｍ−60
−15）、313（Ｍ−側鎖）、253（313−60）、 実施例 １ ３mgの３β−アセトキシ−24・24−ジフルオロ
コレスト−５・７−ジエン−25−オールの３mg
を、アルゴンでバブルしたテトラヒドロフラン５
mlに溶解した。これにアルゴンでバブルした５％
水酸化カリウム−メタノール溶液５mlを加え、ア
ルゴン下で15時間放置した。酢酸エチルで抽出
し、常法処理して得られる生成物を40mlのエタノ
ールと90mlのベンゼンに溶解し、アルゴンガスを
バブルしながら、氷冷下に紫外線（ハノビア
654A36、200W）を25時間照射した。アルゴン気
流中で１時間還流したのち、減圧下溶媒を除去し
得られる粗生成物をプレパラテイブ薄層クロマト
グラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝５：１で３
回展回）で精製し、0.76ｇの生成物を得、これを
更に高速液体クロマトグラフイー（HPLC：
Zorbax SiL、CH2Cl2）により精製し、0.2mgの
24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキシビタミン
D3を得た。
uv（エタノール）；λmax＝228nｍ、
λmin＝264nｍ、
mass（ｍ／ｅ）；436（M+）、421（Ｍ−15）、
418（Ｍ−18）、403（Ｍ−15−18）、377、271、
253、136、118、
418（Ｍ−18）、403（Ｍ−15−18）、377、271、
253、136、118、
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） （式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。） で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3又はその水酸基保護誘導体。 ２ 下記式（） （式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。） で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シコレスタ−５・７−ジエン又はその水酸基保護
誘導体に紫外線を照射し、生成した24・24−ジフ
ルオロ−25−ヒドロキシプレビタミンD3又はそ
の水酸基保護誘導体を熱エネルギーにより異性化
せしめ、次いで必要により水酸基の保護基を除去
せしめることを特徴とする下記式（）、 （式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。） で表わされる24・24−ジフルオロ−25−ヒドロキ
シビタミンD3又はその水酸基保護誘導体の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14902978A JPS5576857A (en) | 1978-12-04 | 1978-12-04 | 24, 24-difluoro-25-hydroxyvitamin d3, its oh-protected derivative, and their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14902978A JPS5576857A (en) | 1978-12-04 | 1978-12-04 | 24, 24-difluoro-25-hydroxyvitamin d3, its oh-protected derivative, and their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5576857A JPS5576857A (en) | 1980-06-10 |
| JPS6148498B2 true JPS6148498B2 (ja) | 1986-10-24 |
Family
ID=15466105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14902978A Granted JPS5576857A (en) | 1978-12-04 | 1978-12-04 | 24, 24-difluoro-25-hydroxyvitamin d3, its oh-protected derivative, and their preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5576857A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3664909D1 (en) * | 1985-05-30 | 1989-09-14 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin d3 derivatives |
-
1978
- 1978-12-04 JP JP14902978A patent/JPS5576857A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5576857A (en) | 1980-06-10 |
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