JPS6215079B2 - - Google Patents
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- JPS6215079B2 JPS6215079B2 JP54038317A JP3831779A JPS6215079B2 JP S6215079 B2 JPS6215079 B2 JP S6215079B2 JP 54038317 A JP54038317 A JP 54038317A JP 3831779 A JP3831779 A JP 3831779A JP S6215079 B2 JPS6215079 B2 JP S6215079B2
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- hydrogen atoms
- group
- formula
- carbon
- reaction
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は24・25−ジヒドロキシコレステロール
誘導体の新規な製造法に関する。さらに詳しく
は、活性型ビタミンD3として近年注目をあびて
いる24・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
または１α・24・25−トリヒドロキシコレカルシ
フエロールに容易に導き得る中間体である、24・
25−ジヒドロキシコレステロール誘導体の新規な
製造法に関する。
誘導体の新規な製造法に関する。さらに詳しく
は、活性型ビタミンD3として近年注目をあびて
いる24・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
または１α・24・25−トリヒドロキシコレカルシ
フエロールに容易に導き得る中間体である、24・
25−ジヒドロキシコレステロール誘導体の新規な
製造法に関する。
24・25−ジヒドロキシコレステロール誘導体の
製造法としては、次のような方法が知られてい
る。
製造法としては、次のような方法が知られてい
る。
すなわち、デスモステロールアセテートにｍ−
クロロ過安息香酸を作用し、３β−アセトキシコ
レスト−５−エン−24・25−エポキシドを得、そ
れに硫酸を作用させて、24・25−ジヒドロキシコ
レステロール−３−アセテートを得る方法又はデ
スモステロールアセテートにオスミウム酸を作用
させて24・25−ジヒドロキシコレステロール−３
−アセテートを得るものである。
クロロ過安息香酸を作用し、３β−アセトキシコ
レスト−５−エン−24・25−エポキシドを得、そ
れに硫酸を作用させて、24・25−ジヒドロキシコ
レステロール−３−アセテートを得る方法又はデ
スモステロールアセテートにオスミウム酸を作用
させて24・25−ジヒドロキシコレステロール−３
−アセテートを得るものである。
これらの方法では24−オキソコレステロールを
還元し次いで脱水してデスモステロールを得るも
のであり、従つてデスモステロールを得るまでの
工程が繁雑であり、更に前者の場合デスモステロ
ールより、24・25−ジヒドロキシコレステロール
を得るまでが二工程反応で収率が悪く、又後者の
場合にはデスモステロールとオスミウム酸との反
応は定量的に行なえるが高価で毒性が高いオスミ
ウム酸を用いる欠点を有する為、24・25−ジヒド
ロキシコレステロール誘導体の工業的製造法とし
ては望ましい方法とは言い難い。
還元し次いで脱水してデスモステロールを得るも
のであり、従つてデスモステロールを得るまでの
工程が繁雑であり、更に前者の場合デスモステロ
ールより、24・25−ジヒドロキシコレステロール
を得るまでが二工程反応で収率が悪く、又後者の
場合にはデスモステロールとオスミウム酸との反
応は定量的に行なえるが高価で毒性が高いオスミ
ウム酸を用いる欠点を有する為、24・25−ジヒド
ロキシコレステロール誘導体の工業的製造法とし
ては望ましい方法とは言い難い。
本発明者等はかかる従来法の欠点を考慮し、簡
単な操作で収率よく24・25−ジヒドロキシコレス
テロール誘導体を製造すべく鋭意研究の結果本発
明に到達したものである。
単な操作で収率よく24・25−ジヒドロキシコレス
テロール誘導体を製造すべく鋭意研究の結果本発
明に到達したものである。
すなわち本発明は下記式〔〕
〔式中、R1及びR5は水素原子又は水酸基の保護
基、R2は水素原子、水酸基又は保護された水酸
基、R3及びR4は水素原子又はR3とR4が一緒にな
つて炭素−炭素結合を表わす。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体を還元反応に付すことを特徴とす
る下記式〔〕 〔式中、R1及びR5は水素原子又は水酸基の保護
基、R6は水素原子、R2は水素原子、水酸基又は
保護された水酸基、R3及びR4は水素原子又はR3
とR4が一緒になつて炭素−炭素結合を表わす。〕 で表わされる24・25−ジヒドロキシコレステロー
ル誘導体の製造法である。
基、R2は水素原子、水酸基又は保護された水酸
基、R3及びR4は水素原子又はR3とR4が一緒にな
つて炭素−炭素結合を表わす。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体を還元反応に付すことを特徴とす
る下記式〔〕 〔式中、R1及びR5は水素原子又は水酸基の保護
基、R6は水素原子、R2は水素原子、水酸基又は
保護された水酸基、R3及びR4は水素原子又はR3
とR4が一緒になつて炭素−炭素結合を表わす。〕 で表わされる24・25−ジヒドロキシコレステロー
ル誘導体の製造法である。
本発明において出発原料として使用される上記
式〔〕で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキ
ソコレステロール誘導体におけるR1及びR5は水
素原子又は水酸基の保護基である。かかる水酸基
の保護基としては例えば、アセチル基、プロパノ
イル基、ブタノイル基、ピバロイル基、ペンタノ
イル基、シクロヘキサノイル基、クロロアセチル
基、ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、ｐ
−ニトロベンゾイル基、エチルベンゾイル基、ト
ルイル基等の炭素数１〜12の脂肪族もしくは芳香
族カルボン酸残基もしくはそれらのニトロ、ハロ
ゲン、アルコキシ置換誘導体、又はトリメチルシ
リル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基等のトリ
アルキルシリル基、又は２−テトラヒドロピラニ
ル基、２−テトラヒドロフラニル基等の２−環状
エーテル基等を挙げることができる。R2は水素
原子、水酸基又は保護された水酸基を表わす。か
かる保護された水酸基は前述した如き保護基で保
護された水酸基が挙げられる。
式〔〕で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキ
ソコレステロール誘導体におけるR1及びR5は水
素原子又は水酸基の保護基である。かかる水酸基
の保護基としては例えば、アセチル基、プロパノ
イル基、ブタノイル基、ピバロイル基、ペンタノ
イル基、シクロヘキサノイル基、クロロアセチル
基、ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾイル基、ｐ
−ニトロベンゾイル基、エチルベンゾイル基、ト
ルイル基等の炭素数１〜12の脂肪族もしくは芳香
族カルボン酸残基もしくはそれらのニトロ、ハロ
ゲン、アルコキシ置換誘導体、又はトリメチルシ
リル基、ジメチル−ｔ−ブチルシリル基等のトリ
アルキルシリル基、又は２−テトラヒドロピラニ
ル基、２−テトラヒドロフラニル基等の２−環状
エーテル基等を挙げることができる。R2は水素
原子、水酸基又は保護された水酸基を表わす。か
かる保護された水酸基は前述した如き保護基で保
護された水酸基が挙げられる。
R3及びR4は水素原子又はR3とR4が一緒になつ
て炭素−炭素結合を表わす。
て炭素−炭素結合を表わす。
この様な25−ヒドロキシ−24−オキソコレステ
ロール誘導体としては例えば以下に挙げるものが
ある。
ロール誘導体としては例えば以下に挙げるものが
ある。
すなわち例えば、
(1) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン (2) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−アセテート (3) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−ベンゾエート (4) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３・2′−テトラヒドロピラニル
エーテル (5) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−トリメチルシリルエーテル (6) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−ｐ−トルエンスルホネート などの25−ヒドロキシ−24−オキソコレステロー
ル類、 (7) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン (8) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン−１・３−ジアセテート (9) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン−１・３−ジベンゾエー
ト (10) 25−ヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン−１・2′・３・2′−ジテトラヒドロピラニ
ルエーテル などの１α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスト−５−エン類、 (11) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
タ−５・７−ジエン (12) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
タ−５・７−ジエン−３−アセテート などの３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレ
スタ−５・７−ジエン類、 (13) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン (14) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン−１・３−ジア
セテート などの１α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン類等が挙げられ
る。
ト−５−エン (2) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−アセテート (3) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−ベンゾエート (4) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３・2′−テトラヒドロピラニル
エーテル (5) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−トリメチルシリルエーテル (6) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
ト−５−エン−３−ｐ−トルエンスルホネート などの25−ヒドロキシ−24−オキソコレステロー
ル類、 (7) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン (8) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン−１・３−ジアセテート (9) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン−１・３−ジベンゾエー
ト (10) 25−ヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン−１・2′・３・2′−ジテトラヒドロピラニ
ルエーテル などの１α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスト−５−エン類、 (11) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
タ−５・７−ジエン (12) ３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレス
タ−５・７−ジエン−３−アセテート などの３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコレ
スタ−５・７−ジエン類、 (13) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン (14) １α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン−１・３−ジア
セテート などの１α・３β・25−トリヒドロキシ−24−オ
キソコレスタ−５・７−ジエン類等が挙げられ
る。
本発明ではこのような25−ヒドロキシ−24−オ
キソコレステロール誘導体を還元反応に付するこ
とにより、24・25−ジヒドロキシコレステロール
誘導体が得られる。
キソコレステロール誘導体を還元反応に付するこ
とにより、24・25−ジヒドロキシコレステロール
誘導体が得られる。
還元反応は、オレフインに対し選択性のある還
元条件下であればどの様な条件でも行うことがで
きる。例えば触媒としてアルミニウムアルコキシ
ドを用いたポンドルフ還元条件、リチウム又はナ
トリウムを用い液体アンモニア又は第一アミン中
で反応を行うバーチ還元条件、または水素化アル
ミニウム類、水素化ホウ素類等の水素陰イオンを
供与する還元試薬を用いる条件等が挙げられる。
なかでも簡易な操作で行なえる水素化アルミニウ
ム類、水素化ホウ素類等の還元試薬を用いる条件
が好ましい。
元条件下であればどの様な条件でも行うことがで
きる。例えば触媒としてアルミニウムアルコキシ
ドを用いたポンドルフ還元条件、リチウム又はナ
トリウムを用い液体アンモニア又は第一アミン中
で反応を行うバーチ還元条件、または水素化アル
ミニウム類、水素化ホウ素類等の水素陰イオンを
供与する還元試薬を用いる条件等が挙げられる。
なかでも簡易な操作で行なえる水素化アルミニウ
ム類、水素化ホウ素類等の還元試薬を用いる条件
が好ましい。
水素化アルミニウム類としては、例えば下記式
〔〕 M1（R7）4−nAlHn ……〔〕 〔式中、M1はアルカリ金属原子、R7は低級アルコ
キシ基を表わし、ｎは１〜４の整数である。〕 で表わされる水素化アルミニウム金属が挙げられ
る。
〔〕 M1（R7）4−nAlHn ……〔〕 〔式中、M1はアルカリ金属原子、R7は低級アルコ
キシ基を表わし、ｎは１〜４の整数である。〕 で表わされる水素化アルミニウム金属が挙げられ
る。
上記式〔〕中、M1はアルカリ金属原子を表
わし、例えばリチウム、ナトリウム等が挙げられ
る。またR7は低級アルコキシ基を表わし、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、２−メト
キシエトキシ基等が挙げられる。水素化アルミニ
ウム金属の具体的な例として、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水
素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、
水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素
化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジ
−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ジ
エトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、
水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム等が
好ましいものとして挙げられる。またその他の水
素化アルミニウム類として、水素化アルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ア
ルミニウム−トリエチルアミン等も用いられる。
わし、例えばリチウム、ナトリウム等が挙げられ
る。またR7は低級アルコキシ基を表わし、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、２−メト
キシエトキシ基等が挙げられる。水素化アルミニ
ウム金属の具体的な例として、水素化アルミニウ
ムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水
素化トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、
水素化トリエトキシアルミニウムリチウム、水素
化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジ
−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ジ
エトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、
水素化トリエトキシアルミニウムナトリウム等が
好ましいものとして挙げられる。またその他の水
素化アルミニウム類として、水素化アルミニウ
ム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ア
ルミニウム−トリエチルアミン等も用いられる。
水素化ホウ素類としては、例えば下記式〔〕
M2（R8）4−mBHm ……〔〕
〔式中、M2はアルカリ金属原子、R8は低級アルキ
ル基又は低級アルコキシ基を表わし、ｍは１〜４
の整数である。〕 で表わされる水素化ホウ素金属が挙げられる。
ル基又は低級アルコキシ基を表わし、ｍは１〜４
の整数である。〕 で表わされる水素化ホウ素金属が挙げられる。
上記式〔〕中、M2はアルカリ金属原子を表
わし、例えばナトリウム、リチウム、カリウム等
が挙げられる。またR8は低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表わし、低級アルキル基として
は、エチル、sec−ブチル基等が挙げられ、低級
アルコキシ基としては、メトキシ、iso−プロポ
キシ基等が挙げられる。水素化ホウ素金属の具体
的例として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウ
ム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム、水
素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ
イソプロポキシホウ素カリウム等が好ましいもの
として挙げられる。
わし、例えばナトリウム、リチウム、カリウム等
が挙げられる。またR8は低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表わし、低級アルキル基として
は、エチル、sec−ブチル基等が挙げられ、低級
アルコキシ基としては、メトキシ、iso−プロポ
キシ基等が挙げられる。水素化ホウ素金属の具体
的例として、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素リチウ
ム、水素化トリ−ｓ−ブチルホウ素リチウム、水
素化トリメトキシホウ素ナトリウム、水素化トリ
イソプロポキシホウ素カリウム等が好ましいもの
として挙げられる。
またその他の水素化ホウ素類として、水素化ホ
ウ素カルシウム等も使用されうる。
ウ素カルシウム等も使用されうる。
上記の水素化アルミニウム類又は水素化ホウ素
類のうち、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム等が特に好ましく用いられる。
類のうち、水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム等が特に好ましく用いられる。
かかる、水素化アルミニウム類、水素化ホウ素
類等の還元試薬は上記式〔〕で表わされる25−
ヒドロキシ−24−オキソコレステロール誘導体１
モルに対し、過剰モル使用するのが好ましく、
1.5〜４倍モルが特に好ましい。
類等の還元試薬は上記式〔〕で表わされる25−
ヒドロキシ−24−オキソコレステロール誘導体１
モルに対し、過剰モル使用するのが好ましく、
1.5〜４倍モルが特に好ましい。
反応せしめるに際し、有機液状媒体を溶剤とし
て使用するのが有利であり、かかる有機液状媒体
としては、ジエチルエーテルテトラヒドロフラン
等のエーテル系溶剤、メチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール等のアルコ
ール系溶剤、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶剤が挙げられる。
て使用するのが有利であり、かかる有機液状媒体
としては、ジエチルエーテルテトラヒドロフラン
等のエーテル系溶剤、メチルアルコール、エチル
アルコール、イソプロピルアルコール等のアルコ
ール系溶剤、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド等の溶剤が挙げられる。
かかる溶剤中にて、前記25−ヒドロキシ−24−
オキソコレステロール誘導体を、溶解又は懸濁せ
しめ、撹拌しながら還元剤を少量ずつ添加し、添
加後更に撹拌を行うと円滑に進行する。非プロト
ン性溶剤を用いるときは、反応液を水又はアルコ
ールで処理することにより反応は完了する。
オキソコレステロール誘導体を、溶解又は懸濁せ
しめ、撹拌しながら還元剤を少量ずつ添加し、添
加後更に撹拌を行うと円滑に進行する。非プロト
ン性溶剤を用いるときは、反応液を水又はアルコ
ールで処理することにより反応は完了する。
反応温度は発熱を抑制するため初期のみ冷却す
るか、あるいは室温〜加熱条件下で定量的に進行
する。反応温度の好ましい範囲は−60〜50℃であ
り、反応は数時間で完了する。
るか、あるいは室温〜加熱条件下で定量的に進行
する。反応温度の好ましい範囲は−60〜50℃であ
り、反応は数時間で完了する。
反応液から目的化合物を単離精製するには通常
の方法が任意に用いられる。すなわち、濃縮、抽
出、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイー、再結晶法等が用いられる。
の方法が任意に用いられる。すなわち、濃縮、抽
出、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロマ
トグラフイー、再結晶法等が用いられる。
目的化合物中に保護基が存在する場合には、す
なわち前記式〔〕で表わされる24・25−ジヒド
ロキシコレステロール誘導体におけるOR1、R2、
OR5の少くとも１つが保護された水酸基である場
合に、必要に応じて保護基を前記反応に引き続い
て、もしくは単離精製の後に脱離せしめてもよ
い。
なわち前記式〔〕で表わされる24・25−ジヒド
ロキシコレステロール誘導体におけるOR1、R2、
OR5の少くとも１つが保護された水酸基である場
合に、必要に応じて保護基を前記反応に引き続い
て、もしくは単離精製の後に脱離せしめてもよ
い。
この保護基の脱離反応はそれ自体公知の反応で
あり、例えば保護基がアシル基の場合には酸又は
アルカリと接触せしめることにより容易に除去す
ることができる。また例えば保護基が水酸基の酸
素原子と結合してエーテル基を形成している場合
は、還元的にあるいは酸又はアルカリと接触せし
めることにより容易に除去することができる。
あり、例えば保護基がアシル基の場合には酸又は
アルカリと接触せしめることにより容易に除去す
ることができる。また例えば保護基が水酸基の酸
素原子と結合してエーテル基を形成している場合
は、還元的にあるいは酸又はアルカリと接触せし
めることにより容易に除去することができる。
また、必要に応じて目的化合物中に水酸基の保
護基を導入する場合には、前記反応に引き続い
て、もしくは単離精製の後に水酸基を保護せしめ
ることができる。この水酸基の保護反応はそれ自
体公知の反応であり、例えば保護基がアシル基の
場合には酸ハロゲン化物もしくは酸無水物とピリ
ジンとを反応せしめることにより容易に保護基を
導入することができる。また保護基が２−テトラ
ヒドロピラニル基の場合にはジヒドロピランを酸
触媒の存在下反応せしめることにより容易に保護
基を導入することができる。
護基を導入する場合には、前記反応に引き続い
て、もしくは単離精製の後に水酸基を保護せしめ
ることができる。この水酸基の保護反応はそれ自
体公知の反応であり、例えば保護基がアシル基の
場合には酸ハロゲン化物もしくは酸無水物とピリ
ジンとを反応せしめることにより容易に保護基を
導入することができる。また保護基が２−テトラ
ヒドロピラニル基の場合にはジヒドロピランを酸
触媒の存在下反応せしめることにより容易に保護
基を導入することができる。
なお、本発明において用いられる上記式〔〕
で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体は本発明者らが別途に提案した如
く、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基、R2は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基、R3及
びR4は水素原子又はR3とR4が一緒になつて炭素
−炭素結合を表わす。〕 で表わされる24−オキソコレステロール誘導体を
塩基性化合物の存在下に酸素酸化反応に付するこ
とによつて製造することができる。
で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体は本発明者らが別途に提案した如
く、下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基、R2は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基、R3及
びR4は水素原子又はR3とR4が一緒になつて炭素
−炭素結合を表わす。〕 で表わされる24−オキソコレステロール誘導体を
塩基性化合物の存在下に酸素酸化反応に付するこ
とによつて製造することができる。
従つて本発明では次の如き製造法も提供され
る。すなわち、上記式〔〕で表わされる24−オ
キソコレステロール誘導体を、塩基性化合物の存
在下に酸素酸化し、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体とし、次いで還元反応に付すこと
を特徴とする前記式〔〕で表わされる24・25−
ジヒドロキシコレステロール誘導体の製造法であ
る。
る。すなわち、上記式〔〕で表わされる24−オ
キソコレステロール誘導体を、塩基性化合物の存
在下に酸素酸化し、下記式〔〕 〔式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体とし、次いで還元反応に付すこと
を特徴とする前記式〔〕で表わされる24・25−
ジヒドロキシコレステロール誘導体の製造法であ
る。
ここで用いられる上記式〔〕で表わされる24
−オキソコレステロール誘導体におけるR1、
R2、R3及びR4は前記式〔〕における場合と同
じである。従つて24−オキソコレステロール誘導
体としては24−オキソコレステロール類、１α・
３β−ジヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン類、３β−ヒドロキシ−24−オキソコレスタ
−５・７−ジエン類、１α・３β−ジヒドロキシ
−24−オキソコレスタ−５・７−ジエン類などの
24−オキソコレステロール誘導体が挙げられる。
−オキソコレステロール誘導体におけるR1、
R2、R3及びR4は前記式〔〕における場合と同
じである。従つて24−オキソコレステロール誘導
体としては24−オキソコレステロール類、１α・
３β−ジヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン類、３β−ヒドロキシ−24−オキソコレスタ
−５・７−ジエン類、１α・３β−ジヒドロキシ
−24−オキソコレスタ−５・７−ジエン類などの
24−オキソコレステロール誘導体が挙げられる。
かかる化合物を酸素酸化せしめる際に使用され
る塩基性化合物としては例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属、酸化バリウム、酸化銀等の金属酸化
物、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ペンチルオ
キシド等の低級アルキルアルコキシド、カリウム
フエノラート、ナトリウムフエノラート等のフエ
ノラート、トリエチルアミン、Ｓ−コリジン等の
アミン類、グライム類クラウン化合物と云われる
環状グライム類とアルカリ金属との反応化合物等
の錯化合物、ベンジルトリメチルアンモニウムハ
イドロオキサイド等の四級塩基などが挙げられ
る。
る塩基性化合物としては例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属、酸化バリウム、酸化銀等の金属酸化
物、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸
塩、重炭酸塩、ナトリウムメトキシド、カリウム
−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ペンチルオ
キシド等の低級アルキルアルコキシド、カリウム
フエノラート、ナトリウムフエノラート等のフエ
ノラート、トリエチルアミン、Ｓ−コリジン等の
アミン類、グライム類クラウン化合物と云われる
環状グライム類とアルカリ金属との反応化合物等
の錯化合物、ベンジルトリメチルアンモニウムハ
イドロオキサイド等の四級塩基などが挙げられ
る。
なかでもナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウ
ム−ｔ−プトキシド、ナトリウム−ｔ−ペンチル
オキシド等の低級アルキルアルコキサイドが好ま
しい。
ム−ｔ−プトキシド、ナトリウム−ｔ−ペンチル
オキシド等の低級アルキルアルコキサイドが好ま
しい。
かかる塩基性化合物の使用量は上記式〔〕で
表わされる24−オキソコレステロール誘導体１モ
ルに対して0.1〜100モルの範囲が好ましく特に１
〜10モルの範囲が好ましい。
表わされる24−オキソコレステロール誘導体１モ
ルに対して0.1〜100モルの範囲が好ましく特に１
〜10モルの範囲が好ましい。
反応せしめるに際し、有機液状媒体を溶剤とし
て使用するのが有利であり、かかる有機液状媒体
としては、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水
素、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環族
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、クロルベンゼン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、
プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系
溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、メチル
アセテート、エチルアセテート等のエステル系溶
剤、ジエチルチオエーテル、ジメチルスルホキシ
ド等の硫黄含有化合物、トリエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類、ニトロベンゼン、ジニトロベ
ンゼン等のニトロ化合物、アセトニトリル等のシ
アノ化合物、ジメチルホルムアミド、テトラメチ
ル尿素、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類が挙
げられる。なかでも特にベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、ジグラ
イム等のエーテル類、プロパノール、ｔ−ブタノ
ール等のアルコール系溶剤及びこれらの組合せに
よる混合溶剤が好ましい。
て使用するのが有利であり、かかる有機液状媒体
としては、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水
素、シクロペンタン、シクロヘキサン等の脂環族
炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、クロルベンゼン、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素、メタノール、エタノール、
プロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系
溶剤、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジグライム等のエーテル類、メチル
アセテート、エチルアセテート等のエステル系溶
剤、ジエチルチオエーテル、ジメチルスルホキシ
ド等の硫黄含有化合物、トリエチルアミン、ピリ
ジン等のアミン類、ニトロベンゼン、ジニトロベ
ンゼン等のニトロ化合物、アセトニトリル等のシ
アノ化合物、ジメチルホルムアミド、テトラメチ
ル尿素、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類が挙
げられる。なかでも特にベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、ジグラ
イム等のエーテル類、プロパノール、ｔ−ブタノ
ール等のアルコール系溶剤及びこれらの組合せに
よる混合溶剤が好ましい。
かかる溶媒中にて、前記塩基性化合物の存在下
に酸素酸化せしめるに際しては、反応液を密閉系
中で撹拌しながら酸素を上記式〔〕で表わされ
る24−オキソコレステロール誘導体１モルに対し
0.5〜２モル吸収させることによつて達成でき
る。
に酸素酸化せしめるに際しては、反応液を密閉系
中で撹拌しながら酸素を上記式〔〕で表わされ
る24−オキソコレステロール誘導体１モルに対し
0.5〜２モル吸収させることによつて達成でき
る。
反応温度は−40〜100℃の範囲が好ましく、特
に−20〜20℃の範囲が好ましい。
に−20〜20℃の範囲が好ましい。
反応時間は使用する化合物、溶媒、反応温度等
により異なるが通常30分〜10時間であり、反応時
間は酸素吸収量で決めるのが好ましい。
により異なるが通常30分〜10時間であり、反応時
間は酸素吸収量で決めるのが好ましい。
反応混合物から目的化合物を単離精製するには
前述した如き精製法を採用することができる。
前述した如き精製法を採用することができる。
かくして製造される25−ヒドロキシ−24−オキ
ソコレステロール誘導体を前記した、還元反応に
付することによつて目的とする24・25−ジヒドロ
キシコレステロール誘導体が製造される。
ソコレステロール誘導体を前記した、還元反応に
付することによつて目的とする24・25−ジヒドロ
キシコレステロール誘導体が製造される。
また目的化合物中に保護基が存在する場合に
は、前述した如き方法によつて、かかる保護基を
前記反応に引き続いて、もしくは単離精製の後に
脱離せしめてもよい。
は、前述した如き方法によつて、かかる保護基を
前記反応に引き続いて、もしくは単離精製の後に
脱離せしめてもよい。
目的化合物中に水酸基の保護基を導入する場合
にも、前述した如き方法と同様にして行うことが
できる。
にも、前述した如き方法と同様にして行うことが
できる。
このような製造法によれば、24−オキソコレス
テロール誘導体より２工程で、かつ高収率で工業
的に極めて有利に24・25−ジヒドロキシコレステ
ロール誘導体を製造することができる。
テロール誘導体より２工程で、かつ高収率で工業
的に極めて有利に24・25−ジヒドロキシコレステ
ロール誘導体を製造することができる。
以上に詳述した如く、本発明によれば上記式
〔〕で表わされる、24・25−ジヒドロキシコレ
ステロール誘導体が工業的にきわめて有利に得ら
れ、かかる化合物は種々の活性型ビタミンD3の
製造中間体として極めて有用なものである。
〔〕で表わされる、24・25−ジヒドロキシコレ
ステロール誘導体が工業的にきわめて有利に得ら
れ、かかる化合物は種々の活性型ビタミンD3の
製造中間体として極めて有用なものである。
以下に本発明を実施例によつて更に詳細に説明
する。
する。
実施例 １
３β−ヒドロキシ−24−オキソコレスト−５−
エン（24−オキソコレステロール）1.2gr（３ｍ
mol）及びポタシウム−ｔ−ブトキシド504.5mg
（4.5ｍmol）をｔ−ブタノールとジグライム
（１：１）の混合溶液に加え、バス温40℃で加熱
撹拌し溶解させた。
エン（24−オキソコレステロール）1.2gr（３ｍ
mol）及びポタシウム−ｔ−ブトキシド504.5mg
（4.5ｍmol）をｔ−ブタノールとジグライム
（１：１）の混合溶液に加え、バス温40℃で加熱
撹拌し溶解させた。
得られた溶液を20℃にコントロールしながら撹
拌下酸素を70c.c.吸収させ反応を完了した。
拌下酸素を70c.c.吸収させ反応を完了した。
反応終了後、適量の水及び酢エチを加え、分液
し、水溶液を酢エチ抽出した。酢エチ分液と酢エ
チ抽出液を合わせ希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後濃縮した。
濃縮残渣をシリカゲルを充填したカラムクロマト
グラフイーに付す（溶媒：ベンゼン−酢エチ系）
ことによつて、３β・25−ジヒドロキシ−24−オ
キソコレスト−５−エン502mgを得た。
し、水溶液を酢エチ抽出した。酢エチ分液と酢エ
チ抽出液を合わせ希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、過後濃縮した。
濃縮残渣をシリカゲルを充填したカラムクロマト
グラフイーに付す（溶媒：ベンゼン−酢エチ系）
ことによつて、３β・25−ジヒドロキシ−24−オ
キソコレスト−５−エン502mgを得た。
このものの物性値は次の通りであつた。
融点；168〜170℃（ベンゼン）
IR（KBr：cm-1）；3425、2925、1708、1460、
1370、1050 NMR（CDCl3：δppm）；0.68（3H.S.C−18−
CH3） 1.01（3H.S.C−19−CH3） 1.38（6H.S.C−26＆27−CH3×２） 3.60（1H.bm.C−３−Ｈ） 5.34（1H.bd.C−６−Ｈ） 高分解能マススペクトル（IV＝75eV）；
M+416.3380（C27H44O3） 次いで３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコ
レスト−５−エン386mg（0.93ｍmol）をメタノー
ル25mlに加え、バス温40℃で加熱撹拌し溶解させ
た。得られた溶液を20℃にコントロールしながら
水素化ホウ素ナトリウム71mg（1.86ｍmol）を少
量ずつ加え、添加後室温下に３時間撹拌した。反
応液に希塩酸を数滴加え、酸性（PH５〜７）と
し、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢
エチ30mlで３回抽出を行つた。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水洗浄及び水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、過後濃縮することにより固体
成績体３β・24・25−トリヒドロキシコレスト−
５−エン390mg（収率：定量的）を得た。
1370、1050 NMR（CDCl3：δppm）；0.68（3H.S.C−18−
CH3） 1.01（3H.S.C−19−CH3） 1.38（6H.S.C−26＆27−CH3×２） 3.60（1H.bm.C−３−Ｈ） 5.34（1H.bd.C−６−Ｈ） 高分解能マススペクトル（IV＝75eV）；
M+416.3380（C27H44O3） 次いで３β・25−ジヒドロキシ−24−オキソコ
レスト−５−エン386mg（0.93ｍmol）をメタノー
ル25mlに加え、バス温40℃で加熱撹拌し溶解させ
た。得られた溶液を20℃にコントロールしながら
水素化ホウ素ナトリウム71mg（1.86ｍmol）を少
量ずつ加え、添加後室温下に３時間撹拌した。反
応液に希塩酸を数滴加え、酸性（PH５〜７）と
し、減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢
エチ30mlで３回抽出を行つた。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水洗浄及び水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、過後濃縮することにより固体
成績体３β・24・25−トリヒドロキシコレスト−
５−エン390mg（収率：定量的）を得た。
このもののスペクトルデータは次の通りであつ
た。
た。
融点；185−５℃（酢エチ）
IR（KBr、cm-1）；3400、2920、1460、1373、
1055 NMR（CDCl3：δppm）；0.69（3H.S.C−18−
CH3） 1.01（3H.S.C−19−CH3） 1.15＆1.21（6H.C−26＆27−CH3×２） 3.20〜3.40（2H.C−３＆24−Ｈ×２） 5.34（1H.bd.C−６−Ｈ） 高分解能マススペクトル（IV＝75eV）；
M+418.3465（C27H46O3）
1055 NMR（CDCl3：δppm）；0.69（3H.S.C−18−
CH3） 1.01（3H.S.C−19−CH3） 1.15＆1.21（6H.C−26＆27−CH3×２） 3.20〜3.40（2H.C−３＆24−Ｈ×２） 5.34（1H.bd.C−６−Ｈ） 高分解能マススペクトル（IV＝75eV）；
M+418.3465（C27H46O3）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1及びR5は水素原子又は水酸基の保護
基、R2は水素原子、水酸基又は保護された水酸
基、R3及びR4は水素原子又はR3とR4が一緒にな
つて炭素−炭素結合を表わす。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体を還元反応に付すことを特徴とす
る下記式〔〕 〔式中、R1及びR5は水素原子又は水酸基の保護
基、R6は水素原子、R2は水素原子、水酸基又は
保護された水酸基、R3及びR4は水素原子又はR3
とR4が一緒になつて炭素−炭素結合を表わす。〕 で表わされる24・25−ジヒドロキシコレステロー
ル誘導体の製造法。 ２ 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子又は水酸基の保護基、R2は
水素原子、水酸基又は保護された水酸基、R3及
びR4は水素原子又はR3とR4が一緒になつて炭素
−炭素結合を表わす。〕 で表わされる24−オキソコレステロール誘導体を
塩基性化合物の存在下に酸素酸化し、下記式
〔〕 〔式中、R1、R2、R3及びR4は前記定義に同じ。〕 で表わされる25−ヒドロキシ−24−オキソコレス
テロール誘導体とし、次いで還元反応に付すこと
を特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1及びR5は水素原子又は水酸基の保護
基、R6は水素原子、R2は水素原子、水酸基又は
保護された水酸基、R3及びR4は水素原子又はR3
とR4が一緒になつて炭素−炭素結合を表わす。〕 で表わされる24・25−ジヒドロキシコレステロー
ル誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3831779A JPS55131000A (en) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | Production of 24,25-dihydroxycholesterol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3831779A JPS55131000A (en) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | Production of 24,25-dihydroxycholesterol derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55131000A JPS55131000A (en) | 1980-10-11 |
| JPS6215079B2 true JPS6215079B2 (ja) | 1987-04-06 |
Family
ID=12521899
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3831779A Granted JPS55131000A (en) | 1979-04-02 | 1979-04-02 | Production of 24,25-dihydroxycholesterol derivative |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55131000A (ja) |
-
1979
- 1979-04-02 JP JP3831779A patent/JPS55131000A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55131000A (en) | 1980-10-11 |
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