JPS62480A - フタライド類の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、フタライド類の製法に関し、さらに詳しくは
、抗アレルギー等の作用を有するトＩＪ　）クアリン製
造のための中間体、等として有月々７タライド類の製法
に関する。

（従来の技術と解決すべき問題点） 従来、下記一般式（ｎ）で表わされる７タライド類の製
法としては、下記一般式（１）で表わされるトリアルコ
キシ安息香酸とホルムアルデヒドとを塩酸中で反応させ
る方法（例えば、米国（式中、Ｒ’　、　Ｒ”及びＲｓ
は低級アルキル基を示す）す （式中、Ｒ１、Ｒ＊及びＲ３は、上記一般式（１）中で
定義し九とおシである。） しかし、この方法では、副生成物として７−クロロメチ
ル−４’＋−Ｌ＆　−）リアルコキシ７タライドが多量
に生成するために、目的反応の選択率が低い。さらに、
塩化水素とホルムアルデヒドとが反応することによって
、有害なビスクロロメチルエーテルが副生ずるという難
点がある。

（問題点を解決するための手段） 本発明者等は、上記の公知技術の難点を解決すべく種々
検討を行なった結果、トリアルコキシ安息香酸とホルム
アルデヒドとを硫酸又は有機スルホン酸の存在下で反応
させることにより、ビスクロロメチルエーテルの副生が
なく、かつ、目的生成物を高い選択率で得ることを見出
し、本発明に到達した。

即ち、本発明の要旨は、 （式中、Ｒ’、Ｒ”及びＲ３は低級アルキル基を示す）
で表わされるトリアルコキシ安息香酸を、硫酸又は有機
スルホン酸の存在下、または、（１）硫酸又は有機スル
ホン酸と（１１）酢酸との存在下、ホルムアルデヒドと
反応させることを特徴とする下記一般式（ＩＩ） （式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は、上記一般式（Ｉ）中で
定義したとおりである。） で表わされるフタライド類の製法に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

（式中、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３は低級アルキル基を表わす
） において、Ｒ１、Ｒ１及びＲ３がメチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、１８０−プロピル基、ｎ−ブチル基等
の炭素数ｌ〜乙の低級アルキル基であり、Ｘ′、　Ｘ！
　、　Ｒ＄は同一であっても、又、異なっていてもよい
トリアルコキシ安息香酸が用いられる。

たとえば、トリトクアリンの原料としてのフタライドを
得る場合には、Ｒ’　、　Ｒ”　、　Ｒ”がともにエチ
ル基のものが選ばれる。

上記のトリアルコキシ安息香酸は通常、３．’ＩＪ−ト
リヒドロキシ安息香酸とジアルキル硫酸とを水性媒体中
、苛性アルカリの存在下で反応させることによって得ら
れる３、’Ｉ、！；　−）ジアルコキシ安息香酸のアル
キルエステルを加水分解スることにより得られる。

又、アルコキシ基の相異なるものが必要々場合には、上
記反応においてジアルキル硫酸の使用量を減らして得た
モノアルコキシ安息香酸又は、ジアルコキシ安息香酸を
単離した後に、異なったジアルキル硫酸と同様にして反
応させることにより得ることができる。

本発明に用いるホルムアルデヒドは、水溶液でも気体で
もよいが、通常は水溶液が用いられる。又、反応系中で
分解してホルムアルデヒドとなるような、ホルムアルデ
ヒドの重合体、例えば、パラホルムアルデヒドなどを用
いても良い。又、市販のホルムアルデヒド水溶液には、
通常、安定剤として、メタノール等が含まれているが、
そのまま使用しても差しつかえない。

ホルムアルデヒドの使用量は、原料のトリアルコキシ安
息香酸に対して、通常−′〜６０モル倍、好ましくは３
〜２θモル倍である。なお、・上記使用量はパラホルム
アルデヒドのような、ホルムアルデヒド重合体を使用す
る場合には、その全量が単量体のホルムアルデヒドに分
解すると仮定した際のホルムアルデヒド量である。

本発明においては、反応は硫酸又は有機スルホン酸存在
下で行なわれる。硫酸又は有機スルホン酸の濃度は、７
〜４０重量％好ましくは５〜３０重量％である。硫酸又
は有機スルホン酸の濃度があまシ高いと目的生成物の選
択率が低下し、又、反対にあまり低いと、反応速度が遅
くなってどちらも好ましくない。

有機スルホン酸としては、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。

硫酸又は有機スルホン酸を含む水溶液の使用量は、原料
のトリアルコキシ安息香酸に対して、／〜コθ重量倍、
好ましくは、ｌ−夕重量倍である。

本発明においては還流下反応時に、反応器の気相部内壁
にホルムアルデヒドの重合物が付着し、反応後除去に手
間がかかる場合があるが、これは反応系内に酢酸を添加
することによって、防ぐことができる。その場合の酢酸
の使用量は使用する硫酸又は有機スルホン酸を含む水溶
液に対してｏ、ｉ〜３．Ｏｉ量倍、好ましくは０．３〜
／、０重量倍である。

本発明における反応温度は！０−／２０℃、好ましくは
７０〜／１０℃である。反応温度があまり高いと副生物
の生成が多くなり、逆に、あまり低いと反応速度が遅く
て反応が良好に進行せず好ましくない。また、反応時間
は通常、２〜６０時間、好ましくは１−２０時間程度で
ある。

反応は通常、回分式で行なわれる。例えば、原料のトリ
アルコキシ安息香酸、ホルムアルデヒド、硫酸、及び必
要に応じて酢酸、の混合物を反応条件下、攪拌すること
によって反応を進行させる。

反応終了後、通常は、反応混合物を冷却し、オイル状の
未反応原料トリアルコキシ安息香酸及び反応生成物を固
化させる。次に、これを濾過して得た固形物を、好適に
はアルカリ水溶液で洗浄して、含まれている未反応原料
トリアルコキシ安息香酸を除去することにより、目的生
成物を得ることができる。反応混合物の冷却は通常５０
〜θ℃である。

アルカリ水溶液での洗浄は、通常、６０〜１０℃で、例
えば、振シかけ洗浄又は懸濁洗浄によって行なわれるが
、好ましくは懸濁洗浄で、通常０６３〜３時間程度行な
われる。使用されるアルカリとしては、アンモニア、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
が挙げられるが、好ましくは、アンモニア、水酸化す）
ＩＪウム又は炭酸ナトリウムが用いられる。アルカリ水
溶液の濃度は通常Ｏ，Ｓ〜３０重量％、好ましくは７〜
３重量％である。

このようにして得られた目的生成物は、必要に応じて、
例えば、メタノール、エタノール、及びそれらの水溶液
等の溶媒によって洗浄又は再結晶することによって、目
的生成物の純度を向上させることができる。

また上記方法以外にも、反応混合物に直接、有機溶媒を
添加し、未反応原料トリアルコキシ安息香酸及び反応生
成物を抽出し、有機層をアルカリ水溶液で洗浄して未反
応トリアルコキシ安息香酸を除去した後に有機溶媒を留
去する方法、等の方法によっても目的生成物を得ること
ができる。なお、その場合の抽出に用いられる有機溶媒
は、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロアルカン類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水
素；ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、等のエーテ
ル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類；などで
ある。

上記のアルカリ洗浄によって除去された未反応原料トリ
アルコキシ安息香酸は、アルカリ洗浄液を酸析すること
により、容易に回収され、次回の７タライド化の原料と
して使用することができる。酸析はアルカリ洗浄液のｐ
Ｈがダ以下、好ましくは３．５以下になるまで実施され
る。

酸析において使用される酸は通常、硫酸、塩酸等である
。酸析後は常法に従って析出した結晶を濾過し、必要に
応じて水洗することにより、トリアルコキシ安息香酸が
回収される。

このようにして得られる一般式（１）で表わされるフタ
ライド類のうち、Ｒ１、Ｒ２、ＲＭが全てエチル基のも
のは、下記反応式で示されるようにこれを無水酢酸中硝
酸銅等でニトロ化して、４、＆、Ａ　−トリエトキシ−
７−ニトロフタライドを得、次いで溶媒中でコタルニン
と縮合させた後、錫−塩酸、等で還元し、必要に応じて
エピモル化することにより、抗アレルギー等の作用を有
し、医薬として有用なトリトクアリンへと導くことがで
きる。

（トリトクアリン） （実施例） 以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。

実施例／ 攪拌機と加熱装置を備えた容積ユｔの反応器に、Ｊ、　
ｌＩ、　！ｒ−トリエトキシ安息香酸２０３．３１（０
０ｇモル）、、７７重量％のホルムアルデヒド水溶液ｊ
／９．９（ホルムアルデヒド６．３９モル）。

りを重量％硫酸２０１１．／１１．水ダ６デ１．氷酢酸
：Ｚ／／Ｉ！を入れ、攪拌しつつ９３℃で／グ時間反応
させた。

反応系中の硫酸濃度は、はぼ２０重量％であった。また
、反応中に反応器内の気相部をガスクロマトゲ、７フイ
ーによシ分析したが、ビスクロロメチルエーテルは検出
されなかった。さらに、反応器気相部内壁へのホルムア
ルデヒド重合体の付着も全く見られなかった。

反応終了後、反応混合物をａＯ℃まで冷却し、反応混合
物中のオイルを固化させた後、戸数、水洗した。Ｆ散物
を３重量％のアンモニア水溶液ざ００−中に入れ、３０
℃で７時間攪拌し、Ｆ取、水洗した後に、さらにｇｏ容
量チメタノール水溶液１．００−中で３θ℃にて７時間
攪拌し濾過した。

得られた結晶を乾燥して、ｔａ、ｒ、ｂ　−）　！Ｊエ
トキシフタライド／コｓ、ｇｔｔを得た。（収率Ａ′デ
％　、　ｍｐ、／２／−／２３’） さらに、未反応原料トリエトキシ安息香酸を回収するた
めに、上記アンモニア洗浄のＦ液及び水洗液を合した後
、１Ｉｏ−ｒθ℃にて攪拌下、９を重量％硫酸ｒｇｉを
添加してｐＨ、？まで酸析を行った。析出した結晶を戸
数し、十分に水洗した後乾燥して、３４．ｒ−トリエト
キシ安息香酸ｂ　／、ｏ　ｐ　（回収率３０％）を得た
。

実施例コ ３、’１．！ｒ　−）　！Ｊ−ｒ−）キシ安息香酸、２
０Ｊ、！１（０，ｔモｋ）、３７Ｎ量％のホルムアルデ
ヒド水ｆｆｌ液ｓ　／　９　ｇ　（ホルムアルデヒド６
．３９モル）。

９を重量％硫酸ｔ　Ｊ、ざＩ、氷酢酸２／／Ｉを実施例
／と同様にして反応及び後処理を行い、’１．ｆ−，Ａ
　−）リエトキシフタライド／コ９．９９（収率Ａ　／
％）を得た。更に回収された３、’ｌ、ｊ　−トリエト
キシ安息香酸はｊｔ７１１（回収率２ｇ％）であった。

実施例３ ．７．ｌＩ、５−）リエトキシ安息香酸２０．７．よＩ
（０９５モル）、３７重量％のホルムアルデヒド水溶液
ｇ／９１（ホルムアルデヒド６．３９モル）。

９ｇ重量％硫酸、３０６．／１１．水３６７ｇ、氷酢酸
２／／１１を９５℃でｔ時間反応させた後、実施例／と
同様にして後処理を行い、ｑ、ｓ、ｔｘ−ト！Ｊエトキ
シ７タライド／／２．９１１Ｃ収率ｊ３％）を得た。更
に回収された３、ｔｒｔ、ｓ　−）　’）エトキシ安息
香酸は３３Ｉ（回収率２６％）であった。

実施例ダ ３、ＩＩ、！　−）リエトキシ安息香酸−〇３．３１（
ｏ、ｇモル）、パラホルムアルデヒド／９／、９１１（
ホルムアルデヒドとして６．３９モル）、ｑｇ重量％硫
酸２０ダ、７ｇ、水？７２１１．氷酢酸コ／／１１を実
施例／と同様にして反応及び後処理を行い、４４．！、
Ａ−トリエトキシフタライド／２３．ｓｙｃ収率月Ｊ）
を得た。更に回収された３、ｌＩ、ｓ　−ト’）エトキ
シ安息香酸はｔ、ｉｐ（回収率３０チ）であった。

実施例！ ３５チホルマリン水溶液ｐｏｍｐ（ホルムアルデヒドＯ
１り０モル）とヂｇＩ重量多硫酸／、よｙの混合液に、
攪拌下、３．ａ、ｓ−）　！Ｊエトキシ安息香酸７．１
，２１１（０，０３モル）を少しずつ加えた。全体をオ
イルバス中、攪拌下、５時間加熱硫酸λ、？Ｆの混合液
を加え、６．左時間加熱還流した。これを室温まで冷却
した後、塩化メチレンＳＯ−で３回抽出を行ない、有機
層を合して水洗し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
。

飽和食塩水の順に洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。塩化メチレンを減圧留去して得られた結晶を、メ
タノールから再結晶して純粋なｌ、！、６−ドリエトキ
シフタライド３．ククＩ（収率ｌＩ７％）を白色結晶と
して得たｏ（ｍｐ／コλ、ｓ　−／　２３．ｓ”　） 実施例６ ３５％ホルマリン水溶液ｔｏ、ａｔ（ホルムアルデヒド
００７３モル）とｑｇ％重量％硫酸０．９２１に３．ダ
、３−トリエトキシ安息香酸コ、、ｔ　ＩＩｙ（０，０
１モル）を加え、密封したミクロボンベ中で、１２０℃
で６時間、加熱して反応を行なった。これを冷却後、ジ
クロロエタンｊｍｌで３回抽出し、合した有機層をｊ％
アンモニア水Ｓ−で２回洗浄後、溶媒を減圧留去するこ
とによって、粗結晶を得た。これをメタノール−水（体
積比弘：／）／−一で処理した後、濾過して、グ、ｊ、
Ａ−）リエトキシフタライド／、１，７１１（収率６３
チ）を得た。（ｍｐ、／Ｊ！−／Ｊ、７ｆ）実施例り ３５％ホルマリン水溶液／θＯづ（ホルムアルデヒド７
，３モル）と９ｇ１ｌ’重量％硫酸／、ｔｌの混合液に
攪拌下、ｊ、４１．！　−トリエトキシ安息香酸２　、
ｔ、４（ｇ（０，１モル）を少しずつ加え、その後、全
体を７０５℃のオイルバス中７時間攪拌下加熱した。こ
れを室温まで冷却した後、水ｒｏ−を加え結晶を濾過、
水洗した。更に、結晶をλ、Ｓ％アンモニア水溶液１０
０ｍ１でよく洗い濾過し、次いで、メタノール−水（体
積比６：／）混合液７０ｍ１で洗浄した後乾燥すると、
ダ、１Ａ−）リエトキシ７タライド／ｓ、ｒｌｌ（収率
ｓｇ％）が白色結晶として得られた。（ｍｐ。

１４．７−／λＪ、　ｓ　’　） 実施例ざ ３１％ホルマリン水溶液ｊ−（ホルムアルデヒド０．　
ＯＡ　、７モル）、氷酢酸コ、ｊｆｆｉ７！、メタンス
ルホン酸０．！；ｍｌに、７．ｌＩ、＆　−）リエトキ
シ安息香酸コ、ｓＩＩｇ（ｏ、０１モル）を加えた。攪
拌下７時間加熱還流した後、室温まで冷却し、水ｇ−を
加え結晶を濾過した。次いで、結晶を二、！チアンモニ
ア水１０ｍ１でよく洗浄し、残った結晶を濾過、水洗、
更にメタノール−水（体積比６：／）グーで懸洗すると
、！、、！ｔ、Ａ　−）リエトキシフタライド１．ｓ　
？　ｙ　（収率６０％）が得られた。

（ｍｐ、／２０−／　　ココ１１） 実施例デ ３、ダ、！−トリエトキシ安息香酸／、２７１１（θ、
ＯＯ，ｔモル）と３３％ホルマリン水溶液１０ｉ（ホル
ムアルデヒド０．１３モル）にｐ−）ルエンスルホン酸
３００ＴＩｌｉを加えて攪拌下加熱還流を６時間行なっ
た。次に、３５％ホルマリン水溶液よ−（ホルムアルデ
ヒド０．０　Ａモル）とｐ−トルエンスルホン酸よθθ
〜を更に加え、同様にしてｌθ時間反応させた。室温ま
で冷却した後、水を加えて塩化メチレンでコ回抽出しグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をメタノ
ールより再結晶して、白色の也よ、６−トリエトキシフ
タライドｏ、ｂｔｙ（収率３θ％）を得た。（ｍｐ、／
ココーノコ３°）参考例 （１）　　リ、＆、Ａ−）リエトキシー７−ニトロ７タ
ライドの合成 ４’、＆、Ａ−）ジェトキシフタ２イドコロ、６１（０
，７０モル）を無水酢酸１０．１１中へ加えた後、攪拌
下、反応液の温度を、ｙｏｃに保ちながら、硝酸第二銅
３水和物、？　３．ｇ　ｉ　ｃｏ、ｉダモル）を７時間
かけて添加した。添加終了後３０℃で７時間攪拌してか
ら、反応混合物を氷水ｐｏｏｐへ放出した。室温で７時
間攪拌した後、析出した結晶を戸数し十分に水洗し、さ
らにメチルアルコール／３０−とともにｙｏｃに加熱し
て溶解し、不溶物を戸去した。

Ｐ液よジメチルアルコール／コＯ−を減圧留去し、残っ
た溶液に水／！ｒｍｌを加え、析出した結晶を濾過した
。乾燥後、Ｑ、ｊ、Ａ　　Ｆ　！ｊエトキシー７−ニト
ロ７タライドコ０．コ、９（収率６ｊチ）を得た。

（ｉｆ）　　コーンチル−６，クーメチレンジオキシ−
ざ−メトキン−／−（グ、Ｚ、Ａ　−）リエトキシー７
−二トロＩ７タリジルー（３）＃　）　−ｔ、ｓ、３．
ｐ−テトラヒドロイソキノリンの合成 ダ、ｊ、Ａ−トリエトキシ−７−二トロ７タ２イドｔｓ
、ｚｙｃｏ、ｏｚモル）とコタルニン／　／、デＩ（０
，０！ｒモル）にメチルアルコール４ｔＯｍｌを加え、
加熱還流下、攪拌しながら７０時間反応させた。反応液
を室温まで冷却後、メチルアルコールｔＯｍｔとメチル
イソブチルケトン３０−を添加した。室温で１時間攪拌
した後結晶を戸数し、少量のメチルアルコールで洗浄し
乾燥することにょシ、目的物をｌり、２ｇ（収率Ａｊ％
）得た。

０１Ｄトリトクアリンの合成 コーメテルー６．クーメチレンジオキシ−ｇ−メトキシ
−／−（ダ、！、Ａ−）リエトキシー７−ニトロｌフタ
リジル−（３）　）　−／、コ、３．弘−テトラヒトロ
インキノリンｌ！、り＃　（０，０，７モル）と錫粉り
、／Ｅｌ（０，０４モル）にアセトンＡＯ−を加え、攪
拌下反応液の温夏を５〜−０℃に保ちながら、ｇ規定塩
酸り０−を徐々に／、ｊ時間かけて添加した。添加終了
後室温チ水酸化ナトリウム水溶液９０−を徐々に挽回洗
浄した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をメチルエチ
ルケトンから再結晶して純粋なトリトクアリン／３．り
９（収率９／％）１−得た。

（発明の効果） 本発明によれば、トリアルコキシ安息香酸とホルムアル
デヒドとの反応を硫酸又は有機スルホン酸存在下に行う
ことにより、７タライド類を高選択率で、かつビスクロ
ロメチルエーテルの副生なしに得ることができる。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　弁理士長谷用　　− ほか／名

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキル基を
   示す） で表わされるトリアルコキシ安息香酸を、硫酸又は有機
   スルホン酸の存在下、ホルムアルデヒドと反応させるこ
   とを特徴とする下記一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、上記一般式（
   I ）中で定義したとおりである。） で表わされるフタライド類の製法。
2. （２）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は低級アルキル基を
   示す） で表わされるトリアルコキシ安息香酸を、（ｉ）硫酸又
   は有機スルホン酸と（ｉｉ）酢酸との存在下、ホルムア
   ルデヒドと反応させることを特徴とする下記一般式（I
   I） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は、上記一般式（
   I ）中で定義したとおりである。） で表わされるフタライド類の製法。