JPS6253494B2

JPS6253494B2 -

Info

Publication number: JPS6253494B2
Application number: JP5721080A
Authority: JP
Inventors: Akira Terahara; Minoru Kitami; Yoshio Tsujita; Kunio Nakano
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1980-04-30
Filing date: 1980-04-30
Publication date: 1987-11-10
Also published as: JPS56154439A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はML−236Cカルボン酸エステルおよび
カルボン酸金属塩に関するものである。 ML−236C自体は既知化合物であり（特開昭51
−136886）、次の構造式を有する。そしてこの化合物がカルボン酸エステルまたは
カルボン酸金属塩を形成するときは、この中のラ
クトン環が開環し、式（）の構造式をもつ化合
物が形成される。本発明は式（）で示される
ML−236Cカルボン酸エステルまたはカルボン酸
金属塩（以下、ML−236C誘導体という。）を対
象とするものである。上記式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルな
どのアルキル基；ベンジル基；或いは1/n・Ｍを
示し、Ｍは金属元素、ｎは該金属元素の原子価を
示す。 ML−236Cの金属塩としてはナトリウム、カリ
ウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ土類金属塩、およびアルミ
ニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニツケル塩およ
びコバルト塩などがあげられるが、この中、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアルミニ
ウム塩が好適であり、さらにナトリウム塩、カル
シウム塩およびアルミニウム塩が最も好適であ
る。前記式（）で示されるML−236C誘導体は新
規化合物であり、この中ML−236Cカルボン酸金
属塩は、ML−236Cを弱アルカリによりケン化す
ることによつて得られる。またML−236Cカルボ
ン酸エステルは例えば次の方法によつて製造する
ことができる。 ML−236Cをアルコールと反応させる。この
際、触媒として塩酸、硫酸などの無機酸あるい
はフツ化ホウ素、酸性イオン交換樹脂などが用
いられ、溶剤としては同一のアルコール、また
はベンゼン、クロロホルム、エーテル等反応に
関与しないものが用いられる。 ML−236Cカルボン酸の金属塩にハロゲン化
アルキルを反応させる。このとき、溶剤として
はジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、アセトンなどが用
いられる。 ML−236Cカルボン酸をの場合と同様にし
てアルコールと反応させる。（ML−236Cカル
ボン酸は、ML−236Cカルボン酸の金属塩を中
和することによつて得られる。）以下、実施例により、一般式（）で示される
ML−236C誘導体の製造法をさらに詳細に説明す
る。実施例１ ML−236Cメチルエステル ML−236C（2.9ｇ、0.01mol）を乾燥メタノー
ル（70ml）に溶解し、アンバーライトIR−120
（8.0ｇ）を加え３時間煮沸還流する。反応終了
後、樹脂を別し、溶媒を留去して油状物を得
る。この油状物をシリカゲル（100ｇ）のフラシ
ユクロマトグラフイーに付しベンゼン−酢酸エチ
ル（３：１）の溶媒系で展開し分離、精製し、
ML−236Cメチルエステル（1.6ｇ）を得る。こ
のものをｎ−ヘキサン−エーテルから結晶化さ
せ、白色針状結晶のML−236Cメチルエステル
（0.8ｇ）を得た。元素分析値実測値Ｃ；70.91、Ｈ；9.47 理論値Ｃ；70.77、Ｈ；9.38 質量分析値M⁺322（C₁₉H₃₀O₄）融点58〜59℃ 紫外線吸収スペクトラム： λエタノール_ｎａＸ231、238、246ｍμ 赤外線吸収スペクトラム：第１図に示す核磁気共鳴スペクトラム：（60MHz、CDCl₃）
5.93（二重線Ｈ）、5.76（二重、二重線Ｈ）、
5.48（多重線Ｈ）、4.23（多重線Ｈ）、3.88（多
重線Ｈ）、3.68（一重線3H）、3.37（多重線
Ｈ）、2.45（二重線2H）、2.2〜1.0（17H）、0.87
（二重線3H）実施例２ ML−236Cエチルエステル ML−236C（2.9ｇ、0.01mol）を用いて実施例
１と同様な処理を乾燥エタノールを使用して行
い、得られたML−236Cエチルエステル（1.3
ｇ）をｎ−ヘキサン−エーテルから結晶化させ、
白色針状晶のML−236Cエチルエステル（0.6
ｇ）を得た。元素分析値実測値Ｃ；70.27、Ｈ；9.60 理論値Ｃ；71.39、Ｈ；9.59 質量分析値M⁺336（C₂₀H₃₂O₄）融点66.5〜67.5℃ 紫外線吸収スペクトラム： λエタノール_ｎａＸ231、238、246ｍμ 赤外線吸収スペクトラム：第２図に示す核磁気共鳴スペクトラム：（60MHz、CDCl₃）
5.83（二重線Ｈ）、5.64（二重、二重線Ｈ）、
5.37（多重線Ｈ）、4.05（四重線2H）、3.68（多
重線Ｈ）、3.21（多重線Ｈ）、2.37（二重線
2H）、2.2〜1.0（17H）、1.21（三重線3H）、
0.86（二重線3H）実施例３ ML−236Cn−ブチルエステル ML−236C（2.9ｇ、0.01mol）を用いて実施例
１と同様な処理を乾燥ｎ−ブタノールを使用して
行い、得られたML−236Cn−ブチルエステル
（0.8gr）をｎ−ヘキサン−エーテルから結晶化さ
せ白色針状晶のML−236Cn−ブチルエステル
（0.4ｇ）を得た。元素分析値実測値Ｃ；72.32、Ｈ；9.84 理論値Ｃ；72.49、Ｈ；9.96 質量分析値M⁺336（C₂₂H₃₆O₄）融点65.5〜66℃ 紫外線吸収スペクトラム： λエタノール_ｎａＸ231、238、246ｍμ 赤外線吸収スペクトラム：第３図に示す実施例４ ML−236Cベンジルエステル ML−236Cナトリウム塩（1.65、0.005mol）を
乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）に溶解し、こ
れに臭化ベンジル（0.94gr、約0.67ml）を加え室
温で２時間30分間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、濃縮物を酢酸エチルに溶解し、この酢酸エチ
ル層を水洗、乾燥後、溶媒を留去する。得られた
油状物をシリカゲル・フラシユクロマトグラフイ
ー（ベンゼン：酢酸エチル１：1v／ｖ％）で精
製すると油状物（0.8ｇ、収率40％）を得る。こ
の油状物をｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化して
白色針状晶のML−236Cベンジルエステル（0.3
ｇ）を得た。元素分析値実測値Ｃ；74.84、Ｈ；8.52 理論値Ｃ；75.34、Ｈ；8.60 質量分析値M⁺398（C₂₅H₃₄O₄）融点68〜69℃ 赤外線吸収スペクトラム：第４図に示す核磁気共鳴スペクトラム：（60MHz、CDCl₃）
7.40（一重線5H）、5.96（二重線Ｈ）、5.77（二
重線、二重線Ｈ）、5.53（多重線Ｈ）、5.17（一
重線2H）、4.31（幅広い多重線Ｈ）、3.77（幅広
い一重線）、2.51（二重線2H）、2.5〜1.0
（17H）、0.85（二重線3H）実施例５ ML−236Cナトリウム塩 ML−236C（6.0ｇ、0.02mol）を0.1NNaOH
（200ml）に懸濁させ、80〜90℃で１時間加熱す
る。冷却後、反応液を別、エーテル洗浄して未
反応のML−236Cを除き、水層を凍結乾燥する。
白色吸湿性粉末のML−236Cナトリウム塩（7.3
ｇ）を得た。赤外線吸収スペクトラム：第５図に示す実施例６ ML−236Cカルシウム塩 200mlビーカー中、ML−236C（1.5ｇ、
0.005mol）をメタノール（15ml）とメチレンクロ
ライド（25ml）の混合溶媒に溶解し、これに水
（15ml）と消石灰（5.6ｇ、0.0075mol）を加え
る。反応液を室温で30分間超音波洗浄器にかけ
る。薄層クロマトグラフイーで原料のML−236C
の消失を確認した時点で反応液を過し余分の消
石灰を除去する。水層をメチレンクロライドで抽
出し、このメチレンクロライド液を過したのち
水洗し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し溶媒を留去
すると無水油状物を得る。この油状物にｎ−ヘキ
サンを加えて超音波処理で粉末化したのち過
し、沈澱物を乾燥すると白色粉末（1.3gr、収率
81％）を得る。元素分析値実測値Ｃ；64.63、Ｈ；8.39 理論値Ｃ；66.02、Ｈ；8.31 融点＞200℃（分解点）赤外線吸収スペクトラム：第６図に示す式（）で示されるML−236C誘導体はML−
236Cと同様に肝のコレステロール合成を阻害す
る。しかしながらその作用はML−236Cよりも強
力である。したがつて式（）で示されるML−
236C誘導体は高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬
として医薬に使用することができる。次にML−236C誘導体のコレステロール合成阻
害作用を示す。コレステロール合成阻害作用 ML−236C誘導体はコレステロール合成経路上
の律速酵素として知られる３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ
（３−hydroxy−３−methylglutaryl−Co
Areductase）を特異的に阻害することが分つ
た。これら化合物のコレステロール合成阻害作用
〔ジヤーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー（J.Biol.Chem.）234巻2835頁（1959年）記
載の方法で測定〕を第１表に示す。【表】

【図面の簡単な説明】

第１図はML−236Cメチルエステルの赤外線吸
収スペクトラム、第２図はML−236Cエチルエス
テルの赤外線吸収スペクトラム、第３図はML−
236C ｎ−ブチルエステルの赤外線吸収スペクト
ラム、第４図はML−236Cベンジルエステルの赤
外線吸収スペクトラム、第５図はML−236Cナト
リウム塩の赤外線吸収スペクトラム、第６図は
ML−236Cカルシウム塩の赤外線吸収スペクトラ
ムを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１式（式中、Ｒはアルキル基；ベンジル基；あるいは
1/n・Ｍを示し、Ｍは金属元素、ｎは該金属元素
の原子価を示す。）で示されるML−236C誘導
体。