JPH0629278B2 - オキサスピロオクタン化合物 - Google Patents
オキサスピロオクタン化合物Info
- Publication number
- JPH0629278B2 JPH0629278B2 JP60141088A JP14108885A JPH0629278B2 JP H0629278 B2 JPH0629278 B2 JP H0629278B2 JP 60141088 A JP60141088 A JP 60141088A JP 14108885 A JP14108885 A JP 14108885A JP H0629278 B2 JPH0629278 B2 JP H0629278B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- oxaspiro
- oxaspirooctane
- octane compound
- starch
- Prior art date
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- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 この発明は新規なオキサスピロオクタン化合物に関する
ものである。
ものである。
さらに詳細には、この発明は免疫抑制剤として有用なオ
キサスピロオクタン化合物、その製造法およびそれを含
有する免疫抑制剤に関するものである。
キサスピロオクタン化合物、その製造法およびそれを含
有する免疫抑制剤に関するものである。
従来の技術 免疫抑制剤としては臓器移植に際しての自己免疫を抑制
するためにサイクロスポリンＡ等が使用されているが、
努力、副作用の点で必ずしも満足されるものでない。
するためにサイクロスポリンＡ等が使用されているが、
努力、副作用の点で必ずしも満足されるものでない。
発明が解決しようとする問題点 そこで、より努力、副作用の点で従来のものより優れた
免疫抑制作用を有する新規化合物の創成が望まれてい
た。
免疫抑制作用を有する新規化合物の創成が望まれてい
た。
問題点を解決するための手段 この発明のオキサスピロオクタン化合物は 式 で示される。
オキサスピロオクタン化合物（Ｉ）は例えば次の製造法
により製造することができる。
により製造することができる。
原料化合物（II）は、例えばジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエテイ第113巻第2549頁(197
2)にフマギロールとして記載されている公知化合物であ
る。
メリカン・ケミカル・ソサエテイ第113巻第2549頁(197
2)にフマギロールとして記載されている公知化合物であ
る。
次に、上記製法について詳細に説明する。
化合物（Ｉ）は化合物（II）を酸化することにより製造
することができる。
することができる。
酸化は通常酸化剤を用いて行なわれ、酸化剤の好ましい
例としては重クロム酸ピリジニウム等が挙げられる。
例としては重クロム酸ピリジニウム等が挙げられる。
この反応は通常、例えば、ジクロロメタン，クロロホル
ム，四塩化炭素，ジオキサン，ジメチルスルホキシド等
のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。
ム，四塩化炭素，ジオキサン，ジメチルスルホキシド等
のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれる。
反応の温度は特に限定されるものではないが、通常室温
程度で十分に反応は進行する。
程度で十分に反応は進行する。
目的化合物は常法により、反応液より単離、精製され
る。
る。
この発明のオキサスピロオクタン化合物（Ｉ）は免疫抑
制作用を有し、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリマ
トーデス、橋本氏甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力
症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、臓器移植等の自己免疫疾
患の予防治療剤として有用である。
制作用を有し、例えばリウマチ性関節炎、全身性エリマ
トーデス、橋本氏甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力
症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、臓器移植等の自己免疫疾
患の予防治療剤として有用である。
目的化合物（Ｉ）または通常人を含む哺乳動物に、カプ
セル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トロー
チ、シロップ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁
液、エマルジョン、座剤、軟膏等のような慣用の医薬組
成物の形で投与することができる。
セル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トロー
チ、シロップ、エアゾル、吸入剤、溶液、注射液、懸濁
液、エマルジョン、座剤、軟膏等のような慣用の医薬組
成物の形で投与することができる。
この発明の医薬組成物は例えば蔗糖、でん粉、マンニッ
ト、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タル
ク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ボリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でん粉等の結合
剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプ
ロピルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等
の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン酸、
メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸
ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
等の懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカ
カオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリン等のベ
ース・ワックスのような医薬用として常用される種々の
有機または無機担体を含んでいてもよい。
ト、ソルビット、乳糖、ブドウ糖、セルロース、タル
ク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ボリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、蔗糖、でん粉等の結合
剤、例えばでん粉、カルボキシメチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプ
ロピルでん粉、でん粉グリコール酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等
の崩解剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、
ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤、例えばクエン酸、
メントール、グリシン、オレンジ末等の芳香剤、安息香
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベ
ン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸
ナトリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
等の懸濁剤、分散剤、例えば水等の水性希釈剤例えばカ
カオ脂、ポリエチレングリコール、白色ワセリン等のベ
ース・ワックスのような医薬用として常用される種々の
有機または無機担体を含んでいてもよい。
目的化合物（Ｉ）の投与量は患者の体重および／または
年齢および／または自己免疫疾患の種類およびさらには
投与経路の種類のような種々の要因により変化するが、
一般的には有効投与量は、人に対して0.01-100、好まし
くは0.1-10mg/kg/日の範囲内から適宜選択される。
年齢および／または自己免疫疾患の種類およびさらには
投与経路の種類のような種々の要因により変化するが、
一般的には有効投与量は、人に対して0.01-100、好まし
くは0.1-10mg/kg/日の範囲内から適宜選択される。
次に、目的化合物（Ｉ）の免疫抑制作用を試験例により
説明する。
説明する。
試験例［混合リンパ球反応(MLR)の抑制］ MLR試験は96穴のマイクロタイター・プレートを用いて
行う。
行う。
プレートの各穴に所定濃度の試験化合物とC57BL/6応答
細胞(H-2b)(5X10)とマイトマイシンＣ処理した(25g/ml
のマイトマイシンで37℃、30分間処理した）BALB/C刺激
細胞(H-2d)と培地[10%牛胎児血清、2mMグルタミン、3X1
0-5M2-メルカプトエタノール、24mM炭酸水素ナトリウ
ム、ペニシリン(50単位/ml)およびストレプトマイシン
(50g/ml)を添加したPRMI1640培地](0.2ml)を入れる。
細胞(H-2b)(5X10)とマイトマイシンＣ処理した(25g/ml
のマイトマイシンで37℃、30分間処理した）BALB/C刺激
細胞(H-2d)と培地[10%牛胎児血清、2mMグルタミン、3X1
0-5M2-メルカプトエタノール、24mM炭酸水素ナトリウ
ム、ペニシリン(50単位/ml)およびストレプトマイシン
(50g/ml)を添加したPRMI1640培地](0.2ml)を入れる。
細胞を湿度を保った5%炭酸ガス中37℃で68時間培用し、
次いで3H-チミジン(0.5Ci)を添加し、さらに４時間培養
し、自動細胞補集装置で細胞を集め、液体シンチレータ
ーに入れ、Ｂ−カウンターで放射能を測定する。測定さ
れた放射能から50%MLR抑制濃度を求めた。結果を次表に
示す。
次いで3H-チミジン(0.5Ci)を添加し、さらに４時間培養
し、自動細胞補集装置で細胞を集め、液体シンチレータ
ーに入れ、Ｂ−カウンターで放射能を測定する。測定さ
れた放射能から50%MLR抑制濃度を求めた。結果を次表に
示す。
次に、この発明を実施例により説明する。
実施例１ ４−（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキ
セニル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−オキサ
スピロ［２，５］オクタン(52mg)と重クロム酸ピリジニ
ウム(376mg)をジクロロメタン(4ml)に加え、室温で４０
時間攪拌し、次いでろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲル(2.5g)を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付す。カラムをｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混
液で溶出し、溶出液を減圧濃縮して薄黄色油状の４−
（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニ
ル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２，５］オク
タン−６−オン(34.5mg)を得る。
セニル）−６−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−オキサ
スピロ［２，５］オクタン(52mg)と重クロム酸ピリジニ
ウム(376mg)をジクロロメタン(4ml)に加え、室温で４０
時間攪拌し、次いでろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残渣
をシリカゲル(2.5g)を使用するカラムクロマトグラフィ
ーに付す。カラムをｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混
液で溶出し、溶出液を減圧濃縮して薄黄色油状の４−
（１，２−エポキシ−１，５−ジメチル−４−ヘキセニ
ル）−５−メトキシ−１−オキサスピロ［２，５］オク
タン−６−オン(34.5mg)を得る。
IR(neat)2925,1725,1115cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，δ）１．２９（３Ｈ，ｓ），１．６
６（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ）， 1.6-2.7(6H,m),2.54(1H,d,J＝5Hz), 2.63(1H,d,J＝5Hz),2.70(1H,d,J＝4Hz), 3.04(1H,d,J＝4Hz),3.50(3H,s),5.06 (1H,d,J＝11Hz),5.19(1H,t,J＝6Hz) 実施例２ 実施例１で得られた化合物 100ｇ 乳糖 200ｇ でん粉 10ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 上記成分を常法により、混合し、打錠して1000個の錠剤
を得る。
６（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ）， 1.6-2.7(6H,m),2.54(1H,d,J＝5Hz), 2.63(1H,d,J＝5Hz),2.70(1H,d,J＝4Hz), 3.04(1H,d,J＝4Hz),3.50(3H,s),5.06 (1H,d,J＝11Hz),5.19(1H,t,J＝6Hz) 実施例２ 実施例１で得られた化合物 100ｇ 乳糖 200ｇ でん粉 10ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 上記成分を常法により、混合し、打錠して1000個の錠剤
を得る。
Claims (2)
- 【請求項１】式 で示されるオキサスピロオクタン化合物。
- 【請求項２】式 で示される化合物を酸化して 式 で示される化合物を得ることを特徴とする 式 で示されるオキサスピロオクタン化合物を得ることを特
徴とするオキサスピロオクタン化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60141088A JPH0629278B2 (ja) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | オキサスピロオクタン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60141088A JPH0629278B2 (ja) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | オキサスピロオクタン化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62476A JPS62476A (ja) | 1987-01-06 |
| JPH0629278B2 true JPH0629278B2 (ja) | 1994-04-20 |
Family
ID=15283921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60141088A Expired - Lifetime JPH0629278B2 (ja) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | オキサスピロオクタン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0629278B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH26256A (en) * | 1988-08-12 | 1992-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Oxaspiro [2,5] octane derivative |
| EP0359036B1 (en) * | 1988-09-01 | 1997-03-26 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Fumagillol derivatives |
| JPH0660168B2 (ja) * | 1988-09-01 | 1994-08-10 | 武田薬品工業株式会社 | ０―置換フマギロール誘導体 |
| DE69001187T2 (de) * | 1989-03-06 | 1993-07-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung. |
| US6017954A (en) * | 1989-08-10 | 2000-01-25 | Children's Medical Center Corp. | Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives |
| NZ304906A (en) * | 1995-03-27 | 1999-06-29 | Sanofi Sa | Use of fumagillol or a fumagillol ester and an optionally saturated alkylcarboxylic or alkyldicarboxylic acid to fight intestinal infections |
-
1985
- 1985-06-26 JP JP60141088A patent/JPH0629278B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，９４巻７号．２５４９−５０頁．（１９７２年） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62476A (ja) | 1987-01-06 |
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