JPS624290A - 新規なセフアロスポリン類およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、セファ０スポリン類、さらに詳細には１次の
一般式 で表わされる新規なセファロスポリン類（シン異性体）
およびその塩【関するものである。

〔従来の技術〕

従来、セファロスポリン類の７位にオキシイミノチアゾ
ールアセチルアミノ基を有する化合物は多数知られてお
り、さらに広範囲な抗菌スペクトルを有する優れた化合
物を開発すべく研究が行われているが、３位に置換基を
有する１、３−チアゾール−４−イル基を有する該化合
物については知られていない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を示し、特に従来のペニシリンおよびセフ１０スポリ
ンによる耐性菌にも優れ九抗菌活性を発揮するとともに
低毒性で１人および動物に対する医薬として有用な新規
化合物を提供することにある。さらには、その中間体と
して有用な化合物を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究した結
果、セフェム環の３位に置換基を有する１、３−チアゾ
ール−４−イル基を、また７位に記の意味を有する。な
お１本発明において（Ｚ）を示す。）で表わされる基を
有するところに構造上の特徴がある一般式［Ｉ］で表わ
される化合物およびその塩が本発明の目的に合致するこ
とを見出し１本発明を完成するに至りた。

以下１本発明の詳細な説明する。

なお、本明細書において特にことわらない限り。

低級アルキルとは、直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜４アルキ
ル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル。

イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ、−ブ
チル、ｔｅｒｔ、−ブチル；低級アルコキシとは−０−
低級アルキルＦ低級アルコキシカルボニルとは一０ＣＯ
−低級アルキル；低級アルケニルとは、　Ｃ２〜４アル
ケニル、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、
ブテニルなト；　低級アルキニルとは。

ｃ２〜４アルキニル、たと、ｔは、エチニル、２−プロ
ピニル、ブチニルなト；シクロアルキルとは。

０３〜７シクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなど；アリールとは、たとえば、フェニル、
トリル、ナフチル、インダニルなど；アルアルキルとは
、たとえば、ぺシリル。

フェネチル、４−メチルベンジル、ジフェニルメチル、
トリチル、ナフチルメチルなど；アシルとは、Ｃ１〜１
２アシル、たとえば、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ピパロイル、ベンゾイル。

３．４−ジアセトキシベンゾイル、す７トイル、シクロ
ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、フロ
イル、テノイルなどｉ複素環式基とは。

酸素、窒素および硫黄原子から選択された少なくとも１
つ以上の複素原子を含む複素環式基、たとえば、フリル
、チェニル、ピロリル、ピラゾリル。

イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシ
リル、インオキサシリル、オキサジアゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリジニ
ル、イミダゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、
ピラゾリニル、ピロリニル、インドリル、ピリジル、ピ
リミジニル、ピリダジニル、ピリドニル、ピラジニル、
ピラニル。

ビイ２ジニル、ピペリジル、ヘキサメチレンイミノ、モ
ルホリニル、ベンゾチェニル、ベンゾフリル、ベンゾチ
アゾリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、
イソキノリルなど；およびノ１０ゲン原子とは、フッ素
、塩素、臭素またはヨウ素原子などをそれぞれ意味する
。

そして、楕々の用語中に、たとえば、低級−アルキル、
低級−アルケニル、アリール、シクロアルキル、アシル
、複素環（複素環基および複素環式基も同じ意味）など
の用語を有する場合も、特にことわらない限り上述した
意味を示す。

以下、一般式ＣＩ）で表わされる化合物を詳細に説明す
る。

Ｒ１は水素原子またはカルボキシル保護基を示すが、そ
のカルボキシル保護基としては、　Ｒ３の置換基として
後述するカルボキシル保護基が挙げられる。

Ｒ２は置換基を有する１、３−チアゾール−４−イル基
を示すが、その置換基としては、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシルア
ミノ基、アリール基、ヒドロキシル基、アミノ基、低級
アルキルアミノ基、カルバモイル基および４級化されて
いてもよいピリジル基などが挙げられ、１，３−チアゾ
ール−４−イル基は上記の１つまたは２つの置換基で置
換されていてもよい。上記置換基は、さらに置換されて
いてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子または
了り−ル基で置換されていてもよい低級アルキル基など
が挙げられる。

Ｒ３は置換基を有していてもよい低級アルキル。

低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、シクロア
ルキル、アルアルキル、アシルまたは複素環−低級アル
キル基を示すが、これら各基はハロゲン原子、保護され
ていてもよいカルボキシル。

アミノまたはヒドロキシル基、オキソ基、シアノ基、カ
ルバモイル基、カルバモイルオキシ基。

低級アルキル基、低級アルキルチオ基、アルアルキル基
、ハロゲノ低級アルキル基またはシクロアルキル基など
から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい
。

また、上記Ｒの置換基における保護されていてもよいカ
ルボキシル、アミノおよびヒドロキシル基の保護基とし
ては、当該分野で知られている保護基が挙げられ、具体
的には、ブロテクティプ・グループス・イン・オーガニ
ック・シンセシス［ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｑｒｏｕｐ
ｓ　ｉｎ　Ｑｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　］（
セオドラ・ダブりニー・グリーン［’ｌ’ｈｅｏｄｏｒ
ａＷ、、Ｇｒｅｅｎ　］　；ジジノンウィリー・アンド
ｅサンズ。

インコーホレイティラド［Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　
５ｏｎｓ。

ｉｎｃ、　］　）　　および］特開昭５０−１３７８７
などに記載された各保護基が挙げられる。

また、これら保護基のうち、好ましいカルボキシル保護
基としては、　ｔａｒｔ、−ブチル、フェニル。

４−ニトロフェニル、インダニル、ベンジル、ジフェニ
ルメチル、トリチル、４−ニトロベンジル。

４−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、アセチルメ
チル、４−ニトロベンゾイルメチル、２，２゜２−トリ
クロロエチル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル。

１−アセチルエチル、１−ピバロイルオキシエチル、メ
トキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチル、　ｔ
ｅｒｔ、−ブトキシカルボニルオキシメチル、７タリジ
ル、２−フタリジリデンエチル、２−（５−フルオロフ
タリジリデン）エチル、５−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソールー４−イル−メチル、メチルチオメチ
ル、フェニルチオメチル、ジメチルアミノメチルなどの
基が挙げられ。

さらに好ましくハ、たとえば、トリメチルクロロシラン
、　ｔｅｒｔ、−ブチルジメチルクロロシランの如きシ
リル化合物でカルボキシル基が保護されている場合など
が挙げられ、好ましいアミ゛ノ基の保護基としては、２
，２．２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２
−トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、（モノ
−、ジー、トリー）クロロアセチル、トリフルオロアセ
チル、フェニルアセチル、ホルミル、　ｔｅｒｔ、−ア
ミルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、２−シア
ノエト−１１−ジカルボニル、　ｔｅｒｔ、−ブトキシ
カルボニル、アセチルメチルオキシカルボニル、４−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、３゜４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニルベンゾイルなどの脱離しや
すいアシル基；トリチル、ジフェニルメチル。

ベンジル、３，５−ジーｔａｒｔ、−ブチルー４−ヒド
ロキシベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベ
ンジル、２，４−ジメトキシベンジル、ベンジルオキシ
メチル、２−ニトロフェニルチオ、２，４−シニトロフ
エニルチオ、ピバロイルオキシメチル、ベンジリデンな
どの脱離しやすい基；ジーもしくはトリーアルキルシリ
ル基などが挙げられ。

好ましいヒドロをシル基の保護基としては、ベンジルオ
キシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル
、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジ
メトキシペンジルオキシカルボ二Ａ／　−ｔｅｒｔ、−
７’　）　キシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボ
ニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ト
リフルオロアセチル、ジクロロアセチル、モノクロロア
セチルなどの脱離しやすいアシル基；ベンゼンスルホニ
ル基；トシル基；ベンジル基；トリチル基；メトキシメ
チル基；２−二トロフェニルチオ基；２，４−ジニトロ
フェニルチオ基；テトラヒドロフラン−２−イル基；テ
トラヒドロピラン−２−イル基；トリメチルシリル基；
　ｔｅｒｔ、−ブチルジメチルシリル基々どが挙げられ
る。

Ｒ４は保護されていてもよいアミノ基を示すが。

その保護基としては前述のＲのアミノ保護基が挙げられ
る。

また、一般式ＣＩ］の化合物の塩としては、塩基性基ま
た＃ｉａ性基における塩を挙げることができる。塩基性
基における塩としては、たとえば、塩化水素、臭化水素
、硫酸などの鉱酸との塩；シェラ酸、ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−４
−スルホン酸。

メシチレンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、
ナフタレン−１，ｓ−ジスルホン酸などのスルホン酸類
との塩を、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；トリ
メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、
ピリジン、ＮＮ−！ ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることが
できる。

本発明は、一般式ＣＩ］の化合物またはその塩の水和物
並びに種々の結晶形をも包含するものである。

なお、一般式［Ｉ）の本発明化合物において、好ましい
ものとしては、Ｂ２が置換基を有していてもよい４級化
されたピリジル基で置換された１、３−チアゾール−４
−イル基で、かつｔがアミン基であるものが挙げられる
。

つぎに１本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物は、たとえば、つぎの製造ルートに従って
製造することができる。

一般式［Ｉａ］、　［Ｉｂｌ　、　（ＩＶＹ、　（Ｖｌ
、〔■〕。

〔■〕、〔鴇］、　（ＩＸｌ、　［Ｘｌ　（夏〕および
α智１〕の化合物の塩としては、一般式［Ｉ］の化合物
の塩として説明したと同様の塩が挙げられる。

（１）　　ハロゲン化 一般式〔■〕の化合物を溶媒の存在下ハロゲン化するこ
とにより、一般式〔ｍ〕の化合物を得ることができる。

ハロゲン化剤としては１通常、ケトンのα位のハロゲン
化に用いられるハロゲン化剤が用いられ、具体的には、
塩素、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミド、ｌ’Ｊ−フロ
モスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセタミド、スルフリル
クロリド、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化ベンゼンジ
クロリド、２−ピロリドンハイドロトリプロミド、５，
５−ジブロモ−２，２−ジメチル−４，６−シオキソー
１，３−ジオキサン、ピリジンハイドロトリプロミド、
テトラメチルアンモニウムトリプロミド、２−カルボキ
シエチルトリフェニルホスホニウム・パープロミドなど
が挙げられる。

この反応に用いられる溶媒としては１反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、テトラヒドロフラン、エタノール、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、塩化メチレ
ン、クロルホルム、四塩化炭素、トルエン、酢酸などが
挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［■］の
化合物に対して通常１−１０倍モルでるる。このハロゲ
ン化反応は１通常−２０〜８０’Ｃ。

好ましく＃″ｔ１０〜６０℃で、１０分〜１２０時間実
施すればよい。また１反応の際１反応を円滑に進行させ
るために、必要に応じ、適当な酸。

塩基を加えることもできる。

また、本発明で用いられる一般式［ｎｌの化合物は、た
とえば、特開昭５１−８２２９１号などに記載の方法ま
たはそれに準する方法で製造することができる。

（２）　　閉環 一般式［ｍ］、　［ＸＩＩ）　ｔたはαｍ〕の化合物に
溶物を反応させることによ＃）、それぞれ一般式［ＩＶ
）、　〔Ｖ）または〔■〕の化合物を得ることができる
。

この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されることなく使用でき、たとえば
、水ｉテトラヒドロフラン、ジメトキシエチルエーテル
、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサンなどのエーテ
ル類；塩化メチレン、クロロホルム、１．２−ジクロル
エタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタ
ノール、インプロパツール、ｔｅｒｔ、−ブタノール、
エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエ
ーテルなどのアルコール類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類ｉアセトニトリルなどのニトリル類
；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ニトロ
メタンなどのニトロアルカン類；ジメチルスルホキシド
などのスルホキシド類；酢酸エチルなどのエステル類；
アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類力ど
が挙げられる。上記した溶媒は二種以上を混合して用い
ることもできる。この反応は塩基の存在下に行うことが
できる。ここで用いることのできる塩基としては、たと
えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭
酸水素アルカリ；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの
炭酸アルカリ、酢酸ナトリウム、酢酸カリラムなどの酢
酸アルカリなどの無機塩基５トリエチルアミン、トリブ
チルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン
、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ン−５−二ン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］
オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，４’：ｌ
クンデセンなどの第三級アミン類が挙げられる。また、
この反応は、プロピレンオキシド、ブチレンオキシドな
どのアルキレ／オキシドの存在下に行うことができる。

さらに、この反応は、脱水剤の存在下に行うこともでき
る。ここで用いられる脱水剤としては、たとえば、モレ
キエラーシープ、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、
塩化カルシウムなどが挙げられる。

この閉環反応は１通常０〜８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。一般式ＭＨｚ（ｉｉＲ’で表わされる化
合物の使用量は、一般式１ｍｍ）　、［■〕またはα■
〕の化合物に対してそれぞれ等モル以上、好ましくは１
〜２倍モルである。

（３）酸化および還元 一般式［ｍ：］、　［ＩＶ］または［■〕の化合物をセ
ファロスポリン分野で通常用いられる酸化反応に付すこ
とにより、それぞれ一般式（ＸＩＩＩ　、　ｌ：Ｖ）ま
たは［ＩＸ］の化合物を得ることができる。また、一般
式［ＸＩＩ〕、　［Ｖ］またはＣＩＸ］の化合物をセフ
１０スボリｙ分野で通常用いられる還元反応て付すこと
により、それぞれ一般式α■〕、［”ＶＩＥまたは〔Ｘ
〕の化合物を得ることができる。

これらの反応は、ジャーナル・オプ・ジ・オーガニｙり
・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）第３４巻
、第２４３０頁（１９７０年）、ジャーナル・オブ・ザ
・ケミカル・ソサエティ（Ｊ。

（：：ｈｅｍ、３ｏｃ、　）第１１４２頁（１９６６年
）、特開昭５２−４８６８３号などに記載の方法または
それに準じた方法によって行うことができる。

（４）脱アシル化 一般式〔■〕または〔Ｘ］の化合物を脱アシル化反応に
付すことにより、それぞれ一般式〔■〕または〔■〕の
化合物を得ることができる。具体的には、一般式〔■〕
または［Ｘ］の化合物を五塩化リンなどのハロゲン化剤
と反応させてイミノハライド化し、ついで、アルコール
と反応させてイミノエーテルとし、つぎにこれを加水分
解することにより、それぞれ一般式〔■〕まｍ［ＸＩ］
の７−アミノ体へ誘導することができる。さらに、具体
的には、ジャーナル・オプ・ザ・ケミカル−ンサエテ４
　（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）第８３巻、に記載の方
法またはそれに準じた方法によって一般式〔■〕または
（Ｘｌ〕の７−アミン体を得ることができる。

（５）　　アシル化 一般式〔■〕または［ＸＩ］の化合物もしくはそれらの
塩あるいはそれらの反応性誘導体に溶媒の存在下、一般
式α■〕の化合物またはその塩もしくけそれらの反応性
誘導体を反応させることにより、それぞれ一般式［Ｉｂ
〕または［：Ｉ＆］の化合物を得ることができる。一般
式［ＸＩＶ］　の化合物の反応性誘導体としては、％開
昭５９−９３０８５号などに記載の酸ハロゲン化物、酸
無水物、混合酸無水物、活性酸アきド、活性エステル、
活性チオロエステル、酸アジドおよび一般式ｌ■の化合
物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが挙げら
れる。

また、一般式［ＸＩ］または〔■〕の化合物の反応性誘
導体としては、たとえば、　（ＣＨ３）ａｓｉ　−１（
ＣＨａ）ｓＳｉ＜、（ＣＨａ）ｚ［（ＣＨ３）２ＣＨ）
Ｓｉ−。

（ＣＨ３０）ｓＳｉ−、ＣＨ３（ＣＨ３０）２Ｓｉ　　
。

（ＣＨ３）２（ＣＨ３０）Ｓｔ−などの有機シリル基、
ｔＨ３ などの有機リン基が灰石部位であるＨ２Ｎ−に結合した
化合物などが挙げられる。

このアシル化に用いられる溶媒としては、閉環反応で説
明したと同様の溶媒が用いられる。

また、この反応は塩基の存在下に行うことができる。使
用される塩基としては、閉環反応で説明したと同様の塩
基が挙げられる。

一般式［ＸＩＶ）の化合物を遊離酸または塩の状態で使
用する場合は、適当な縮合剤を用いる。

このような縮合剤としては、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどのＮ。

Ｎ−ジ置換カルボジイミドが用いられる。このアシル化
反応は、通常−５０〜８０℃で、５分〜３０時間実施す
ればよい。

そして、一般式〔Ｗ〕の化合物もしくはその塩またはそ
の反応性誘導体の使用量は、一般式〔■］または［ＸＩ
）の化合物もしくはそれらの塩あるいはそれらの反応性
誘導体に対してそれぞれ０．９倍モル以上、好ましくは
０．９〜１．５倍モルである。

（６）４級化 一般式［ＩＶＩ　ＥＶ）、〔ＶＩ〕マタハ〔Ｉｂ〕ノ化
合物もしくはそれらの塩を、溶媒の存在下、一般式Ｒ”
Ｙで表わされる化合物を用い、４級化反応に付すことに
より、それぞれ一般式〔■〕、（Ｄｏ。

〔Ｘ〕または〔Ｉａ〕の化合物を得ることができる。

Ｙで表わされる脱離基としては、ノ〜ロゲン原子。

低級アルキルスルホニルオキシ基または低級アルキル、
ハロゲン原子などで置換されていても　　　・′よいア
リールスルホニルオキシ基が挙げられる。

この４級化反応に用いられる溶媒としては、閉環反応で
説明したと同様の溶媒が挙げられる。

この４級化反応は、通常０〜１００℃で、３０分〜１２
０時間実施すればよい。一般式Ｒ８Ｙの化合物の使用量
は、一般式［ＩＶ］、［Ｖ］、〔Ｖｌ″１″！！たは［
：Ｉｂ］の化合物に対してそれぞれ等モル以上。

好ましくは１〜１０倍モルである。

なお、一般式［Ｉａ〕の化合物を得るために、Ｒ４がア
ミノ基である一般式〔Ｉｂ〕の化合物は、そのアミン基
を保護しておくのが好ましい。

以上説明した各工程において得られる一般式％式％ ［］ 〔■〕の化合物に副生成物または異性体などが存在する
場合、通常の方法で、分離および精製することができ、
さらに、通常の方法で保護基の導入、脱離さらに塩への
変換などを行うことができる。

また、酸化および還元反応を行わずに６２体から６３体
へ異性化を行う場合、６２体に有機溶媒の存在下、閉環
反応で説明したと同様の塩基を作用させることにより平
衡反応を利用し６体へ変換することができる。

さらに、一般式（Ｉｌ　［ＩＪＬ］および［：Ｉｂ］ノ
Ｓ−オキシド体は、スルフィド体を前記した酸化反応に
付すことにより得ることができる。

本発明の一般式［Ｉ）の化合物またはその塩は。

人および動物に経口的または非経口的に供しうる。

人および動物に投与する場合、通常ペニシリンおよびセ
ファロスポリン系薬剤に適用されている剤形、たとえば
１錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤、坐剤などの
形に調製され、経口的または非経口的投与方法が適用さ
れる。その投与量は患者の症状に応じて適宜選択される
が、一般に成人において１！ｌｖ〜２００１Ｎｉ／ｋｇ
／日　（好ましくは約２岬〜１００ｖ／却／日）の量を
１回〜数回に分けて投与すればよい。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明における代表的化合物の薬理効果を説明
する。

１、抗菌力 ダラム陽性菌およびダラム陰性菌の代表的細菌に対する
最少発育阻止濃度（ＭＩ　Ｃ：　ｍｃｇ／ｎｔ）につい
て１日本化学療法学会標準、法〔ケモセラビー（ＣＨＥ
ＭＯＴＨＥＲＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６〜７９
頁（１９８１年）〕に基づいて実験を行った。ペプトン
　プロス（ｐｅｐｔｏｎｅ　−ｂｒｏｔｈ）（栄研化学
社製）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤を含むハ
ート　インフユージ日ンアガー（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕ
ｓｉｏｎ　ａｇａｒ　）培地（栄仙化学社製）に接柚し
、３７℃で２０時間培養した後、菌の発育の有無を観察
し、菌の発育が阻止された最少製置をもってＭ　Ｉ　Ｃ
（ｍｃｇ／＋１／）とした。ただし、接種菌量は１０個
／プレート（１０個／−）とした。

その結果を表−１に示す。

試験化合物 〔実施例〕 つぎに１本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
。また、参考例および実施例で使用する略語は次の意味
を有する。

Ｍｅ；メチル基、Ｅｔ；ｒ−チル基、ｔ−Ｂｕ　；　ｔ
ｅｒｔ、−ブチル基、Ａｅニアセチル基、φ；フェニル
基。

Ｔｒ　；　）リチル基、ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸実施
例１ ＋１１２−（Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−）ジチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸２１０岬をテトラ
ヒドロ７ラン３−に溶解させ、３−（２−アセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−７−アミノ−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３２０ｍｙ
、１−ヒドロキシベンズトリアゾール７０１９およびＮ
、マージシクロヘキシルカルボジイミド１２０１１ｑを
加えて室温で一夜反応させる。ついで、析出具を戸別し
、水１０ｍｊおよび酢酸エチル１０ｍの混合溶液に投入
した後、２Ｎ−塩酸でｐＨ３，０に調整する。有機層を
分取し、飽和食塩水１０ｍで洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留
物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２
００。

溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１０：ｌ（容量比）〕
で精製すれば、融点１９０℃（分解）を示す３−（２−
アセチルアミノチアゾール−４−イル）−７−［２−（
Ｚ）−メトキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３３０　ｗＩｉ
（収率７８．６チ）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｌｎ−１；νｃ＝ｏ　１７８０．１７
３５．１６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ値； ２．０１（３Ｈ，ｉｔ）、３．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
７Ｈｚ）。

３．５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、３．９９（３Ｈ
。

ａ）、５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．０７（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．５８（Ｉ
Ｈ。

ＩＳ）、６．６８（ＩＨ，、ａ）、６．８７（ＩＨ，ｂ
ｓ）。

７．０１（ＩＨ，ｓ）、７．１３〜７．２７（２６Ｈ，
ｍ）。

９．６２（ＩＨ，ｂｓ） 同様にして１表−２に示す化合物を得る。

（以下余白） ＋２）３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル
）−７−［２−（Ｚ）−メトキシ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３３
０１１ｆをテトラヒトｃ２７ラン２ｄに溶解させ、５０
チギ＃３ｄを加え、５０〜６０℃で１時間反応させる。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水１〇−およ
び酸αエチル１０−を順次加え、炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ７に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水１０ｗ
ｔで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマト
グラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００，溶離液：トル
エン：酢酸エチル＝１：１（容量比）］で精製すれば、
融点２０６　’Ｃ（分解）を示す３−（２−アセチルア
ミノチアゾール−４−イル）−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
アセトアミド〕−３−セフ孟ムー４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル１８０１１ｑ（収率７５．０チ）を
得る。

工Ｒ（ＫＢｒ）ｃｌｌｒ−１−；νｅ＝ｏ　１７７０．
１７２０．１６７ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値； ２．１０（３Ｈ，ｓ）、　３．４９〜４．２９（５Ｈ，
ｍ）、　５．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５ＨｚＬ　５．９１
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

同様にして１表−３に示す化合物を得る。

（以下余白） ＋３１３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル
）−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１５０
　ｗｑをアニソール２−に溶解させ、水冷下でトリフル
オロ酸！！１ｉｔ２　ｄを加えて同温度で１時間灰石さ
せる。ついで、示す３−（２−アセチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド
］−３−セフェム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸
塩１３０１１９　（収率９３．−５チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ａｎ−１；シｃ−ｏ　１７７０．
１７０５．１６８０゜１６６０、１６４Ｏ ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ値； ２．１８　（３Ｈ＝　ｓ　）　＊　　３．５１〜４−２
１（５Ｈ−ｍ）　−５，２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ
）、　　５．８８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　５−８８（ＩＨ，ｓ）、　　７．１
７（ＩＨ，ａ）。

８．１０（３Ｈ，ｂｓ）、　　９．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。

１２．１１（ＩＨ，ｂａ） 同様にして１表−４に示す化合物を得る。

Ｃ以下余白） Ｑ　七　ギ　　　Ｓ ＜−ｕ　　工　＾　　七　　　　　コ　　（四−滉　ｈ
　条　　　地　　　　　　ム　　　−　　　−−＠！　
　セ　λ　　事　　。　　氷　　−へ娯　ヤ　Ｊ−東 −Ｎ　　　　　　　の　　　寸　　　−只　　　　　　
　　　　　　誉　　　　　　舛　　　舛　　　舛実施例
２ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸５０η、７−アミノ−３，−（２
−アセチルアミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル１１０１９゜１−ヒドロキシベンズトリアゾール３
０ｍ９．Ｎ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド５０ｍ９および
テトラヒドロフラン２１１ｔの混合溶液を室温で２００
時間反応せる。ついで、不溶物を炉去した後、減圧下に
溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和
光シリカゲルＣ−２００、溶離液；トルエン：酢酸エチ
ル＝１＝２（容量比〕〕で精製すれば、融点１９６〜２
００　’Ｃ（分解）を示す淡黄色の７−Ｃ２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイ
ミノアセトアミド］−５−（２−アセチルアミノ−５−
メチルチアゾール−４−イｋ）−３−セフェム−４−カ
ルボ／酸ジフェニルメｔルエステル１２０　Ｗ　（収率
８ｏチ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃＩｆｒ−１；　νｃ＝ｏ　　１
７８０，１７２５，１６９０，１６７５ＮＭＲ（ｄａ　
−ＤＭＳＯ）δ値； １．８６（３Ｈ，ｓ）、　　２．１７（３Ｈ，ｓ）２．
７５（２Ｈ，ｂｓ）。

３．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　３．７３（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　３．９７（３Ｈ，ａ）
、　　５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．０
１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）。

６．７６（ＩＨ，ｓ）、　　６．８３（ＩＨ，ｓ）、　
　７．００〜７．３８（ＩＯＨ，ｍ）、　　８．５０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　１１．５０（ＩＨ，ｂａ
） 実施例３ ＋１）　　７−　［２−（Ｚ　）−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［２−（ビリジ／−３−イル）チアゾー
ル−４−イルツー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチルエステル８００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド２．４　ｍｌに溶解させ、ヨウ化メチル０．５２
ｍを加えて室温で３時間反応させる。減圧下に溶媒を留
去し、残留物をカラムクロマトグラフィー〔和光シリカ
ゲルＣ−２００，溶１１１ｍ液；クロロホルム：アセト
／＝３　：　１　（容量比）〕でＮ製すれば、融点２１
０〜２１２℃（分解）を示す？−［：２−（Ｚ）−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−［２−（１−メチル−３
−ピリジニオ）チアゾール−４−イル〕−３−セフェム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルヨーシト７
００１ｑ（収率７６．１係）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１；νｃ＝ｏ　１７７５．１７３０
．１６７５ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ値； ３．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　３．８９〜
４．２１（４Ｈ，ｍ）。

４．５１（３Ｈ，ａ）、　　５．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）。

５．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ　＝８Ｈｚ）、
　　６．６２（ＩＨ。

ａ）、　　６．９４〜７．３４（２８Ｈ，ｍ）、　７．
７８（ＩＨ，ｓ）。

７．９４（ＩＨ，ｍ）、　　８．３８（ＩＨ，ｍ）、　
　９．０３（ＩＨ。

ｍ）、　　９．１５（ＩＨ，ｍ） 同様にして１表−５に示す化合物を得る。

（以下余白） （２１７−［２−（Ｚ　）−メトキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド
］−３−［２−（１−メチル−３−ピリジニオ）チアゾ
ール−４−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルヨージド６５０　”！’をテトラ
ヒドロ７２ン６５−に懸濁させ、５０％ギ酸水溶′Ｑ１
３−を加えて４５〜５０℃で１．５時間反応させる。減
圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶離液；クロロホルム
：メタノール＝５　：　１　（容ｉ比）　］で精製すれ
ば、融点２１８〜２２２℃（分解）を示す７−Ｃ２−（
２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド：］−３−［２−（１−メチル
−３−ピリジニオ）チアゾール−４−イルツー３−セフ
ェム−４−カルボン酸シフェニルメチルエステルヨージ
ド３３０■（収率６５．２チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）Ｆｌ　；νｅ＝ｏ　　１７７０．
１７２５．１６６５ＮＭＲ（（ｉａ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
）δ値；３．５３〜４．２２（５Ｈ，ｍ）、　　４．９
９（３Ｈ，８）、　　５−３５（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、５．９６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ７Ｊ＝８Ｈｚ）
、　　６．８３（ＩＨ，ｓ）、　　７．０２〜７−２９
（１３Ｈ。

ｍ）、　　８．０２〜８．３５（２Ｈ，ｍ）、　　８−
５７（ＩＨ，ｍ）。

８．９１〜９．２０（２Ｈ，ｔｎ）、　　９．７１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）同様にして１表−６に示す化合物
を得る。

（以下余白） ＋３１　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド）−３−
［２−（１−メチル−３−ピリジニオ）チアゾール−４
−イル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルヨージド２８０ｍ９をアニソール２．８艷
に懸濁させ、水冷下でトリフルオロ酢酸２゜８−を加え
て同温度で３０分間反応させる。減圧下に溶媒を留去し
。

残留物に酢酸エチル５ｄを加え、固形物を戸数する。こ
の固形物を水３０ｊおよび酢酸エチルｌＯ１！ｔに懸濁
させ、炭酸水素ナトリウム５５ｉｓＦを加えて溶解させ
る。水層を分取し、減圧下に約１０ｍまで濃縮した後、
カラムクロマトグラフィー〔ダイヤイオンＨＰ　−２０
００、溶離液；水→水：アセトン−３＝１（容量比）〕
で精製すれば、融点２５０℃以上を示す７−［：２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メト
キシイミノアセトアミド］−３−［：２−（１−メチル
−３−ピリジニオ）チアゾール−４−イｋ〕−３−セフ
ェムー４−カルボン酸の分子内塩１３０岬（収率７０．
９係）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｌ　；シｅ−ｏ　　１７５５
，１６６０．１６０ＯＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ値； ３．４３〜４．０９（７Ｈ，ｍ）、　　４．４３（３Ｈ
，ｓ）、　　５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　
５．６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　６．７７（ＩＨ，ｓ）、　　８．６
４〜８．６９（２Ｈ。

ｍ）、　　８．６９〜９．１０（２Ｈ，ｍ）、　　９．
４６（ＩＨ，ｍ）。

９．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 同様にして１表−７に示す化合物を得る。

Ｃ以下余白） 参考例１ ３−アセチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル９００岬
をテトラヒドロ７ラン２０ｄに溶解させ、５，５−ジブ
ロモ−２，２−ジメチル−４，６−ジ：ｔ＝１ｔ”ソー
１．３−ジオキサｙ　５２０　’１１２を加えて３０〜
４０℃で４８時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ
−２００、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１５　：　
１　）で精製すれば、融点１８２．５〜１８４℃を示す
３−ブロモアセチル−７−７エニルアセトアミドー２−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル６
００■（収車５７．７チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１；νｅ＝ｏ　１７９０．
１７３５．１６８０．１６６０（ＣＨ２Ｃ１り１ｃｍ−
１；νａ＝ｏ　１７８０．１７４０．１６８０．１６５
５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ値； ３．５４（２）Ｉ、ｓ）、４．００（２Ｉ（、ｓ）、４
．９５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。

５．５５　（ＩＨｐ　ａ　）　ｐ　　６．７０〜６−８
５　（２ＨＪ　ｍ　）　ｐ　　７−２５（１５Ｈ，ａ）
、　　７．５７（ＩＨ，ｓ）Ｏ同様にして、下記の化合
物を得た。

３−（２−７’ロモプロピオニル）−７−フェニルアセ
トアミド−２−セフェム−４−カルボンｒＩ＆７）フェ
ニルメチルエステル 融点１１８〜１２２ ＩＲ（ＫＢｒ）ダ”ニジｃ−ｏ　１７８０．１７４５．
１６７０．１６５ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　）δ値； １．６２（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　　３．５７（２
Ｈ，ａ）、　４．７７（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　４
．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．３３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　
　５．６０（ＩＨ。

ａ）、　　６．６８〜６．８３（２Ｈ，ｍ）、　７．２
５（１５Ｈ，ｓ）。

７．７０（ＩＨ，ｌ） 参考例２． ３−アセチル−７−７エニルアセトアミドー２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５７０■
をエタノール６−およびテトラヒドロフラン１２ｄＫ溶
解させ、臭化第二銅０．７ｔを加えて５０℃で５時間反
応させる。ついで１反応液を水２０ｍ１および酢酸エチ
ル５０−の混合溶液中に投入し、有機層を分取する。

飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去する。残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−２００゜溶離液；トルエン：酢
酸エチル＝１５：１）で精製すれば、３−ブロモアセチ
ル−７−７エニルアセトアミドー２−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル４００ｖ（６１，５
１）を得る。

この化合物の物性（融点、ＩＲ，ＮＭＲ）は参考例１で
得られたものと一致した。

参考例３ ３−アセチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１４．９
ｆをテトラヒドロフラン１５０−に溶解させ、２−ピロ
リドンハイドロトリプロミド１６．９ｆを加えて４０〜
４５℃で１２時間反応させる。反応液を酢酸エチル３０
０　ｄおよび水３００ｍ１の混合液の中へ投入した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ２，ＯＫ調整する
。

有機層を分取し、水２００ｄおよび飽和食塩水２００ｄ
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル６０−を加
え、析出晶を戸数する。得られた粗結晶を塩化メチレン
３００−に溶解させ、減圧下に溶媒を留去し、残留物に
再び酢酸エチル６０ｍを加え、析出結晶をＦ取し、酢酸
エチル２０ｄで洗浄すれば％３−ブロモアセチル−７−
フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル１０．５＼、ｆζ シリカゲルＣ−２００、溶離液：トルエン：酢酸゛°。

エチル＝１０：１）で精製すれば、さらに３−ブロモア
セチル−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１．３２を得る
。

このようにして得られた化合物の物性（融点−ＩＲ，Ｎ
ＭＲ）は、参考例１で得られたものと一致した。

参考例４ ｍ　　３−７’ロモアセチル−７−フェニルアセトアミ
ド−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル２．５２をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｄ
に溶解させ、氷冷下でチオ尿素０．３８ｆを加えて同温
度で３０分間、さらに室温で３０分間反応させる。つい
で、反応液を酢酸エテル１００ｄおよび水１００−の混
合液中に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
７，５に調整する。有機層を分取し、水５０−および飽
和食塩水５０ＩＢｔで順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エ
チル５ＰＭ１およびジエチルエーテル１５−を加え、析
出晶を戸数すれば、融点１１７℃を示す３−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−７−フェニルアセトアミド
−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル１．８５ｆ（収率７７．１４　）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｒｎ−１ニジｃ＝ｏ　１７７０
．１７４０．１６７ＯＮＭＲ（ｄｓ　−ＤＭＳ　Ｏ）δ
値； ３．６０（２Ｈ，ｇ）、　　５．１４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
４Ｈｚ）。

５．４６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
　５．７３（ＩＨ。

ｓ）、　　６．６４（ＩＨ，ｓ）、　　６．７４（ＩＨ
，ａ）、　　６．９５〜７．３０（１７Ｈ，ｍ）、　　
７．６３（ＩＨ，ｓ）、　　９．１０（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

計算値　　６３．９１　４．５０　９．６２実験値　　
６３．４２　４．６１　９．２８同様にして１表−８に
示す化合物を得る。

Ｃ以下余白） （２１３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル
）−７−フェニルアセトアミド−２−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル１．５ｔを塩化メチ
レン２０ｍに溶解させ、氷冷下でｍ−クロル過安息香酸
（純度８０係）０．６５Ｆを加えて同温度で１．５時間
反応させる。

析出物を戸数し、これを酢酸エチル５ｄおよび水２０−
の混合溶液に投入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ７−０に調整する。室温で１５分間攪拌し、氷冷し
た後、析出物を戸数すれば、融点２２７〜２２８℃（分
解）を示す３−（２−７セチルアミノチアゾールー４−
イル）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル１−オキシド１
．１１（収率７１．４ＣＩＩ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃＷＬ−１；シｃ−ｍ　１７７５
．１７２５．１６９０．１６５５ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ値； ２．１３（３Ｈ，ｓ）、　３．４８〜３．７８（３Ｈ，
ｍ）、　４．４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４
．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．９１（ＩＩ−Ｉ、ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　　７．００（ＩＨ。

Ｂ）、　　７．１０（５Ｈ，ｓ）、　　７．２１（ＬＨ
，ｉ）、　　７．３０（ＩＯＨ，ａ）、　　８．５８（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１１．７０（ＩＨ，ｓ） 同様にして、表−１０に示す化合物を得る。

（以下余白） （３）３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル
）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキシド１．
０５ＰｆＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍに溶解さ
せ、−３０℃で三塩化リン０．７９　ｄおよび塩化メチ
レン２−の溶液を５分間を要して滴下し、同温度で１５
分間反応させる。ついで１反応液を酢酸エチル５０ｄお
よび氷水５０＋ＩＬｔの混合液に投入し、有機層を分取
する。水層を酢酸エチル３０ｄで抽出し。

先の有機層と合わせ、水５０１Ｒｔおよび飽和食塩水３
０ｍで順次洗浄した後、硫酸マグネ７ウムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル５ｄおよび
ジエチルエーテル１０ｓｔを加え、析出晶を戸数すれば
、融点１５５〜１６０℃を示す３−（２−アセチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−７−フェニルアセトアミド
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルｌｆ（収率９８幅）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ａｍ−１；シｃ−ｏ　１７８０．
１７２５．１６９０．１６６５ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ
）δ値； ２．１０（３Ｈ，ｓ）、　　３．３８〜３．５７（３１
Ｈ，ｍ）、　　３．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、
　　５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

５．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　
　６．９７（ＬＨ。

ｓ）、　　７．０８〜７．３２（１６Ｈ，ｍ）、　　９
．２２（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、　　１１．７１（ＬＨ，ｓ）同様にして
、表−１１に示す化合物を得る。

（以下余白） （４）３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル
）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジメチルエステル０．１３？をアニソール２ｔ
Ｉｔ＆Ｃ溶解させ、水冷下でトリフルオロ酸ｒＩＩＩ１
ｍを加えて１時間反応させる。

減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル１ｄを加え
、析出晶をＰ取すれば、融点１６０〜１６２℃（分解）
を示す３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル
）−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カ
ルボン酸０．０７１（収率７３．７％）を得る。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　）　ｎｆ　”　；νｃ＝ｏ　１７
６５．１７１０．１６６ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　
　δ（直；２．１５（３Ｈ，ｓ）、　３゜６６（２１４
，８）、　３．７０（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝３５Ｈｚ）、　３．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３５
Ｈｚ）。

４．７Ｕ　〜５．５０（２Ｈ，ｍ）、　　５．７０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　７．２５（５Ｈ，ａ）、　９．１３
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１２．０８（ＩＨ，ｂｓ
）同様にして１表−１２に示す化合物を得る。

（５）７−フェニルアセトアミド−５−Ｃ２−Ｃピリジ
ン−３−イル）チアゾール−４−イル〕−３−セフェム
ー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル３００１１
１ｔ”Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１−に溶解させ、
ヨウ化メチル０．３９ｄを加えて室温で５時間反応させ
る。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル２−を
加え、析出物を戸数すれば、融点１７６〜１８１℃（分
解）を示す７−フェニルアセトアミド−３−［２−（１
−メチル−３−ピリジニオ）チアゾール−４−イル〕−
３−セフェムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ルヨージド３７０ＷＩｇ（収率９４．９優）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｔｎ−”　；νｃ＝ｏ　１７
７５．１７３０．１６５５ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ
値； ３．４９（２Ｈ，ｓ）、　３．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
７Ｈｚ）。

４．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　４．５０（３
Ｈ，ｓ）。

５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．８５（ＩＨ
，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．９７（６Ｈ，ａ）、
　７．２５（１υＨ，ｓ）、　７．９４−８．３４（２
Ｈ，ｍ）、　８．５４（ＩＨ，ｍ）、　　８−８３〜９
．３７（３Ｈ，ｍ）さらに、上記化合物を参考例４−（
４］と同様に反応させ、融点２０５〜２０８℃（分解）
を示す７−フェニルアセトアミド−３−［２−（１−メ
チル−３−ピリジニオ）チアゾール−４−イル〕−３−
セフェムー４−カルボン酸の分子内塩を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１；シｅ−ｏ　１７５５．
１６５０．１６０ＯＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ値； ３．３０〜４．００（３Ｈ，ｍ）、　　４．２８〜４．
６４（４Ｈ，ｍ）。

５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．１３（Ｉ
Ｈｏｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　６．２８（
５Ｈ，ｓ）、　　７．８０〜８．１８（２Ｈ，ｍ）、　
８．４５（ＩＨ，Ｊｌｌ）、　　８．８０〜９．２７（
２Ｈ。

ｍ）、９．５３（ＩＨ，ｍ） 同様にして、表−１３に示す化合物を得る。

Ｃ以下余白） 参考例５ （１）３〜ブロモアセチル−７−フェニルアセトアミド
−２−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル５ｏＩＩ１１′５ｒ塩化メチレン２−に溶解させ、
氷冷下でｍ−クロル過安息香酸（純度８υ係）２０岬を
加えて同温度で３０分間。

さらに室温で１時間反応させる。ついで１反応液を水５
ｄおよび酢酸エチル３−の混合液中に投入する。氷冷し
た後、析出晶を炉板し、水１−および酢酸エチル０．５
　ｄで順次洗浄した後、乾燥すれば、融点１７５〜１７
６℃（分解）を示す３−ブロモアセチル−７−７エニル
アセトアミドー３−セフェム−４−カルボン６７１　ジ
フェニルメチルエステル１−オキシド４５■（収車８８
．２チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｙｌ　；　’ｃ＝ｏ　１７９５
．１７０５．１６８０．１６５ＯＮＭＲ（ｄｄ−ＤＭＳ
Ｏ）δ値； ３．６５（２Ｈ，ｓ）、　　４．ＵＯ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）。

４．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　４．４０（
２Ｈ，ｓ）。

５．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．ｏ２（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　６．９５（
ＬＨ，ｓ）、　　７．３０〜７．４０（１５Ｈ，ｍ）、
　　８．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）（２）３−ブロ
モアセチル−７−フェニルアセトアミド−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１−オキ
シド４５０■をＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド３　ｔｌｃＭ解させ、水冷下
でチオ尿素６０ＷＩを加えて同温度で３０分間、さらに
室温で１時間反応させる。ついで。

反応液を酢酸エチル５０−および水３０ｍの混合液に投
入し、飽和炭酸水素す）　ＩＪヮム水溶液でｐＨ７，５
に調整する。有機層を分取し、水２〇−および飽和食塩
水２０ｄで１１次洗浄した後。

硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶謀を留去し、
残留物に酢酸エチル５ｒｎｔを加え、析出晶を炉板すれ
ば、融点２２８〜２２９℃（分解）を示す３−（２−ア
ミノ−チアゾール−４−イル）−７−フェニルアセトア
ミド−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル
エステル−１−オキシド４００η（収率９３．０　％）
を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃＷｌ−１；シｃ−ｏ　１７７５
．１７２５．１６５５ＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ値； ３．６０（２Ｈ，ｓ）、　　３．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１７Ｈｚ）。

４．２５（１／Ｈ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　４．８６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．５７（ＩＨ，ｓ）、　　６．８５（３Ｈ，ｍ）、　
　７．２０〜７．３５（１５Ｈ，ｍ）、　　８．５０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）（３１３−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−７−フェニルアセトアミド−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル−１
−オキシド４００　ｍｙ、塩化トリチル２７０１１１１
ｉおよびＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド５艷の溶液に水冷下でトリエ
チルアミン０．１１ｍを加えて、室温で一夜反応させる
。反応液を酢酸エチル４０ｍおよび水４０−の混合液中
に投入し、有機層を分取する。水層をさらに酢酸エチル
２０−で抽出し、抽出液を先の有機層と合する。水３０
ｄおよび飽和食塩水３０ｍで順次洗浄した後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２００
、溶離液；トルエン：酢酸エチル＝４　：　１　）で精
製すれば、融点１８５〜１８８℃（分解）を示す７−フ
ェニルアセトアミド−５−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル１−オキシド４４０η（収率７８
．６チ）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７８５．
１７２５．１６７５ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ値； ３．５８（２Ｈ，ｓ）、　　３．７２ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ）。

３．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、　　４．９ＨＩ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．７２（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．３２（ＩＨ，ａ）、　　６．９６（ＩＨ，ｓ）、　
７．２２（３０Ｈ。

ｓ）、　８．１９（ＩＨ，ｓ）、　　８．４０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例６ ３−（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−７
−フェニルアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル１ｔ、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン０．３−および塩化メチレン２０ｍの溶液ｆ−３
０℃に冷却し、五塩化リン４６０■を加えて−２０〜−
１０℃で１．５時間反応させる。ついで、−４０℃に冷
却し。

メタノール１．４ｙｄ’！ｉ−加えた後、３０分間を要
して室温まで昇温し、同温度で３０分間反応させる。反
応液を氷水２０ＩＩｔに投入し、水冷下で１０分間攪拌
した後、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液でｐＨ７，
０に調整する。有機層を分取し、水１０−および飽和食
塩水１０−で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル３ｄ
およびジエチルエーテル３ｄを加え、析出晶を炉底すれ
ば、融点１４９〜１５７℃を示す３−（２−アセチルア
ミノチアゾール−４−イル）−７−アミノ−３−−に７
エムー４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル５００
■（収率６１．７％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｎ−１；νｃ＝ｏ　１７６５．
１７２５．１６８ＯＮＭＲ（ｄｓ−ＤＭＳＯ）δ値； ２．１３（３Ｈ，ｓ）、　　２．８６（２Ｈ，ｂｓ）、
　　３．７０（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　４．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
８Ｈｚ）。

４．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．０８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９６（ＩＨ，ａ）、　　７
．０６〜′１．３４（ＩＩＨ，ｍ）。

１１．７１（ＩＨ，ａ） 同様にして、表−１４に示す化合物を得る。

（以下余白）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護基を
   、Ｒ＾２は置換基を有する１，３−チアゾール−４−イ
   ル基を、Ｒ＾３は置換基を有していてもよい低級アルキ
   ル、低級アルケニル低級アルキニル、アリール、シクロ
   アルキルアルアルキル、アシルまたは複素環−低級アル
   キル基を、Ｒ＾４は保護されていてもよいアミノ基を、
   およびｎは０または１を示す。〕 で表わされるセファロスポリン類（シン異性体）および
   その塩。