JPS6245587A - ペルゴリド中間体の脱シアン化 - Google Patents
ペルゴリド中間体の脱シアン化Info
- Publication number
- JPS6245587A JPS6245587A JP61191954A JP19195486A JPS6245587A JP S6245587 A JPS6245587 A JP S6245587A JP 61191954 A JP61191954 A JP 61191954A JP 19195486 A JP19195486 A JP 19195486A JP S6245587 A JPS6245587 A JP S6245587A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mixture
- ergoline
- water
- methanol
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 title description 2
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 title description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000131360 Morinda citrifolia Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000007255 decyanation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017524 noni Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960001511 pergolide mesylate Drugs 0.000 description 2
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 n-propyl ergoline derivative Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
置換ンアナミド誘導体の脱シアン化は、合成（１゛機化
学におけろ重要な工程である。通常、この上程は水性酸
性媒体中でシアナミドを加水分解４゛ることによって行
なわれているが、この方法は酸不安定基質にとって許容
し得るしのではない。アルカリ性条件下のノアサミトの
脱シアン化（ユ敗例知られているか、所望の生成物の収
（星１の損失をら］二らす原因となる問題を生しること
かあるのてあまり好ま１．＜ない。例えば、酸性および
塩括性条件下のジアリルンアナミドの脱シアノ化の解説
を提供している［ｒｆ機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ） Ｊ集、第１巻、２０＋−２０２参照
。
学におけろ重要な工程である。通常、この上程は水性酸
性媒体中でシアナミドを加水分解４゛ることによって行
なわれているが、この方法は酸不安定基質にとって許容
し得るしのではない。アルカリ性条件下のノアサミトの
脱シアン化（ユ敗例知られているか、所望の生成物の収
（星１の損失をら］二らす原因となる問題を生しること
かあるのてあまり好ま１．＜ない。例えば、酸性および
塩括性条件下のジアリルンアナミドの脱シアノ化の解説
を提供している［ｒｆ機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ） Ｊ集、第１巻、２０＋−２０２参照
。
本発明は、高められた温度のアルコール溶媒中、エルゴ
リン誘導体をアルカリ金属水酸化物で脱シアノ化する方
法に関するしのである。エルゴリン類は、亜鉛および酢
酸で処理することによって脱シアノ化されている。例え
ば、米国特許第４，２４６．２６５号参照。しかしなが
ら、この方法は、エルゴリン基質の酸不安定性に起因す
ると考えられる不純物を生成′４−るので、（ｒαに収
量が減少する。
リン誘導体をアルカリ金属水酸化物で脱シアノ化する方
法に関するしのである。エルゴリン類は、亜鉛および酢
酸で処理することによって脱シアノ化されている。例え
ば、米国特許第４，２４６．２６５号参照。しかしなが
ら、この方法は、エルゴリン基質の酸不安定性に起因す
ると考えられる不純物を生成′４−るので、（ｒαに収
量が減少する。
本方法は、アルコール溶媒を含存している塩基性反応混
合物中、高収率かつ純粋な形態で所望の化合物を合成す
ることによって、この問題を避けるものである。
合物中、高収率かつ純粋な形態で所望の化合物を合成す
ることによって、この問題を避けるものである。
本発明は、式（１）：
％式％
で示される化合物の製造方法であって、式（■）：で示
されるンアナミトを、約１００℃以」二の沸点をＲする
アルコール溶媒中、約１００’Ｃ〜約１７５℃の範囲の
温度で、アルカリ金属水酸化物を使用して加水分解する
ことからなる方法に関するしのである。
されるンアナミトを、約１００℃以」二の沸点をＲする
アルコール溶媒中、約１００’Ｃ〜約１７５℃の範囲の
温度で、アルカリ金属水酸化物を使用して加水分解する
ことからなる方法に関するしのである。
本明細書中、容量単位で記される液体以外の奄は重１単
位で記す。本明細書に記載されろ全ての温度は、通常の
または周囲の圧力、即ち約７６０■圧に基づく。反応が
行なわれる圧力を高めることまたは下げることによって
、より高いまたはより低い温度となることはよく知られ
ている。従って、本発明方法は種々の圧力条件下で行な
うことがてき、本明細書に記載した温度はそれに応じて
調節する必要があるということが理解される。
位で記す。本明細書に記載されろ全ての温度は、通常の
または周囲の圧力、即ち約７６０■圧に基づく。反応が
行なわれる圧力を高めることまたは下げることによって
、より高いまたはより低い温度となることはよく知られ
ている。従って、本発明方法は種々の圧力条件下で行な
うことがてき、本明細書に記載した温度はそれに応じて
調節する必要があるということが理解される。
本発明は、約１００℃以上の沸点を有するアルコール溶
媒中、約り００℃〜約１７５℃の範囲の温度で、８−（
ヒトロキシメヂル）−■）−エルゴリン−６−カルボニ
トリルをアルカリ金属水酸化物で加水分解することによ
って、この化合物を脱シアノ化づ−る方法を提供するし
のである。
媒中、約り００℃〜約１７５℃の範囲の温度で、８−（
ヒトロキシメヂル）−■）−エルゴリン−６−カルボニ
トリルをアルカリ金属水酸化物で加水分解することによ
って、この化合物を脱シアノ化づ−る方法を提供するし
のである。
本発明方法は、水酸化カリウＪ・、水酸化リチウノ・お
よび特に水酸化ナトリウムの様なアルカリ金むＡ水酸化
物の存在下で行なわれる。アルカリ金属水酸化物は、固
形またはぺ【ノット化形容であるのが好ましい。アルカ
リ金属水酸化物は、通常、反応混合物中に出発物質であ
る基質に対して約等モル量から約５：１モル過剰量含ま
れる。アルカリ金属水酸化物の好ましい量は、出発物質
である基質１モル当量当たり、約１．５〜約２．０モル
当量であり、特に２．０モル当用である。
よび特に水酸化ナトリウムの様なアルカリ金むＡ水酸化
物の存在下で行なわれる。アルカリ金属水酸化物は、固
形またはぺ【ノット化形容であるのが好ましい。アルカ
リ金属水酸化物は、通常、反応混合物中に出発物質であ
る基質に対して約等モル量から約５：１モル過剰量含ま
れる。アルカリ金属水酸化物の好ましい量は、出発物質
である基質１モル当量当たり、約１．５〜約２．０モル
当量であり、特に２．０モル当用である。
本発明方法は、約７６０ｍｍ圧で約１０ （１’Ｃ以上
の沸点をａ４−るアルコール溶媒中で行なイつれる。
の沸点をａ４−るアルコール溶媒中で行なイつれる。
代表的なアルコール溶媒は、シクロヘキサノールの様な
環式脂肪族アルコール類および好適な多価アルコール溶
媒類である。本明細書で使用される「多価アルコール溶
媒」という語句は、２またはそれ以上のヒドロギン置換
分のある化学構造をＴＴ−ｄろ溶媒をき味する。代表的
な多価アルコールには、シス−２−ブテン−１，・１−
ノオール、トランス−２−ブテン−１，ｌＩ−ジオール
、エヂレングリコール、１．２−ブ［ｌパンツオール、
１．３−プロパンツオール、１．３−ブタンジオール、
２ 、３−ブタンジオール、１．４−ブタンジオールお
よびグリセロールがある。これらの内、エヂレングリコ
ールが本方法での使用に最乙好ましい溶媒である。アル
コール溶媒中の出発物質の濃度は重要ではないが、出発
物質を溶液に保っておくのに十分な！Ａの溶媒を使用す
るのが好ましい。大ｒ＋１の溶媒は必要ではないが、所
望なら使用してもよい。
環式脂肪族アルコール類および好適な多価アルコール溶
媒類である。本明細書で使用される「多価アルコール溶
媒」という語句は、２またはそれ以上のヒドロギン置換
分のある化学構造をＴＴ−ｄろ溶媒をき味する。代表的
な多価アルコールには、シス−２−ブテン−１，・１−
ノオール、トランス−２−ブテン−１，ｌＩ−ジオール
、エヂレングリコール、１．２−ブ［ｌパンツオール、
１．３−プロパンツオール、１．３−ブタンジオール、
２ 、３−ブタンジオール、１．４−ブタンジオールお
よびグリセロールがある。これらの内、エヂレングリコ
ールが本方法での使用に最乙好ましい溶媒である。アル
コール溶媒中の出発物質の濃度は重要ではないが、出発
物質を溶液に保っておくのに十分な！Ａの溶媒を使用す
るのが好ましい。大ｒ＋１の溶媒は必要ではないが、所
望なら使用してもよい。
本方法は、通常の周囲条件Ｆで行なわれるのが好ましい
が、反応混合物に接触する水の量を制限するために、窒
素またはアルゴンの様な不活性雰囲気下で行なってもよ
い。本方法の生成物は水に不溶性なので、反応混合物に
接触する水の量を最小にするのが望ましい。
が、反応混合物に接触する水の量を制限するために、窒
素またはアルゴンの様な不活性雰囲気下で行なってもよ
い。本方法の生成物は水に不溶性なので、反応混合物に
接触する水の量を最小にするのが望ましい。
本発明の方法は、約＋００°Ｃ〜約１７５℃、より好ま
しくは約り２０℃〜約１５０℃のｒｊｌｌｌの温度で行
なわれる場合、約１〜約２４時間後に実質上終了する。
しくは約り２０℃〜約１５０℃のｒｊｌｌｌの温度で行
なわれる場合、約１〜約２４時間後に実質上終了する。
本発明の方法か終了した後、常法に従って生成物を！ｌ
ｉ離することかできる。通常、反応混合物に十分量の水
を加えて溶液から生成物を完全に沈澱させるだけで、生
成物かｒ１１離される。次いで、通常、沈澱した固形物
を減圧濾過して集め、必要に応じ、常法に従って乾燥す
る。所望により、通常の溶媒からの結晶化、またはソリ
力ゲルあるいはアルミナ等の固形担体−にのクロマトグ
ラフィーの様な常法によって、得られた生成物を更に精
製してしよい。
ｉ離することかできる。通常、反応混合物に十分量の水
を加えて溶液から生成物を完全に沈澱させるだけで、生
成物かｒ１１離される。次いで、通常、沈澱した固形物
を減圧濾過して集め、必要に応じ、常法に従って乾燥す
る。所望により、通常の溶媒からの結晶化、またはソリ
力ゲルあるいはアルミナ等の固形担体−にのクロマトグ
ラフィーの様な常法によって、得られた生成物を更に精
製してしよい。
本方法によって製造された化合物は、一般にペルゴリド
メシレートとして知られている８β−［（メチルチオ）
メチル］−Ｇ−ｎ−プロピルエルゴリンモノメタンスル
ホネートの合成における中間体として使用されるのに好
適である。ペルゴリドメンレートはプロラタヂン阻害剤
としてａ用であり、パーキンソン症候群の治療に使用さ
れる。例えば、ペルゴリドメシレートおよび類似化合物
の使用および合成については米国特許第４，１６６．１
８２号参照。
メシレートとして知られている８β−［（メチルチオ）
メチル］−Ｇ−ｎ−プロピルエルゴリンモノメタンスル
ホネートの合成における中間体として使用されるのに好
適である。ペルゴリドメンレートはプロラタヂン阻害剤
としてａ用であり、パーキンソン症候群の治療に使用さ
れる。例えば、ペルゴリドメシレートおよび類似化合物
の使用および合成については米国特許第４，１６６．１
８２号参照。
本方法に従って製造されるエルプリノー８−メタノール
は、多数の方法によってペルプリ１：メル−トに変換セ
ることかできろ。例えば、エルゴリン−８−メタノール
をギ酸およびＩ） Ｍ Ｆ中のブ［１ピオンアルデヒド
と反応させて、ｎ−プロピルエルゴリン誘導体を製造す
るのが好ましい。Ｃ−８のヒドロキノメチルを酸ハライ
ドまたは酸無水物の形態のｐ−トルエンスルホニルオキ
ノ基またはメタンスルホニルオキン基の様な容易に置換
し得る基でエステル化する。次いて、この化合物をナト
リウムメチルメルカプチドと反応さけてペルゴリドに変
換し、得られた化合物をメタンスルホン酸でメシレート
塩に変換するか、または酸クロリド類似体の様なその誘
導体に変換ずろ。
は、多数の方法によってペルプリ１：メル−トに変換セ
ることかできろ。例えば、エルゴリン−８−メタノール
をギ酸およびＩ） Ｍ Ｆ中のブ［１ピオンアルデヒド
と反応させて、ｎ−プロピルエルゴリン誘導体を製造す
るのが好ましい。Ｃ−８のヒドロキノメチルを酸ハライ
ドまたは酸無水物の形態のｐ−トルエンスルホニルオキ
ノ基またはメタンスルホニルオキン基の様な容易に置換
し得る基でエステル化する。次いて、この化合物をナト
リウムメチルメルカプチドと反応さけてペルゴリドに変
換し、得られた化合物をメタンスルホン酸でメシレート
塩に変換するか、または酸クロリド類似体の様なその誘
導体に変換ずろ。
本方法によ３ける出発物質として使用される化合物は既
知のものであり、水素雰囲気中、エリモクラヒンをラネ
ーニッケルで還元し、次いで、得られた化合物を臭化シ
アンで脱メチル化することによ−て容易に製造されろ。
知のものであり、水素雰囲気中、エリモクラヒンをラネ
ーニッケルで還元し、次いで、得られた化合物を臭化シ
アンで脱メチル化することによ−て容易に製造されろ。
以下の実施例は、本発明方法の具体的な態様を示すもの
である。本実在例は、いかなるひ味においてら本発明の
範囲を制限する（２図の乙のではなく、その様に理解さ
れろべきてはない。以下の実施例において、本方法に従
って製造された化合物、即し、（８β）−Ｉ〕−エルゴ
リン−８−メタノールの確認は、薄層クロマトグラフィ
ー（溶離剤、メタノール／酢酸エチル／酢酸（７０／３
０／２、Ｖ／Ｖ／Ｖ））により、純粋な漂亭品と比較し
て行なった。
である。本実在例は、いかなるひ味においてら本発明の
範囲を制限する（２図の乙のではなく、その様に理解さ
れろべきてはない。以下の実施例において、本方法に従
って製造された化合物、即し、（８β）−Ｉ〕−エルゴ
リン−８−メタノールの確認は、薄層クロマトグラフィ
ー（溶離剤、メタノール／酢酸エチル／酢酸（７０／３
０／２、Ｖ／Ｖ／Ｖ））により、純粋な漂亭品と比較し
て行なった。
実１．色例１
温度計およびぶ流冷部器を備えた２５ｏ７ρ三ロ丸底フ
ラスコに、（８β）−８−（ヒト〔１キノメヂル）−Ｄ
−エルゴリン−６−カルボニトリル５３４ｙ（０，０２
モル）、純度９８７％の水酸化ナトリウムベレット１．
２２９（０，０３モル）およびエヂレングリコール５０
ｍＱを入れた。得られた混合物を約１２５℃に加熱し、
エヂレングリコールを更に２５ｘＱ加えた。この混合物
を約１２５°Ｃで２時間加熱し、徐々に約３５°Ｃに冷
却した。混合物に水１５０ｏ２を加え、減圧濾過して、
沈ｌｉｌた１、’ｉ１形物を集めた。得られた固形物を
水７５ 、、ａで洗浄し、真空乾燥型中、５０°Ｃで一
夜乾燥し、（８β）−Ｉ）−エルゴリン−８−メタノー
ル４８７９を得た。収率１００％、ｍｐ＝ １９９°−
２００’Ｃ％ｍ／ｅ＝２４２゜高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）て調へた結果、最終生成物の純度は９
３３％であった。
ラスコに、（８β）−８−（ヒト〔１キノメヂル）−Ｄ
−エルゴリン−６−カルボニトリル５３４ｙ（０，０２
モル）、純度９８７％の水酸化ナトリウムベレット１．
２２９（０，０３モル）およびエヂレングリコール５０
ｍＱを入れた。得られた混合物を約１２５℃に加熱し、
エヂレングリコールを更に２５ｘＱ加えた。この混合物
を約１２５°Ｃで２時間加熱し、徐々に約３５°Ｃに冷
却した。混合物に水１５０ｏ２を加え、減圧濾過して、
沈ｌｉｌた１、’ｉ１形物を集めた。得られた固形物を
水７５ 、、ａで洗浄し、真空乾燥型中、５０°Ｃで一
夜乾燥し、（８β）−Ｉ）−エルゴリン−８−メタノー
ル４８７９を得た。収率１００％、ｍｐ＝ １９９°−
２００’Ｃ％ｍ／ｅ＝２４２゜高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）て調へた結果、最終生成物の純度は９
３３％であった。
Ｘ１１組舛又
温度計およびぶ流冷部器を備えノこ５０り三ｒ−］丸底
フラスコに、（８β）−８−（ヒドロキノメチル）−■
〕−エルゴリンー６−カルポニトリル０５３９（２０ミ
リモル）、水酸化ナトリウムベレット０゜１６ｇ（４，
０ミリモル）およびエチレングリコール１５ｍ（を入れ
た。得られた混合物を約６５°Ｃて３時間加熱し、約６
０時間、約２５９Ｃで放置した。
フラスコに、（８β）−８−（ヒドロキノメチル）−■
〕−エルゴリンー６−カルポニトリル０５３９（２０ミ
リモル）、水酸化ナトリウムベレット０゜１６ｇ（４，
０ミリモル）およびエチレングリコール１５ｍ（を入れ
た。得られた混合物を約６５°Ｃて３時間加熱し、約６
０時間、約２５９Ｃで放置した。
混合物を約６５℃で５時間、次いて約１２５℃で１１／
２時間加熱した。混合物を５０℃以下に冷却し、水２５
ｍＱを加えた。減圧濾過して沈澱した固形物を集め、水
２５１で洗浄し、真空乾燥型中、５０°Ｃて一夜乾燥し
て、（８β）−Ｉ）−Ｊ−ルゴリン−８−メタ、ノール
Ｏ，，１５９を得ノニ。ｍｐ−２０７゜−２０８°Ｃ１
収率９３６％。
２時間加熱した。混合物を５０℃以下に冷却し、水２５
ｍＱを加えた。減圧濾過して沈澱した固形物を集め、水
２５１で洗浄し、真空乾燥型中、５０°Ｃて一夜乾燥し
て、（８β）−Ｉ）−Ｊ−ルゴリン−８−メタ、ノール
Ｏ，，１５９を得ノニ。ｍｐ−２０７゜−２０８°Ｃ１
収率９３６％。
聚進−伊１−３一
温度計および還流冷却器を備えた５０靜王口丸底フラス
コに、（８β）−８−（ヒト〔７ギノメヂル）−Ｄ−エ
ルゴリン−６−カルボニトリルＩ ０７９（・１０ミリ
モル）、９８．７％の水酸化ナトリウムベレット０．３
２９（８，０ミリモル）およびエチレンクリコール１５
７Ｌ１２を入れた。得られたスラリーを約１２５°Ｃで
約２時間加熱し、水酸化ナトリウノ、を史に０．０ ＋
１（２，０ミリモル）加えた。この反応混合物を約・１
５℃に冷却し、水３０Ｘ＋＋７を加えた。減ＬＦ濾過し
て沈澱した固形物を集め、水５０ｒｔｒＱで洗浄し、真
空乾燥型中で一夜乾燥後、（８β）１）−エルゴリン−
８−メタノール０．９６９を得た。ｍｐ＝ ｌ ９ ｇ
ｏ−２０２°Ｃ１収率９８９％。
コに、（８β）−８−（ヒト〔７ギノメヂル）−Ｄ−エ
ルゴリン−６−カルボニトリルＩ ０７９（・１０ミリ
モル）、９８．７％の水酸化ナトリウムベレット０．３
２９（８，０ミリモル）およびエチレンクリコール１５
７Ｌ１２を入れた。得られたスラリーを約１２５°Ｃで
約２時間加熱し、水酸化ナトリウノ、を史に０．０ ＋
１（２，０ミリモル）加えた。この反応混合物を約・１
５℃に冷却し、水３０Ｘ＋＋７を加えた。減ＬＦ濾過し
て沈澱した固形物を集め、水５０ｒｔｒＱで洗浄し、真
空乾燥型中で一夜乾燥後、（８β）１）−エルゴリン−
８−メタノール０．９６９を得た。ｍｐ＝ ｌ ９ ｇ
ｏ−２０２°Ｃ１収率９８９％。
ＩＩ Ｐ ｌ、 Ｃにより、生成物の純度は９８．２８
８％であることがわかった。
８％であることがわかった。
彩絆１−
窒素ガス注入管、温度計および［相］流冷却器を備えた
５０ｍＱ三［］丸底フラスコに、（８β）−８−（：ヒ
トロキノメチル）−１）−エルゴリン−６−カルポニト
リル０．５３ｇ（２，０ミリモル）、８０％の水酸化カ
リウｊ４ベレノ；〜０．４ｙ（６，０ミリモル）および
エチレンクリコール２０ｙｇを入れた。得られたスラリ
ーを窒素雰囲気ト＼約１２５℃で約１６時間加熱した。
５０ｍＱ三［］丸底フラスコに、（８β）−８−（：ヒ
トロキノメチル）−１）−エルゴリン−６−カルポニト
リル０．５３ｇ（２，０ミリモル）、８０％の水酸化カ
リウｊ４ベレノ；〜０．４ｙ（６，０ミリモル）および
エチレンクリコール２０ｙｇを入れた。得られたスラリ
ーを窒素雰囲気ト＼約１２５℃で約１６時間加熱した。
反応混合物を約７５°Ｃに冷却し、水３０ｍ（ｌを加え
た。減圧α）ωして沈澱し！二固形物を集め、水＋５ｉ
ｆ２で洗浄し、真空乾燥型中、約５０℃で乾燥して、（
８β）−１）−エルゴリン−８−メタノール０４７ｇを
得た。ｍｐ＝ ２０６°−２０８°Ｃ１収率９７．８％
、ｍ／ｃ＝２４２゜ＩＩ Ｉ’ Ｌ Ｃて調べた結果、
この化合物の純度は９９５７％であった。
た。減圧α）ωして沈澱し！二固形物を集め、水＋５ｉ
ｆ２で洗浄し、真空乾燥型中、約５０℃で乾燥して、（
８β）−１）−エルゴリン−８−メタノール０４７ｇを
得た。ｍｐ＝ ２０６°−２０８°Ｃ１収率９７．８％
、ｍ／ｃ＝２４２゜ＩＩ Ｉ’ Ｌ Ｃて調べた結果、
この化合物の純度は９９５７％であった。
以下の実施例は、不純な出発物質から所望の化合物を合
成するための本方法の能力を示すらのである。
成するための本方法の能力を示すらのである。
害鳥１−漫−
メカニカルスターラー、温度計お、及び還流冷却器を備
えた３ｇ三口丸底フラスコに、純度８２５％の（８β）
−８−（ヒト〔ｌキンメチル）−■）−エルゴリン−６
−カルボニトリルｌ ３３．１１１（０，５モル）、エ
チレングリコール１．０７ρおよび水酸化ナトリウムベ
レット４０．０ｙ（１，０モル）を入れた。得られた茶
色のスラリーを約１３０℃に加熱したところ、１時間１
０分後、反応混合物の温度は１７５°Ｃとな−・た。反
応混合物を約４０’Ｃに冷却し、水５００ ＴｌＱを加
えた。反応混合物を水／エタノール外部冷却浴で約５℃
に冷却し、減圧濾過して沈澱した固形物を集めた。弔Ｅ
ｆｔ Ｌへ固形物を水５００ａ＋２およびアセトン２０
０ ｍＱて洗浄した。
えた３ｇ三口丸底フラスコに、純度８２５％の（８β）
−８−（ヒト〔ｌキンメチル）−■）−エルゴリン−６
−カルボニトリルｌ ３３．１１１（０，５モル）、エ
チレングリコール１．０７ρおよび水酸化ナトリウムベ
レット４０．０ｙ（１，０モル）を入れた。得られた茶
色のスラリーを約１３０℃に加熱したところ、１時間１
０分後、反応混合物の温度は１７５°Ｃとな−・た。反
応混合物を約４０’Ｃに冷却し、水５００ ＴｌＱを加
えた。反応混合物を水／エタノール外部冷却浴で約５℃
に冷却し、減圧濾過して沈澱した固形物を集めた。弔Ｅ
ｆｔ Ｌへ固形物を水５００ａ＋２およびアセトン２０
０ ｍＱて洗浄した。
この固形物を真空乾燥型中、５０’Ｃで一夜乾燥（７、
純度８２７％の（８β）−Ｄ−エルプリノー８−メタノ
ールｌ ｌ ０．８ｇを得た。ｍｐ ＝ ｌ ９２−１
９５℃、収率９１．−１％。
純度８２７％の（８β）−Ｄ−エルプリノー８−メタノ
ールｌ ｌ ０．８ｇを得た。ｍｐ ＝ ｌ ９２−１
９５℃、収率９１．−１％。
以下１コトぼる実在例は、本発明の方法を更に説明４−
るものである。
るものである。
未−藁ＶＡＵ長
（８βｌ−８−（ヒト（ｌキンメチル）＝１）−エルゴ
リン−６−カルポニトリル０．５３７（２，０ミリモル
）、水酸化ナトリウ１４ベレソｌ−０，ｌ ６９（４，
０ミリモル）およびブｃ１ビレツク′リコール１５、・
ｉｏの混合物を三日の５０１１ρ丸底フラスコ中、１２
５°Ｃで２時間加熱した。この混、４〒物を５０℃以ド
に冷却し、水３０．１を加えた。減ｌＴで濾過１．て沈
澱した固形物を集め、水３０ｉρで洗浄し、真空乾燥型
中、５０℃で一夜乾燥して、（８β）−川）−エルゴリ
ン−８−メタノール０６３ｇを得た。ｍｐ ＝ ｌ ８
Ｇｏ−１８８℃、収率６２．４％。ＩＩ Ｉ） ｆ、
Ｃにより、この固形物Ｃ”）純（釘は９１１２％である
ことがわか−、った。
リン−６−カルポニトリル０．５３７（２，０ミリモル
）、水酸化ナトリウ１４ベレソｌ−０，ｌ ６９（４，
０ミリモル）およびブｃ１ビレツク′リコール１５、・
ｉｏの混合物を三日の５０１１ρ丸底フラスコ中、１２
５°Ｃで２時間加熱した。この混、４〒物を５０℃以ド
に冷却し、水３０．１を加えた。減ｌＴで濾過１．て沈
澱した固形物を集め、水３０ｉρで洗浄し、真空乾燥型
中、５０℃で一夜乾燥して、（８β）−川）−エルゴリ
ン−８−メタノール０６３ｇを得た。ｍｐ ＝ ｌ ８
Ｇｏ−１８８℃、収率６２．４％。ＩＩ Ｉ） ｆ、
Ｃにより、この固形物Ｃ”）純（釘は９１１２％である
ことがわか−、った。
実施例７
５０ｍ（！三日丸底フラスコに、（８β）−８−（ヒド
ロキノメチル）−Ｄ−エルゴリン−６−カルボニトリル
０．５３ｙ（２，０ミリモル）、水酸化す）・リウムベ
レットＯ，１６ｙ（４，０ミリモル）およびクリセロー
ル１５Ｍ（！を入れた。得られた混合物を約１２５℃で
２時間加熱し、冷却した。この反応混合物を水３０ｍＱ
と合し、減圧’６Ｍ過して沈澱した固形物を集め、水３
０ｒＲ（！てＺ、Ｉ−（Ｐ して、Ｌ″Ｌ空乾燥器中、
５０℃で一夜乾燥した。この固形物は、純度８７．８６
４％の（８β）−Ｄ−エルゴリン−８−メタノール０．
４８９であった。収率９９．９％、ｍｐ＝ ｌ ８０°
−１８３℃。
ロキノメチル）−Ｄ−エルゴリン−６−カルボニトリル
０．５３ｙ（２，０ミリモル）、水酸化す）・リウムベ
レットＯ，１６ｙ（４，０ミリモル）およびクリセロー
ル１５Ｍ（！を入れた。得られた混合物を約１２５℃で
２時間加熱し、冷却した。この反応混合物を水３０ｍＱ
と合し、減圧’６Ｍ過して沈澱した固形物を集め、水３
０ｒＲ（！てＺ、Ｉ−（Ｐ して、Ｌ″Ｌ空乾燥器中、
５０℃で一夜乾燥した。この固形物は、純度８７．８６
４％の（８β）−Ｄ−エルゴリン−８−メタノール０．
４８９であった。収率９９．９％、ｍｐ＝ ｌ ８０°
−１８３℃。
実施例８
（８β）−Ｅｌ（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エルブリノ
ー６−カルボニトリル０．５３９（２，０ミリモル）、
水酸化すトリウムベレソｔ−０，１６９（４，０ミリモ
ル）およびンクロヘキザノール１５ｍｆｌ！の混合物を
三日の５０．：１７！丸底フラスコ中、１２５°Ｃで２
時間加熱した。この混合物を５０℃以Ｊ：０に冷却し、
水３０ｍＱを加えた。減圧濾過して沈澱した固形物を集
め、水３０杼て洗浄し、真空乾燥４中、５０℃で一夜乾
燥して、（８β）−１）−エルゴリン−８−メタノール
０．３２＆を得た。ｍｐ＝ ２０４゜−２０６°Ｃ１収
率６６．６％ｏＩＩｌ〕ＬＣにより、この固形物の純度
は８４７％であることがわかった。
ー６−カルボニトリル０．５３９（２，０ミリモル）、
水酸化すトリウムベレソｔ−０，１６９（４，０ミリモ
ル）およびンクロヘキザノール１５ｍｆｌ！の混合物を
三日の５０．：１７！丸底フラスコ中、１２５°Ｃで２
時間加熱した。この混合物を５０℃以Ｊ：０に冷却し、
水３０ｍＱを加えた。減圧濾過して沈澱した固形物を集
め、水３０杼て洗浄し、真空乾燥４中、５０℃で一夜乾
燥して、（８β）−１）−エルゴリン−８−メタノール
０．３２＆を得た。ｍｐ＝ ２０４゜−２０６°Ｃ１収
率６６．６％ｏＩＩｌ〕ＬＣにより、この固形物の純度
は８４７％であることがわかった。
以下の実施例は、本発明方法の大ｒｉ生産への適用を示
ずらのである。
ずらのである。
′用紗鯉−？一
温度計および還流冷却器を備えた２２Ｑの四［−１丸底
フラスコに、（８β）−８−（ヒ［・〔Ｊキノメチル）
−Ｄ−エルゴリン−６−カルボニトリル９Ｉ３．５ｇ（
３，４２モル）、水酸化ナトリウムペレット２７６．０
ｇ（６，９モル）およびエチレングリコールＩＯ＆を入
れた。、二の反応混合物を約１３０℃で２時間加熱し、
１００℃以Ｆｌ１１１）温度に冷却した。反応混合物に
水５．ＯＱを加え、この反応混合物を約２５℃に冷却し
た。減圧ｇ８過して沈澱した固形物を集め、水８σ、次
いてノエヂルエーテル１（で洗浄した。この固形物を貞
空乾燥器中、７００Ｃで一夜乾燥し、（８β）−Ｄ−エ
ルゴリアー８−メタノール８０９．０ｇを得た。収率９
７．７％。
フラスコに、（８β）−８−（ヒ［・〔Ｊキノメチル）
−Ｄ−エルゴリン−６−カルボニトリル９Ｉ３．５ｇ（
３，４２モル）、水酸化ナトリウムペレット２７６．０
ｇ（６，９モル）およびエチレングリコールＩＯ＆を入
れた。、二の反応混合物を約１３０℃で２時間加熱し、
１００℃以Ｆｌ１１１）温度に冷却した。反応混合物に
水５．ＯＱを加え、この反応混合物を約２５℃に冷却し
た。減圧ｇ８過して沈澱した固形物を集め、水８σ、次
いてノエヂルエーテル１（で洗浄した。この固形物を貞
空乾燥器中、７００Ｃで一夜乾燥し、（８β）−Ｄ−エ
ルゴリアー８−メタノール８０９．０ｇを得た。収率９
７．７％。
この実施例９の一般的記載に従って更に３回の反応を行
ない、所望の化音物を更に２４４［１得たつ・１回の反
応の総収量は、（８β）−Ｄ−エルゴリン−８−メタノ
ール３２５ ＥＢ、収率９８３％てあった１゜ 以下の方法は、実施例９で１個装した本発明方法１７）
ｌｔ二代物からのベルゴリドメンレ−１・の合成を示−
４′乙のである。
ない、所望の化音物を更に２４４［１得たつ・１回の反
応の総収量は、（８β）−Ｄ−エルゴリン−８−メタノ
ール３２５ ＥＢ、収率９８３％てあった１゜ 以下の方法は、実施例９で１個装した本発明方法１７）
ｌｔ二代物からのベルゴリドメンレ−１・の合成を示−
４′乙のである。
Ａ、（８β、１））−６−ブ［１ビルエルゴリン−８−
メタノール ２２（！の三日丸底フラスコに、（８β）−■）−エル
ゴリン−８−メタノールｌ ０８５ｇ（４，４８モル）
およびＮ 、 Ｎ−ノメチルポルノ１、アミｌ’６．７
１ρを入れた。この溶液にブ〔Ｊピオンアルデヒド９６
７ｍＱを徐々に和え、その間、反応混合物の温度を外部
冷水浴で約０’Ｃ〜約３０°Ｃに推持１また。次いで、
ギ酸１０２０．ｖＣを加え、反応混合物を室温で２時間
１（す律した。混合物を一夜放置し、次いで、約８０℃
て１時間１５分攪拌した。混合物を冷却し、水２１（！
、５０％水酸化ナトリウム１．９Ｑおよび酢酸エチル１
４ρからなる溶液に加えｆコ。５０％水酸化ナトリウム
８００１を添加して、１シ合物のｐ ｔｌを約８．０に
調節した。６機層を分離し、水相を酢酸エチル２Ｃて抽
出した。有機層を合し、塩化ナトソウ１３水溶液２Ｑ４
′って２回洗浄した。
メタノール ２２（！の三日丸底フラスコに、（８β）−■）−エル
ゴリン−８−メタノールｌ ０８５ｇ（４，４８モル）
およびＮ 、 Ｎ−ノメチルポルノ１、アミｌ’６．７
１ρを入れた。この溶液にブ〔Ｊピオンアルデヒド９６
７ｍＱを徐々に和え、その間、反応混合物の温度を外部
冷水浴で約０’Ｃ〜約３０°Ｃに推持１また。次いで、
ギ酸１０２０．ｖＣを加え、反応混合物を室温で２時間
１（す律した。混合物を一夜放置し、次いで、約８０℃
て１時間１５分攪拌した。混合物を冷却し、水２１（！
、５０％水酸化ナトリウム１．９Ｑおよび酢酸エチル１
４ρからなる溶液に加えｆコ。５０％水酸化ナトリウム
８００１を添加して、１シ合物のｐ ｔｌを約８．０に
調節した。６機層を分離し、水相を酢酸エチル２Ｃて抽
出した。有機層を合し、塩化ナトソウ１３水溶液２Ｑ４
′って２回洗浄した。
ａ１相を脱色炭６５０ｇど混合し、３０分間１（す拌し
た。この、混合物を市力濾□□□し、次の処狸のｊコめ
に保ａした。
た。この、混合物を市力濾□□□し、次の処狸のｊコめ
に保ａした。
大体、上と同様にして別に２回の操作を行な−・た。こ
の３回分の（１機溶液を合し、減ＩＦＥ ５Ｎ６ Ｌ、
た５゜残留物をアセトン３４Ｒに溶解１−１この溶液を
２分した。各溶液をメタンスルホン酸□１３Ｇｗ（と混
合し、約０’Ｃ〜約５°Ｃて−・夜攪拌した。この２溶
液を合し、濾過した。固形物をアセトノロρて洗浄し、
乾燥した。固形物を水８ａと混合し、次いて、この混合
物を酢酸」、デル８Ｑど混合した１、この混合物を５０
％水酸化ナトリウム８５０ｍ（！で塩基性にした。ａ１
相を分離し、水層を酢酸エチル２Ｑで抽出した。０機層
を合し、減圧濃縮して、（８β、Ｄ）−６−プロピルエ
ルゴリン−８＝メタノール２７．４２ｇを得た。
の３回分の（１機溶液を合し、減ＩＦＥ ５Ｎ６ Ｌ、
た５゜残留物をアセトン３４Ｒに溶解１−１この溶液を
２分した。各溶液をメタンスルホン酸□１３Ｇｗ（と混
合し、約０’Ｃ〜約５°Ｃて−・夜攪拌した。この２溶
液を合し、濾過した。固形物をアセトノロρて洗浄し、
乾燥した。固形物を水８ａと混合し、次いて、この混合
物を酢酸」、デル８Ｑど混合した１、この混合物を５０
％水酸化ナトリウム８５０ｍ（！で塩基性にした。ａ１
相を分離し、水層を酢酸エチル２Ｑで抽出した。０機層
を合し、減圧濃縮して、（８β、Ｄ）−６−プロピルエ
ルゴリン−８＝メタノール２７．４２ｇを得た。
Ｉ３ （８β）−６−ブロビルーＤ−エルゴリンー８−
メタノール、メタンスルボネート 窒素雰囲気ド、２２Ｃの四日丸底フラスコに、（８β、
Ｄ）−６−ブロビルエルゴリンー８−メタノール２７４
２ｙ（９，６４モル）およびピリジン１５゜４０を入れ
た。この混合物を約ｌＯ℃に冷却し、反応混合物の温度
を約３５°Ｃ以下に推持しながら、約９０分間でメタン
スルホニルクロリド１７２０ｉ？（１５，０モル）を滴
下した。混合物を約り０℃〜約２５℃で９０分間攪拌し
、次いで、水６４Ｑと水酸化アンモニウム１．２ＱＯ＋
（の溶液に加えた。
メタノール、メタンスルボネート 窒素雰囲気ド、２２Ｃの四日丸底フラスコに、（８β、
Ｄ）−６−ブロビルエルゴリンー８−メタノール２７４
２ｙ（９，６４モル）およびピリジン１５゜４０を入れ
た。この混合物を約ｌＯ℃に冷却し、反応混合物の温度
を約３５°Ｃ以下に推持しながら、約９０分間でメタン
スルホニルクロリド１７２０ｉ？（１５，０モル）を滴
下した。混合物を約り０℃〜約２５℃で９０分間攪拌し
、次いで、水６４Ｑと水酸化アンモニウム１．２ＱＯ＋
（の溶液に加えた。
水酸化アンモニウム３００ａ（！を加えてこの混合物の
Ｉ）１１を約１０．０に調節した。混合物を２時間攪拌
し、濾過した。集めた固形物を水１６Ｑで洗浄し、乾燥
して、（８β）−６−ブロビルー■〕−エルゴリンー８
−メタノール、メタンスルホネ−１，３２０９ｇを得た
。
Ｉ）１１を約１０．０に調節した。混合物を２時間攪拌
し、濾過した。集めた固形物を水１６Ｑで洗浄し、乾燥
して、（８β）−６−ブロビルー■〕−エルゴリンー８
−メタノール、メタンスルホネ−１，３２０９ｇを得た
。
Ｃ，（８β：）−８−［（メチルヂオ）メチル１−６−
プＣＪビル−１）−エルゴリン ２２Ｃの門口丸底フラスコに、メタンチオール２３２ｍ
ＱのＮ、Ｎ−ツメチルポルムアミド２Ｑ溶液を１度に加
えた。次いで、ナトリウムメトキッド２２４９を反応混
合物に加え、約３０分間、約り℃〜約−５°Ｃの範囲の
温度にイＬ持した。混合物の温度を約５°Ｃ以］ζに笛
（νしながら、この混合物に約１時間で（８β）−６−
ブロビルーＤ−エルゴリノー８−メタノール、メタンス
ルボネート１０７０９（２，９５モル）とＮ 、 Ｎ−
ジメチルポルムアミＦｌＯ，３ｔ２の溶液を加えた。混
合物を室温て−・夜攪拌し、１時間９０℃に’１Ｍｋめ
た。混合物を水と混合し、濾過した。この方法と同時に
別に２つの反応を行なった。合した固形物を水で洗ａ）
シ、乾燥して、（８β）−８−［（メチルチオ）メチル
］−６−ブロビルー■）−エルゴリン２６８ ｏ！／を
得た。
プＣＪビル−１）−エルゴリン ２２Ｃの門口丸底フラスコに、メタンチオール２３２ｍ
ＱのＮ、Ｎ−ツメチルポルムアミド２Ｑ溶液を１度に加
えた。次いで、ナトリウムメトキッド２２４９を反応混
合物に加え、約３０分間、約り℃〜約−５°Ｃの範囲の
温度にイＬ持した。混合物の温度を約５°Ｃ以］ζに笛
（νしながら、この混合物に約１時間で（８β）−６−
ブロビルーＤ−エルゴリノー８−メタノール、メタンス
ルボネート１０７０９（２，９５モル）とＮ 、 Ｎ−
ジメチルポルムアミＦｌＯ，３ｔ２の溶液を加えた。混
合物を室温て−・夜攪拌し、１時間９０℃に’１Ｍｋめ
た。混合物を水と混合し、濾過した。この方法と同時に
別に２つの反応を行なった。合した固形物を水で洗ａ）
シ、乾燥して、（８β）−８−［（メチルチオ）メチル
］−６−ブロビルー■）−エルゴリン２６８ ｏ！／を
得た。
Ｄ ペルゴリトメル−ト
実質−に、以下の様にして、５つの別個の反応を行なっ
た。２２Ｑの四日丸底フラスコに、（８β）−８−［（
メチルヂオ）メチル］−６−ブロビルーＤ−エルゴリン
５３６ｇ（１，７モル）およびメタノール１５ρを入れ
た。この混合物を加熱ぶ流し、約３０分間でメタンスル
ポン酸２５０ｍ（ｌを滴下した。
た。２２Ｑの四日丸底フラスコに、（８β）−８−［（
メチルヂオ）メチル］−６−ブロビルーＤ−エルゴリン
５３６ｇ（１，７モル）およびメタノール１５ρを入れ
た。この混合物を加熱ぶ流し、約３０分間でメタンスル
ポン酸２５０ｍ（ｌを滴下した。
混合物にダルコ（Ｄａｒｃｏ） Ｉ ７０ ｙを加え、
この混合物を３０分間還流させた。混合物を濾過し、濾
液を別の４つの反応からの濾液と合した。この混液を５
縮し、濾過して、固形物１３５５．５ｇを得ノニ。固形
物をメタノールｔＧ＆と混合し、得られノニ溶液を冷却
した。この混合物を濾過し、乾燥して、ベルゴリドメル
−ト２３６０９を得た。
この混合物を３０分間還流させた。混合物を濾過し、濾
液を別の４つの反応からの濾液と合した。この混液を５
縮し、濾過して、固形物１３５５．５ｇを得ノニ。固形
物をメタノールｔＧ＆と混合し、得られノニ溶液を冷却
した。この混合物を濾過し、乾燥して、ベルゴリドメル
−ト２３６０９を得た。
特許出願人 イーライ・リリー・アント・カンパニー
Claims (6)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される化合物の製造方法であって、式（II）：▲数
式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物をアルコール溶媒中、アルカリ金属水
酸化物で脱シアン化することを特徴とする方法。 - （２）アルコール溶媒が、アルコールに２またはそれ以
上の水酸基が存在する多価アルコール溶媒である第１項
に記載の方法。 - （３）多価アルコール溶媒がエチレングリコールである
第２項に記載の方法。 - （４）アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである第
１項〜第３項のいずれかに記載の方法。 - （５）アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムである
第１項〜第３項のいずれかに記載の方法。 - （６）８−ヒドロキシメチル基がβ−配置を有する第１
項〜第５項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US766362 | 1985-08-16 | ||
| US06/766,362 US4782152A (en) | 1985-08-16 | 1985-08-16 | Decyanation of pergolide intermediate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6245587A true JPS6245587A (ja) | 1987-02-27 |
| JPH0670048B2 JPH0670048B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=25076204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61191954A Expired - Lifetime JPH0670048B2 (ja) | 1985-08-16 | 1986-08-15 | ペルゴリド中間体の脱シアン化 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782152A (ja) |
| EP (1) | EP0213850B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0670048B2 (ja) |
| KR (1) | KR870001540B1 (ja) |
| AT (1) | ATE71377T1 (ja) |
| CA (1) | CA1296324C (ja) |
| DE (1) | DE3683332D1 (ja) |
| HU (1) | HU196395B (ja) |
| IL (1) | IL79711A0 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01131982A (ja) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Toyo Umpanki Co Ltd | ホイルローダの作業分析方法 |
| JPH11507361A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-29 | アルザ コーポレイション | ペルゴライドの経皮放出用新規製剤 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196598B (en) * | 1986-04-25 | 1988-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1- and/or 8-substituted 2-halogenated ergoline derivatives and pharmaceutics comprising such compounds |
| US5463060A (en) * | 1992-05-21 | 1995-10-31 | Eli Lilly And Company | One-pot process |
| IT1307934B1 (it) | 1999-01-27 | 2001-11-29 | Poli Ind Chimica Spa | Processo per la preparazione di derivati alchimercaptometilergolinici. |
| GB0409785D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US7339060B2 (en) | 2005-03-23 | 2008-03-04 | Resolution Chemicals, Ltd. | Preparation of cabergoline |
| GB0505965D0 (en) * | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Resolution Chemicals Ltd | Preparation of cabergoline |
| US20070197576A1 (en) * | 2006-02-08 | 2007-08-23 | Resolution Chemicals Limited | Production of Cabergoline and Novel Polymorphic Form Thereof |
| KR102539788B1 (ko) | 2014-09-25 | 2023-06-07 | 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 | 말과 동물의 대사 장애를 예방하기 위한 sglt2 억제제와 도파민 작용제의 병용 치료 |
| US20190374534A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Liquid pharmaceutical compositions comprising pergolide |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4284775A (en) * | 1978-10-30 | 1981-08-18 | The Upjohn Company | 1,4-Diazabicyclooctane di-N,N'-quaternized compounds |
| US4246265A (en) * | 1979-10-01 | 1981-01-20 | Eli Lilly And Company | 6-n-Propyl-8α-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
-
1985
- 1985-08-16 US US06/766,362 patent/US4782152A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-08-13 CA CA000515847A patent/CA1296324C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-13 IL IL79711A patent/IL79711A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-08-14 EP EP86306281A patent/EP0213850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-14 KR KR1019860006712A patent/KR870001540B1/ko not_active Expired
- 1986-08-14 AT AT86306281T patent/ATE71377T1/de active
- 1986-08-14 DE DE8686306281T patent/DE3683332D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-15 HU HU863600A patent/HU196395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-08-15 JP JP61191954A patent/JPH0670048B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01131982A (ja) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Toyo Umpanki Co Ltd | ホイルローダの作業分析方法 |
| JPH11507361A (ja) * | 1995-06-07 | 1999-06-29 | アルザ コーポレイション | ペルゴライドの経皮放出用新規製剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT41777A (en) | 1987-05-28 |
| ATE71377T1 (de) | 1992-01-15 |
| DE3683332D1 (de) | 1992-02-20 |
| JPH0670048B2 (ja) | 1994-09-07 |
| HU196395B (en) | 1988-11-28 |
| US4782152A (en) | 1988-11-01 |
| KR870002136A (ko) | 1987-03-30 |
| CA1296324C (en) | 1992-02-25 |
| EP0213850B1 (en) | 1992-01-08 |
| EP0213850A2 (en) | 1987-03-11 |
| EP0213850A3 (en) | 1988-01-20 |
| KR870001540B1 (ko) | 1987-09-02 |
| IL79711A0 (en) | 1986-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0213850B1 (en) | Decyanation of pergolide intermediate | |
| CN1132820C (zh) | 药物的结晶改良体 | |
| WO1987004434A1 (fr) | Nouveaux derives d'indenothiazole et leur procede de preparation | |
| CA1115717A (en) | Substituted 2-phenylimino-imidazolidines, their acid addition salts, pharmaceuticals containing same, and process for production thereof | |
| EP0683167A1 (en) | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production | |
| US6703410B1 (en) | Crystal forms of 3-(2,4-dichlorobenzyl)-2-methyl-n-(pentylsulfonyl)-3h-benzimidazole-5-carboxamide | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| CA1261828A (en) | Process for preparing substituted anthra (1,9- cd)pyrazol-6(2h)-ones | |
| CA1115280A (en) | Imidazo [1,2-a] imidazoles, their acid addition salts, pharmaceuticals comprising same and processes for their production thereof | |
| US5352694A (en) | Pharmaceutical agents | |
| KR790001260B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조방법 | |
| US2773098A (en) | Preparation of n, n'-dibenzylethylenediamine | |
| CN111196782B (zh) | 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN111574463A (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| WO2025077036A1 (zh) | 替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法 | |
| WO2023068253A1 (ja) | ベンゾチオフェン化合物の新規結晶形及びその製造方法 | |
| KR820001715B1 (ko) | 치환된 2-페닐이미노-이미다졸리딘의 제조방법 | |
| US740636A (en) | Process of making the monoformyl derivative of 1-3 dimethyl 4-5 diamido 2-6 dioxypyrimidin. | |
| CN118702632A (zh) | 一种恩扎卢胺及其中间体的制备方法 | |
| WO2025256440A1 (zh) | 含杂环化合物富马酸盐的制备方法 | |
| JPS61194086A (ja) | 結晶形態の７‐（ジメチルアミノメチレン）アミノ‐９ａ‐メトキシマイトサン | |
| JPS5849367A (ja) | テトラヒドロキノリン化合物、その製造方法およびテトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする医薬 | |
| JPS5823681A (ja) | １−置換−５−メルカプト−テトラゾ−ルの製造法 | |
| JPS60105661A (ja) | シアノグアニジン誘導体及びその製造方法 | |
| CN120157613A (zh) | 多拉韦林中间体及其应用和合成方法 |