JPS6247197B2

JPS6247197B2 -

Info

Publication number: JPS6247197B2
Application number: JP1740780A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Bonpei Yasui; Tomohisa Myamoto; Hideo Fukami; Yoshitaka Sako; Kazuko Ando; Iwao Hashimoto; Yoneichi Kura; Shoichiro Kawai; Hidetoshi Nakagawa
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1980-02-15
Filing date: 1980-02-15
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPS56115798A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は次の一般式（）、〔式中、Ｒは基−L₁−Ｏ−R₁又は基−L₁−Ｏ−L₂
−Ｏ−R₁（ここでL₁及びL₂は同一又は異なつて
アルキレン基を、R₁はアルキル基を示す）を示
す〕で表わされる新規な2′−デオキシ−3′・5′−
ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロウリジン誘導体
及びその製法並びにこれを有効成分として含有す
る抗腫瘍剤に関する。 2′−デオキシ−５−フルオロウリジン（以下、
FUDRという）は、制癌剤として用いられている
化合物である。しかしながら、医薬品として
FUDRは極めて毒性が強く、且つ安全域が狭いと
いう欠点のみならず、その投与経路が、動脈内に
注射する方法にのみ限られること、即ち、経口投
与によることができないという実際治療上決定的
な制限を受けることを余儀なくされている（フイ
ジイシヤンズ・デスク・リフアレンス、1387頁、
1978年）。従来、FUDRの制癌作用発現の作用機序につい
ては、シー・ハイデルベルガー（C.
Heidelberger）らによつて精力的に研究がなさ
れ、また彼らによつてFUDRに化学的修飾を施す
ことによつて、上述の如き欠点を有さず、制癌作
用のより強力なFUDR誘導体を見い出さんとする
研究もなされて来た。しかして、かかるFUDR誘導体の一つとして、
2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−
フルオロウリジン（以下、アセチルFUDRとい
う）が生体内で分解され難く、経口投与によるこ
とが可能であることを示唆する特性を有している
ことが見い出された（キヤンサー・リサーチ、23
巻、49頁以下、1963年）。しかしながら、制癌活
性に関してなされた実験の結果によれば、アセチ
ルFUDRは、FUDRに比し、大差がないとか有効
性が劣るとすら評価されている（バイオケミカ
ル・フアーマコロジー、14巻、1605頁以下、1965
年、キヤンサー・リサーチ、23巻、420頁以下、
1963年）如く、甚だ不満足なものである。このようにFUDR誘導体に関しては、数多の研
究がなされているが、それらの結果は、例えば、
FUDR及びその誘導体の化学構造と制癌活性との
相関関係として、キヤンサー・リサーチ、30巻、
1555〜1556頁、1970年に総括されているところで
ある。即ち、同所には、FUDRの制癌作用発現の作用
機序の解明により、作用発現の鍵となることが判
明した３種類の酵素活性を指標とし、かかる作用
発現にとつてFUDRの分子構造上の何処の部位が
如何なる形態であることが必要かを示す図が掲げ
られ説明がなされているところ、FUDRのピリミ
ジン核上の３位のＮについては、置換されていて
はならないと明記されている。本発明者らは、アセチルFUDR誘導体につき、
その抗腫瘍活性の強化と毒性の低下を企るべく鋭
意研究を重ねたところ、驚くべきことには、上述
の知見に反して、FUDRのピリミジン核上の３位
のＮを特定のアロイル基で置換した（）式の新
規化合物が、好ましい作用を有することを見い出
し本発明を完成した。本発明を更に詳述すれば次の如くである。
（）式中、Ｒは基−L₁−Ｏ−R₁又は基−L₁−Ｏ
−L₂−R₁（ここでL₁及びL₂は同一又は異なつて
アルキレン基を、R₁はアルキル基を示す）と定
義されるが、好ましいL₁及びL₂としては、メチ
レン基、エチレン基、プロピレン基の如き炭素数
１ないし３個のアルキレン基が、好ましいR₁と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基の如き
炭素数１ないし３個のアルキル基がそれぞれ挙げ
られる。特に好ましいＲとしては、メトキシメチ
ル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エ
トキシエチル基、プロポキシメチル基、プロポキ
シエチル基、メトキシエトキシメチル基、メトキ
シエトキシエチル基、エトキシエトキシエチル基
等が挙げられる。本発明の（）式の化合物は、例えば次の二つ
の方法の何れかにより製造できる。方法ＡアセチルFUDRに一般式（）、（式中、halはハロゲン原子を示し、Ｒは前記し
た意味を有する）で表わされる安息香酸ハライ
ドを反応させる方法。方法Ｂ一般式（）、で表わされる３−（ヒドロキシ置換ベンゾイ
ル）−2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル
−５−フルオロウリジンに、一般式（）、Ｒ−hal （）（式中、hal及びＲは前記した意味を有する）で
表わされるアルキルハライドを反応させる方
法。方法Ａ及び方法Ｂにおいて用いる原料ハライド
は、特にクロライドが好ましく、使用モル比は、
夫々の方法における他方のウリジン誘導体の１モ
ルに対し、１ないし４モルを用いるのが好まし
い。方法Ａ及び方法Ｂ共反応は、通常、有機溶媒中
で行なうのが好ましく、方法Ａにおいては特にエ
ーテル、ジオキサン、クロロホルム、アセトニト
リル、ピリジン、ジメチルホルムアミド等の非プ
ロトン性溶媒を、方法Ｂにおいては特にアセト
ン、メチルエチルケトン等の非プロトン性溶媒を
夫々用いるのが好ましい。反応は、方法Ａ及び方法Ｂ共、塩基の存在下で
行なうのが好ましく、方法Ａにおいては、有機塩
基の存在下、特に、トリアルキルアミン、ピリジ
ン等の如き芳香族アミンの存在下で行なうのが好
ましい。塩基は通常、安息香酸ハライド１モルに
対し、１ないし５モルを用いるが、有機塩基をそ
れ自身溶媒としても用いるときはそれ以上のモル
数で用いることができる。また方法Ｂにおいては、無機塩基の存在下、特
に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の存在下で
行なうのが好ましい、塩基はアルキルハライド１
モルに対し、0.5〜３モルを用いるのが好まし
い。反応は、氷冷下ないし溶媒の沸とう温度で進行
し、反応時間は、30分ないし数時間が好ましい。反応生成物は、反応混合物を過して得た液
を、減圧下で濃縮しこれを再結晶させることによ
るか又はクロマトグラフイーによつて、単離、精
製し、本発明化合物を取得する。粘稠性油状物と
して得られたときは、少量のエタノール、ジメチ
ルスルホキシド又はこれらの混合溶液に溶解後、
これを撹拌下に、徐々に水中に注ぎ込むことによ
り、固体として本発明化合物を収得することもで
きる。次に斯くして得られた本発明化合物につい
て行なつた薬理試験及びその結果を示す。試験方法 (a) 抗腫瘍活性測定の試験ザルコーマ180腫瘍細胞（ICR系雄性マウ
スの腹腔内に継代培養されているもの）の約
1000万個を５周令のICR系雄性マウスの鼠径
部皮下に移植した。24時間後に、本発明化合
物を投与し始めた。投与は１日１回、７日
間、経口ゾンデにより強制的に行なつた。な
お連日、投与直前に各動物の体重を測定し
た。本発明化合物はポリエチレングリコール
400に溶解又は懸濁した形で、また対照群に
はポリエチレングリコール400のみを、各動
物宛0.1ml／10ｇの同一容量を投与した。本
発明化合物の投与量は、個々の化合物により
異なるが概ね、１mg／Kgないし200mg／Kgの
範囲であり、同一化合物につき、投与量を３
ないし12段階にわたり変え、各投与段階毎に
１群のマウス（６匹から成る）に本発明化合
物を投与した。なお、対照群には18匹のマウ
スを用いた。移植から８日目にマウスをエーテル麻酔下
に放血することによつて致死せしめ、腫瘍組
織を摘出し、直ちに腫瘍重量を測定した。
個々の化合物につき、投与量毎に、腫瘍重量
の平均値（これをＴとする）及び対照群にお
ける腫瘍重量の平均値（これをＣとする）を
夫々求め、Ｔ／Ｃ値が0.70及び0.50を示す数
値を読みとつた。なお抗腫瘍活性の評価につき、Ｔ／Ｃ値が
0.70〜0.51の場合はやや有効、0.50以下の場
合は有効とされている（応用薬理、７巻、
1277〜1292頁、1973年）。従つてＴ／C0.70
又は0.50を示す数値が小さい程抗腫瘍活性が
強いこととなる。 (b) 毒性測定の試験本発明化合物の作用より判断して、蓄積毒
性に考慮を払い次の試験方法により、毒性値
を求めた。５週令のICR系雄性マウスを１群10匹とし
て用いた。投与は１日１回、７日間、経口ゾンデによ
り強制的に行なつた。なお、連日、投与直前
には各動物の体重を測定した。本発明化合物
はポリエチレングリコール400に溶解又は懸
濁した形で、各動物宛0.1ml／10ｇの同一容
量を投与した。本発明化合物の投与量は、
個々の化合物により異なるが、概ね30mg／Kg
ないし400mg／Kgの範囲であり、同一化合物
につき、投与量を５段階にわたり変え、各投
与段階毎に１群のマウスに本発明化合物を投
与した。投与終了日より14日目に動物の生死
を判定し、リツチフイールド・ウイルコツク
ソン法によりLD₁₀を求めた。結果上記(a)及び(b)の試験結果及びこれらより算出
した治療係数（LD₁₀値／Ｔ／C0.50値）を第１
表に掲げる。【表】上記表に示した結果より、本発明化合物は、公
知化合物に比し、より好ましい抗腫瘍活性を有す
ることが明らかである。本発明化合物の臨床上の投与量は、１日に50な
いし1000mgの範囲が好ましい。投与経路は、静脈
内注射、座剤による直腸内投与の如き非経口的投
与も可能であるが、経口的投与が好適である。経口的投与の剤型としては各単位宛10〜500mg
の本発明化合物を活性成分として含有する錠剤、
カプセル剤、液剤等が挙げられる。これら錠剤、カプセル剤は、活性成分の外、通
常用いられる次の如き成分を含有していてもよ
く、例えば賦形剤として、乳糖、コーンスター
チ、バレイシヨデンプン、微結晶セルロース等；
結合剤として、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、バレイシヨデンプン
等；滑沢剤として、ステアリン酸マグネシユウ
ム、タルク等；崩壊剤として、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、バレイシヨデンプン、コ
ーンスターチ等が使用される。液剤には、通常用
いられる溶解剤、懸濁剤等が使用できるが、特に
ポリエチレングリコール200ないし600を用いるの
が好ましい。次に実施例を挙げて説明する。実施例１３−｛２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイ
ル｝−2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル
−５−フルオロウリジン： 2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−フルオロウリジン5.0ｇ（0.015モル）とトリエ
チルアミン７mlを溶解した50mlの乾燥ジオキサン
溶液に、２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾイ
ルクロライド4.5ｇ（0.021モル）を氷冷撹拌下に
滴下する。冷所に一夜放置後、室温で時々振り混
ぜながら５時間反応する。析出するトリエチルア
ミン塩酸塩を去し、液は減圧下に溶媒を留去
する。残渣はクロロホルムに溶解、水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、硫酸ナトリウムを去す
る。液は減圧下に溶媒を留去、残渣をカラムク
ロマトグラフイー（ワコーゲル、Ｃ−200；溶出
液クロロホルム）で目的物を分離し、さらに分
取薄層クロマトグラフイー（キーゼルゲル
GF₂₅₄、タイプ60；展開溶媒クロロホルム：メ
タノール＝39：１）で分離精製して油状物6.9ｇ
（90.1％）を得る。元素分析値 C₂₃H₂₅FN₂O₁₀として理論値（％）：Ｃ、54.33；Ｈ、4.96；Ｎ、5.51 実測値（％）：Ｃ、54.12；Ｈ、4.85；Ｎ、5.63 U.V.λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘｎｍ：259 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.66
（ｄ、H₆）、6.26（broad−ｔ、Ｈ₁′）、2.4付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.16〜5.32（ｍ、Ｈ₃′）、4.22〜
4.44（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.15（Ｓ、OCOC
H₃ ）、2.08（Ｓ、OCOCH₃ ）、３位置換ベンゾ
イル部分：8.10（ｄ、ｄ、H₆）、7.59（ｔ、
ｄ、H₄）、7.08（ｔ、H₅）、6.95（ｄ、H₃）、
4.13（broad−ｔ、CH₃OCH₂CH₂ Ｏ−）、3.60
（broad−ｔ、CH₃OCH₂ CH₂O−）、3.31（Ｓ、
ＣH₃ OCH₂CH₂O−）実施例２３−（４−エトキシメトキシベンゾイル）−2′−
デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フ
ルオロウリジン：３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−2′−デオキ
シ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロウ
リジン0.95ｇ（0.002モル）を乾燥アセトン20ml
に溶解し、炭酸カリウム0.6ｇを加え、還流撹拌
下にクロルメチルエチルエーテル0.6ｇを滴下す
る。薄層クロマトグラフイーで一方の原料である
３−（４−ヒドロキシベンゾイル−2′−デオキシ
−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロウリ
ジンが消失すれば反応を止め、冷却し、不溶物を
去、液を減圧下に濃縮し、残渣を分取薄層ク
ロマトグラフイー（キーゼルゲルGF₂₅₄、タイプ
60；展開溶媒クロロホルム：メタノール＝
99.1）で分離精製、得られた油状物を少量のエタ
ノール−ジメチルスルホキシドに溶解し、氷水中
へ撹拌下に注加して粉末とし、これを取、デシ
ケーター中、五酸化リン上で乾燥して融点59−85
℃の白色粉末0.6ｇ（58.8％）を得る。元素分析値 C₂₃H₂₅FN₂O₁₀として理論値（％）：Ｃ、54.33；Ｈ、4.96；Ｎ、5.51 実測値（％）：Ｃ、54.03；Ｈ、4.83；Ｎ、5.36 U.V.λ^ＥｔＯＨ _ｎａｘｎｍ：282.5 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.86
（ｄ、H₆）、6.37（broad−ｔ、Ｈ₁′）、2.4付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.3付近（ｍ、Ｈ₃′）、4.28〜4.50
（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.17（Ｓ、OCOCH₃ ）、2.10
（Ｓ、OCOCH₃ ）、３位置換ベンゾイル部分：
7.98（ｄ、H₂、H₆）、7.21（ｄ、H₃、H₅）、
5.36（ｓ、CH₃CH₂OC_H2O−）、3.78（ｑ、
CH₃CH₂ OCH₂O−）、1.23（ｔ、ＣH₃
CH₂OCH₂O−）実施例３３−（３−エトキシメトキシベンゾイル）−2′−
デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フ
ルオロウリジン：実施例２と同様にして融点44−55℃の白色粉末
を収率23.3％で得る。元素分析値C₂₃H₂₅FN₂O₁₀として理論値（％）：Ｃ、54.33；Ｈ、4.96；Ｎ、5.51 実測値（％）：Ｃ、54.36；Ｈ、4.91；Ｎ、5.36 U.V.λ^ＥｔｏＨ _ｎａｘｎｍ：261 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.66
（ｄ、H₆）、6.16（broad−ｔ、Ｈ₁′）、2.3付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.16付近（ｍ、Ｈ₃′）、4.14〜4.40
（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.11（Ｓ、OCOCH₃ ）、2.04
（Ｓ、OCOCH₃ ）、３位置換ベンゾイル部分：
7.14〜7.60（ｍ、aromaticH）、5.17（Ｓ、
C₂H₅OCH₂ Ｏ−）、3.67（ｑ、CH₃CH₂ OCH₂ Ｏ
−）、1.20（ｔ、ＣH₃ CH₂O−CH₂O−）実施例４３−（２−エトキシメトキシベンゾイル）−2′−
デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フ
ルオロウリジン：実施例２と同様に反応後、実施例１と同様に処
理して油状物を収率52.0％で得る。元素分析値C₂₃H₂₅FN₂O₁₀として理論値（％）：Ｃ、54.33；Ｈ、4.96；Ｎ、5.51 実測値（％）：Ｃ、54.47；Ｈ、5.12；Ｎ、5.69 U.V.λ^ＥｔｏＨ _ｎａｘｎｍ：258 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.40
（ｄ、H₆）、6.06（broad−ｔ、Ｈ₁′）、2.3付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.04付近（ｍ、Ｈ₃′）、4.04〜4.30
（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.08（ｓ、OCOCH₃ ）、2.02
（Ｓ、OCOCH₃ ）、３位置換ベンゾイル部分：
6.80〜7.82（ｍ、aromaticH）、5.00（ｓ、
C₂H₅OCH₂ Ｏ−）、3.50（ｑ、CH₃CH₂ OCH₂O
−）、1.14（ｔ、ＣＨ ₃CH₂OCH₂O−）実施例５３−｛４−（２−メトキシエトキシ）メトキシベ
ンゾイル｝−2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−ア
セチル−５−フルオロウリジン：実施例４と同様にして油状物を収率12.1％で得
る。元素分析値C₂₄H₂₇FN₂O₁₁として理論値（％）：Ｃ、53.53；Ｈ、5.05；Ｎ、5.20 実測値（％）：Ｃ、53.29；Ｈ、5.16；Ｎ、5.26 U.V.λ^ＥｔｏＨ _ｎａｘｎｍ：277 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.78
（ｄ、H₆）、6.30（broad−ｔ、Ｈ₁′）、2.5付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.25付近（ｍ、Ｈ₃′）、4.20〜4.40
（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.18（ｓ、OCOCH₃ ）、2.10
（ｓ、OCOCH₃ ）、３位置換ベンゾイル部分：
7.90（ｄ、H₂、H₆）、7.14（ｄ、H₃、H₅）、
5.34（Ｓ、CH₃OC₂H₄OCH₂ Ｏ−）、3.44〜3.90
（ｍ、CH₃OCH₂ ＣH₂ OCH₂O−）、3.36（Ｓ、Ｃ
H₃ OCH₂CH₂O−）実施例６３−（３−プロポキシメトキシベンゾイル）−
2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−フルオロウリジン： 2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−フルオロウリジン5.0ｇ（0.015モル）とトリエ
チルアミン10mlを溶解した100mlの乾燥ジオキサ
ン溶液に３−プロポキシメトキシベンゾイルクロ
ライド4.6ｇ（0.02モル）を氷冷撹拌下に滴下す
る。その後、室温で１時間40〜60℃で４時間撹拌
反応する。反応後、実施例１と同様に処理して油
状物2.0ｇ（25.5％）を得る。元素分析値C₂₄H₂₇FN₂O₁₀として理論値（％）：Ｃ、55.17；Ｈ、5.21；Ｎ、5.36 実測値（％）：Ｃ、55.32；Ｈ、5.44；Ｎ、5.53 U.V.λ^ＥｔｏＨ _ｎａｘｎｍ：257 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.82
（ｄ、H₆）、6.30（broad−ｔ、Ｈ₁′）、2.4付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.3付近（ｍ、Ｈ₃′）、4.24〜4.50
（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.16（ｓ、OCOCH₃ ）、2.08
（ｓ、OCOCH₃ ）、３位置換ベンゾイル部分：
7.28〜7.70（ｍ、aromaticH）、5.28（Ｓ、
C₃H₇OCH₂ Ｏ−）、3.64（ｔ、CH₃CH₂CH₂
OCH₂O−）、1.63（ｑ、ｄ、CH₃CH₂
CH₂OCH₂O−）、0.92（ｔ、ＣH₃
CH₂CH₂CH₂O−）実施例７〜15 実施例６と同様にして実施例７から15の化合物
を合成した。その結果を第２表に示す。【表】【表】実施例 16 ３−｛２−（２−エトキシエトキシ）ベンゾイ
ル｝−2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル
−５−フルオロウリジン： 2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−フルオロウリジン6.0ｇ（0.018モル）とトリエ
チルアミン7.3ｇ（0.072モル）を溶解した40mlの
乾燥ジオキサン溶液に２−（２−エトキシエトキ
シ）ベンゾイルクロライド5.4ｇ（0.024モル）を
氷冷撹拌下に滴下する。その後、室温で30分、50
〜60℃で２時間撹拌反応する。析出するトリエチ
ルアミン塩酸塩を去し、液は減圧下に溶媒留
去する。残渣はクロロホルムに溶解し、水、0.01
規定の水酸化ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウ
ムを去し、液を減圧下に濃縮、残渣をカラム
クロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−200；溶出
液クロロホルム）で分離精製し、得られた油状物
を少量のジメチルスルホキシドに溶解し、これを
撹拌下に氷水中へ注加し、析出する粉末を取、
デシケーター中、五酸化リン上で乾燥し、粉末
7.2ｇ（76.6％）を得る。元素分析値：C₂₄H₂₇FN₂O₁₀として理論値（％）：Ｃ、55.17；Ｈ、5.21；Ｎ、5.36 実測値（％）：Ｃ、55.27；Ｈ、5.37；Ｎ、5.36 U.V.λ^ＥｔｏＨ _ｎａｘｎｍ：259.5 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.43
（ｄ、H₆）、6.08（broad−ｔ、Ｈ₁′）、2.40付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.00〜5.16（ｍ、Ｈ₃′）、4.08〜
4.30（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.08（Ｓ、OCOCＨ
_３）、2.00（Ｓ、OCOCＨ _３）、３位置換ベンゾ
イル部分：7.82（ｄ、ｄ、H₆）、7.34（ｔ、
ｄ、H₄）、6.80（ｔ、H₅）、6.75（ｄ、H₃）、
3.99（ｔ、C₂H₅OCH₂CＨ ₂O−）、3.51（ｔ、
C₂H₅OCＨ ₂CH₂O−）、3.36（ｑ、CH₃CＨ ₂O
−）、1.13（ｔ、ＣＨ ₃CH₂O−）実施例 17〜18 実施例16と同様にして実施例17〜18の化合物を
合成した。その結果を第３表に示す。【表】【表】実施例 19 ３−〔４−｛２−（２−エトキシエトキシ）エト
キシ｝ベンゾイル〕−2′−デオキシ−3′・5′−ジ
−Ｏ−アセチル−５−フルオロウリジン： 2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−フルオロウリジン3.9ｇ（0.012モ）とトリエチ
ルアミン9.5ｇ（0.094モル）を溶解した30mlのジ
オキサン溶液に、４−｛２−（２−エトキシエトキ
シ）エトキシ｝ベンゾイルクロライド6.6ｇ
（0.024モル）を氷冷撹拌下に滴下する。その後、
室温で30分、50〜60℃で1.5時間、時々振り混ぜ
ながら反応する。反応後、析出するトリエチルアミン塩酸塩を
去し、液は減圧下に溶媒を留去する。残渣をク
ロロホルムに溶解し、水、0.01規定水酸化ナトリ
ウム水溶液、最後に水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを去し液は
減圧下に溶媒を留去する。残渣をカラムクロマト
グラフイー（ワコーゲルＣ−200；溶出液クロロ
ホルム）で目的物を分解し、さらに分取薄層クロ
マトグラフイー（キーゼルゲルGF₂₅₄タイプ67；
展開溶媒クロロホルム：メタノール＝39：１）で
分離精製して油状物1.0ｇ（14.7％）を得る。元素分析値：C₂₆H₃₁FN₂O₁₁として理論値（％）：Ｃ、55.12；Ｈ、5.52；Ｎ、4.94 実測値（％）：Ｃ、55.40；Ｈ、5.27；Ｎ、5.06 U.V.λ^ＥｔｏＨ _ｎａｘｎｍ：287.5 NMR（CDCl₃）δ（ppm）：ウリジン部分：7.76
（ｄ、H₆）、6.30（brad−ｔ、Ｈ₁′）、2.4付近
（ｍ、Ｈ₂′）、5.16〜5.34（ｍ、Ｈ₃′）、4.4付近
（ｍ、Ｈ₄′、Ｈ₅′）、2.17（Ｓ、OCOCＨ _３）、
2.09（ｓ、OCOCＨ _３）、３位置換ベンゾイル
部分：7.90（ｄ、H₂、H₆）、7.02（ｄ、H₃、
H₅）、3.20〜4.35（ｍ、CH₃CＨ ₂OCＨ ₂CＨ ₂OC
Ｈ ₂CＨ ₂O−）、1.22（ｔ、CH₃ CH₂O−）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）、〔式中、Ｒは基−L₁−Ｏ−R₁又は基−L₁−Ｏ−L₂
−Ｏ−R₁（ここでL₁及びL₂は同一または異なつ
てアルキレン基を、R₁はアルキル基を示す）を
示す〕で表わされる2′−デオキシ−3′・5′−ジ−
Ｏ−アセチル−５−フルオロウリジン誘導体。２ L₁及びL₂が炭素数１ないし３個のアルキレ
ン基であり、R₁が炭素数１ないし３個のアルキ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の2′−デオ
キシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−フルオロ
ウリジン誘導体。３一般式（）、〔式中、Ｒは基−L₁−Ｏ−R₁又は基−L₁−Ｏ−L₂
−Ｏ−R₁（ここでL₁及びL₂は同一または異なつ
てアルキレン基を、R₁はアルキル基を示す）を
示す〕で表わされる2′−デオキシ−3′・5′−ジ−
Ｏ−アセチル−５−フルオロウリジン誘導体を活
性成分として含有する抗腫瘍剤。４ L₁及びL₂が炭素数１ないし３個のアルキレ
ン基であり、R₁が炭素数１ないし３個のアルキ
ル基である2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセ
チル−５−フルオロウリジン誘導体を活性成分と
して含有する特許請求の範囲第３項記載の抗腫瘍
剤。５ 2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−
５−フルオロウリジンに一般式（）、〔式中、halはハロゲン原子を示し、Ｒは基−L₁−
Ｏ−R₁又は基−L₁−Ｏ−L₂−Ｏ−R₁（ここでL₁
及びL₂は同一または異なつてアルキレン基を、
R₁はアルキル基を示す）を示す〕で表わされる
安息香酸ハライドを反応させることを特徴とする
一般式（）、（式中、Ｒは前記した意味を有する）で表わされ
る2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−フルオロウリジン誘導体の製法。６式（）中、halが塩素原子で表わされる安
息香酸クロライドを使用し、トリエチルアミンの
存在下、ジオキサン中で、氷冷下ないし60℃で反
応を行なう特許請求の範囲第５項記載の製法。７一般式（）、で表わされる３−（ヒドロキシ置換ベンゾイル）−
2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５−
フルオロウリジンに一般式（）、Ｒ−hal （）〔式中、halはハロゲン原子を、Ｒは基−L₁−Ｏ−
R₁又は基−L₁−Ｏ−L₂−Ｏ−R₁（ここでL₁及び
L₂は同一または異なつてアルキレン基を、R₁は
アルキル基を示す）を示す〕で表わされるアルキ
ルハライドを反応させることを特徴とする一般式
（）、（式中、Ｒは前記した意味を有する）で表わされ
る2′−デオキシ−3′・5′−ジ−Ｏ−アセチル−５
−フルオロウリジン誘導体の製法。８式（）中、halが塩素原子で表わされるア
ルキルクロライドを使用し、炭酸カリウムの存在
下、アセトン中で加熱還流下反応を行なう特許請
求の範囲第７項記載の製法。