JPS624376B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPS624376B2 JPS624376B2 JP10203881A JP10203881A JPS624376B2 JP S624376 B2 JPS624376 B2 JP S624376B2 JP 10203881 A JP10203881 A JP 10203881A JP 10203881 A JP10203881 A JP 10203881A JP S624376 B2 JPS624376 B2 JP S624376B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen atom
- group
- fatty acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明は新規な４−ホルミルフエノキシ脂肪酸
誘導体及びその製造法に関する。 本発明者は、種々の化合物を合成し、その薬理
作用を検討していたところ、次の一般式（） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、R1
及びR2はそれぞれ水素原子又はメチル基を、R3
は水酸基又は
誘導体及びその製造法に関する。 本発明者は、種々の化合物を合成し、その薬理
作用を検討していたところ、次の一般式（） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、R1
及びR2はそれぞれ水素原子又はメチル基を、R3
は水酸基又は
【式】（R4は水素原子
又はメチル基を示し、Ｒは前記した意味を有す
る）を示す〕 で表わされる４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導
体が制癌作用を有し、しかも低毒性であつて医薬
品として有用であることを見出し、本発明を完成
した。 すなわち、本発明は、上記一般式（）で表わ
される４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体及び
その製造法を提供するものである。 本発明の４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体
（）は、例えば次の反応式に従い、ｐ−ヒドロ
キシベンズアルデヒド誘導体（）とα−ハロゲ
ノ低級脂肪酸またはそのエステル（）を溶媒の
存在下還流反応させるか、所望により斯くして得
られた（）のうち、エステル化合物（′）を
脱エステル化反応に対し、（″）で表わされる４
−ホルミルフエノキシ脂肪酸とすることにより製
造される。 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R′は低級アルキル
基を示し、Ｒ、R1、R2、R3は前記した意味を有
する） ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体（）
とα−ハロゲノ低級脂肪酸又はそのエステル
（）の反応は、公知のエーテル化反応によつて
おこなわれ、当該反応において用いられる溶媒と
しては、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類が挙げられる。また、反応を促進
させるためには、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機アルカリ又はナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラ
ートを（）１モルに対し、１〜２モル使用する
ことが好ましい。 上記反応は、１モルのｐ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド誘導体（）に対し、１〜２モルのα−
ハロゲノ低級脂肪酸又はそのエステル（）を還
流下、好ましくは１〜10時間反応させることによ
りおこなわれる。 上述の如くして得られた化合物（）のうち、
エステル化合物（′）の脱エステル化反応は、
これを水又は適当な含水溶媒中、アルカリ又は酸
の存在下加水分解することによりおこなわれる。
含水溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類又はテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類の
溶媒と水の混合物が好ましい。また、アルカリと
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
苛性アルカリが、酸としては、酢酸、塩酸、硫酸
等が好ましいものとして挙げられる。 加水分解反応は、化合物（′）を上記含水溶
媒に懸濁させ、当該化合物に対し等モル以上のア
ルカリを加えるか又は水で希釈された酸0.01〜２
モルとともに室温ないし還流条件下１〜５時間反
応させることによりおこなうのが好ましい。 次に斯くして得られた本発明化合物の薬理作用
及び毒性について試験した結果を示す。なお、化
合物番号は後記実施例３に示すものと同一であ
る。 （抗腫瘍効果） (i) ５周令のSTd−ddY雄性マウスを各群６匹ず
つ使用し、マウス一匹宛ザルコーマ180癌細胞
５×106個を腹腔内に移植した。24時間後より
被検化合物を30％プロピレングリコールに懸濁
し、１日１回200mg／Kg用量で５日間連続腹腔
内投与した。対照群には30％プロピレングリコ
ール0.2mlを腹腔内に投与した。癌細胞移植後
７日目に腹水を採り、容量と細胞比を求めた。
TPCV（総細胞容積）は腹水量と細胞比の積
で、腫瘍生長率（Ｔ／Ｃ（％）：処理群の
TPCVと対照群のTPCVの比）により活性を判
定した。以上の結果を第１表に示す。 表に示す如く何れの被検化合物においても腫
瘍生長率は対照群に比して小さく、制癌効果は
明らかである。
る）を示す〕 で表わされる４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導
体が制癌作用を有し、しかも低毒性であつて医薬
品として有用であることを見出し、本発明を完成
した。 すなわち、本発明は、上記一般式（）で表わ
される４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体及び
その製造法を提供するものである。 本発明の４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体
（）は、例えば次の反応式に従い、ｐ−ヒドロ
キシベンズアルデヒド誘導体（）とα−ハロゲ
ノ低級脂肪酸またはそのエステル（）を溶媒の
存在下還流反応させるか、所望により斯くして得
られた（）のうち、エステル化合物（′）を
脱エステル化反応に対し、（″）で表わされる４
−ホルミルフエノキシ脂肪酸とすることにより製
造される。 （式中、Ｘはハロゲン原子を、R′は低級アルキル
基を示し、Ｒ、R1、R2、R3は前記した意味を有
する） ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体（）
とα−ハロゲノ低級脂肪酸又はそのエステル
（）の反応は、公知のエーテル化反応によつて
おこなわれ、当該反応において用いられる溶媒と
しては、メタノール、エタノール、プロパノール
等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類が挙げられる。また、反応を促進
させるためには、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機アルカリ又はナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート等の金属アルコラ
ートを（）１モルに対し、１〜２モル使用する
ことが好ましい。 上記反応は、１モルのｐ−ヒドロキシベンズア
ルデヒド誘導体（）に対し、１〜２モルのα−
ハロゲノ低級脂肪酸又はそのエステル（）を還
流下、好ましくは１〜10時間反応させることによ
りおこなわれる。 上述の如くして得られた化合物（）のうち、
エステル化合物（′）の脱エステル化反応は、
これを水又は適当な含水溶媒中、アルカリ又は酸
の存在下加水分解することによりおこなわれる。
含水溶媒としては、メタノール、エタノール、プ
ロパノール等のアルコール類又はテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類の
溶媒と水の混合物が好ましい。また、アルカリと
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
苛性アルカリが、酸としては、酢酸、塩酸、硫酸
等が好ましいものとして挙げられる。 加水分解反応は、化合物（′）を上記含水溶
媒に懸濁させ、当該化合物に対し等モル以上のア
ルカリを加えるか又は水で希釈された酸0.01〜２
モルとともに室温ないし還流条件下１〜５時間反
応させることによりおこなうのが好ましい。 次に斯くして得られた本発明化合物の薬理作用
及び毒性について試験した結果を示す。なお、化
合物番号は後記実施例３に示すものと同一であ
る。 （抗腫瘍効果） (i) ５周令のSTd−ddY雄性マウスを各群６匹ず
つ使用し、マウス一匹宛ザルコーマ180癌細胞
５×106個を腹腔内に移植した。24時間後より
被検化合物を30％プロピレングリコールに懸濁
し、１日１回200mg／Kg用量で５日間連続腹腔
内投与した。対照群には30％プロピレングリコ
ール0.2mlを腹腔内に投与した。癌細胞移植後
７日目に腹水を採り、容量と細胞比を求めた。
TPCV（総細胞容積）は腹水量と細胞比の積
で、腫瘍生長率（Ｔ／Ｃ（％）：処理群の
TPCVと対照群のTPCVの比）により活性を判
定した。以上の結果を第１表に示す。 表に示す如く何れの被検化合物においても腫
瘍生長率は対照群に比して小さく、制癌効果は
明らかである。
【表】
【表】
(ii) ５周令のSTd−ddY雄性マウスを各群６匹ず
つ使用し、マウス一匹宛エールリツヒ癌細胞５
×106個を腹腔内に移植し、24時間後より被検
化合物を30％ロピレングリコールに懸濁し、１
日１回200mg／Kg用量で５日間連続腹腔内投与
した。対照群には30％プロピレングリコール
0.2mlを腹腔内に投与した。癌細胞移植後７日
目に腹水を採り、容量と細胞比を求めた。
TPCV（総細胞容積）は腹水量と細胞比の積
で、腫瘍生長率（Ｔ／Ｃ（％）：処理群の
TPCVと対照群のTPCVの比）により活性を判
定した。以上の結果を第２表に示す。表に示す
如く何れの被検化合物においても腫瘍生長率は
対照群に比して小さく、制癌効果は明らかであ
る。
つ使用し、マウス一匹宛エールリツヒ癌細胞５
×106個を腹腔内に移植し、24時間後より被検
化合物を30％ロピレングリコールに懸濁し、１
日１回200mg／Kg用量で５日間連続腹腔内投与
した。対照群には30％プロピレングリコール
0.2mlを腹腔内に投与した。癌細胞移植後７日
目に腹水を採り、容量と細胞比を求めた。
TPCV（総細胞容積）は腹水量と細胞比の積
で、腫瘍生長率（Ｔ／Ｃ（％）：処理群の
TPCVと対照群のTPCVの比）により活性を判
定した。以上の結果を第２表に示す。表に示す
如く何れの被検化合物においても腫瘍生長率は
対照群に比して小さく、制癌効果は明らかであ
る。
【表】
（急象毒性）
本発明の制癌剤の化合物番号１〜６の化合物を
生理食塩水に懸濁し、一群５匹の雄性マウスの腹
腔内に投与し、７日間飼育観察した。その結果、
上記化合物は全て1000mg／Kgの投与量において何
れのマウスも生存し、異常は認められなかつた。 以上の如く、本発明化合物は制癌作用を有し、
しかも低毒性であるので、医薬品として有用であ
る。 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ２・４−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.67
ｇ、α−ブロムプロピオン酸エチル3.62ｇを40ml
のエタノールに溶解し、炭酸カリウム3.00ｇを加
え８時間還流する。溶媒を留去し、残渣をエーテ
ルで抽出後、エーテル層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去した後、クロロホ
ルムを留出溶媒とし、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製すると、無色液体として２−
（４−ホルミル−３−ヒドロキシ）フエノキシプ
ロピオン酸エチル3.00ｇ（収率63％）が得られ
る。 NMRδppm in CDCl3： 1.28（ｔ、3H） 1.66（ｄ、3H） 4.25（ｑ、2H） 4.81（ｑ、1H） 6.30−7.60（ｍ、3H） 9.70（ｓ、1H） 11.51（broads、1H） 実施例 ２ ２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシ）フエノ
キシプロピオン酸エチル0.53ｇをエタノール10ml
に溶解し、1N−水酸化ナトリウム10mlを加え３
時間還流する。エタノールを留去した後、残渣を
氷水に溶解し、不溶部はエーテル洗浄する。水層
を希塩酸で中和し、エーテルで抽出する。エーテ
ル層は水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒留去後、ベンゼンより再結晶すると融点128−
130℃の無色針状晶として、２−（４−ホルミル−
３−ヒドロキシ）フエノキシプロピオン酸0.27ｇ
（収率58％）を得る。NMRδppm in CDCl3： 1.68（ｄ、3H） 4.80（ｑ、1H） 6.30−7.60（ｍ、3H） 9.63（ｓ、1H） 9.95（broad ｓ、1H） 11.38（broad ｓ、1H） 実施例 ３ 実施例１又は２と同様にして次の化合物を得
た。なお、表中には実施例１及び実施例２で得た
化合物も掲載した。
生理食塩水に懸濁し、一群５匹の雄性マウスの腹
腔内に投与し、７日間飼育観察した。その結果、
上記化合物は全て1000mg／Kgの投与量において何
れのマウスも生存し、異常は認められなかつた。 以上の如く、本発明化合物は制癌作用を有し、
しかも低毒性であるので、医薬品として有用であ
る。 次に実施例を挙げて説明する。 実施例 １ ２・４−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.67
ｇ、α−ブロムプロピオン酸エチル3.62ｇを40ml
のエタノールに溶解し、炭酸カリウム3.00ｇを加
え８時間還流する。溶媒を留去し、残渣をエーテ
ルで抽出後、エーテル層を水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去した後、クロロホ
ルムを留出溶媒とし、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製すると、無色液体として２−
（４−ホルミル−３−ヒドロキシ）フエノキシプ
ロピオン酸エチル3.00ｇ（収率63％）が得られ
る。 NMRδppm in CDCl3： 1.28（ｔ、3H） 1.66（ｄ、3H） 4.25（ｑ、2H） 4.81（ｑ、1H） 6.30−7.60（ｍ、3H） 9.70（ｓ、1H） 11.51（broads、1H） 実施例 ２ ２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシ）フエノ
キシプロピオン酸エチル0.53ｇをエタノール10ml
に溶解し、1N−水酸化ナトリウム10mlを加え３
時間還流する。エタノールを留去した後、残渣を
氷水に溶解し、不溶部はエーテル洗浄する。水層
を希塩酸で中和し、エーテルで抽出する。エーテ
ル層は水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒留去後、ベンゼンより再結晶すると融点128−
130℃の無色針状晶として、２−（４−ホルミル−
３−ヒドロキシ）フエノキシプロピオン酸0.27ｇ
（収率58％）を得る。NMRδppm in CDCl3： 1.68（ｄ、3H） 4.80（ｑ、1H） 6.30−7.60（ｍ、3H） 9.63（ｓ、1H） 9.95（broad ｓ、1H） 11.38（broad ｓ、1H） 実施例 ３ 実施例１又は２と同様にして次の化合物を得
た。なお、表中には実施例１及び実施例２で得た
化合物も掲載した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、Ｒは水素原子又は低級アルキル基を、R1
及びR2はそれぞれ水素原子又はメチル基を、R3
は水酸基又は【式】（R4は水素原子 又はメチル基を示し、Ｒは前記した意味を有す
る）を示す〕 で表わされる４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導
体。 ２ 一般式（） 〔式中、R3は水酸基又は【式】（Ｒは 水素原子又は低級アルキル基を、R4は水素原子
又はメチル基を示す）を示す〕 で表わされるｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド誘
導体と、一般式（） （式中、R1及びR2はそれぞれ水素原子又はメチル
基を、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは前記した意
味を有する） で表わされるα−ハロゲノ低級脂肪酸又はそのエ
ステルを反応せしめ、所望により加水分解をおこ
なうことを特徴とする次の式（） （式中、R1、R2、R3及びＲは前記の意味を有す
る） で表わされる４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導
体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10203881A JPS584744A (ja) | 1981-06-30 | 1981-06-30 | ４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10203881A JPS584744A (ja) | 1981-06-30 | 1981-06-30 | ４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS584744A JPS584744A (ja) | 1983-01-11 |
| JPS624376B2 true JPS624376B2 (ja) | 1987-01-30 |
Family
ID=14316595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10203881A Granted JPS584744A (ja) | 1981-06-30 | 1981-06-30 | ４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS584744A (ja) |
-
1981
- 1981-06-30 JP JP10203881A patent/JPS584744A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS584744A (ja) | 1983-01-11 |
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