JPS5849367A - テトラヒドロキノリン化合物、その製造方法およびテトラヒドロキノリン化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓血液循環系に作用する新規なテトラヒドロ
キノリン化合物、その製薬上受入れられる塩、これ等を
含む医薬組成物および新規なテトラヒト四キノ′リン化
合物の製造に有用な若干の中間体に関するものである。

・ 本発明はまた新規なテトラヒドロキノリ、ン化合物およ
びその製造に有用な若干の中間体の製造方・・法を提供
する。

更に特に本発明の新規なテトラヒドロキノリン化合物は
次の一般式 Ｃ式中のＲｌｒｉｌ−１１０個の炭素原子を有する直鎖
または分岐鎖アルキル基、８〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アル
アルキル基、置換アルアルキル基、Ｒ，およυＲ８は同
じものがまたは異なるもので、夫々水素原子、水酸基、
１〜６個の炭素原子を有するアル７＋！シル基、但しＲ
８とＲ８の少くとも１個は水素原子と異なるものを示し
、 Ｒ４，Ｒ，、Ｒ６およびＲ１は同じものかまたは異なる
もの下、水素原子または１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル基を示す）で表わされる。

１式の化合物は次式 Ｈ （式中のＲ＠　ｅ　Ｒ＠　＊　Ｒ４ｅ　Ｒ６ｅ　Ｒ６お
よびＲ２は前記の龜のと同じものを示す）で表わされる
化合物のＮ　−アシル化により製造することができる。

■式のＩＪ、８．４−テトラヒドロキノリンは新規でお
り、本発明の他の目的の化合物である。

１式のｉ、、ｓ’；ｓ、番−テトラヒドロキノリンは次
式（式中のＲ＠　ｔ　Ｒ＠　＋　Ｒ４ａ　Ｒ＠　＃　Ｒ
＠およびＲ１は前記の４の午同じものを示す）で表わさ
れる８−アミノキノリンを還元することにより製造され
る。

■式の化合物は普通使用される方法により製造されｉ　
Ｒ４および／またはＲ６がアルキル基を示す１式の化合
物は、対応する＄−アミノ、キノリン、の８−位置にお
けるアミノ基のアル・キル化により製１式のＩ、ｓ、８
．４−テトラヒドロキノリンは式Ｒ００００Ｈ（式中の
Ｒ１は前記と同じものを示す）で表わされる酸またはそ
の反応性誘導体、例えばハロゲン化物或いは無水物を用
いてＮ１のア、シル化を行う、！１導体がハロゲン化物
である場合には、反応Ｉｄ　非７’　ａトン性溶媒、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン
、ジオキサン、アセトン、テトラヒドロフラン等の存在
下で、−２０℃と反応混合物の沸点との間の温度で、好
ましくはピリジン、トリエチルアミン、ジブソプロビル
エチレンア之ンから成る＃Ｐから選ばれた一三有機塩基
、または炭酸ナトリウムおよびカリウム、重炭酸ナトリ
らムおよびカリウムから成る群から選ばれた無機塩基、
或やはエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレ
ンオキシドから成る群から選ばれた有機酸化物の如きハ
ロゲン化水素の存亨、下で行う。

反応性誘導体が無水瞼である場合には、反応は・室温と
反応混合物の沸点との間の温度で行うのが□好ましい。

反応は過剰量の無水物の存在下または好ましくは非プロ
トン性溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の中で行うことができ
る。反応性誘導体はまた弐ＲＩＣｏｏｌの酸と（ａ）カ
ルボン酸誘導体、例えばイソブチルク！ロホルメートお
よびエチルクトまた仲（ｂ）燐酸誘導体、例えばジ フェニルクロロホスフェートとの混合無水物の如き混合
無水物とすることができる。この場合反応ハ非フロトン
性溶媒、例えばテトラヒトシフラン、ジオキサン、トル
エン、キシレン中で一８０＠Ｃ〜＋８０℃の温度で行う
のが好ましい。

１式におけるＲ６および／またはＲ５が水素原子、　で
ある場合には、ト位置のアミノ基のアシルイヒを防止す
ることが必要である。

第１アミノ基は、例えばシッフ塩基を形成することによ
り、保躾基で保饅することができ、この保護基はアシル
化工程復水お、よび酸、例えば稀塩酸、稀硫酸、シュウ
酸を添加することにより除去・することができる。

このようにして得られたＲ４およびＲ６が水素原子であ
る１式の化合物を、次いで従来法、例えば塩基の存在下
アルキルハロゲン化物との反応によりアルキル化して対
応するモノアルキル誘導体またはシア′ルキル誘導体（
−および／またはＲ６がアルキル基）を得ることができ
る。アミ７基は、またカルボニル化合物、信えばアルデ
ヒドまたはケＦンとの反応に次いで適当な還元剤、例え
ばギ酸、水素触媒、水素化ホウ素ナトリウム等により還
元することによりアルキル化することができる。

モノアルキル誘導体は、またＲ４とＲ，とがアルキル基
である１式の化合物の脱アルキルにより得ることができ
る。

脱アルキル工程はＲとＲとがアルキル基である１式の化
合物をカルボン酸誘導体、例えばトリクＤ’Ｒエチルク
ロロホルメートで処理することによ抄行うことができ；
このようにして得られたウレタンより温和な還元的ケン
化により対応するモノアルキル誘導体が得られる。この
反応は、反応体を芳香族炭化水素または塩素化溶媒の如
き非プｐトン性溶媒とすることができる溶媒の沸騰温度
で、随意に無機塩基、例えば炭酸ナトリウムまた・はカ
リウム或いは重炭酸ナトリウムまたはカリウムを存在さ
せて加熱することにより行い、ケン化工程は１０〜５０
℃の温度で亜鉛および酢酸を用いて行うのが好ましい。

式の対応するキノリンを木炭に担持した白金若しくはパ
ラジウム、ラニーニッケル、アルミナに担持したカリウ
ム等の如き触媒の存在下で水素で還元することにより製
造することができ；この工程は好ましく＃１４〜１５０
バールの圧力下室温乃至１５０℃の温度で酢酸、メタノ
ール、エタノール、キシレン、トルエン、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、インダン、１．Ｉｌｌ、Ｌ４−テ
トラヒト四ナフタレン、デカヒト四す７タレンの如き適
当な溶媒の存在下で行う。１式のキノリンは普通使用す
る方法によりつくられ；Ｒ４および／またはＲ，がアル
キル基の場合は、■式に食ま、れるキノリンは、上記方
法によりアミ ノキノリンから１例えばこれ等を カルボニル化合物と反応させるがまたは式Ｒ８０００Ｈ
２゜８．、Ｑ’Ｅｆ　６　’″、：、：工°゛““溶解
し、水嵩化ホウ累 ナトリウム、の如き適当な還元剤を添加することにより
つくることができる。

％）７Ａｉキル化した８−アミノ−１，Ｍ、ａ、４−　
テはこのようにして得られる。

ル化は所望のアミンに相当する ア之ドをつくり、これを適当な環元剤、例えば水素化ア
ルミニウムリチウム、ジホラン等を用いて還元すること
により行うことができる。この場合においても、千ノア
化キルアミンが得られ石。この操作を繰返してジアルキ
ル化した化合物を得る１式および１式の１．急、ａ、４
−テトラヒドロキノリンは１〜８個の不斉原子を含み、
これ等の原子の内ｌＩＩは魯−位置の炭素原子であり；
Ｒ６および／またＦｉＲ，が水素でなＩｓ場合は、４お
よび／またｒｉ２−位置の炭素もまた不斉である。

本発明は単一立体異性体またはその混合物を包含せんと
する４のである。

化合物が１個以上の不斉原子を有する場合には、ジアス
テレオマーの混合物が得られ、これは一対の鏡像体から
成り；２つの鏡像体のそれぞれは、普通使用する分割試
薬、例えば（＋）または（−）シ日つノウスルホン酸、
（＋）または（−）酒石酸、（＋）または（−）ＯｏＯ
−ジアシル酒石酸、（＋）または（−）グルタミン酸、
（＋）またＦｉ（−）リンゴ酸、（＋）またｒｉ（−）
タルドラニル酸により混合物から分離することができる
。

立体異性体す分離は最終生成物または■式の中間体に対
して行うことができる。

本発明の他の目的は、１式の化合物の製薬上受は入れら
れる有機酸または無機酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸
、スルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、アリールス
ルホン酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸または酒石
酸、との塩である。

本発明の化合物は、心臓血液循環系に対し活性を有する
ので、特に強心剤として有用である。

心臓血液循環系に対する活性は試験管内および生体内の
両方の標準の薬理学試験により示された。

試験管内で、１式の生成物の溶液（濃度８・１Ｇ−４Ｍ
）は猫の乳頭筋の収縮力を増すことが立証された（カク
テルおよびゴールド：　Ｊ、　ＰｈａｒｌｌａＯＯｌ、
ＫＸｐ。

Ｔｈｅｒ、、６２．１１６，１９８８　　）　　。

更“に特に、（±）−１−プ四ピオニルー８−ジメチル
アミ／−６，１−ジメトキシ−１，畠、８−一テトラヒ
ドロキ／リンヒドロプロミドは、基準線と比較して収縮
力を８５−の割合増し；（±）−１−イ、メチルアミノ
−６Ｉフージメト フヒドロキノンヒドロクロ ！Ｊ　Ｉ’ｔｉ７０ｔｓｊ　（−）　−１−イＶフｆす
に−＠−ジメチルアミノー６Ｉフージメトキシ−ＩＪ、
Ｊｌ、４−テトラヒドロキノリンは１１０　’ｌｉ　；
　（＋３−１−インブチリル−８−ジメチルア主ノー６
．７−シメトキシー１．１，１．４−テトラヒドロキノ
ンは１６．５チ；（±）−１−シクロプｑビルー８−ジ
メチルアミ／−６，１−ジメトキシ−１，ｓ、８．４−
テトラヒドロキノリンヒドロクｐリドｑｓ　１−ｔ　（
±）−１−ビバ−’１．ｓ１８．’４−テトラヒドロキ
ノリンヒドロクロリドは４８−の割合増す。

ｌ−プロピオニル−３−ジメチルアミノ−６，７−シメ
トキシー１４．８．４−テトラヒドロキノリンおよび（
±３−ｘ−イソブチリルー３−ジメチルアミノ−６，７
−シメトキシー１ｔ’ｆｉ、８’、４−テトラヒドロキ
ノリンを種々の投与量で静脈内（６０，１８０゜ｇｏｏ
μ９／１９／分）または腹腔内（’ａ　’、　ｓ　、１
＝−レ′に９／分）投与することにより行った。両化合
物は６搏を増すことになくまたは極くおだやかにも増す
ことなく正の変力作用を及ぼすことにより心臓の動作を
改善する。

ｌ−イソブチリル−畠−ジメチルアミノ−６、テージメ
トキ゛シーｘ、ｓ、ｓ、＊−テトラヒドロキノリンは、
減少する傾向がある身体の抵゛抗を有意には変えずま−
た心臓筋肉により要求される酸素量を僅かに増すが有意
には変えない。

”ＩＯを犬の生体内において心臓の収縮力の増加を試験
することにより評価し；次の結果を得た：ｚ　４１１９
／Ｊ９／靜脈内（ｉ、Ｖ、）および１　ｘ　ｍ９／Ｊ＋
９／経口（ＯＢ）。　　　　　　− 更に１１式の生成物は毒性が低く；例えば（±）−１−
イソ／！−リルー８−ジメチルアミノ−６，７−ＤＬ５
゜はマウスでｓ　ｏ　Ｏｑ／ｋｙ１０ｓおよびフ０１ｋ
ｑ７１．ｖ、で；その左旋性および右旋性異性体のＤＬ
　ｓ。

は夫々６６および９８．５〜〜／ｉ、ｖ、であった。こ
の生成物は犬においても毒性が低（４００１８９７〜／
ｉ、ｖ。

以上の投与量で有毒現象は起らない。

人間における予備試験により１式の化合物の好ましい特
性を確かめた。

本良明ｒｔまた１式の化合物またはその製薬上受は入れ
られる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供す
る。こむ等の組成物は、有効成分を経口投与、非経口投
与または直腸投与に適する有機若しくは無機の、固体若
しくは液体の製薬賦形剤と一緒に含有する。医薬組成物
は錠剤、小丸薬、散剤、丸薬の如き固形または溶液、懸
濁液または・乳濁液の如く液体とすることができる。医
薬組成物は投与後製薬化合物を緩徐に遊離するのに適す
る。医薬組成物は、賦形剤、防腐剤、殺菌剤、湿潤剤若
しくは乳化剤、浸透圧を制御するための塩、緩衝剤、染
料および香味剤を一緒に含有する場合がある。、医薬組
成物は既知の方法で製造することができ、更に他の治療
成分を含有することができる。

本発明を次の実施例につき説明する。

次の実施例において、１式の化合物の°製造法の禰々の
段階において得た生成物を特徴づけた。従って常に星成
物を分離し、精製したが、中間体生成物はしばしば予め
分離またＦｉ精製することなく次の処理工程に使用する
ことができた。すべての１！ｍ二”：論値に基づき計算
した。

８−ジメチルアミノ−６、ツージメトキシキノリン１１
８．５９　（ｘ、＋ｓモル）の９９−ギ酸とｗｏ。

−のホルムアルデヒド（８６、５＊　Ｗ／ｖ　）の混合
物を、１００ｇ（０，４９モル）のａ−アミノ−６、チ
ージメトキシキノリン（Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、、　
２２　。

１００５．１９７９６：、１”９つくッた）を＋ｏｏ−
のＮ、Ｎ−ジメチルホル きまぜ乍呟　１５〜２０”Ｃに冷却して添加した。

このようにして得た混合物を６時間還流し、次いで水を
添加し、４０５Ｇ　ＮａＯＨでＩ）ＨヲＩＯ＆：１ｌＱ
１節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗し、Ｎａ１ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾燥し
、固体残留物を酢酸エチル／ベンジルの混合物から晶出
し、１０８ｇの８−ジメチルアミノ−６，７−シメトキ
シキノリンを得た：ｍ、ｐ、１１８〜１２０℃、収率：
９６・−０ 同様の方法により、適当に置換した８−アミノ−キノリ
ンを用いることにより次の化合物を製造した： ノヒド賞クロリド、ｍ、り、　２８ ０Ｈ）、収率８Ｇ１０ ８−ジメチルアミノ−１−メトキシーキノリンジヒドロ
クロリド、ｍ、ｐ、　２１０〜２２０℃（ＩｔＯＨ）、
収率８５−ｃ 実施例８ ヱ 実施例１で製造した３−ジメチルアミノ−６−マージメ
トキシーキノリン３０９　（０，１２９モル）をｇｏｏ
−の酢酸に溶解した溶液を１０９１木炭に８９のパラジ
ウムを担持した触媒の存在下バー（Ｐａｒｒ　）装置内
で１バール、８０℃で水素化した。

水素の吸収が完了した後、触媒を濾過し、反応固形Ｎａ
ＨＯＯ６で中和し、酢酸エチルで２回洗浄し、酢酸エチ
ルを廃棄し、水性層のｐＨｔｔ４０１１＄　Ｎａ０ｆ［
でｌＯに調整し、混合物を０ＨＯｊｌで抽出した。

クロロホルム層を濃縮乾燥し、次いでアルコール性ＨＯ
ｌで処理して結晶固形物を得、これを−過し無水エチル
アルコールで晶出して２０２の（±）Ｓ−ジメチルア建
ノー６−−ジメトキシー１．ｓｅＦｍ番−テトラヒドロ
キノリンジヒドロクロリドを得た；収率５０＊ｉｍ、Ｉ
）、２１８〜２１５°Ｃ（ＫｔＯＨ）（モノヒ、ドロク
ロリドｍ、１）、　１７７〜１８０″ＣＪ：ｔＯＨ）。

同様の方法で次の化合物を得た： （±）８−ジメチルアミノ−６，１−メチレンジオキシ
−１，１，８，４−テトラヒドロキノリンジヒドロクロ
リドヒ 俤。

（±）８−ジメチルアミノ−６−メドキシー１．１，８
゜鳴−テトラヒドロキノリンジヒドロクロリド、ｍ、ｐ
、　１９８〜２０２℃（ＥｔＯＨ）、収率４６−０（±
）８−ジメチルアミノ−７−メドキシー１．１１，８゜
番−テトラヒドロキノ・リンジヒドロクロリド、ｍ、ｐ
。

８０５〜ｇｉｏ℃（ＥｔＯＩｉ　）、収率４！ｉｌＧ。

（±）３−アミ／−６，マージメトキシ−ｘ、ｓ、ａ、
４Ｌテトラヒドロキノリンジヒドロクロリド、ｍ−Ｐ−
２１１Ｓ　Ａ−ｓ、１’８℃（ＥｔＯＨ）、収率１！５
１１１Ｉ０（±）８−ア之ノー６．１−・メチレンジオ
キシ−１μ。

ｓ、４−テトラヒトミキノリン、収率４ｏ−０（±）為
−１了ミノ−・−メトキシ−ｔ、ｓ、ｓ−一テト・ラヒ
ドロキノリンジヒドロクロリド、Ｉｌｌ、ｐ、２８４〜
２８８℃（ＫｔＯＨ）、収率５ｏ９＆。

（±）Ｓ−アミノ−！−メトキシー１，１，１１，４−
テトラヒドロキノリンジヒＦロクロリド、ｍ、ｐ、２１
！ｉ〜ｇ１８℃（１ｔＯＨ）、収率１６９！。

実施例８ １８９　（０，０５６モル）の８−ジメチルアミノ−６
，１−ジメトキシ−１４，８，４−テトラヒドロキノリ
ン塩基を９０−のアセトンに溶解した溶液に８８９（０
０口１モル）のｄ（＋）ショウノウスルホン酸−水和物
を添加した。溶解が完了するまで混合物を加熱し、次い
で室温まで冷却した。結晶した固体を一過し、冷アセト
ンで洗浄して１６９のジアステレオマー塩（ム）を得た
；ｍ、ｐ、１８１〜１８４℃、　〔α）　　　＋１６．
７”（Ｏ−１１！ｔＲ：ｔＯＨ）＋収率８８．４−。

アセトン母液を濃縮乾燥し、可能最小量のアセトンに溶
解し、エーテルを初期混濁度まで添加し、。

・放置す仝と、１１．７Ｉｉ（収率８０’１４）のジア
ステレオマー塩（Ｂ）が晶出したｊ　ｍ−ｐ、　１５８
〜１５５℃、〔α〕。＋４１８”　（０−１１ＥｔＯＨ
）ショウノウスルホン酸塩（ム）かう、（−）　−ｓ　
−ジメチルアミノ−６１フージメトキシ−１，Ｍ、８．
４−テトラヒドロキノリンジヒドロクロリド、ｍ−Ｐ−
１７！７〜１７９　℃、　　（α　）　　　　−１８４
°　（０−１％１ｔＯＨ）を、またジアステレオマー塩
（Ｂ）から（＋）−８−ジメチルアミノ−６＃？−ジメ
トキシ−１，ｇ。

畠、４−テトラヒドロキノリンジヒドロクロリド、ｍ、
ｐ、　１８０−１８２℃、（α）　　＋１２．６゜（０
−１１、ＫｔＯＨ）とを普通の方法に従って化学量論的
分量で得た。

実施側番 １式の生成物のＮ□−アシル化 （ム）□゛ ０．１モルの一般式鳳の化合物と０．５モルの第三有橋
塩基を２００−の塩化メチレンを溶解した溶液を０℃ま
で冷却し、一般式１１０００Ｈの酸のハロゲン化物０．
１２モルを添加し；反応が完了するまで・混合物を室温
に放置し、次いで稀ＮｅＬＯＥＩおよび水で洗浄した。

抽出した有機層から、溶媒と第三塩基を除去した後残留
物を得、この残留物を塩基として単離し、普通の方法に
従って所望の塩に変えることかで龜だ。

ＣＢ） 一般式■の化合物０．１モルと無水物０．２５モルを２
００−の無水トルエンに溶解した溶液を、反応が完了す
るまで９０℃に維持した。トルエン溶液を稀ＮａＯＨで
洗浄し、蒸発乾固して所望の生成物な得た。

（０）− ０，１５モルの酸を２００−の無水テトラヒドロキノン
に溶解した溶液を一２６℃４Ｃ冷却Ｌ、０．１６モルの
Ｆジメチルアミノおよび０．１５モルのイソプチルク四
−ホルメートで処理した。−２５℃で１６分間かきまぜ
た後一般式■の化合物０．１モル＋１５０−のテトラヒ
ドロフランに溶解した溶液を添加した。反応混合物を一
２６℃で更に８０分間、かきまぜ、次いでｚＯｏＣで１
時間加熱した。テトラヒトミフランを真空中室温で蒸発
させ、残留物を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層
を蒸発させて所望の生成物を得た。上記操作により次の
化合物を製造した： １）　　（±）−１−アセチル−８−ジメチルアミノ−
□６．１−ジメトキシ−１，１’、８．４−テトラヒド
ロキノリン、ｍ、９．１４６〜１４７°Ｃ（ＫｔＯム０
／ベンジン）、収率７０チ １）（±）−１−プロピニル−８−ジメチルアミノ−６
＃マージ゛メトキシ−１，ｌｉｔ、８−−テトラヒドロ
キノリンヒドロクロリド、ｎｉ、ｐ、　ｔ　ａ　６〜１
　Ｂ　？　”Ｃ（アセトン）、収率６５チ ８）　　（±）−１−ブチリル−３−ジメチルアミノ−
６、チージメトキシ−１，ｉ、８．４−テトラヒドロキ
ノリンヒドロプロミド、ｍＪ）、１１７〜１８０℃（ア
セトン／エーテル）、収率６〇− 櫨）（±）−１−インブチリル−８−ジメチルアミノ−
６、チージメトキシ−１，ｇ、８．番−テトラヒドロキ
ノリンヒドロクロリド、ｍ、ｐ、１ｓ１６〜２１９”Ｃ
（ＥｔＯＨ）、収＄８ｔｌ Ｉ）　　（±）−１−ピノくロイル−３−ジメチルア４
７−６．７−シメトキシー１．ｍ、８．４−テトラヒド
ロキノリン、ｍ、ｐ、１１０〜１８２”Ｃ（エチルエー
テル／ベンジン）、収率６〇− ６）（±１−１−）くレロイルー龜−ジメチルアミノ−
６，７−シメトキシー１，１山番−テトラヒト°ロキノ
リン油状物、収率６６饅 フ）（±）−１−バルミトイル−８−ジメチルアミノ−
６，１−ジメトキシ−１ｅＬ８．４−テトラヒドロキノ
リン、ｍ、ｐ、　６８〜７０’Ｃ（エチルエーテル／ベ
ンジン）、収率６６チ ８）（±）−１−ステアロイル−８−ジメチルアミノ−
６パージメトキシー１山８．４−テトラヒドロキノリン
ヒドロクロリド、ｍ、ｐ、９８〜１００℃（アセトン）
、収率６〇− ９）（±）−１−シクロプルピルカルボニル−６−シメ
チルアミノー６、マージメトキシ−１＃ＬＬ’−テトラ
ヒドロキノリンヒドロクロリド、ｍ、ｐ１９７〜１９８
°Ｃ（ｇｔｏａ／エーテル）、収率　６− １Ｇ）　　（±）−１−シクロブチルカルボニル−３−
ジメチルアミノ−６，７−シメトキシー１．ｆｉ、８．
４−テトラヒドロ、キノリンヒドロクロリド、ｍ、Ｐ’
１７２〜１７４°Ｃ（７セ）ン／−Ｌ−フル）、収率７
０％ １１）　　（±）−１−シクロペンチルカルボニル−８
−ジメチルアミノ−６，１−ジメトキシ−１＃　ｌ　ｒ
　８　＋　’−テトラヒドロキノリンヒドロクロリド、
ｍ、ｐ。

１８０１　Ｎｊｌ　Ｏ８°Ｃ（アセトン／　ｘ　−ｆ　
／”　）、収率６ｂ慢 ｌ富）（±）−１−シクロヘキシル−カルボニル−Ｓ−
ジメチルアミノー６．チージメトキシ−１，ｆｆｉ、１
１．４−テトラヒドロキノリンヒドロクロリド、ｍ、ｐ
。

１９９〜２００℃（エタノール／エーテル）、収率７０
チ １０（±）−１−ベンゾ４１％／−８−ジメチルアミノ
−６、マージメトキシ−１−、Ｉｔ、４−テトラヒドロ
キノン、ｍ、ｐ、１１０〜１１２℃（エーテル／ベンジ
ル）、収率７０慢　、 １４）（±）−１−ｐ−クロロベンゾイル−６−シメチ
ルアミノー６、マージメトキシ−１，ｊｌ、８．４−テ
トラヒドロキノリンサルフェート、ｍ、ｐ、　１４６〜
１６０℃（アセトン）、収率６〇− １５〕（±）−１−７エ二ルアセチルー８−ジメチルア
ミノ−６，１−ジメトキシ−１，Ｓ、８．４−テトラヒ
ドロキノリンマレニー）、ｍ、ｐ、　１１　ｉｌｌ〜１
１４”Ｃ（ＫｔＯＡｃ　）、収率８〇−１６）（±）　
−ｌ、Ｓ−フェニルプロピオニル−８−ジメチルアミノ
−６，７−シメトキシー１．ｇ、８．４−テトラヒドロ
キノリンマレニー）、ｍ、ｐ、　１２７〜１２９’Ｃ（
アセトン／エーテル）、収率８〇１１）（±）　−１，
４−フェニルブチリル−８−ジメチルアミン−６、チー
ジメトキシ−１，ｆｉ、８．４−テトラヒドロキノリン
油状物、収４７０チ １８）（±）−１−シンナモイル−３−ジメチルアミノ
−６，１−ジメトキシ−１，ｆｉ、８．４−テトラヒド
ロキノン、Ｉｎ、ｐ、　９７〜９８°ＣＭ／クロヘキサ
ン）、収率８〇− １ｓ）　　（±）−１−ニッチノイル−８−ジメチルア
ミノ−ａ、ｙ−ジメトキシ−１，１１，８，４−テトラ
ヒドロキノンサルフェート、ｍ、ｐ、２０６〜２０８°
Ｃ（ＥｔＯＨ）、収率６５チ ＳＯ）　　（±）−１−インニコチノイル−８−ジメチ
ルアミノ−６１チージメトキシ−１，１，８，４−テト
ラヒドロキノリンヒドロクロリド、ｍ、ｐ、ｉｓｏ〜１
８４℃（ＥｔＯＨ／アセトン）、収率６０１１１）　　
（±）−１−ピコツノイル−８−ジメチルアミノ−６，
１−ジメトキシ−１，！、８．４−テトラヒドロキノリ
ンマレニー）、ｍ、ｐ、１４８〜１５０″Ｃ（ＥｔＯＨ
）、収率６０％ 川　（±）　−ｘ、ｉ−ジブロモ−１コチノイルー８−
ジメチルアミノ−６，７−シメトキシー１．１，８．４
−テトラヒドロキノリンヒドロクロリド、ｍ−ｐ。

１８８〜１４１°Ｃ（エタノール／エーテル）、収率６
０１ ｇａ）　　（＋）　−１−イソブチリル−８−ジメチル
アミノ−・、！−ジメトキシー１＃ｆｆｉ、８．４−テ
トラヒドロキノリンヒドロクロリド、ｍ、ｐ、ｇｇ４〜
２２６°Ｃ（エタノール）〔α）ｆｉＯ＋２．４°（ｃ
−１−！夕／−ル）収率８０Ｌｓ、（＋）−８−ジメチ
ルアミノ−６，７−シメトキシー１．ｍ、ＩＩ、４−テ
トラヒドロキノリンから製造した。

１４）（−）−ｔ−インブチリル−畠−ジメチルアミノ
−６，７−シメトキシー１．ｌｌｌ、８．４−テトラヒ
ドロキノリンヒドロクロリド、ｍ−Ｐ、２２４〜２２６
’Ｃ（ＥｔＯＨ）、（ｃｃ）Ｄ−ａ、ａ＠（０−１＊Ｅ
ｔＯＨ）収率８Ｏ−１（−）−８−ジメチルアミノ−６
、？−ジメトキシー１．Ｓ、１１．４−テトラヒドロキ
ノリンから製造した。

ｓａ）　　（＋）　−１−プロピオニル−８−ジメチル
アミノ−６、チージメトキシ−１，ｆｉ、８．４−テト
ラヒドロキノリンヒドロクロリド、ｍ、９．１６２〜１
６４”Ｃ（アセトン）、〔α〕８０＋８°（Ｑ　−１４
Ｅｔ。

ＯＨ）、収率７０チ、（刊−８−ジメチルアミノ−６，
７−シメトキシー１．ｉ、８．４−テトラヒドロキノリ
ン、収率７０チ ｍａ）（−）−１−プロピオニル−８−ジメチルアミノ
−６、チージメトキシ−１，ｉ、８．４−テトラヒドロ
キノリンドｏ　りｏ　ＩＪド、ｍ、ｐ、　１６２〜１６
４°Ｃ（アセトン）〔α〕−９°（Ｃ−ｔチＥｔＯ１（
）、収率７０チ、（−）−８−ジメチルアミノ−６，７
−シメトキシー１．ｉ、８．４−テトラヒドロキノリン
から製造した。

実施例６ ８．０８ｇ（０，０１モル）の（±１−ｉ−イソブチリ
ルー８−ジメチルアミノ−６、チージメトキシ−１゜１
．８．４−テトラヒドロキノリンと、１５ｇ（０，１５
％Ａｚ）−（７）重炭酸カリウムと、６．７５ｍ　（０
，０１Ｓ％ルーのトリクロロエザルクロロホルメートの
混合物を５０−のクロロホルムに溶解した溶液を１６分
間沸騰させた。有機層を５１　ＨＯＩおよび水で洗浄し
、次いらで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥した。

固形残留物を６０〜８０°Ｃでエーテルから晶出して４
．１９のＮ−トリクロロエチル力ルパメーートを生成し
た；　ｍ、ｐ、　８８〜８３°Ｃ１収率８０係。

このようにして得た化合物１．５　ｇを８０−の酢酸に
溶解した溶液を５２のＺｎ粉末で処理し、１６℃で８時
間かきまぜた。

８００−の水で稀釈した後反応混合物を一過し、ＰＨを
濃ＮＨ，ＯＲで）１０に調整した。反応混合物を８℃ｇ
Ｉ夫々５ＱｗＬｔの酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した後、酢酸エチルを真空中で蒸発さ
せた。残留物を少量のア七トンに溶解し、次いでエーテ
ル性塩化水素酸で酸性化して（±）−１−イソブチリル
−８−メチルアミノ−６パージメトキシー１．ｆｉ、８
．４−テトラヒドロキノリンとドルクロリドの結晶を得
た；ｍ、ｐ、１０６〜１０９℃、収率８０−０ 実施例６ 実施例会（ム）で得た（±）−１−アセチル−３−ジメ
チルアミノ−６，７−ジメ、トキシーｉ、ｊ＊ＪＩｅ４
−テトラヒドロキノリン５．５６９（２０ミリモル）を
ｌＯ〇−の塩化メチレンに溶解し；溶液を０℃に冷却し
、ＢａｔＢで飽和し、室温で２４時間放置した。溶媒お
よび過剰量のＢＯｌ、を真空中で蒸発し、残留物を塩化
水素酸で飽和したエチルアルコールで処理した。静置す
ると結晶沈澱が得られ、これを−過により集め、次いで
メタノール／水／濃塩化水素酸８０　／　１５　／　５
の混合物から晶出した。

このようにして８．６９の１−アセチル−８−ジメチル
アミノ−６，７−シヒドロキシー１．１，８．４−テト
ラヒドロキノンヒドロクロリド、　　ｍ、ｐ、１１８〜
ｇｇｘ’ｃを得た；収率６８−０ 同様の方法により、次の化合物を製造した。

ｌ−プロピニル−ａ−ジメチルアミノ−６、マージヒド
ロキシ−１，ｍ、８．４−テトラヒドロキノリンヒドロ
クロリド、ｌ−イン、ブチリル−易−ジメチルアミノ−
６、マージヒドロキシ−１，ＩＩ、８．４−テトラヒド
ロキノリンヒドロクロリド。

実施例７ 、　８．９９　（２６，４ミリモル）のｐ−ニトロベン
ズアルデヒドを２０−の９９％エチルアルコールに溶解
した溶液を、１５．５　＆　（２６，４ミリモル）の８
−アミノ−６マージメトキシー１．１，８．４−テトラ
ヒドロキノリンを２０−のエチルアルコール（９９−）
に溶解した溶液に添加した。

混合物を７０℃で８０分間維持し、次いで冷却し、晶出
したベンジリデン銹導体を一過により集めた。このよう
にして７．５９　（２２ミリモル）の８−（１）−ニト
ロベンジリデン）−７ミ／−Ｌｌ−ジメトキシ−１，ｆ
ｉ、８．４−テトラヒドロキノ−ノンを得た；収率８４
−１ｍ、ｐ、　１７２〜１７４°Ｃ０この生成物７．５
９　（２２ミリモル）を、２．８ノ（８８ミリモル）の
重炭酸カリウムを含有する塩化メチレン？５−に溶解し
、０〜５°Ｃに冷却した。

このようＣして得た懸濁液をかきまぜ乍らこれにｇ、ｓ
ａ　ｓｃ／　（ｇ４Ｊミリモル）のイソプチルクａリド
を滴下した。次いで混合物を４℃で１５分間放置し；溶
ＩＩ＆を蒸発させ、残留物を１００−のテトラヒドロ７
ランと１００−の１０　Ｓ　）ＩＯｊの混合物に溶解し
た。

このようにして得た溶液を室温で１時間かきまぜ、２０
０−の水で稀釈し、酢酸エチルで洗浄し、これを廃棄し
、次いでｐＨを重炭酸ナトリウムを用いて８に調整した
。。

溶液を塩化メチレンで抽出し、溶媒を蒸発させた後、ｌ
−イソブチリル−８−アミノ−６，７−シメトキシー１
．Ｎ、Ｂ、”４−テトラヒドロキノリン塩基の残留物を
得た。この残留物を９９−エチルアルコールに溶解し；
このようにして得た溶液をシュウ酸のアルコール性′溶
液で酸性にした。放置すると、シュウ酸塩が晶出した；
収率５９（７０％）ｉｍ、ｐ、　１４８〜１５１℃。

巷許出願人　　シメス・ソシエタ・イタリアーナ・メデ
イシナリ・工・シンテテイシ・ ソシエタ拳ベル・アチオニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中のＲ１は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖また
   は分岐鎖のアルキル基、８〜６個の炭′ａ原子を有する
   シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アル
   アルキル基、置換アルアルキル基、複素環基および置換
   複素環基から成る群から選ばれた基、 Ｒ１およびＲ８は同じものかまたは異なるもので、夫々
   水素原子、水酸基または１〜６個の炭素原子を有するア
   ルフキ、シル基、但しＲ１とＲ，５７）少くと４１１個
   は水素原子と異なり、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲ９は同
   じものかまたは興なるもので、夫々水素原子または１〜
   ６１１ａの炭素原子を有するアルキル基を示す）で表わ
   される化合物およびその製薬上受入れられる酸付加塩。 （式中のＲｏは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖また
   は分岐鎖アルキル基、 Ｒ１およびＲ８は同じものかまたＦｉ員なるもので、夫
   々水素原子、水酸基、またｒ１１〜６個の炭素原子を有
   するアルフキシル基、但しＲ８とＲ，の盃くとも１個は
   水素原子と興なり、Ｒ４ａ　Ｒｓ　＊　ＲｅおよびＲ９
   は同じものかまたは異なるもので、夫々水素原子またＦ
   ｉ１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す）で表
   わされる化合物およびその製薬上受入れられる酸付加塩
   。 ＆　（±）−１−プ四ピオニルー♂−ジメチルアミノ−
   ６パージメトキシー１．ｆｉ、１１．４−テトラヒドロ
   キノリンである特許請求の範囲第２項記載の化合物およ
   びその酸付加塩。 ４（＋）−１−プロピオニル−８−ジメチルアミノ−６
   、ツージメトキシ−１４，８，４−テトフヒドロキノリ
   ンである特許請求の範囲第２項記載の化合物およびその
   酸付加塩。 Ｌ（−）−１−プロピオニル−８−ジメチルアミノ−６
   ，７−シメトキシー１．１１，８．４−テトラヒドロキ
   ノンである特許請求の範囲第ｇａ記載の化合−およびそ
   の酸付加塩。 ａ（±）−１−ブチリル−８−ジメチルアミノ−６、マ
   ージメトキシ−１ａｊｅ　＆　＋　４−テトラヒドロキ
   ノリンである特許請求の範囲第８項記載の化合物および
   その酸性□加塩。 ！（＋）−１−イソブチリル−３−ジメチルアーミノー
   −，マージメトキシ−１’、ｓ’、　８　、４−テトラ
   ヒドロキノリンである特許請求の範囲第２項記載の化合
   物およびその酸付加塩。 ＩＬ（−）−１−イソブチリル−３−ジメチルアミノ−
   ６、＋７−シメトキシー１．！、２１．４−テトラヒト
   胃キノリンである特許請求の範囲第２項記載の化合物お
   よびその酸付加塩。 ９、（±）−１−ピバロイル−ら−ジメチルアミノ−６
   ，７−シメトキシー１．ｓ、８．４−テトラヒドロキノ
   リンである特許請求の範囲第２項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩。 ｌａ　　（＋）−１−ピバロイル−８−ジメチルアミノ
   −６、マージメトキシ−１，！、８．４−テトラヒドロ
   キノリンである特許請求の範囲第２項記載の化合物およ
   びその酸付加塩。 ＩＬ（−）−μｍビバｐイルー８−ジメチルアミノ−６
   、チージメトキシ−１，８，８，４−テトラヒドロキノ
   リンである特許請求の範囲第２項記載の化合物およびそ
   の酸付加塩。 １１　　次式 （式中のＲｏは８〜６個の炭素原子を有するシクロアル
   キル基、 Ｒ３およびＲ８は同じものかまたは異なるもので、夫々
   水素原子、水酸基、１〜６１ｍの炭素原子を有するアル
   コキシル基、但しＲ１とＲ８の少くとも１個は水素原子
   と異なり、 Ｒ４＊　Ｒ（１，ａ　Ｒ６およびＲ１は同じもの２１＋
   ）または異なるもので、水素原子または１〜６個の炭素
   原子を有するアルキル基を示す）で表わされる化合物お
   よびその製薬上受入れられる酸付加塩。 １＆（±）−１−シクロプロピルカルがニル−ロージメ
   チルアミノ−６−−ジメトキシー１．飄。 ３、番−テトラヒドロキノリンである特許請求の範囲第
   １を項記載の化合物およびその酸付加塩。 １４　　（＋）−１−シクロプロビル力ルボニＡ／−８
   −ジメチルアミノ−６，１−ジメトキシ−１−１８、曇
   −テトラヒドロキノリンである特許請求の範囲第１２項
   記載の化合物およびその酸付加塩。 １１Ｌ　　（−）−１−シクロプロピルカルボニル−８
   −ジメチルアミノー６．７−シメトキシー１．！。 ８、番−テトラヒドロキノリンである特許請求の範囲第
   １２項記載の化合物およびその酸付加塩。 １ａ　　次式 （式中のＲ１およびＲ８は同じものかまたは異なるもの
   で、夫々水素原子、水酸基または１〜６個の炭素原子を
   有するアルコキシル基、但しＲ３とＲ８の少くとも１個
   は水素原子と異なり、 Ｒ４，Ｒ，、Ｒ，およびＲ９は同じものかまたは興なる
   もので、夫々水素原子または１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル基を示す）で表わされる化合物およびその酸
   付加塩。 （式中のＲ１＃−ｊｌ〜２０個の炭素原子を有する直鎖
   または分岐鎖アルキル基、８〜６個の炭素原子を有する
   シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アル
   アルキル基、置換アル、アルキル基、複素環基または置
   換複素環基、 Ｒ３およびＲ３は同じものかまたｒｉ異なる奄ので、夫
   々水素原子、水酸基、１〜６個の炭素原子を有するアル
   コキシル基、但しＲ８とＲ，、の少くとも１個は水素原
   子と異なり、 Ｒ４ａ　Ｒｉ　ａ　Ｒ６およびＲ７は同じものがまたは
   員なるもので、夫々水素原子または１〜６個の炭素原子
   を有するアルキル基を示す）で表わされる化合物または
   その製薬上受は入れられる酸付加塩の有効量を製薬上受
   は入れられる担体と一緒に含有したことを特徴とする医
   薬組成物。 １１Ｌ　　有効成分が（±）−１−ブチリル−８−ジメ
   チルアミノ−６，７−シメトキシー１．ｍ、＆４−テト
   ラヒドロキノリンまたはその製薬上受入れられ′る塩で
   ある特許請求の範囲９１７項記載の組成物＝ ル　有効成分が（＋）−１−インブチリル−８−ジメチ
   ルアミノ−６、？−ジメトキシー１．ｆｉ、８゜４−テ
   トラヒト９０キノリンまたはその製薬上受入れられる塩
   である特許請求の範囲第１７項記載の組成物。 絃　有効成分が（−）：ｌ−インブチリル−Ｓ−ジメ１
   チルアミハロ、？、−シバキシ−１−山番−テトラヒド
   ロキノリンまたはその製薬上受入れられる塩である特許
   請求の範囲第１７項記載の組成物。 ｆｉｌ　　次式 （式中のＲｏは１〜２０個の炭素原子を有する直鎖また
   は分岐鎖のアルキル基、８〜６個の炭素原子を有するシ
   クロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アルア
   ルキル基、置換アルアルキル基、複素環基および置換複
   素環基から成る群から選ばれた基、Ｒ８およびＲ８は同
   じものかまたは異なるもので、夫々水素原子、水酸基ま
   たは１〜６個の炭素原子を有するアルコキシル基、但し
   Ｒ３とＲ６の少くとも１個は水素原子と異なり、Ｒ４ｅ
   　ＲＢ　＃　Ｒ６およびＲ７は同じものかまたは異なる
   もので、夫々水素原子または１〜６個の炭素原子を有す
   るアルキル基を示す）で表わされるテトラヒドロキノリ
   ン化合物ま５たはその製薬上受入れられる酸付加塩を製
   造する（式中のＲｓ　、　ＲＢ　＃　Ｒ４＃　Ｒ６ｔ　
   Ｒ６およびＲ７は前記のものと同じものを示す）で表わ
   される生成物！たはその反応性誘導体を、次式８式％ （式中のＲ１は前記のものと同じものを示す）で表わさ
   れる生成物またはその反応性誘導体と反応させて１式の
   テトラヒドロキノリン化合物またはその酸付加塩を得、
   随意にとのようにして得た塩を塩基で処理して１式の生
   成物を、得これを次いで製薬上受入れられる酸で処理し
   、て製薬上受入れられる酸付加塩ｉ得ることを特徴とす
   るテトラキノリン化合物およびその製薬上受入れられる
   酸、付加塩の製造方法。 ｍｌ　　Ｒが１〜２０個の炭素原子を有するアルキル基
   または８〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基で
   ある特許請求の範囲第２１項記載の方法。 ａ＆Ｒ，０００１で表わされる生成物の反応性誘導体が
   その無水物、ハロゲン化物または混合無水物である特許
   請求の範囲第２１項または第２１項記載の方法。 ８４　１式の生成物とＲ，ＯＯＯＨで表わされる生成物
   のハロゲン化物の反応を、非プロトン性溶媒およびハロ
   ゲン化水素結合剤の存在下で一２０℃乃至反応混合物の
   沸点との間の温度で実施する特許請求の範囲第２８項記
   載の方法。 （式中のＲ３およびＲ１は同じものかまたｒｉ異なるも
   ので、夫々水ｉｔ　ＩＩ子、水酸基、１〜６個の炭素原
   子を有するアルコキシル基、但しＲ１とＲ８の少くとも
   ｌ仁は水素原子と興なり、Ｒ４＋　Ｒ５＃　Ｒ６および
   Ｒ，Ｆｉ同じものかまたは異なるもので、夫々水素原子
   また＃ｉ１〜６個の縦素原子を有するアルキル基を示す
   ）で表わされる化合物およびその酸付加塩を製造するに
   当り、次式 （式中のＲ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ９は前記のものと
   同じものを示す）で表わされる化合物を還元して１式の
   テトラヒドロキノリン・化合物を得、随意に１式の化合
   物を酸で処ｍｔ、＜対応する酸付加塩を生成することを
   特徴とする化合・物およびその酸付加塩の製造方法。 ｎ　還元を触媒および溶媒の存在下で４〜１５０バール
   の圧力、室温乃至１５０℃の温直において水素を用いて
   行う特許請求の範囲第２６項記載の方法。 Ｓ″１．　触媒を白金、パラジウム、ロジウムおよびラ
   ニーニラチルから成る群から選定する特許請求の範囲第
   １６項記載の方法。 ル　溶媒を酢酸、メタノール、キシレン、トルエン、ジ
   オキサン、テトラヒドロフラン、インダン、１　ｓ　１
   　＃　ａ　ｅ　＆−テトラヒドリナフタレンおよびデカ
   ヒドロナフタレンから成る群から選定する特許請求の範
   囲第２７項記載の方法。 （式中のＲ１は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖また
   は分岐鎖のアルキル基、８〜６個の炭素原子を有するシ
   クロアルキル基、アリール基、置換アリール基、アルア
   ルキル基、置換アルアルキル基、複素環基および置換複
   素環基から成る群から選ばれた基、 Ｒ，およびＲ８は同じものかまたは異なるもので、夫々
   水素原子、水酸基または１〜６個の炭素原子を有するア
   ルコキシル基、但し、ＲｓとＲ８の少くとも１個は水素
   原子と興なり３、Ｒ４＃　Ｒ，’、　Ｒ，およびＲ７は
   同じものかまたは異なるもので、夫々水素原子または１
   〜６個の炭素原子を有するアルキル基を示す）で表わさ
   れる光学的に活性な化合物を製造するに当り、１式の光
   学的に不活性の化合物を光学的に活性の酸で処理し、こ
   のようにして得られた対の光学的に活性な塩を分離し、
   塩基を添加して光学的に活性な鏡儂体を生成すること一
   一黴とする光学的に活性な化合！の製造方法。 純　光学的に活性な酸を、（＋）および（−）ショウノ
   ウスルホン酸、（＋）および（−）酒石酸、（＋）およ
   び（−）　Ｏ１２−ジアシル酒石酸、（＋）および（−
   ）グルタミン酸、（＋）および（−）リン−１酸、（＋
   ）および（−）タルドラニル酸から成る群から選定する
   特許請求の範囲第２９項記載の化合物の製造方法。 ８１　　次式 （式中のＲ，およびＲ３は同じものかまたｒｔ１４なる
   もので、夫々水素原子、水酸基また６１〜６個の炭素原
   子を有するアルコキシル基、但しＲ，とＲ，１Ｆ）少く
   とも１個は水素原子と異なり、 Ｒ４，Ｒ，、Ｒ，およびＲ１は同じものかまたは異なる
   もので、夫々水素原子または１〜６個の炭素原子を有す
   るアル、キル基を示す）で表わされる光学的に活性な化
   合物を製造するに当り、１式の光学的に不活性な化合物
   を光学的に活性な酸で処理し、このようにして得られた
   対の光学的に活性な塩を分離し、塩基を添加して光学的
   に活性な鏡像体を生成することを特徴とする光学的に活
   性な化合物の製造方法。 ｓ１龜　光学的に活性な酸を（＋）および（−）。ショ
   ウノウスルホン酸、（＋）および（−３？１石酸、（＋
   ）および（−）　０．０−ジアシル酒石酸、（＋）およ
   び（−）グルタミン酸、（＋）および（−）リンゴ酸、
   （＋）および（−）タルト２ニル酸から成る群から選定
   する。特許請求の範囲第８１項記載の方法。 ｓ＆９ｆ、Ｒ。 （式中のＲ１は１−４０個の炭素原子を有する直鎖また
   は分岐鎖のアルキル基、８〜６個の゛　炭素原子を有す
   □るシクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、
   アルアルキル基、置換アルアルキル基、複素環基および
   置換複素環基から成る群から選ばれた基、 Ｒ１およびＲ８は同じものかまたは異なるもので、夫々
   水素原子、水酸基または１〜６個の炭素原子を有するア
   ルコキシル基、但しＲ。 とＲ８の少くとも１個は水素原子と異なり、Ｒ４，Ｒ，
   ａ　Ｒ，およびＲ？は同じものかまたは異なるもので、
   夫々水素原子または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を示す）で表わされる生成物またはその製薬上受入
   れられる酸付加塩を製薬上受入れられる担体と混合する
   ことを特徴とする医薬組成物の製造方法。