JPS584744A - ４−ホルミルフエノキシ脂肪酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な４−ホルミルフェノキシ脂肪酸誘導体及
びその製造法に関する。

本発明者は、神々の化合物を合成し、その薬理作用を検
討していたさころ、次の一般式（１）、Ｒ） （式中、Ａは−０Ｈ２０００Ｈ若しくはそのエステル、
ＯＨ３ しくけそのエステルを示し、ＯＡが−０Ｈ２０００Ｈ若
しくけそのエステルであるとき、Ｒ１は水酸基、Ｒ２は
水素原子を示し、ＯＡが一０ＨＯＯＯＨ名しくけＯＨ３ 一〇へ（Ａ） そのエステルである古き、Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子
又は−ＯＡ、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原−αＯＯＯ
１１ ０１（３ ルであるとき、Ｒ１は水素原子、水酸基、アルコキシ基
又は−ＯＡ、Ｒ２は水素原子を示す）で表わされる４−
ホルミルフェノキシ脂肪酸誘導体は動揺作用を有し、し
かも低毒性であって医薬品として有用であることを見出
し、本発明を完成した。

ず力・わち、本発明は、上記一般式（１）で表わされる
４−ホルミルフェノキシ脂肪酸誘導体及びその製造法を
＋Ｍ　イｊＫするものである。

本発明の４−ホルミルフェノキシ脂肪酸誘導体（Ｉ）は
、例えは次の反応式に従いｐ−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド誘ユｑ体（１１）トα−ハロゲン低級脂肪酸または
そのエステル（１）を溶媒の存在下連流反応させるか、
所望により斯くして得られだ（＋）のうち、エステル化
合物（ｉ′）を脱エステル化反応に対し、（１つで表わ
される４−ホルミルフェノキシ脂肪酸とすることにより
製造される。

（ｎ）　　　　　　（１）　　　　　　　（１）（式中
、Ｒ３及びＲ４はそわぞれ水素原子又はメチル基を、Ｘ
はハロゲン原子を、Ｒ１；Ｊ低級アルキル基を示し、Ａ
、Ｒ１及びＲ２は前記した意味を有する） ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド誘導体（ＩＩ）とα−
ハロゲノ低級脂肪酸又はそのエステル（１）の反応は、
公知のエーテル化反応によっておこ力わわ、当該反応に
おいて用いらねる溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパツール等のアルコール類、アセトン、メチル
エチルケトン等のケトン類が挙げられる。また、反応を
促進させるためには、水酸化すｌ−ＩＪウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リウＩ・、炭酸水素ナ
トリウム等の無機アルカリ又はナトリウムメチラート、
ナトリウムメチラート等の金属アルコラードを（■）１
モルに対し、１〜２モル使用することが好ましい。

上記反応は、１モルのｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド
誘導体（１１）に対し、１〜２モルのα−ハロゲノ低級
脂肪酸又はそのエステル（１）を速流下、好ましくは１
〜１０時間反応させることによりおこなわわる。

上述の如くして得られた化合物（１）のうち、エステル
化合物＋（１’）の脱エステル化反応は、これを水又は
適当な含水溶媒中、アルカリ又は酸の存在下加水分解す
ることによりおこ力われる。含水＃媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパツール等のアルコール類又は
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類
の溶媒吉水の混合物が好ましい。また、アルカリ吉して
は、水酸イヒナトリウム、水酸化カリウム等の苛性アル
カリが、酸としては、酢酸、塩酸、硫酸等が好升しいも
のとして挙げられる。

加水分解反応は、化合物（１′）を上記含水溶媒に懸濁
させ、当該化合物に対し等モル以上のアルカリを加える
か又は水で希釈された酸０．０１〜２モルさともに室温
力いし還流条件下１〜５時間反応させることによりおこ
なうのが好ましい。

次に斯くして得られた本発明化合物の薬理作用及び毒性
について魅験した結果を示す。なお、化合物番号目後記
実施例３に示すものと同一である。

（抗肺癌効果） （１）５週令の５Ｔｄ−ｄｄＹ雄性マウスを各群６匹ず
つ使用し、マウス−匹宛ずルコーマ１８０癌細胞５Ｘ１
０６（固を腹腔内に移植した。２４時ｍ１後より被検化
合物を６０％プロピレングリコールに懸濁し、１日１回
２００ｍｑ／＃用量で５日間連続腹腔内投与した。対照
群には３０％プロピレングリコール０，２ｍｌを腹腔内
に投与した。

癌細胞移植後７口重に腹水を採り、容量と細胞比を求め
た。ＴＰＯＶ　（総細胞容積）は腹水量さ細胞比の積で
、腫瘍生長率（Ｔ１０（２）：処理群のＴＰＯＶと対照
群のＴ’ＰＯＶの比）により活性を判定した。以上の結
果を第１表に示す。

表に示す如く伺れの被検化合物においても腫肺生長率は
対照群に比して小さく、制癌効果は明らかである。

第１表 （Ｉｌｌ　　５週令の５Ｔａ−ｄｃＬＹ雄性マウスを各
群６匹ずつ使用し、マウス−匹宛エールリッヒ癌細胞５
　Ｘ　１０６個を腹腔内に移植し、２４時間後より被検
化合物を６０％プロピレングリフールに懸濁し、１日１
回２００ｍｙ／ｋｇ用量で５日間連続腹腔内投与した。

対照群には３０％プロピレングリコール０．２ｍｌを腹
腔内に投与した。癌細胞積で、腫瘍生長率（／Ｃ（％）
：処理群のＴＰＯＶ　　吉対照群のＴＰＯＶＯ比）によ
り活性を判定した。

以上の結兄を第２表に示す。表に示す如く何れの被検化
合物においても腫瘍生長率は対照群に比して小さく、制
癌効果は明らかである。

第２表 （急性毒性） 本発明制癌剤の代表的化合物を生理食塩水に懸濁１し、
一群５匹の雄性マウスの腹腔内に投与した。７日間飼鴫
観原した。結果１０００ｒｎｙ／に９の投与量において
倒れのマウスも牛存し、異常はしめられガかった。従っ
て第３表に示す如く、伺わの化合物もＬＤ５ｏは１０１
００Ｏ／に、９以上で゛あり前件は極めて弱いことが明
らかである。

卯５表 以上の如く、本発明化合物は制癌作用を有し、しかも低
毒性であるので、医薬品さして有用である。

婁流側１ エチルバニリン３．３２　、Ｆ　１　α−ブロムイソ酪
酸エチルエステル３．９　、！ｌｉ’を２０ｍ１のエタ
ノールに溶解し、炭酸カリウム６．０９を加え５時間還
流する。溶媒を留去し、残渣をエーテルで抽出後、エー
テル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒
を留去した後、クロロボルムを留出溶媒とし、シリカゲ
ルカラムクロマトで精製すると、２−（２−エトキシ−
４−ポルミル）フェノキシイン酪酸エチル２．５６ｔが
得られる。

収率：４６％ 性状：無色液体 ｎも０：　１．５１７５ 工Ｒνｍ’ａ’；’　Ｃｍ−１：　　１７３５　（ｘス
テ＃０＝＝Ｏ）、１６９０　（ＯＨＯ） ＮＭＲδｐｐｍ　ｉｎ　０ＤＣＪ３　：１．３１　（ｔ
、　３１（、−ｃｌ（、）１．５０（ｔ１６Ｈ１−ＯＨ
３） １．６９　（ｅ　、　６Ｈ２ＸＯＨ３）４．１７　（ｑ
　Ｎ　２　Ｈｚ　　”Ｈ２−）４．２９　（ｑ１２Ｈ，
−００Ｈ２−）６．８４−７．５０　（ｍ　、　３Ｈ１
ａｒｏｍａｔｉｏ）９．８３　　（［１、Ｉ　Ｂ　、　
　−０）Ｔｏ）実施例２ ２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシ）フェノキシゾロ
ピオン酸エチル０．５３　ｇヲエタノール１０ｍ７１′
に溶解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム１０ｍ１を加え３時
間還流する。エタノールを留去した後、残渣を氷水に溶
解し、不溶部はエーテル洗浄する。水層を希均酸で中和
し、エーテルで抽出する。エーテル層は水洗し無水硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒留去後、ベンゼンより再結
晶すると融点１２８−１３０℃の無色針状晶さして、２
−（４−ポルミル−３−ヒドロキシ）フェノキシプロピ
オン酸０．２７　ｇを得る。

収率：５８％ ＩＲｖＫＢｒ（１Ｂ−”　　：　　１７［１５（Ｃ−０
、カルボン酸）、ａｘ １６２０（０）］○） ＮＭＲδｐｐｍ　ｉｎ　ＯＤＣノ３： １．６８　（ｄ、　、　３ｎ、−ｏｎ、）４．８０　（
ｑ　、　ＩＨ、−ｏａＩｈ、）６．３０−７．６０（ｍ
１６Ｈ１ａｒＯｍａｔＩＣ）ｒ１臥Ａ ９．６３　　（θ、　Ｉ　Ｈ、−０）ＪＯ）９．９５　
　（ｂｒｏａｄ　　Ｂ、　ＩＨ，−０）Ｔ）１１．３８
　　（ｂｒＯａｄ　　ｓｌ　１Ｈ１−ＣｏｏＨ）実施例
６ 実施例１又は２と同様にして次の化合物を得た。なお、
表中には実施例１及び実施例２で得た化合物も掲載した
。

以下余白 ｒｌＡ） （ＩＯ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （＋）一般式（１）、 １ （式中、Ａは−０１（２０００Ｈ尤しくけそのエステル
   、くけそのエステルを示し、■八が−０Ｈ２０００Ｈ若
   しくけそのエステルであるとき、Ｒ１は水酸基を、Ｒ２
   は水素原子を示し、■Ａが一０Ｈ（！ＯＯＨ若しくは０
   ）（１！ そのエステルであるとき、Ｒ１は水酸基、ハロゲン原子
   又は−ＯＡを、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を示し
   、■Ａが　ＣＨ３若しくはそのエステ−０−Ｃ！００１
   （ ＣＨ３ ルであるとき、Ｒよは水素原子、水酸基、アルコキシ基
   又は−○Δを、”２は水＃原子を示す）で表わされる４
   −ホルミルフェノキシ脂肪酸誘導体。 （２）一般式（ＩＶ）、 （式中、Ｒ１１は水酸基を、Ｒ２１は水素原子を、Ｒは
   水素原子又は低級アルキル基を示す）で表わされる特許
   請求の範囲第１項記載の４−ホルミルフェノキシ脂肪酸
   誘導体。 （３）一般式（Ｖ）、 （式中、Ｒ１２は水酸基、ハロゲン原子又は０Ｔ（３ −ＯＣＲ−０００工＋を、ＲｚｚＬｔ水累原子水目原子
   ｖロケ９ン原子を示し、Ｒは前記した意味をイ〕する）
   で表わされる特許請求のｆｌｌｉ）四糖１項記載の４−
   ホルミルフェノキシ脂°肋酩″訪導体。 （４）一般式（Ｖｌ）、 （式中、”１３は水素原子、水酸基、アルコキシ基（３
   ） Ｃ）１３ 又は−００−００ＯＲを、Ｒ２３は水素原子を示し、丘
   はＯＨ３ 前記した意味を不する） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の４−ポルミル
   フェノキシ脂肪ｒ＃誘導体。 （５）一般式（１］）、 で表わされるｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドと、一般
   式（ＩＩ）、 ｘ　−Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　（１１）で
   表わされるα−ハロゲン低級脂肪酸又はそのエステルを
   反応せしめ、所望により加水分解をおこなうことを特個
   とする次の式（１）、 （４） （−Ａ；中、Ｘはハロゲン原子を、Ａは一０Ｈ２Ｃ！０
   ０）Ｔ若しくけそのエステル、’　−０１１０００Ｈ若
   しくはそのニス瀞 ０Ｈ３Ｃ１１３ チル又は−〇−０００Ｈ若しく（オそのエステルを示し
   、ＯＨ３ ＯＡが一０Ｈ２０００Ｈオ↓１−シ＜にＩそのエステル
   であ乙とき、Ｒ１目水酸基を、Ｒ２は水素原子を示し、
   ■ＡＨ３ Ｒ□は水酸基、ハロゲン原子又は−ＯＡを、Ｒ２は水素
   原子又はハロゲン原子を示し、ＯＡが　ＯＨ３ＣＨ，３ 若しくはそのエフデルであるとき、Ｒ１は水素原子、水
   酸基、アルコキシ基又は−ＯＡを、Ｒ２Ｌｔ氷（５） 素原子を示す） で表わされる４−ホルミルフェノキシ脂肪酸誘導体の製
   造法。