JPS624263A - ヒドロキシアルコキシ―４―フェニルプロピルインドールの新規な誘導体及びその塩、それらの製造方法並びに不整脈防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒドロキシアルコキシ−４−フェニルプロピ
ル−インドールの新規な誘導体並びにその塩、その製造
方法及びその中間体、薬物としてのこれら新規な誘導体
の使用並びにそれを含有する医薬組成物に関するもので
ある。

本発明の主題は、一般式（■）： ［式中、Ｒ及びＲ１はそれぞれ独立して水素原子、１〜
５個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の炭
素原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有す
るシクロアルキルアルキル基又は７〜１２個の炭素原子
を有しできれば１．２若しくは３個の基で置換されてい
るアラルキル基を示し、前記置換基はハロゲン並びにメ
チル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチ
ル、メチルチオ、アミンおよびニトロ基よりなる群から
選択され、又はＲ及びＲ１は一緒になって飽和若しくは
不飽和の複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び
窒素原子から選択される第２の異原子を有することかで
き、この窒素原子はできれば１〜５個の炭素原子を有す
るアルキル基、フェニル若しくはナフチル基又は７〜１
２個の炭素原子を有するアラルキル基により置換され、
ａはｂと一緒になってオキソ基を示すか又はＣと一緒に
なって炭素−炭素結合を示し、ｂは水素原子を示す か又はａと一緒になってオキソ基を示し、Ｃは水素原子
を示すか又はａと一緒になって炭素−炭素結合を示し、
破線はできれば炭素−炭素結合の存在を示し、Ａは連鎖 −（ＣＨ２〉ｍ−ＣＨ−ＣＨ２−を示し、Ｈ ここでｍは数値１．２、若しくは３とすることがてき、
Ｒ２は水素原子、１〜５個の炭素原子を有する線状アル
キル基又は３〜５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル
基を示し、Ｘはヒドロキシル基若しくは水素原子を示す
か又はｙと一緒になってオキソ基を示し、ｙは水素原子
を示すか又はＸと一緒になってオキソ基を示す］に対応
することを特徴とする、ヒドロキシアルコキシ−４−フ
ェニルプロピル−インドールの誘導体並びにその鉱酸若
しくは有機酸との付加塩である。

一般式（Ｉ＞及び以下の説明において、１〜５個の炭素
原子を有する線状アルキル基という用語は好ましくはメ
チル、エチル若しくはプロピル基を意味し、３〜５個の
炭素原子を有する分枝鎖アルキル基という用語は好まし
くはイソプロピル若しくはｔ−ブチル基を意味し、３〜
７個の炭素原子を有するシクロアルキル基という用語は
好ましくはシクロペンチル基を意味し、４〜７個の炭素
原子を有するシクロアルキルアルキル基という用語は好
ましくはシクロプロピルメチル基を意味し、７〜１２個
の炭素原子を有するアラルキル基という用語は好ましく
はベンジル若しくはフェネチル基を意味し、これはでき
ればハロゲン並びにメチル、エチル、メトキシ、エトキ
シ、トリフロオロメチル、メチルチオ、アミン及びニト
ロ基よりなる群から選択される１、２若しくは３ｆ１Ｍ
Ｉの基により置換され、Ｒ及びＲ１が窒素原子と一緒に
なって複素環を形成する場合はこれはたとえばピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピ
ペラジニル、エチルピペラジニル、プロビルピペラシニ
ル、フェニルピペラジニル若しくはベンジルピペラジニ
ル環とすることができる。

鉱酸若しくは有機酸との付加塩は、たとえば次の酸によ
り生成される塩とすることができる：塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、＠酸、プロピオン酸、安息
香酸、マレイン酸、フンル酸、コハク酸、酒石酸、クエ
ン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、たとえ
ばメタン−若しくはエタン−スルホン酸のようなアルカ
ンスルホン酸、たとえばベンゼン−若しくはパラトルエ
ン−スルホン酸のようなアリールカルボン酸並びにアリ
ールカルボン 本発明の主題である化合物としては、特に前記式（１）
においてａ及びＣが一緒になって炭素−炭素結合を形成
することを特徴とする上記式（１）を有する誘導体並び
にその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げることがで
きる。

これらのうち、特に前記式（１）においてＲ１及びＲ２
が水素原子を示すことを特徴とする誘導体、殊に：　１
−　［２−　［３−　［　（１．１−ジメチルエチル）
アミン］ー２ーヒドロキシプロポキシ］フェニルコー３
−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−プロパノン並
びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げることが
できる。

本発明の主題である化合物としては、ざらに特に式（１
）においてａ及びｂが一緒になってオキソ基を示すこと
を特徴とする式（１）に対応する誘導体並びにその鉱酸
若しくは有機酸との付加塩を挙げることができる。

これら化合物のうち、特に前記式（１）においてＲ１が
プロピル基を示しがっＲ２が水素原子を示すことを特徴
とする誘導体、殊に１，３−ジヒドロ−４−　［３−　
［２−　［３−プロピルアミノ−２−ヒドロキシプロポ
キシ］フェニル］プロピル］２日−インドール−２−オ
ン並びにその鉱酸若しくは有Ｒ酸との付加塩を挙げるこ
とができる。

さらに、本発明はその主題として、式■：［式中、Ｒ２
　、ａ，ｂ，ｃ．ｘｌｙ及び破線は上記の意味を有する
］ の誘導体を式（■）： Ｈａ　Ｉ　−　（ＣＨ２　）　ｍ−ＣＨ−ＣＨ２Ｘ　／
　　（■） ○ ［式中、ｍは上記の意味を有しかっＨａｌは塩素、臭素
若しくは沃素原子を示す］ のハロゲン化物と反応させて式（ＩＶＹ：Ｕ式中、Ｒ２
、ａ、ｂ、ｃ、ｘ、ｙ、ｍ及び点線は上記の意味を有す
る］ の生成物を得、これを式（Ｖ）： Ｈ−Ｎ　　　　　　　　　　　（Ｖ） ［式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有する］のアミンと
反応させて、式（１）を有する化合物を得、これを単離
しかつ必要に応じ塩生成させることを特徴とする上記式
（Ｉ＞による誘導体並びにその塩の製造方法である。

式（ｎ）を有する誘導体と式（［［＞を有するハロゲン
化物との反応は、好ましくはたとえば炭酸カリウム若し
くは水酸化カリウム又は炭酸ナトリウム若しくは水酸化
ナトリウムのような塩基の存在下で行なわれる。式（Ｉ
ＩＩ）のハロゲン化物においてＨａｌは、好ましくは塩
素原子を示す。

式（１ｖ）を有する誘導体と式（Ｖ）を有するアミンと
の反応は溶媒としてアミン自身を使用することにより直
接的に、或いはたとえばエタノールのような脂肪族アル
コールなどの溶媒を用いて行なわれる。

さらに、本発明は、その主題として式（ＩＩＡ）：Ｕ式
中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の化合物を式（■）： １−１ａ　Ｉ　−（ＣＨ２）　ｍ−ＣＨ−ＣＨ２Ｘ　／ ○　　（ＩＩＩ） ［式中、Ｈａｌ及びｍは上記の意味を有する］のハロゲ
ン化物と反応させて式（ＩＶＡ）：点。

［式中、Ｒ２及びｍは上記の意味を有する］の生成物を
得、これを式（■）： Ｈ−Ｎ　　　　　　　　　　　（Ｖ） 「式中、Ｒ及びＲ１は上記の意味を有する］のアミンと
反応させて式（■Ａ）： ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有するコ の生成物を得、これを脂肪族連鎖の二重結合の箇所で還
元して式（■Ｂ）： ｉ２ １式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］ の化合物を得、これを単離しかつ必要に応じ塩生成させ
るか又はケトン基の箇所で還元して式（）： ［式中、△、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか又はヒドロキシ基の箇所で還元して式（）： ［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを単離しかつ必要に応じ塩生成させ
るか又は式（工Ａ）を有する化合物をケトン基の箇所で
還元して式（工Ｅ）： ［式中、Ａ、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有するコ の化合物を得、これを単離するか又は脂肪族連鎖の二重
結合の箇所で還元して式（より）の生成物を得、これを
単離しかつ所望に応じ塩生成させるか、又は式（工Ａ）
を有する前記化合物をケトン基と二重結合との両者にて
同時に還元して式（より）の化合物を得、これを単離し
かつ所望に応じ塩生成させ、次いで所望に応じ式（■Ａ
）、（Ｉ　’　）、（■ｃ）、（より）及び（ＩＥ＞の
化合物をハロゲン化剤の作用にかけて式（ＶＩＡ：［式
中、ト１ａｌは臭素若しくは塩素原子を示しかつＸ、’
ｊ、Ａ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及び点線は上記の意味を有する
］： の生成物を得、これを力０水分解にかけて式（工Ｆ）［
式中、ｘ、　ｙ、Ａ、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２及び点線は上記の
意味を有する］ の化合物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする上記方法を提供する。

式（工Ａ）を有する化合物にあける二重結合の還元は、
白金若しくはパラジウムに基づく触媒の存在下でたとえ
ば１〜５個の炭素原子を有するアルカノールのような溶
媒中にて気体水素により行なわれ、或いはラネーニッケ
ルの存在下にたとえば酢酸エチルのような溶媒中にて気
体水素により行なわれ１、或いはたとえばテトラヒドロ
フランのような溶媒中にてアンモニア中のナトリウムの
作用によって行なわれ、接触時間は３時間以内、好まし
くは約１時間である。

式（より）を有する化合物におけるケトン基の還元は、
たとえばナトリウム若しくはカリウムのアルカリ性硼水
素化物若しくはシアン硼水素化物、好ましくは硼水素化
ナトリウムによって行なわれる。

式（ＩＣ）を有する化合物におけるヒドロキシ基の還元
は、好ましくはアンモニヤ中でナトリウムの作用により
行なわれ、接触時間は約６時間である。たとえば、テト
ラヒドロフランのような溶媒の存在下で操作するのが好
ましい。

式（Ｉ幅を有する化合物におけるケトン基の還元は、ア
ルカリ硼水素化物（好ましくは硼水素化ナトリウム）と
ピリジンとの間で形成された錯体により行なわれる。こ
の反応は、好ましくは多くとも５　（［！ｉｌの炭素原
子を有するアルカノール、たとえばエタノール中で行な
われる。式（ＩＥ）を有する化合物の二重結合の還元は
、好ましくはアンモニヤ中でナトリウムにより行なわれ
る。

式（工Ａ）を有する化合物のケトン基及び二重結合の両
者の同時還元は、好ましくはアンモニヤ中でナトリウム
により行なわれる。

式（工Ａ）を（より）、（ＩＣ）、（ＩＤ）及び（ＩＥ
）を有する化合物のハロゲン化は、たとえば臭素化の場
合には、式： を有するピリジンの臭素化錯体によって行なうことがで
きる。これは有利にはＮ−ハロスクシンイミド、好まし
くはＮ−ブロモ若しくはＮ−クロロスクシンイミドによ
って行なわれる。操作はジオキサン中で又は好ましくは
酢酸中で行なわれる。

得られる式（Ｖｌ）の化合物は、好ましくは塩素化生成
物である。

置換基Ｒ若しくはＲ１の一方が水素原子を示す場合、こ
れは式（１）を有する化合物に対するハロゲン化反応を
行なうのに有用であり、その際第２アミン基が保護され
る。この保護は当業者に知られた通常の手段によって行
なうことができる。

好ましくは、たとえばトリエチルアミンのような塩基の
存在下で、たとえばクロロホルムのような溶媒中にて、
無水トリフルオロ酢酸で処理してトリフルオロアセチル
基により行なわれる。

式（Ｖｌ）を有する化合物の加水分解は、好ましくはた
とえば燐酸、硫酸又は好ましくは塩酸のような鉱酸によ
り濃厚水溶液中で、或いは好ましくはたとえばノルマル
溶液のような希釈溶液で行なわれる。ざらに、たとえば
エタノールのような脂肪族アルコールなどの溶媒を使用
することもできる。

式（ｎ）を有する化合物は次ぎのように製造することが
できる： ［式中Ｒ２は上記の意味を有する］ の誘導体を式（■）： の誘導体と反応させて式（■Ａ）： ［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを脂肪族連鎖の二重結合の箇所で還
元して式（ＩＩＢ）： ［式中、Ｒ２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを所望に応じ単離し又はケトン基の
箇所で還元して式（Ｉ［Ｃ）　　：［式中、Ｒ２は上記
の意味を有する］ の生成物を得、これを所望に応じ単離し、又はヒドロキ
シ基の箇所で還元して式（ＩＩＤ）、：［式中、Ｒ２は
上記の意味を有する］ を有する生成物を得、これを所望に応じ単離し、或いは 式（ｎＢ）を有する化合物をケトン基の箇所で還元して
式（ＩＩＤ）［式中Ｒ２は上記の意味を有する］の生成
物を直接に得るか、又は式（■Ａ）を有する前記化合物
をケトン基の箇所で還元して式［式・中、Ｒ２は上記の
意味を有する］の生成物を得、これを単離するか又は脂
肪族連鎖の二重結合で還元して式（■Ｄ）を有する生成
物を得、これを所望に応じ単離するか、或いは式（■Ａ
）を有する前記化合物をケトン基と二重結合との両者で
同時に還元して式（ＩＩ□＞を有する生成物を得、これ
を所望に応じ単離し、次いで所望に応じ式（■Ａ）、（
■Ｂ）、（■ｃ）、（■Ｄ）及び（ＩＩＥ）を有する化
合物をへ〇ゲン化剤の作用にかけて式（ＩＸ）： へ ［式中、）−１ａｌは臭素又は塩素原子を示しかつＸ、
ｙ、Ｒ２及び破線は上記の意味を有する］の生成物を得
、これを加水分解にかけて式（■Ｆ）［式中、Ｘ、Ｖ、
Ｒ２及び点線は上記の意味を有する］ の化合物を得、これを所望に応じて単離する。

式（Ｗ）を有する４−ホルミルインドールと式（■）を
有する誘導体との反応は、たとえばナトリウム若しくは
カリウムの水酸化物のような無酸塩基の存在下で、たと
えば１〜５個の炭素原子を有するアルカノール、特にエ
タノールのような溶媒中で行なうのが好適である。

式（ｎ）を有する化合物の種々の還元を行なう条件は、
式（１）を有する化合物につき前記したと同様である。

化合物（■Ｂ）から化合物（Ｉ［Ｄ）を直接もたらす還
元は、好ましくはエチレングリコール中で水酸化カリウ
ムの存在下にヒドラジンによって行なわれる。

式（ＩＩ＞を有する化合物のハロゲン化及び式（ＩＸ）
を有する化合物の加水分解を行なう条件は、式（１）を
有する化合物につき前記したと同様である。

式（ＶＩ　）を有する化合物は公知でおり、或いは、特
にジャーナル・オーガニック・ケミストリー（１９８０
）、第４５巻、第３３５０頁以降に記載されているよう
に製造することができる。

式（１）を有する誘導体は塩基性を有する。式（Ｉ＞を
有する誘導体の付加塩は、有利には鉱酸若しくは有機酸
を式（１）を有する前記誘導体と化学量論比で反応させ
て製造することができる。

これらの塩は対応する塩基を単離せずに製造することが
できる。

本発明の主題でおる誘導体は、極めて興味ある薬理学的
性質を有する。特に、これらは顕著な不整脈防止特性並
びに緩徐なカルシウム−ナトリウムキレナルを阻止する
性質を有する。これらの性質については後期の実験の部
に示す。

これらの性質はヒドロキシアルコキシ−４−フェニルプ
ロピル−インドールの誘導体並びにその薬物として使用
することを合理化する。

ざらに本発明は、その主題として、上記式（１）による
ヒドロキシアルコキシ−４−フェニルプロピル−インド
ールの誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩
の薬物としての使用にも関するものである。

本発明の主題である薬物としては、好ましくは式（Ｉ＞
においてａ及びＣが一緒になって炭素−炭素結合を形成
するヒドロキシアルコキシ−４−フェニルプロピル−イ
ンドールの新規な誘導体並びにその医薬上許容しうる酸
との付加塩で構成されることを特徴とする薬物が挙げら
れる。

これらのうち、特に好適なものは式（Ｉ＞においてＲ’
１及びＲ２が水素原子を示すもの、並びにその医薬上許
容しうる酸との付加塩である。

後者のうち、特に好適なものは次の通りである：１−　
［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミン］−
２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］−５−（１Ｈ−
インドール−４−イル）−１−プロパノン並びにその医
薬上許容しうる酸との付加塩。

本発明の主題である薬物としては、好ましくはａ及びｂ
が一緒になってオキソ基を示す式（Ｉ）に対応するヒド
ロキシアルコキシ−４−フェニルプロピル−インドール
の新規な誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加
塩で構成されることを特徴とする薬物も含まれる。

これらのうち、特にＲ１がプロピル基を示しかつＲ２が
水素原子を示す式（Ｉ）に対応する化合物並びにその医
薬上許容しうる酸との付加塩が挙げられる。

これらのうち、特に次の誘導体： １．３−ジヒドロ−４−［３−［２−［３−プロピルア
ミノ−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］プロピル
］−２Ｈ−インドール−２−オン並びにその医薬上許容
しうる酸との付加塩が挙げられる。

本発明による薬物は、たとえば心不全症、全ゆる種類の
アンキナ症の治療並びに不整脈の治療に使用することが
できる。− 使用する誘導体の種類、治療する患者及び関係する症状
によっても変化するが、通常の投与量はだ・とえば毎日
５０ｍｇ〜１ｇとすることができる。ヒトにあける経口
ルートの場合、例１の誘導体はたとえば６苗、上部心室
及び接合部不整脈の治療の場合１００ＣＩ〜４００ｍｇ
の１日投与量で投与することができ、すなわち体重１ｋ
（ＩＩ当り約１．５ｍｇ〜６１Ｔ１ｇとすることができ
る。

ざらに本発明はその主題として、上記誘導体の少なくと
も１種又は医薬上許容しうる酸との付加塩の１種を活性
成分として含有する医薬組成物にも関するものでおる。

薬物として式（１）に対応する誘導体並びにその医薬上
許容しうる酸との付加塩を、消化器又は非経口ルートを
目的とした医薬組成物中に配合することができる。

これら医薬組成物りたとえば固体若しくは液体とするこ
とができ、人間医薬とじて現在使用されている医薬形態
、たとえば普通錠若しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、座
薬及び注射製剤として提供され、これらは常法にしたが
って製造される。活性成分には、医薬組成物中に一般に
使用される賦形薬、たとえばタルク、アラビヤゴム、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性
若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤若しくは乳化剤及び保存料を配合することができ
る。

ざらに、本発明は、 式（ＩＶ）： と ［式中、Ｒ２、ａ、ｂ、ｃ、ｘ、ｙ、ｍ及び点線は上記
の意味を有する］ の新規な工業化合物、並びに式（ＶＩＡ：［式中、Ｒ，
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、’ｌ／、Ａ、Ｈａ　ｌ及び点線は上記
の意味を有する］ の化合物をも包含する。

以下、限定はしないが実施例により本発明を説明する。

工程Ａ：１−［２−［（２−オキシラニル）−メトキシ
］フェニル］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−
１−プロパノン。

９、５４ｇの炭酸カリウム及び次いで１６．２ｍｉのエ
ピクロルヒドリンをアセトン８（７中における４、　５
８ｉ；］の１−［２−ヒドロキシフェニル］−３−［１
Ｈ−インドール−４−イル］−１−プロパノンの溶液に
加え、そして全体を不活性雰囲気下に４３時間還流させ
た。濾過し、溶媒を蒸発させ、かつシリカ上でのクロマ
トグラフィー（溶出剤ニジクロルエタン−酢酸エチル、
９５／　５）により精製した後、ｓ、ｏｏｇの求める生
成物が得られた。ｍ、　ｐ、＝７２℃。

ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　　２１４ｎｍ　　Ｅ１１＝　１，６２５　
　ε＝５２，０００ｍａｘ　：　　　２４８ｎｍ　　Ｅ
１１＝　　３０７　　ε＝　９，９００ｍａＸ　：　　
　２７０ｎｍ　　Ｅ１１＝　　２６９　６＝　８，６５
０ｍａｘ　：　　　２７８ｎｍ　　［ｇ１１＝　　２６
８ｍａｘ　：　　　２８８ｎｍ　　　Ｅ１１＝　２３２
　　ε＝　７，４５０ｉ　ｎｆ　ｌ　：　　３００ｎｍ
　　　Ｅ１１＝　１１８　　ε＝　３，８００工程Ｂ　
：　１−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル）ア
ミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］−フェニル］−３
−［１Ｈ−インドール−４−イル／−１−プロパノン及
びその（Ｅ）ブテンジオエート（１，２＞。

メタノール１５ｍ１における工程Ａからの生成物１．２
５ｆＪ及びｔ−ブチルアミン４．１威の溶液を２．５時
間還流させ、次いで蒸発乾固させた。残留物をシリカ上
でのクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム−メタ
ノール−トリエチルアミン、８−１−１）によって精製
し、１．５２ｑの求める生成物を得た。

（Ｅ）ブテンジオエート（１，２＞の生成。

８０°Ｃのエタノール２５ｍ１中に熱時溶解させた０、
４９（ｌのフマル酸を、エタノール５５ｄにおける上記
塩基３．３６（７の溶液に加えた。得られた沈澱物を濾
去しかつ減圧下で乾燥して、メタノールからの再結晶化
の後に求める生成物２．４６（］を得た。

ｍ、　ｐ、　＝　２０９°Ｃ０ Ｒ＋ｆｒ：　（Ｃ２４Ｈ３９Ｎ２０３　＞　・１　／　
２　Ｃ４Ｈ４０４＝　４５２，５５５計算値＝Ｃ％６９
．０　　Ｈ％７．１３　　Ｎ％６．１４実測値：　　　
６８．５　　　７．２　　　　６．３１−［２−ヒドロ
キフェニル］−３−［１Ｈ−インドール−４−イルゴー
１−プロパノンの製造。

工程１：１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（１Ｈ
−インドール−４−イル）−２−プロペン−１−オン。

３０℃にて撹拌下かつ不活性雰囲気中で０．５ｍｌの３
８％水酸化カリウム溶液を、エタノール２ｄ中における
０、１３２ｇのインドール−４−カルボキシアルデヒド
とｏ、　ｉ、１の２−ヒドロキシアセトフェノンと０．
１８９（］のトトリエチルベンジルアンモニラとの混合
物へ加えた。３０°Ｃにて２．３時間撹拌した後、反応
混合物を水で希釈しかつ酢酸エチルで抽出した。有機相
を水洗し、脱水し、乾固させ、かつシリカ上でのクロマ
トグラフィー（溶出剤：塩化メチレン）により精製して
、１５９ｍｇの求める生成物を得た。ｍ、　　ｐ、　＝
　１６４°Ｃ０工程２：１−［２−ヒドロキシフェニル
］−３＝［１８−インドール−４−イルゴー１−プロパ
ノン。

メタノール１０ｍにおける工程１からの生成物２００ｍ
ｇを、活性炭上のパラジウムの存在下で吸収が終わるま
で室温にて水素化した。濾過し、メタノールを蒸発させ
、かつシリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤ニジク
ロヘキサン−ジクロルメタン−トリエチルアミン、６−
３−１＞により精製して、１４３ｇの求める生成物を得
た。

ｍ、　　ｐ、　’＞　１４３°Ｃ０ Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ　：　　　２１４ｎｍ　　　Ｅ１１＝２０８０　
５＝５５，２００ｍａＸ　：　　　２５４ｎｍ　　　Ｅ
１１＝　５５５　．６＝１４，７００ｉ　ｎ　ｆ　Ｉ　
：　　２７５ｎｍ　　　Ｅ１１＝　２９５ｉ　ｎ　ｆ　
ｌ　：　　２８６ｎｍ　　　ｌ：１１＝　２２０ｍａＸ
　：　　　３２３ｎｍ　　　Ｅ１１＝　１１７　５＝　
４，７００メタノ一ル３０ｍ！！中にあける例１の工程
Ａから得られた生成物２．８５ｇと５．１２　Ｉｄｌの
プロピルアミンとの溶液を４５分間還流させ、次いで溶
媒を蒸発させ、かつ残留物をシリカ上でのクロマトグラ
フィー（溶出剤：酢酸エチル−トリエチルアミン、９−
１）により精製して、３，４ｇの求める生成物を得た。

（Ｅ）ブテンジオエート（１，２）の生成。

エタノール５０ｄ中における上記塩基３．４ｇの溶液に
１．ｆＭｇのフマル酸を加え、得られた沈澱物を濾別し
かつ減圧下で乾燥させて、１．７７１Ｊの求める生成物
を回収した。メタノール−エタノール混液から再結晶さ
せた後のｍ、　ｐ、　＝　１８３°Ｃ０注近：　（Ｃ２
３Ｈ２８Ｎ２０）２　・Ｃａ　Ｈ４０４＝　９９３．１
２７ 計算値：０％６８．４７　　Ｈ％６．８９　　Ｎ％６．
３９実測値：　　　６８．３　　　　７．１　　　　６
．５工程Ａ：１−［２−［（２−オキシラニル）メトキ
シ］フェニル］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）
−２−プロペン−１−オン。

３、４６（］の炭酸カリウム及び、次いで１０．５ｄの
エピクロルヒドリンをアセトン８０７中における４ｇの
１−［２−ヒドロキシフェニル］−３−［１Ｈ−インド
ール−４−イル］−２−プロペンー１−オンの溶液に加
え、次いで不活性雰囲気下で５０時間通流させた。濾過
し、溶媒を蒸発させ、かつシリカ上でのクロマトグラフ
ィー（溶出剤ニジクロルメタン−酢酸エチル、９５−５
）により精製して、２．２６ａの求める生成物を得た。

Ｕ■スペクトル（エタノール） ｍ　ａ　Ｘ　：　　　２１３ｎｍＥ　ｉｌ　＝　９４７
　　　ε＝３０，２００ｍａＸ　：　　　２６６ｎｍ　
　Ｅ１１＝　４０７　　　＋！Ｅ＝１３，０００ｉ　ｎ
　ｆ　Ｉ　：　　３４０ｎｍ　　Ｅ１１＝　２６２ｍａ
ｘ　：　　　３９０ｎｍ　　Ｅ１１＝　４４２　　６＝
１４，１００工程Ｂ　：　１−　［２−［３−［（１，
１−ジメチルエチル）アミノコ−２−ヒドロキシプロポ
キシ］−フェニル］−５−（１Ｈ−インドール−４−イ
ル）−２−プロペン−１−オン。

メタノール２２ｄ中における上記工程Ａからの生成物２
．１３ｑと７．１ｍｌのｔ−ブチルアミンとの溶液を２
．５時間速流させた。次いで、溶媒を蒸発除去１ノかつ
シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホル
ム−メタノール−トリエチルアミン、８−１−１＞の後
に２．６ｇの求める生成物を得た。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａＸ　：　　　２１５ｎｍ　　Ｅ１１＝　４３３　　
　ε＝１７，０００ｍａＸ　：　　　２６４ｎｍ　　Ｅ
１１＝　１７１　　６＝　６，７００ｉ　ｎｆ　ｌ　：
　　３４７ｎｍ　　Ｅ１１＝　１ＨｍａＸ　：　　　３
８８ｎｍ　　Ｅ１１＝　１７４　　．５＝　６，８００
メタノール５０ｄ中における例３からの生成物２．６９
を、活性炭上のパラジウムの存在下に吸収が終わるまで
水素化した。濾過し、メタノールを蒸発除去しかつシリ
カ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム−
アセトン−トリエチルアミン、６−３−１）によって精
製した後、１．９７ＣＩの求める生成物を得た。

Ｕｖスペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　　２１４ｎｍ　　Ｅ１１＝　１，２２４　
　ε＝４９，１００ｍａｘ　：　　　２４７ｎｍ　　Ｅ
１１＝　　２２０　　ε＝　８，７００ｍａＸ　：　　
　２８９ｎｍ　　Ｅ１１＝　　１９６　　ε＝　７，７
００ｍａＸ　：　　　２７５ｎｍ　　Ｅ１１＝　　　１
’Ｍ　　Ｅ＝　　７，６５０ｉ　ｎｆ　Ｉ　　：　　２
８６ｎｍ　　Ｅ１１＝　　　１６４ｉ　ｎｆ　Ｉ　：　
　３００ｎｍ　　Ｅ１１＝　　　８５　５＝　３，３５
０工程Ａ：３−（３−クロル−１Ｈ−インドール−４−
イル）−１−［２−［３−［（１，１−ジメチルエチル
）アミノコ−２−ヒドロキシプロポキシ］フエニル］−
１−プロパノン。

例１で作成した１−［２−［３−［（１，１−ジメチル
エチル）アミノ−２−ヒドロキシ］プロポキシ］−フェ
ニル］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−プ
ロパノン８．６ｇを、３ｇのＮ−クロルスクシンイミド
を含む酢ｌ　１７０ｄ中にて室温で２時間撹拌した。水
で希釈しかつ水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、
酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し、脱水し
、かっ溶媒を減圧下で蒸発除去した。シリカ上でのクロ
マトグラフィー（溶出剤：クロロホルム−アセトン−ト
リエチルアミン、６−３−１）で精製した後、６．３７
（］の求める生成物を得た。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−［３−［２−［３−［
（１，１−ジメチルエチル）アミノ］＝２−ヒドロキシ
プロポキシ］フェニル］−３−オキソプロピル］−２８
−インドール−２−オン及びその中性フマルＭ塩。

Ｎ塩酸１９２ｍ１及びエタノール１９２ｄにおける工程
Ａから得られた生成物６．３７ｇを室温で１７時間撹拌
した。次いで、反応媒体を水で希釈し、水酸化ナトリウ
ムでアルカリ性にし、かつ酢酸エチルで抽出した。抽出
物を水洗し、脱水し、かつ溶媒を減圧下で蒸発除去した
。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤：りロロホ
ルムーアセトンートリエチルアミン、６−３−１＞の後
、２．３２（］の求める生成物が塩基として得られた。

フマル酸塩の生成。

２、１２ｉ７の上記塩基を、８（７のインプロパノール
中に熱時溶解させ、かつ５９９１＋１（７のフマル酸を
加えた。生成した結晶を濾別し、かつ１２０°Ｃにて減
圧下に乾燥させた。１．７７ｇの粗生成物を集め、これ
をエタノールとメタノールとの混液（２−１）から再結
晶化させて精製した。１．２１ＣＩの中性フマル酸塩が
回収された。ｍ、ｐ、＝　２３８℃。

分析：　（Ｃ２４Ｈ３ＯＮ２０４　＞　・１　／　２　
Ｃ４Ｈ４０４＝　４６８．５５４計算値：０％６６．６
５　８％６．８８　　Ｎ％５．９８実測値：　　　６６
．３　　　　６．９　　　　５．８の酸性修酸塩。

工程Ａ：３−（３−クロル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル）−１−［２−［２−ヒドロキシ−５−（プロピルア
ミノ）プロポキシ］フェニル１−１−プロパノン。

例２で得られた生成物の塩基６．３ｇと１２０ｍ１の酢
酸と２．４３ｇのＮ−クロルスクシンイミドとから出発
し、例５の工程Ａと同様に操作を行なった。

５．６ｇの求める生成物が得られた。

工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−４−［３−オキソ−３−［
２−［２−ヒドロキシ−５−（プロピルアミン）プロポ
キシ］フェニル］プロピル］−２日−インドール−２−
オン及びその酸性修酸塩。

工程Ａで得られた生成物５．６ｇから出発し、例５の工
程Ｂと同様に操作を行なった。２．４２（］の求める生
成物が塩基として得られた。

酸性修酸塩の生成。

２、４２（ｌの上記塩基を、２ｎｄのエタノール中に熱
時溶解させ、かつ７８８ｍｇの修酸を加え、次いで冷却
し、結晶を濾別し、これら結晶をａｏ’ｃにて減圧下に
乾燥させて、１．２ｇの粗生成物を回収し、これをエタ
ノールからの再結晶化により精製した。

０．９（］の求める生成物が得られた。

ｍ、　ｌ）、　＝　１２０℃。

止板：　　（Ｃ２３Ｈ２（３Ｎ２０ａ　）　　・Ｃ２Ｈ
２０ａ　　：　　４８６．５２６計算値＝Ｃ％６１．７
２　８％６．２１　　Ｎ％５．７６実測値：　　　６２
．０　　　　６．１　　　　５．８工程Ａ　：　４−　
［３−［２−［（２−オキシラニル）ルトキシコフェニ
ル］プロピル］−１日−インドール。

室温かつ不活性雰囲気下に、０．２３５ｇの炭酸カリウ
ム及び、次いで０．６ｄのエピクロルヒドリンをアセト
ン４ｍＩ中における０、　２８４！；ｌの２−　［３−
（１１−１−インドール−４−イル）プロビルコツエノ
ールの溶液に加えた。混合物を８時間還流加熱し、次い
でさらに１，８ｄのエピクロルヒドリンを加え、かつ撹
拌及び加熱を２１時間続けた。濾過しかつ溶媒を減圧下
で除去した後、残留物をシリカ上でのクロマトグラフィ
ー（溶出剤：塩化メチレン）にかけて、０．２８３ｑの
求める生成物を得た。

工程Ｂ：１−（１，１−ジメチルエチル）アミノ−３−
［２−［３−［１Ｈ−インドール−４−イル］プロピル
］フェノキシ］−２−プロパツール及びその中性フマル
酸塩。　　。

工程Ａから得られた生成物２．２ｇと７．（７のｔ−プ
チルアミンとを２０７！のメタノール中で８０″Ｃにて
２時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、残留物をシリカ上
でのクリマドグラフィー（溶出剤：クロロホルム−アセ
トン−トリエチルアミン、６−３−１）にかけて、２．
７ｇの求める生成物を塩基として得た。ｍ、ｐ、　＝９
６°Ｃ０ 中性フマル酸塩の生成。

１　、８４Ｃ１の上記塩基を５０ｄのエタノール中に溶
解させ、かつ０．５５７（７のフマル酸を室温かつ不活
性雰囲気下で加えた。得られた結晶を濾別し、減圧乾燥
して１．６７ｑの粗生成物を得、これをエタノールから
の再結晶化により精製した。１．３１（ｌの中性フマル
酸塩を回収した。ｍ、　ｐ、　＝　２００°Ｃ０分所：
　　（Ｃ２４）−１３２Ｎ２０２）番１／２Ｃ４Ｈ４０
４：　　４３８．５７計算値二Ｃ％７１．２１　　Ｈ％
７．８１　　Ｎ％６．３９実測値：　　、　　７１．５
　　　　８．１　　　　６．３例７の出発に際し使用し
た２−［３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロピル
］フェノールは次ぎのように製造した。

撹拌下に２２．６ｄのヒドラジン水和物及び、次いで１
１．６（ｌＩの１−［２−ヒドロキシフェニル］−３−
［１Ｈ−インドール−４−イル］−１−プロパノン（こ
の製造については例１に示した通りである）を、５（７
のジエチレングリコールに撹拌下でゆっくり加え、２（
７の３８％水酸化カリウム溶液を加え、かつ全体を不活
性雰囲気下で３０分間にわたり１４０°Ｃにした。水と
過剰のヒドラジン水和物とを２１０℃にて留去し、さら
に２時間撹拌を続け、次いで冷却しかつ水を加えた後、
酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し、脱水し
、濾液を乾固させ、かつ残留物をシリカ上でのクロマト
グラフィー（溶出剤：塩化メチレン）により精製して、
８．６１３ｇの求める生成物を得た。

ｍ；　ｐ、＝さ８９°Ｃ０ ＵＶスペクトル（エタノール） ｍａｘ：　　　２ｔ９ｎｍ　　Ｅ１１＝　１．７’０５
　　ε＝４２，９００ｉ　ｎｆ　ｌ　：　　２６０ｎｎ
＋　　Ｅ１１＝　　３１３ｍａｘ　：　　　２７３ｎｍ
　　Ｅ１１＝　　３８０　　ε＝　９，５５０ｉ　ｎｆ
　ｌ　：　　２７８ｎｍ　　Ｅ１１＝３７５ｍａＸ　：
　　　２８９ｎｍ　　Ｅ１１＝　　２２５　　ε＝　５
，６５０ｉ　ｎｆ　ｌ　：　　３１０ｎｍ ｉ　ｎ　ｆ　ｌ・：　　３３４ｎｍ 例７の工程Ａで得られた生成物２．７５ｇと７．６７プ
ロビルアミンとから出発し、例７の工程Ｂと同様に操作
を行なった。シリカ上でのクロマトグラフィー（溶出剤
：酢酸エチル−トリエチルアミン、９−１）の後、２．
６２（］の求める生成物を塩基として得た。ｍ、　ｐ、
　＝９９〜１００℃。

、　　中性フマル酸塩の生成 上記で得られた１、８ｇの塩基と０．５６９ＣＩのフマ
ル酸とから出発しかつエタノールの代りにイソプロパツ
ールを用いて、例７と同様に操作を行なった。１．２６
（Ｊの求める生成物が得られた。

ｍ、　ｐ、　＝　１６３℃。

注近：　（Ｃ２３Ｈ３ＯＮ２０２　）・１／２Ｃ４Ｈ４
０４：　　４２４．５５計算値二Ｃ％７０．７３　　）
−１％７．６０　　Ｎ％６．６０実測値：　　　７０．
５　　　　’７．７　　　　６．５工程Ａ　：　Ｎ−［
３−［２−［３−（ＩＨ−インドール−４−イル）プロ
ピル］フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル］−Ｎ
−プロビルトリフルオロアセタミド。

１０’Ｃ以下の温度かつ不活性雰囲気下で、９．６８ｄ
の無水トリフルオロ酢酸を例８で得られた４、９３Ｑの
塩基と５１ｄのクロロホルムと１９．３７！のトリエチ
ルアミンとからなる混合物に加え、次いで１時間撹拌し
た。反応媒体を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を水洗し、脱水し、かつ溶媒を蒸発除去した
。シリカ上で残留物をクロマトグラフィーにかけた後（
溶出剤：クロロホルム−アセトン−トリエチルアミン、
６−３−１　＞、６．３ｇの求める生成物を得た。

工程Ｂ　：Ｎ−［３−［２−［３−（３−クロル−１Ｈ
−インドール−４−イル）プロピル］フェノキシ］−２
−ヒドロキシプロピル］−Ｎ−プロビルトリフルオロア
セタミド。

不活性雰囲気下で、工程Ａにて得られた６、３９の生成
物と１００ｄのジオキサンと２ｇのＮ−クロルスクシン
イミドとを混合し、かつ空温にて１９時間保った。次い
で、反応媒体を水で希釈しかつ酢酸エチルで抽出した。

抽出物を水洗し、脱水し、かつ溶媒を蒸発除去した。シ
リカ上での残留物のクロマトグラフィー（溶出剤：クロ
ロホルム−シクロヘキサン−トリエチルアミン、６−３
−１　＞の後、４．７３ｇの求める生成物が得られた。

工程Ｃ：１・、３−ジヒドロ−４−［３−［２−［２−
ヒドロキシ−５−（プロピルアミノ）プロボキシコフェ
ニルコプロピル］　−２Ｈ−インドール−２−オン。

不活性雰囲気下で、Ｎ塩酸２６（７中の工程Ｂで得られ
た生成物４．６６　ＣＩを還流下に３時間加熱した。水
で希釈しかつ水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、
酢酸エチルで抽出を行なった。有機相を水洗し、脱水し
、かつ溶媒を蒸発除去した。

残留物をエチルエーテルでトリチル化し、かつ１ｏｏ’
ｃにて減圧下に乾燥させた。２．１９（］の求める生成
物が得られ、これをイソプロパツールから再結晶化させ
た。ｍ、　ｐ、＝　１２２°Ｃ０’ｔｔ＋Ｒ：　Ｃ２３
Ｎ３　ｏ　Ｎ２０３　　：　　３８２．５０６計算値：
０％７２．２２　　Ｈ％７．９０　　Ｎ％７．１２実測
値：　　　７２．１　　　　７．９　　　　７．３例１
０： 下記の配合にしたがって錠剤を作成した：１−　［２−
［３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ／−２−ヒ
ドロキシプロポキシ］フェニルコ−３−［ＩＨ−インド
ール−４−イル］−１−プロパノンの中性フマル酸塩：
　　　・・・・・・１００ｍｇ右量に仕上げる錠剤に必
要な賦形剤・・・・・・１５０ｍｇ（賦形剤の詳細：乳
糖、澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウム） 肛： 次の配合にしたがって錠剤を作成した：３−（１Ｈ−イ
ンドール−４−イル）−１−［２−［２−ヒドロキシ−
５−（プロピルアミン）−プロポキシコフェニル］−１
−プロパノンの中性フマル酸塩　　　　　　　　　　・
・・・・・１００ｍｇ右最に仕上げる錠剤に必要な賦形
剤・旧・・１５０ｍ　（Ｊ（賦形剤の詳細：乳糖、澱粉
、タルク、ステアリン酸マグネシウム） 薬理学的検討 （１）ラットにおける不整脈防止作用 体重３００〜３５０ｇの雄ラットを腹腔内ルートにより
１．２０（７／ｋａのウレタンで麻酔し、次いで気管切
開しかつ人口呼吸（３ｍ／ｍｉｎ、の４０〜５０回の通
気）にかけた。

ラットの心電図をＤＩＩ誘導信号で記録すべく針を皮下
移植した。

試験化合物を静脈内又は経口投与した。

化合物を静脈投与してから５分後、或いは経口投与して
から１時間後、ラットの頚静脈に毎分１０加の速度でア
コニチンの溶液０．２戒を潅流させ、心拍の乱れの出現
時間を記録した（アコニチン１０μ９は溶液の容量０．
２ｄの潅流に相当する）。

その結果を、対照と比較しかつ試験化合物の投与量の関
数として心拍乱れの出現時間の延長割合として現す。

下表に示した結果は、本発明の化合物が顕著な不整脈防
止特性を有することを示している。

ラットの尾動脈を螺旋状に切断し、緊張プローブに接続
し、３７°Ｃのタレブス緩衝液−重炭酸ナトリウム＜Ｎ
ａＣｌ　　：　　１２０．８ｍト１、ＫＯ２：　　５．
９ｍＭ１ＭＣ］Ｃｊ　　２　　：　　　１．２ｍ）ｌ、
　　ＮａＨ２ＰＯ４：　　　１．２ｍＭ　、ＮａＨＣＯ
３：１５．５ｍｆ−１，グルコース：　１２．６ｍト１
）　２５威の槽中にＱ２：９５％−ＣＯ２：　　５％の
混合物で通気しながら保った。

調整物をに＋イオンにおける濃度ｉｏｏｍ＋の緩衝溶液
＜ＮａＣ１：２Ｂ、７ｍｆ（、ＫＣｉ２：　　１００ｍ
Ｍ。

ＭＣＩＣｊ　２　：　’１．２ｎ＋Ｈ，ＮａＨ２ＰＯ４
：　　１．２ｎ＋Ｈ。

Ｎ　ａ　ＨＣＯ３：　１５．５ｍＭ、グルコース：　１
２．６ｍＭ）によって復極させた。塩化カルシウム溶液
２５０μ４を加えてＣａ２＋イオンの濃度範囲をＱ、ｌ
ｎＨから３．０ｍＭまで増大させ、動脈の収縮を記録し
、このように調節範囲を設定した。この操作をこのＣａ
２＋イオンの範囲にて１５分間毎に反復し、各収縮の後
に調整物を４回洗浄した。

安定な応答が得られた際、この操作を試験化合物の濃度
を変化させて安定な応答が得られるまで種々のＣａ２＋
イオンの範囲で反復した。

動脈の収縮は、平滑筋細胞中へのＣａ２＋イオンの流入
に依存し、かつに＋イオンによる平滑筋の復極及びプレ
シナプシスレベルで遊離されるノルアドレナリンの作用
によって引き起こされる。ノルアドレナリンによる作用
を抑制するため、６−ＯＨ下−パミンにより弛緩せさた
動脈で走査を反復した。

その結果をＩＣ５０（抑制濃度５０）すなわちに＋イオ
ンによって収縮を５０％抑制する試験化合物の濃度とし
て現す。

下表に示した結果から判るように、本発明の化合物は強
力な坑カルシウム活性を有する。

（３）急性毒性の検討 種々異なる試験化合物の致死１ＬＤｏをネズミに対する
経口投与の後に評価した。

８日間にわたり致死を生ぜしめない最大投与量をＬＤｏ
と言う。

次の結果が得られた：

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ及びＲ＿１はそれぞれ独立して水素原子、１
   〜５個の炭素原子を有する線状アルキル基、３〜５個の
   炭素原子を有する分枝鎖アルキル基、３〜７個の炭素原
   子を有するシクロアルキル基、４〜７個の炭素原子を有
   するシクロアルキルアルキル基又は７〜１２個の炭素原
   子を有しできれば１、２若しくは３個の基で置換されて
   いるアラルキル基を示し、前記置換基はハロゲン並びに
   メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメ
   チル、メチルチオ、アミノおよびニトロ基よりなる群か
   ら選択され、又はＲ及びＲ＿１は一緒になって飽和若し
   くは不飽和の複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄
   及び窒素原子から選択される第２の異原子を有すること
   ができ、この窒素原子はできれば１〜５個の炭素原子を
   有するアルキル基、フェニル若しくはナフチル基又は７
   〜１２個の炭素原子を有するアラルキル基により置換さ
   れ、ａはｂと一緒になってオキソ基を示すか又はｃと一
   緒になって炭素−炭素結合を示し、ｂは水素原子を示す
   か又はａと一緒になってオキソ基を示し、ｃは水素原子
   を示すか又はａと一緒になって炭素−炭素結合を示し、
   破線はできれば炭素−炭素結合の存在を示し、Ａは連鎖 ▲数式、化学式、表等があります▼を示し、 ここでｍは数値１、２、若しくは３とすることができ、
   Ｒ＿２は水素原子、１〜５個の炭素原子を有する線状ア
   ルキル基又は３〜５個の炭素原子を有する分枝鎖アルキ
   ル基を示し、ｘはヒドロキシル基若しくは水素原子を示
   すか又はｙと一緒になってオキソ基を示し、ｙは水素原
   子を示すか又はｘと一緒になってオキソ基を示す］ に対応することを特徴とする、ヒドロキシアルコキシ−
   ４−フェニルプロピル−インドールの誘導体並びにその
   鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
2. （２）ａ及びｃが一緒になって炭素−炭素結合を示すこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）
   による誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩
   。
3. （３）Ｒ＿１及びＲ＿２が水素原子を示すことを特徴と
   する特許請求の範囲第２項記載の誘導体並びにその鉱酸
   若しくは有機酸との付加塩。
4. （４）１−［２−［３−（１，１−ジメチル−エチル）
   アミノ］−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］−３
   −（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−プロパノンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）を有する誘
   導体並びに鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
5. （５）ａ及びｂが一緒になってケトン基を示すことを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）による
   誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
6. （６）Ｒ＿１がプロピル基を示しかつＲ＿２が水素原子
   を示すことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の誘
   導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩。
7. （７）１，３−ジヒドロ−４−［３−［２−［３−プロ
   ピルアミン−２−ヒドロキシプロポキシ］フェニル］プ
   ロピル］−２Ｈ−インドール−２−オン特許請求の範囲
   第１項記載の式（ I ）を有する誘導体並びにその鉱酸
   若しくは有機酸との付加塩。
8. （８）式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿２、ａ、ｂ、ｃ、ｘ、ｙ及び破線は上記の
   意味を有する］ の誘導体を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、ｍは上記の意味を有しかつＨａｌは塩素、臭素
   若しくは沃素原子を示す］ ハロゲン化物と反応させて式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿２、ａ、ｂ、ｃ、ｘ、ｙ、ｍ及び点線は上
   記の意味を有する］ の生成物を得、これを式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ及びＲ＿１は上記の意味を有する］のアミン
   と反応させて式（ I ）を有する化合物を得、これを単
   離し又は必要に応じ塩生成させることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の式（ I ）による誘導体並びに
   その塩の製造方法。
9. （９）Ｈａｌが塩素原子を示しかつ式（II）の誘導体と
   式（III）のハロゲン化物との反応を塩基の存在下で行
   うことを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方法。
10. （１０）式（II＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II＿Ａ） ［式中、Ｒ＿２は上記の意味を有する］ の化合物を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｈａｌ及びｍは上記の意味を有する］のハロゲ
    ン化物と反応させて式（IV＿Ａ）：▲数式、化学式、表
    等があります▼（IV＿Ａ） ［式中、Ｒ＿２及びｍは上記の意味を有する］の生成物
    を得、これを式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ及びＲ＿１は上記の意味を有する］のアミン
    と反応させて式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） ［式中、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有する］ の生成物を得、これを脂肪族連鎖の二重結合の箇所で還
    元して式（ I ＿Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
    る］ の化合物を得、これを単離し又は必要に応じ塩生成させ
    るかまたはケトン基の箇所で還元して式（ I ＿Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
    る］ の生成物を得、これを単離し又は所望に応じ塩生成させ
    るか又はヒドロキシ基の箇所で還元して式（ I ＿Ｄ）
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
    る］ の生成物を得、これを単離しかつ必要に応じ塩生成させ
    るか、又は 式（ I ＿Ａ）を有する前記化合物をケトン基の箇所で
    還元して式（ I ＿Ｅ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｅ） ［式中、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有す
    る］ の化合物を得、これを単離するか又は脂肪族連鎖の二重
    結合の箇所で還元して式（ I ＿Ｄ）の生成物を得、こ
    れを単離しかつ所望に応じ塩生成させるか、又は 式（ I ＿Ａ）を有する前記化合物をケトン基と二重結
    合との両者にて同時に還元して式（ I ＿Ｄ）の化合物
    を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ、 次いで所望に応じ式（ I ＿Ａ）、（ I ＿Ｂ）、（ I
    ＿Ｃ）、（ I ＿Ｄ）及び（ I ＿Ｅ）の化合物をハロゲ
    ン化剤の作用にかけて式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｈａｌは臭素若しくは塩素原子を示しかつｘ、
    ｙ、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及び点線は上記の意味を有
    する］： の生成物を得、これを加水分解にかけて式 （ I ＿Ｆ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｆ） ［式中、ｘ、ｙ、Ａ、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及び点線は上
    記の意味を有する］ の化合物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第８項記載の方法。
11. （１１）特許請求の範囲第１項記載の式 I によるヒド
    ロキシアルコキシ−４−フェニルプロピル−インドール
    の新規な誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加
    塩により構成されることを特徴とする薬物。
12. （１２）特許請求の範囲第２項又は第３項記載のヒドロ
    キシアルコキシ−４−フェニルプロピル−インドールの
    新規な誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩
    により構成されることを特徴とする薬物。
13. （１３）特許請求の範囲第４項記載のヒドロキシアルコ
    キシ−４−フェニルプロピル−インドールの誘導体並び
    にその医薬上許容しうる酸との付加塩により構成される
    ことを特徴とする薬物。
14. （１４）特許請求の範囲第５項又は第６項記載のヒドロ
    キシアルコキシ−４−フェニルプロピル−インドールの
    新規な誘導体並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩
    により構成されることを特徴とする薬物。
15. （１５）特許請求の範囲第７項記載のヒドロキシアルコ
    キシ−４−フェニルプロピル−インドールの誘導体並び
    にその医薬上許容しうる酸との付加により構成されるこ
    とを特徴とする薬物。
16. （１６）活性成分として特許請求の範囲第１１項乃至第
    １５項のいずれかに記載の薬物の少なくとも１種を含有
    することを特徴とする医薬組成物。
17. （１７）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＿２、ａ、ｂ、ｃ、ｘ、ｙ、ｍ及び点線は上
    記の意味を有する］ の誘導体並びに式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｘ、ｙ、Ａ、Ｈａｌ及び
    点線は上記の意味を有する］ の誘導体。