JPS6248656A - Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 - Google Patents
Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法Info
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- JPS6248656A JPS6248656A JP18718085A JP18718085A JPS6248656A JP S6248656 A JPS6248656 A JP S6248656A JP 18718085 A JP18718085 A JP 18718085A JP 18718085 A JP18718085 A JP 18718085A JP S6248656 A JPS6248656 A JP S6248656A
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
下記式で示されるＮ−フマリル−し一フェニルアラニン
メチルエステル（以下ＦＰＭと略す）は新規化合物であ
る。
メチルエステル（以下ＦＰＭと略す）は新規化合物であ
る。
本発明に係る前記化合物は、フマル酸を原料としたアス
パラギン酸の製造（特開昭５７−１３８３８３号公報参
照）や桂皮酸を原料としたフェニルアラニンの製造（特
開昭５６−２６１９７号公報参照）で知られている、微
生物を利用したアンモニア付加反応と同様な反応又は合
成化学的アンモニア付加反応によるアスパルテーム製造
の原料物質として有用である。ＦＰＭを原料とするアス
パルテームの製造は従来方法と比較して、安価にアスパ
ルテームを製造するプロセスが期待できるのでＦＰＭは
非常に有用な物質である。本発明に従えばこのＦＰＭを
高収率で製造することができ、このことは上記の観点か
らも非常に正要なことである。
パラギン酸の製造（特開昭５７−１３８３８３号公報参
照）や桂皮酸を原料としたフェニルアラニンの製造（特
開昭５６−２６１９７号公報参照）で知られている、微
生物を利用したアンモニア付加反応と同様な反応又は合
成化学的アンモニア付加反応によるアスパルテーム製造
の原料物質として有用である。ＦＰＭを原料とするアス
パルテームの製造は従来方法と比較して、安価にアスパ
ルテームを製造するプロセスが期待できるのでＦＰＭは
非常に有用な物質である。本発明に従えばこのＦＰＭを
高収率で製造することができ、このことは上記の観点か
らも非常に正要なことである。
従来の技術及び発明が解決しようとする問題点ＦＰＭ及
びその製造方法についての報告は従来の文献には全く認
められない。例えばシス体であるマレイン酸とＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを縮合させると、ジカルボ
ン酸の無水物が得られるとの報告（特開昭４８−５２７
４１号公報）があるが、１−ランス体のフマル酸を用い
るとこの反応は進行しない。そこで、本発明者らが二塩
化フマリルを原料とし、これを塩基例えばピリジンを用
いてジオキサン中でＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルと反応せしめたところ、犀褐色の固型沈澱が得られる
のみで、目的のＦＰＭは得られなかった。次に、同しく
ジオキサン中で塩基の不存在下に還流したところ、塩化
水素の発生は認められたが、フマル酸誘導体は得られず
、異性化したマレイン酸誘導体が得られるのみであった
。
びその製造方法についての報告は従来の文献には全く認
められない。例えばシス体であるマレイン酸とＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルを縮合させると、ジカルボ
ン酸の無水物が得られるとの報告（特開昭４８−５２７
４１号公報）があるが、１−ランス体のフマル酸を用い
るとこの反応は進行しない。そこで、本発明者らが二塩
化フマリルを原料とし、これを塩基例えばピリジンを用
いてジオキサン中でＬ−フェニルアラニンメチルエステ
ルと反応せしめたところ、犀褐色の固型沈澱が得られる
のみで、目的のＦＰＭは得られなかった。次に、同しく
ジオキサン中で塩基の不存在下に還流したところ、塩化
水素の発生は認められたが、フマル酸誘導体は得られず
、異性化したマレイン酸誘導体が得られるのみであった
。
上述の通り、酸無水物法又は酸塩化物法は目的とするＦ
ＰＭを製造することが極めて困難であることが明らかに
なった。そこで次に通常の脱水試薬を用いてメタノール
系若しくはメタノール／水溶媒中でフマル酸とＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルとを反応せしめたところ、
極めて微量ではあるが目的のＦ Ｐ Ｍが得られた。し
７かしながら、これでは到底実用化するとこができない
ので、本発明者らは更に研究を進め、目的とするＦＰＭ
を高収率で製造するごとに成功した。
ＰＭを製造することが極めて困難であることが明らかに
なった。そこで次に通常の脱水試薬を用いてメタノール
系若しくはメタノール／水溶媒中でフマル酸とＬ−フェ
ニルアラニンメチルエステルとを反応せしめたところ、
極めて微量ではあるが目的のＦ Ｐ Ｍが得られた。し
７かしながら、これでは到底実用化するとこができない
ので、本発明者らは更に研究を進め、目的とするＦＰＭ
を高収率で製造するごとに成功した。
問題を解決するための手段
本発明に従えば前記式で表わされる新規物質であるＦＰ
Ｍが提供され、更に本発明では反応溶媒として無水素極
性溶媒を用い、この系に於いて通常の脱水試薬を用いて
フマル酸とフェニルアラニンメチルエステルを反応せし
めることにより目的のＦＰＭ （）ランス体）を高い収
率で製造することができる。
Ｍが提供され、更に本発明では反応溶媒として無水素極
性溶媒を用い、この系に於いて通常の脱水試薬を用いて
フマル酸とフェニルアラニンメチルエステルを反応せし
めることにより目的のＦＰＭ （）ランス体）を高い収
率で製造することができる。
作用
前記した通り、本発明に従えば、反応ば無水素極性溶媒
〔例えばジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリ
ジンなど〕中で、通常の縮合剤〔例えばＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（以下１） ＣＣと略す）
、クロロギ酸エチル（以下ＣＩＣ０ＯＥｔと略す）、ジ
エチルリン酸シアニド（以下ＤＥＰＣと略す）〕などを
用い、フマル酸と例えばＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの塩酸塩とを反応せしめることにより目的のＦＰ
Ｍ （１−ランス体）を高収率で得ることができる。こ
の反応の反応温度や反応時間には特に限定はないが、反
応温度は室温で充分であり、また反応時間は多くとも１
時間で充分である。反応終了後は、常法の後処理（例え
ば塩化メヂレンー飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３水で抽出し、水
層を２ Ｎ−ＨＣ７！で酸性にした後、塩化メチレンで
抽出する）を行なった後、適当な溶媒から再結晶するこ
とにより高純度のＦＰＭを晶出回収することができる。
〔例えばジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリ
ジンなど〕中で、通常の縮合剤〔例えばＮ、Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド（以下１） ＣＣと略す）
、クロロギ酸エチル（以下ＣＩＣ０ＯＥｔと略す）、ジ
エチルリン酸シアニド（以下ＤＥＰＣと略す）〕などを
用い、フマル酸と例えばＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルの塩酸塩とを反応せしめることにより目的のＦＰ
Ｍ （１−ランス体）を高収率で得ることができる。こ
の反応の反応温度や反応時間には特に限定はないが、反
応温度は室温で充分であり、また反応時間は多くとも１
時間で充分である。反応終了後は、常法の後処理（例え
ば塩化メヂレンー飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３水で抽出し、水
層を２ Ｎ−ＨＣ７！で酸性にした後、塩化メチレンで
抽出する）を行なった後、適当な溶媒から再結晶するこ
とにより高純度のＦＰＭを晶出回収することができる。
フマル酸とフェニルアラニンメチルエステルとの反応モ
ル比は一般には反応量論比で十分であるが、実際上はフ
マル酸過剰のモル比が望ましい。
ル比は一般には反応量論比で十分であるが、実際上はフ
マル酸過剰のモル比が望ましい。
本発”ＪＪに従ったＮ−フマリル−し一フェニルアラニ
ンメチルエステルは以下のようにしてアスパルテームを
合成するのに使用することができる。
ンメチルエステルは以下のようにしてアスパルテームを
合成するのに使用することができる。
微生物を利用したアスパルテーム合或は、ＦＰＭ及びア
ンモニアからアスパルテームを生成させることの出来る
微生物の培養物又はその処理物をＦＰＭ及びアンモニア
と接触させることにより達成される。他方、化学合成は
基質であるＦＰＭ及びアンモニア水を適当な溶媒（例え
ばメタノール）に溶解させ還流することにより達成され
る。
ンモニアからアスパルテームを生成させることの出来る
微生物の培養物又はその処理物をＦＰＭ及びアンモニア
と接触させることにより達成される。他方、化学合成は
基質であるＦＰＭ及びアンモニア水を適当な溶媒（例え
ばメタノール）に溶解させ還流することにより達成され
る。
実施例
以下実施例にて本発明を更に詳細に説明するが、本発明
の技術的範囲をこれらの実施例に限定するものでないこ
とはいうまでもない。
の技術的範囲をこれらの実施例に限定するものでないこ
とはいうまでもない。
友籏腹ｊｌ
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２１６■を
乾燥Ｄ Ｍ Ｆ ５−に溶解させ、攪拌し乍ら、トリエ
チルアミン１０１■を添加した。これにフマルｆｉ１１
６ｍｇ及びＤＥＰＣ１８１ｍｇを加えて２分間攪拌した
後、トリエチルアミン１０１ ｍｇを添加し室温下で１
０分間攪拌した後、−昼夜冷蔵放置した。次に不溶物を
濾別した後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物質を塩
化メチレン−飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３水で抽出し、水層を
２ Ｎ−ＨＣｌで酸性にした後、塩化メチレンで抽出（
２０ｍｆｆＸ２回）した。無水Ｎａ２ ｓｏ４で乾燥し
た後、溶媒を減圧留去し、エーテル−ｎ−ペンタンで再
結晶を行なった。これを濾取して乾燥し、６０ｍｇの白
色結晶を得た。収率は３２．５％であった。
乾燥Ｄ Ｍ Ｆ ５−に溶解させ、攪拌し乍ら、トリエ
チルアミン１０１■を添加した。これにフマルｆｉ１１
６ｍｇ及びＤＥＰＣ１８１ｍｇを加えて２分間攪拌した
後、トリエチルアミン１０１ ｍｇを添加し室温下で１
０分間攪拌した後、−昼夜冷蔵放置した。次に不溶物を
濾別した後、溶媒を減圧留去し、得られた油状物質を塩
化メチレン−飽和Ｎ ａ ＨＣＯ３水で抽出し、水層を
２ Ｎ−ＨＣｌで酸性にした後、塩化メチレンで抽出（
２０ｍｆｆＸ２回）した。無水Ｎａ２ ｓｏ４で乾燥し
た後、溶媒を減圧留去し、エーテル−ｎ−ペンタンで再
結晶を行なった。これを濾取して乾燥し、６０ｍｇの白
色結晶を得た。収率は３２．５％であった。
この結晶化合物はｍ、ｐ、 １４８〜１４９°Ｃ（不補
正）で比施光度は〔α〕曾−＋ ４７．５ ＜酢酸エチ
ル、Ｃ＝１．６）で元素分析の結果は第１表に示す通り
であった。
正）で比施光度は〔α〕曾−＋ ４７．５ ＜酢酸エチ
ル、Ｃ＝１．６）で元素分析の結果は第１表に示す通り
であった。
第１表
Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）
計算値Ｃ，４Ｈ，５Ｎ○ｓ ６０．６４ ５．
４５ ５．０５実測値 ５９．０
Ｂ ５．４７ ５．１６また、得られた結晶
のＮＭＲ−１ＩＲ−１及びＭＡＳＳ−スペクトログラム
の結果及び、特開昭４８−５２７４１号公報に基づいて
製造したＮ−マレオニル−し−フェニルアラニンメチル
エステルの融点及びＮＭＪ？−スペクトログラムとの比
較により、得られた結晶がＦＰＭであると同定した。
４５ ５．０５実測値 ５９．０
Ｂ ５．４７ ５．１６また、得られた結晶
のＮＭＲ−１ＩＲ−１及びＭＡＳＳ−スペクトログラム
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製造したＮ−マレオニル−し−フェニルアラニンメチル
エステルの融点及びＮＭＪ？−スペクトログラムとの比
較により、得られた結晶がＦＰＭであると同定した。
この結晶を標品とし、高性能液体クロマトグラフィー（
ＨＰＬＣ）による溶液中のＦＰＭ濃度測定条件を規定し
、以下の実施例に於ける反応溶液中のＦＰＭｉ１度はＨ
Ｐ Ｌ Ｃで測定した。このＨＰＬＣシステムの条件は
以下の通りである。
ＨＰＬＣ）による溶液中のＦＰＭ濃度測定条件を規定し
、以下の実施例に於ける反応溶液中のＦＰＭｉ１度はＨ
Ｐ Ｌ Ｃで測定した。このＨＰＬＣシステムの条件は
以下の通りである。
カラム： ＯＤＳ ｐａｋ Ｆ ４１１ （昭和電工
＠製）溶離液： ０．００５Ｍ Ｎｉｌやｌ１２ＰＯ４
？ｇ液 溶媒 水：メタノール（容積比１：４） 流速： ０．５ ｍＩ２／ ｍｉｎ 検 出： ＵＶ ２５４ｎｍ 尚、原料であるフマル酸及びＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルも同じ条件のＨＰＬＣ”で測定した。
＠製）溶離液： ０．００５Ｍ Ｎｉｌやｌ１２ＰＯ４
？ｇ液 溶媒 水：メタノール（容積比１：４） 流速： ０．５ ｍＩ２／ ｍｉｎ 検 出： ＵＶ ２５４ｎｍ 尚、原料であるフマル酸及びＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステルも同じ条件のＨＰＬＣ”で測定した。
実施例２−
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２１６ ［
＋１？を乾燥ＤＭ、Ｆ５−に熔解させ、攪拌し乍らトリ
エチルアミン１０１■を添加した。これにフマル酸１１
６■及び、ＤＥＰＣ２１７■を加え２分間攪拌した後、
水冷下でトリエチルアミン１０１■を添加し１０分間攪
拌した。この反応液を実施例１で述べたＨ Ｐ Ｌ Ｃ
システムで分析したところ、’ＦＰＭは収率７０％で生
成した。尚、原料の一つであるＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルは残存せず、フマル酸の残存が認められた
。副生成物の生成が認められたが、これは下記の式で表
わされるものと］３ 実施例３ 溶媒として乾燥ジオキサンを用い、実施例２と同様にし
て室温下で１時間反応させた。ＨＰ Ｌ Ｃシステムに
よる反応液の分析よりＦＰＭの収率は６０％で、フマル
酸の残存は２０％であった。実施例２と同様の副生成物
が確認された。
＋１？を乾燥ＤＭ、Ｆ５−に熔解させ、攪拌し乍らトリ
エチルアミン１０１■を添加した。これにフマル酸１１
６■及び、ＤＥＰＣ２１７■を加え２分間攪拌した後、
水冷下でトリエチルアミン１０１■を添加し１０分間攪
拌した。この反応液を実施例１で述べたＨ Ｐ Ｌ Ｃ
システムで分析したところ、’ＦＰＭは収率７０％で生
成した。尚、原料の一つであるＬ−フェニルアラニンメ
チルエステルは残存せず、フマル酸の残存が認められた
。副生成物の生成が認められたが、これは下記の式で表
わされるものと］３ 実施例３ 溶媒として乾燥ジオキサンを用い、実施例２と同様にし
て室温下で１時間反応させた。ＨＰ Ｌ Ｃシステムに
よる反応液の分析よりＦＰＭの収率は６０％で、フマル
酸の残存は２０％であった。実施例２と同様の副生成物
が確認された。
実施例４
溶媒として乾燥テトラヒドロフランを用い、実施例２と
同様にして室温下で、１時間反応させた。
同様にして室温下で、１時間反応させた。
反応液は赤褐色であった。ＨＰＬＣシステムによる反応
液の分析よりＦＰＭの収率は５６％で、フマル酸の残存
は２２％であった。実施例２と同様の副生成物の生成が
確認された。
液の分析よりＦＰＭの収率は５６％で、フマル酸の残存
は２２％であった。実施例２と同様の副生成物の生成が
確認された。
実施例５
実施例２と同様に、但し溶媒として乾燥塩化メチレンを
用い室温下で１時間反応させた。ＨＰＬＣシステムによ
る反応液の分析より、ＦＰＭの収率４８％、フマル酸の
残存は２６％であった。実施例２と同様の副生成物が確
認された。
用い室温下で１時間反応させた。ＨＰＬＣシステムによ
る反応液の分析より、ＦＰＭの収率４８％、フマル酸の
残存は２６％であった。実施例２と同様の副生成物が確
認された。
実施例６
溶媒として乾燥ピリジンを用い実施例２と同様にして室
温下で１時間反応させた。ＨＰＬＣシステムによる反応
液の分析よりＦＰＭの収率５２％、フマル酸の残存は２
４％であった。また実施例２と同様の副生成物が確認さ
れた。
温下で１時間反応させた。ＨＰＬＣシステムによる反応
液の分析よりＦＰＭの収率５２％、フマル酸の残存は２
４％であった。また実施例２と同様の副生成物が確認さ
れた。
実施例７
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２１６■を
乾燥ＤＭＦ５−に溶解させ、攪拌し乍らトリエチルアミ
ン１０１■を添加した。これにフマル酸１１６■及びＤ
ＣＣ２４８ｍｇを加え室温下で１時間攪拌した後−昼夜
冷蔵放置した。この反応液をＩｆ Ｐ Ｌ Ｃシステム
で分析した処、反応が未完全だったので、反応温度を７
０°Ｃに上げ１時間攪拌した後、反応を完結させ反応液
をトＩ Ｐ Ｌ Ｃで分析した処、ＦＰＭの収率は２４
％でフマル酸の残存は３８％であった。また実施例２と
同様の副生成物が確認された。
乾燥ＤＭＦ５−に溶解させ、攪拌し乍らトリエチルアミ
ン１０１■を添加した。これにフマル酸１１６■及びＤ
ＣＣ２４８ｍｇを加え室温下で１時間攪拌した後−昼夜
冷蔵放置した。この反応液をＩｆ Ｐ Ｌ Ｃシステム
で分析した処、反応が未完全だったので、反応温度を７
０°Ｃに上げ１時間攪拌した後、反応を完結させ反応液
をトＩ Ｐ Ｌ Ｃで分析した処、ＦＰＭの収率は２４
％でフマル酸の残存は３８％であった。また実施例２と
同様の副生成物が確認された。
実施例８
フマル酸１１６■を乾燥ＤＭＦに熔解させ、攪拌し乍ら
トリエチルアミン３４４■及びＣＩＣ０ＯＥｔ １３０
■を加え室温にて２時間攪拌した。この時反応液は黒色
を呈した。
トリエチルアミン３４４■及びＣＩＣ０ＯＥｔ １３０
■を加え室温にて２時間攪拌した。この時反応液は黒色
を呈した。
これにＬ−フェニルアラニンメチルエステル２１６ ｒ
ｒｇを添加し、１時間室温にて攪拌した後、−昼夜冷蔵
放置した。この反応液をＨＰＬＣシステムで分析したと
ころ、ＦＰＭの収率は４７％で原料物質であるフマル酸
の残存は２５％であった。また多量体と思われる副生成
物の生成がみられた。
ｒｇを添加し、１時間室温にて攪拌した後、−昼夜冷蔵
放置した。この反応液をＨＰＬＣシステムで分析したと
ころ、ＦＰＭの収率は４７％で原料物質であるフマル酸
の残存は２５％であった。また多量体と思われる副生成
物の生成がみられた。
発明の詳細
な説明したように、本発明に従えば、フマル酸とＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルとを原料とし、これらを
通常の縮合剤を用いて、無水素極性溶媒中で反応せしめ
ることにより、非常に高収率でＦＰＭを製造することが
できる。
ェニルアラニンメチルエステルとを原料とし、これらを
通常の縮合剤を用いて、無水素極性溶媒中で反応せしめ
ることにより、非常に高収率でＦＰＭを製造することが
できる。
これはプロトン供与性溶媒中での縮合剤を用いた反応若
しくは酸塩化物法ではみられない本発明固有の効果であ
る。
しくは酸塩化物法ではみられない本発明固有の効果であ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるＮ−フマリル−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル。 ２、フマル酸とフェニルアラニンメチルエステルを脱水
試薬を用いて無水素極性溶媒中で反応せしめることを特
徴とする上記式で示されるトランス−Ｎ−フマリル−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステルの製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18718085A JPS6248656A (ja) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18718085A JPS6248656A (ja) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248656A true JPS6248656A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0327546B2 JPH0327546B2 (ja) | 1991-04-16 |
Family
ID=16201505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18718085A Granted JPS6248656A (ja) | 1985-08-28 | 1985-08-28 | Ｎ−フマリル−ｌ−フエニルアラニンメチルエステル及びその製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6248656A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0745451B2 (ja) * | 1987-09-04 | 1995-05-17 | デクスター ケミカル コーポレーション | 乾せん症処置用医薬組成物 |
| JP2010539183A (ja) * | 2007-09-12 | 2010-12-16 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ボルテゾミブおよびその生成のためのプロセス |
-
1985
- 1985-08-28 JP JP18718085A patent/JPS6248656A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0745451B2 (ja) * | 1987-09-04 | 1995-05-17 | デクスター ケミカル コーポレーション | 乾せん症処置用医薬組成物 |
| JP2010539183A (ja) * | 2007-09-12 | 2010-12-16 | ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド | ボルテゾミブおよびその生成のためのプロセス |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0327546B2 (ja) | 1991-04-16 |
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