JPS6254105B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフエニルアミノチオフエン酢酸、その
製造法及びこれを含有する消炎−鎮痛性解熱剤に
関する。 本発明による化合物は、製薬産業で薬剤を製造
するのに使用する。 ドイツ特許第1493705号明細書には、３−フエ
ニルアミノチオフエン−４−カルボン酸が記載さ
れ、更にその良好な消炎性及び解熱性が記載され
ている。その際２・３−ジメチルフエニル化合物
は、フエニルブタゾンに消炎性で比較することが
できかつまた解熱性ですぐれていることが立証さ
れた。この化合物群の他の重要な代表物は、２・
６−ジクロルフエニル誘導体及び２−メチル−３
−クロルフエニル誘導体〔アルパーマン（H.G.
Alpermann）、アルツナイミツテル−フオルシユ
ング（Arzneimittel−Forschung）、ドラツグ・
リサーチ・レポーツ（Drug Research
Reports）第20巻（1970年）第293〜294頁〕及び
２−クロル−３−メチルフエニル誘導体〔アルパ
ーマン（H.G.Alpermann）その他、アルツナイ
ミツテル−フオルシユング（Arzneimittel−
Forschung）、ドラツグ・リサーチ・レポーツ
（Drug Research Reports）第22巻（1972年）第
2146〜2147頁〕であり、これらはフエニルブタゾ
ンに作用がすぐれている。更に、種々のチオフエ
ンカルボン酸には線維素溶解性が記載されている
〔カウラ（K.N.von Kaulla）、アルツナイミツテ
ル−フオルシユング（Arzneimittel−
Forschung）第25巻、第152〜155頁（1975年）；
カウラ（K.N.von Kaulla）、チロ（D.Thilo）、ク
リニツシエ・ボヘンシユリフト（Klinische
Wochenschrift）第48巻、第668〜673頁（1970
年）；チロ（D.Thilo）、カウラ（K.N.von
Kaulla）、ジヤーナル・オブ・メデイカル・ケミ
ストリー（Journal of Medical Chemistry）第
13巻、第503〜510頁（1970年）〕。 ところで、フエニルアミノチオフエン酢酸（＝
フエニルアミノチエニル酢酸）及びその塩はすぐ
れた薬理学的作用を有し、相応するニトリル又は
エステルは主として薬理学上有効なフエニルアミ
ノチオフエン酢酸又はその塩を製造する重要な中
間生成物であることが判明した。 本発明の課題は一般式： 〔式中R¹は水素原子、塩素原子、臭素原子又はメ
チル基を表わし、R²は−CH₂−COOH基又は−
CH₂−COOR⁶基を表わし、R³は水素原子、ハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基又はトリフ
ルオルメチル基を表わし、R⁴はR³のものを表わ
し、R⁵は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル
基を表わし、R⁶は場合によりヒドロキシ、ヒド
ロキシアルコキシ又はアルカノイルオキシ基によ
つて置換されている炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基又はベンジル基を表わし、ｎは１又は２
である〕のフエニルアミノチオフエン酢酸並びに
酸の塩である。 ハロゲン原子としては臭素又は臭素、特に塩素
原子がこれに該当する。 アルキル又はアルコキシ基としては、炭素原子
１〜５個を有するものが該当する。例えば直鎖状
アルキル基を有するもの、例えばペンチル、ブチ
ル、プロピル、エチル又はメチル基及び分枝状ア
ルキル基を有するもの、例えばネオペンチル、
tert−ブチル、sec−ブチル又はイソプロピル基
が挙げられる。すぐれたアルキル又はアルコキシ
基はメチル及びメトキシ基である。 ヒドロキシアルコキシ基としては、４個までの
炭素原子及び３個までのヒドロキシ基を有するも
のが該当する。例えばアルカノイルオキシ基とし
ては、４個までの炭素原子を有するものが該当す
る。例えば２−ヒドロキシエトキシ、２・３−ジ
ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキ
シ、アセトキシ及びブチリルオキシ基が挙げられ
る。すぐれた置換されているアルキル基R⁶は、
２−ヒドロキシ−エトキシ−エチル及びアセトキ
シメチルである。 本発明による塩では薬理学上受け入れ得る、即
ち生物学上認容性塩がすぐれている。塩を形成す
る陽イオンとしては、なかんずくアルカリ金属、
アルカリ土類金属及び貴金属の陽イオン又はアン
モニウムイオンを使用するが、１価又は多価の有
機窒素塩基、殊に有機アミンの相応するカチオン
酸も使用する。 例えば金属リチウム、ナトリウム、カリウム、
マグネシウム、カルシウム及びアルミニウム又は
これらの混合物、例えば塩基性マグネシウム−ア
ルミニウム錯塩、銅の陽イオン及びエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、モルホリン、ピペラジン、メチルシク
ロヘキシルアミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグ
ルカミン、Ｎ−メチルグルコサミン、更にtert−
ブチルアミン、ジブチルアミン、ジイソプロピル
アミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミ
ン、２−アミノ−２−チアゾリン、キノリン、ア
ンモニア又はアミノ酸、例えばアラニン、リシ
ン、アルギニン又はアスパラギンのカチオン酸が
これに該当する。 本発明の形成物は一般式^*： 〔式中Ｒ^1*は水素原子、塩素原子、臭素原子又は
メチル基を表わし、Ｒ^2*は−CH₂−COOH基又
は−CH₂−COOR^6*基を表わし、Ｒ^3*は水素原
子、塩素原子、メチル基又はトリフルオルメチル
基を表わし、Ｒ^4*はＲ^3*のものを表わし、Ｒ^5
＊は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^6*は場
合によりアセトキシ基又は２−ヒドロキシエトキ
シ基によつて置換されている炭素原子１〜４個を
有するアルキル基又はベンジル基を表わす〕のフ
エニルアミノチオフエン酢酸並びに酸の塩であ
る。 形成物^*のすぐれた代表物は、Ｒ^1*は水素
原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^2*は−CH₂−
COOH基又は−CH₂−COOR^6*基を表わし、Ｒ^3
＊は塩素原子、メチル基又はトリフルオルメチル
基を表わし、Ｒ^4*は塩素原子又はメチル基を表
わし、Ｒ^5*は水素原子又は塩素原子を表わし、
Ｒ^6*は２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチル
基を表わすもの並びに酸の薬理学上認容性塩であ
る。 形成物^*式の特にすぐれた代表物は、Ｒ^1*
は水素原子を表わし、Ｒ^2*は−CH₂−COOH基
を表わし、Ｒ^3*は塩素原子又はメチル基を表わ
し、Ｒ^4*は塩素原子を表わし、Ｒ^5*は水素原子
を表わすもの並びにその薬理学上認容性塩であ
る。 本発明の他の形成物は一般式^**： 〔式中Ｒ^1**は水素原子又はメチル基を表わし、
Ｒ^2**は−CH₂−COOH基又は−CH₂−
COOR^6**基を表わし、Ｒ^3**は水素原子、塩
素原子、メチル基又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｒ^4**はＲ^3**のものを表わし、Ｒ^5*
＊は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^6**は
場合によりアセトキシ基又は２−ヒドロキシエト
キシ基によつて置換されている炭素原子１〜４個
を有するアルキル基又はベンジル基を表わす〕の
フエニルアミノチオフエン酢酸並びに酸の塩であ
る。 形成物^**式のすぐれた代表物は、Ｒ^1**
は水素原子を表わし、Ｒ^2**は−CH₂−COOH
基又は−CH₂−COOR^6**基を表わし、Ｒ^3**
は塩素原子、メチル基又はトリフルオルメチル基
を表わし、Ｒ^4**は塩素原子又はメチル基を表
わし、Ｒ^5**は水素原子又は塩素原子を表わ
し、Ｒ^6**は２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
エチル基を表わすもの並びに酸の薬理学上認容性
塩である。 形成物^**式の特にすぐれた代表物は、Ｒ^1
＊＊は水素原子を表わし、Ｒ^2**は−CH₂−
COOH基を表わし、Ｒ^3**は塩素原子又はメチ
ル基を表わし、Ｒ^4**は塩素原子を表わし、Ｒ^5
＊＊は水素原子を表わすもの並びにその薬理学上
認容性塩である。 ^*式の代表物が^**式のものに対してすぐ
れている。 本発明による化合物の代表物は、例えば次のも
のである： ４−（２・３−ジメチルアニリン）−３−チオフ
エン酢酸、 ４−（２・３−ジメチルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸ベンジルエステル、 ４−（２−フルオル−６−トリフルオルメチル
アニリノ）−３−チオフエン酢酸、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸−２−（２−ヒドロキシエトキ
シ）−エチルエステル、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸ベンジルエステル、 ４−（２・４・６−トリメチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸、 ４−（２・４・６−トリクロルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸、 ４−（２・４・６−トリメチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸−３−アセトキシ−プロピルエス
テル、 ４−（２−ブロムアニリノ）−３−チオフエン酢
酸、 ４−（２−メチル−４−トリフルオルメチルア
ニリノ）−３−チオフエン酢酸、 ４−（４−フルオルアニリノ）−３−チオフエン
酢酸、 ４−（２・３−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸 ４−（２・３−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸メチルエステル、 ４−（２・３−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチ
ルエステル、 ４−（２・３−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸ベンジルエステル、 ４−（２−クロル−５−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸、 ４−（２−クロル−５−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸−２−アセトキシ−メチルエステ
ル、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸−３−アセトキシ−プロピルエス
テル、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸ベンジルエステル、 ４−（２・４−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸、 ４−（２・４−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸−ｎ−プロピルエステ
ル、 ４−（２・４−ジクロル−５−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸、 ４−（２・４−ジクロル−５−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸−sec−ブチルエステ
ル、 ３−（２・３−ジメチルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸、 ３−（２・３−ジメチルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチ
ルエステル、 ３−（２・４・６−トリメチルアニリノ）−２−
チオフエン酢酸、 ３−（２・４・６−トリクロルアニリノ）−２−
チオフエン酢酸、 ３−（２−クロルアニリノ）−２−チオフエン酢
酸、 ３−（２−クロルアニリノ）−２−チオフエン酢
酸−３−アセトキシ−プロピルエステル、 ３−（２−クロルアニリノ）−２−チオフエン酢
酸ベンジルエステル、 ３−（２・３−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸、 ３−（２・３−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸−２−ブチリルオキシ−エチルエステ
ル、 ３−（２・３−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸ベンジルエステル、 ３−（３−メチルアニリノ）−２−チオフエン酢
酸、 ３−（３−メチルアニリノ）−２−チオフエン酢
酸イソプロピルエステル、 ３−（３−メチルアニリノ）−２−チオフエン酢
酸ベンジルエステル、 ３−（２・４−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−２−チオフエン酢酸、 ３−（２・４−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−２−チオフエン酢酸−２−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−エチルエステル、 ３−（２・４−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−２−チオフエン酢酸ベンジルエステル、 ４−（２−メチル−４−トリフルオルメチルア
ニリノ）−３−チオフエン酢酸、 ３−（２−メチル−４−トリフルオルメチルア
ニリノ）−２−チオフエン酢酸−ｎ−ブチルエス
テル、 ３−（２−メチル−４−トリフルオルメチルア
ニリノ）−２−チオフエン酢酸−２−アセトキシ
−メチルエステル、 ３−（２・４−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸−ベンジルエステル、 ３−（２・５−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸、 ４−（２・５−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸ベンジルエステル、 ４−（２・３−ジメチルアニリノ）−５−クロル
−３−チオフエン酢酸、 ４−（２・３−ジメチルアニリノ）−５−クロル
−３−チオフエン酢酸−２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）−エチルエステル、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−５−
クロル−３−チオフエン酢酸、 ４−（２−ブロムアニリノ）−５−クロル−３−
チオフエン酢酸、 ４−（２・３−ジクロルアニリノ）−５−メチル
−３−チオフエン酢酸、 ４−（２・３−ジクロルアニリノ）−５−メチル
−３−チオフエン酢酸−ベンジルエステル、 ４−（２−クロル−５−メチルアニリノ）−５−
メチル−３−チオフエン酢酸、 ４−（２・４−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−５−クロル−３−チオフエン酢酸、 ４−メチル−３−（２・３−ジメチルアニリ
ノ）−２−チオフエン酢酸、 ４−メチル−３−（２・３−ジメチルアニリ
ノ）−２−チオフエン酢酸−２−アセトキシ−メ
チルエステル、 ３−（２−クロルアニリノ）−４−メチル−２−
チオフエン酢酸、 ３−（２−クロルアニリノ）−４−メチル−２−
チオフエン酢酸ベンジルエステル、 ３−（２・３−ジクロルアニリノ）−４−メチル
−２−チオフエン酢酸、 ５−クロル−４−（２−メチル−４−トリフル
オルメチルアニリノ）−３−チオフエン酢酸、 ４−（２・４・６−トリクロルアニリノ）−５−
メチル−３−チオフエン酢酸、 ５−クロル−４−（２・４・６−トリクロルア
ニリノ）−３−チオフエン酢酸、 並びに酸の塩。 すぐれた化合物は次のものである： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸、 ４−（２・６−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸、 ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸、 ４−（３−クロル−２−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸、 ５−クロル−４−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸、 ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２−
チオフエン酢酸及びその塩。 本発明による化合物及びその塩は、例えば化合
物の急性炎症反応に対する影響（ねずみの後脚の
カラゲエニン水腫〔ウインター（Winter）その
他：プロシーデイング・オブ・ザ・ソサイアテ
イ・フオ・エクスペリメンタル・バイオロジー・
アンド・メデイシン（Proceeding of the
Society for Experimental Biology and
Medicine）第111巻（1962年）第544頁〕）並びに
慢性炎症経過（ねずみのコツトン−ペレツト
（Cotton−pellet）試験〔ウインター（Winter）
その他：ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・
アンド・エクスペリメンタル・セラピユテイクス
（Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics）第141巻（1963年）第369頁〕）及
びアジユバント−関節炎〔ペリン（Perrine）そ
の他、ブリテシエ・ジヤーナル・オブ・フアーマ
コロジー（Britisch Journal of Pharmacology）
第21巻（1963年）第127頁〕を測定する種々の試
験によつて立証することができるようにすぐれた
消炎性、鎮痛性及び解熱性を有する。その際該化
合物は公知技術の化合物、例えばドイツ特許第
1493705号明細書の化合物又は市販の薬剤、例え
ばインドメタシンにまさることが立証された。そ
の外に該化合物は比較的わずかな毒性によつてす
ぐれている。 それ故治療上有効でかつまた薬理学上認容性塩
の使用で、本発明による化合物は炎症、疼痛及び
熱の１つ以上の症状が生じる哺乳動物の多くの容
態を治療するのに適している。かゝる容態の例
は、リウマチ性同型団及び他の炎症性病気過程の
種々の炎症性変質疾病、例えば急性及び慢性多発
関節炎、骨関節炎、強直背椎炎、多発非炎症性関
節症、背椎症、関節リウマチ、リウマチ熱；軟部
リウマチ、例えば坐骨神経痛；疼痛をともなつた
手術後の腫脹及び炎症；関節滲漏液、捻挫及び骨
折による疼痛及び腫脹；歯外科学に関連した疼痛
及び炎症；種々の疼痛容態、例えば神経炎、頭痛
及び痙彎；並びに前記症状を生ぜしめかつ炎症抑
制性、鎮痛性及び／又は解熱性薬剤を必要とする
人体及び動物の容態である。 それ故本発明の課題は炎症、疼痛又は熱の１つ
以上の症状にかゝつた哺乳動物の治療法である。
この方法は、病気にかゝつた哺乳動物に一般式
、^*又は^**の化合物又はその塩の１種以
上の治療上有効でかつ薬理学上認容性量を投与す
ることよりなる。更に本発明の課題は前記疾病を
ぼくめつする場合の本発明による化合物の使用で
ある。同じようにして、本発明は前記疾病をぼく
めつするのに使用する薬剤を製造するために本発
明による化合物の使用を包含する。 更に本発明の課題は、１種以上の新規作用物質
を含有する薬剤に関する。場合により新規薬剤は
新規作用物質と共に、この作用物質の製薬上の担
体物質を含有する。この薬剤の作用物質含量は、
薬剤に対して１〜95重量％、好ましくは10〜85重
量％である。 薬剤は好ましくは経口的に、更に直腸に、塩の
溶液として非経口的に、例えば皮下、筋肉内又は
静脈内又は局所的（経皮的）に使用する。好まし
くは作用物質の製薬調剤は所望の投与と一致する
単位用量の形である。用量は、例えば錠剤、カプ
セル、坐薬か又は一定量の粉末、顆粒溶液、エマ
ルジヨン、懸濁液又はゲル又は軟膏であつてもよ
い。本発明の“単位用量”とは、活性成分の個々
の量を製薬希釈剤又は製薬担持物質と混合して含
有する物理的に決められた単位である。その際作
用物質の量は１個以上の単位が通常個々の治療投
与に必要であるように選ぶ。しかしながら単位
は、例えば刻み目を備えた錠剤で個々の治療投与
に半端、例えば細分し得る単位の1/2又は1/4を必
要とする場合には細分されていてもよい。 本発明による製薬調剤は、人間に使用する単位
用量の場合作用物質0.5〜500mg、好ましくは約
2.5〜250mg、殊に約５〜125mgを含有する。 小さい又は大きい体重を有する哺乳動物の使用
に対する単位用量は、小さいか又は大きい用量に
相応して選ぶことができる；このようにして、例
えば大きい動物、例えば牛の使用に対する単位用
量は作用物質50〜500mg、好ましくは100〜3000
mg、殊に150〜200mgを含有する。製薬調剤の治療
投与は毎日１〜４回、例えば各々食事後及び／又
は夕方に行なう。投薬用量は投与の頻度、治療時
間、病気の性質及び重さ及び患者の体重、年令及
び健康状態による。一般に１日の用量は哺乳動物
に対しては0.01〜35mg／Kg体重、好ましくは10
mg／Kg体重以下である。人体の使用に対する好ま
しい１日の用量は0.5〜５mg／Kg体重である。 一般に製薬調剤は本発明による作用物質及び固
体、半固体又は液体の混合物としてか又は例えば
カプセル、錠剤被膜の形の被覆剤として治療活性
成分に使用する非毒性製薬担持剤よりなる。担持
物質は、例えば薬剤の吸収助剤、成形助剤、甘味
剤、風味剤、着色剤又は保存剤として役立つこと
もできる。 経口的使用には、例えば錠剤、糖衣錠、例えば
ゼラチンからなる硬質又は軟質のカプセル、分散
性粉末、顆粒、水性又は油性懸濁液、エマルジヨ
ン、溶液又はシロツプが該当する。 錠剤は不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、
燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム又はラクトー
ス；造粒剤及び分配剤、例えばとうもろこし澱粉
又はアルギン酸塩；結合剤、例えば澱粉、ゼラチ
ン又はアカシアゴム；及び滑剤、例えばステアリ
ン酸アルミニウム又は−マグネシウム、タルク又
はシリコン油を含有していてもよい。該錠剤は付
加的に被膜を備えていてもよい。ゼラチンカプセ
ルは薬剤を固体、例えば炭酸カルシウム又はカオ
リン又は油、例えばオリーブ油、ピーナツ油又は
パラフイン油、希釈剤と混合して含有していても
よい。 水懸濁液は懸濁剤、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルコール、メチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウ
ム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム又は
アカシアゴム；分散剤及び湿潤剤、例えばポリオ
キシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレン
オキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビツ
トールモノオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエート又はレシチン；保存剤、例
えばメチル−又はプロピルヒドロキシベンゾエー
ト；風味剤；甘味剤、例えばサツカロース、ラク
トース、デキストロース、転化糖シロツプを含有
していてもよい。 油性懸濁液は、例えばピーナツ油、オリーブ
油、コツトン綿、ヤシ油又はパラフイン油、及び
濃稠化剤、例えば硬性パラフイン又はセチルアル
コール；更に甘味剤、風味剤及び酸化防止剤を含
有していてもよい。 水に分散し得る粉末及び顆粒は薬剤を分散剤、
湿潤剤及び懸濁剤、例えば前記のもの並びに甘味
剤、風味剤及び着色剤と混合して含有していても
よい。 エマルジヨンは、例えばオリーブ油、ピーナツ
油又はパラフイン油を乳化剤、例えばアカシアゴ
ム、トラガントゴム、ホスフアタイド、ソルビタ
ンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエート及び甘味剤及び風味剤と共に含
有していてもよい。 薬剤の直腸の使用には直腸の温度で融解する結
合剤、例えばカカオバター又はポリエチレングリ
コールを用いて製造する坐薬が得られる。 薬剤の非経口的使用には滅菌した注射用水懸濁
液、等滲透圧塩溶液又はその他の溶液が役立ち、
これらは分散剤又は湿潤剤及び／又は薬理学上認
容性希釈剤、例えばプロピレングリコール又はブ
チレングリコールを含有していてもよい。 新規フエニルアミノチオフエン酢酸と共に、製
薬調剤は、例えば他の薬剤群からなる１種以上の
薬理学上活性成分、例えば炎症抑制作用のコルチ
コステロイド（例えばプレドニソン、プレドニソ
ロン、デクサメタソン及びこれらの誘導体；鎮痛
剤、例えばピラゾロン誘導体、プロポキシフエ
ン、フエナセチン、サリチル酸誘導体等；筋肉緩
和剤、例えばピリダジン誘導体、カルバメート
（例えばフエンプロバメート）等；抗潰瘍作用を
有する物質；制酸剤（例えば三珪酸マグネシウム
及び水酸化アルミニウム）；局所血液貫流促進物
質、例えばニコチン酸誘導体及びジメチルスルホ
キシド；局麻剤（例えばリドカイン）及びビタミ
ン（例えばビタミンB₁−クロリド−ヒドロクロ
リド、ビタミンB₆−ヒドロクロリド、ビタミン
B₁₂−シアノ錯体及びチアミンジスルフアイド）
を含有していてもよい。 本発明の他の課題は、一般式のフエニルアミ
ノチオフエン酢酸又は^*又は^**〔式中
R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びｎ又は形成物の置
換分は前記のものを表わす〕の形成物及び無機及
び有機の塩基とのその塩の製造法である。 この方法は一般式： 〔式中R¹は水素原子、塩素原子、臭素原子又はメ
チル基を表わし、R³は水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、アルコキシ基又はトリフルオル
メチル基を表わし、R⁴はR³のものを表わし、R⁵
は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表わ
し、R⁷は−CH₂−Ｇ基又はR⁸と一緒に−CH₂−
CO基を表わし、R⁸は水素原子又はR⁷と一緒に−
CO−CH₂基を表わし、Ｇはカルボン酸基の官能
性誘導体を表わし、ｎは１又は２である〕の官能
性カルボン酸誘導体を加溶媒分解、即ち水素添加
分解又は熱分解して一般式の化合物又はその塩
にし、場合により引続き得られた一般式の酸又
はエステルを常法で相互に及び／又は塩に変換す
ることからなる。 更に、本発明の課題は式^*のフエニルアミノ
チオフエン酢酸及びその塩の製造法であり、これ
は一般式^* 〔式中Ｒ^1*は水素原子、塩素原子、臭素原子又は
メチル基を表わし、Ｒ^3*は水素原子、塩素原
子、メチル基又はトリフルオルメチル基を表わ
し、Ｒ^4*はＲ^3*のものを表わし、Ｒ^5*は水素
原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^7*は−CH₂−Ｇ
^*基又はＲ^8*と一緒になつて−CH₂−CO基を表
わし、Ｒ^8*は水素原子又はＲ^7*と一緒になつて
−CO−CH₂基を表わし、Ｇ^*はカルボン酸基の
官能性誘導体を表わす〕の官能性フエニルアミノ
チオフエン酢酸誘導体を加溶媒分解して一般式
^*の化合物又はその塩にし、場合により引続き得
られた一般式^*の酸又はエステルをハロゲン化
及び／又は常法で相互に及び／又は塩に変換する
ことからなる。 この方法のすぐれた実施形式ではＧ^*はニトリ
ル基、アルキル基の炭素原子１〜７個を有するカ
ルボン酸アルキルエステル基、カルボン酸ベンジ
ルエステル基又はカルボン酸アミド基を表わす
^*式の化合物から出発する。 本発明の他の課題は、式^**のフエニルアミ
ノチオフエン酢酸及びその塩の製造法であり、こ
れは (a) 一般式^**： 〔式中Ｒ^1**は水素原子又はメチル基を表わ
し、Ｒ^3**は水素原子、塩素原子、メチル基
又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ^4**
はＲ^3**のものを表わし、Ｒ^5**は水素原子
又は塩素原子を表わし、Ｒ^7**は−CH₂−Ｇ
^**基又はＲ^8**と一緒になつて−CH₂−CO
基を表わし、Ｒ^8**は水素原子又はＲ^7**と
一緒になつて−CO−CH₂基を表わし、Ｇ^**
はカルボン酸基の官能性誘導体を表わす〕の官
能性フエニルアミノチオフエン酢酸誘導体を加
溶媒分解して一般式^**の化合物又はその塩
にし、場合により引続き得られた一般式^**
の酸又はエステルを常法で相互に及び／又は塩
に変えるか又は (b) 一般式^**： 〔式中Ｒ^1**は水素原子又はメチル基を表わ
し、Ｒ^3**は水素原子、塩素原子、メチル基
又はトリフルオルメチル基を表わし、Ｒ^4**
はＲ^3**のものを表わし、Ｒ^5**は水素原子
又は塩素原子を表わし、Ｒ^9**は水素原子又
は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わ
す〕のフエニルアミノチオフエン酢酸誘導体又
はその塩を還元し、場合により引続き得られた
一般式^**の酸又はエステルを常法で相互に
及び／又は塩に変換することからなる。 方法(a)のすぐれた実施形式では、Ｒ^7**は−
CH₂−Ｇ^**基、Ｒ^8**は水素及びＧ^**はニ
トリル基、アルキル基に炭素原子１〜７個を有す
るカルボン酸アルキルエステル基、カルボン酸ベ
ンジルエステル基又はカルボン酸アミド基を表わ
す式^**の化合物から出発する。別法(b)が別法
(a)に対してすぐれている。 カルボン酸誘導体の加溶媒分解とは、水素添加
分解又は熱分解である。加溶媒分解としては、な
かんずく加水分解及びアルコール分解が該当す
る。一般式、^*又は^**の官能性カルボン
酸誘導体を加水分解するためには、水を放出する
媒体を使用し、これは全部又は１部分水からなる
か又は反応条件で水又はOHのイオンを脱離する
薬品からなる。反応は均一系反応として行なうこ
とができ、この場合多くは極性有機溶剤か又は溶
解助剤の存在で操作する。好ましくは溶剤として
は、例えば低分子のアルコール、ジオキサン、ア
セトン、低分子のカルボン酸、Ｎ−メチル−ピロ
リドン、スルホラン又はジメチルスルホキシドを
使用する。しかし反応は不均一系反応として行な
うこともできる。水を放出する媒体のPHは使用せ
るフエニルアミノチオフエン酢酸誘導体の化学的
性質にもよるが、一般式、^*又は^**の所
望の化合物の性質にもよる；従つてPHは中性、酸
性又は塩基性であつてもよい。PHは酸、塩基又は
緩衝剤で所望の値に調節する。反応温度は０℃と
水を放出する媒体の沸点との間、一般に０〜150
℃、殊に20〜120℃である。温度は個々には圧下
か又は標準圧で操作するかどうかによる。反応時
間はバツチ、反応温度及び他の反応要因によつて
10分〜20時間である。完結した加水分解後にフエ
ニルアミノチオフエン酢酸は常法、例えば場合に
よりその溶液を濃縮しての再結晶か又はその溶液
の酸性化によつて単離する。その精製のために
は、そのアルカリ性溶液を、アルカリ性溶液と混
合し得ない有機溶剤、例えばエーテル、ベンゾー
ル、クロルベンゾール、クロロホルム又は塩化メ
チレンで抽出することができる。 アルコール分解は、好ましくはＧ、Ｇ^*又はＧ
^**がニトリル基を表わす一般式、^*又は
^**のカルボン酸誘媒体で行なう。このために全
部又は１部分該当するアルコール及びプロトン供
与体からなる媒体を塩酸ガス、例えばメタノール
と一緒に使用する。反応温度は−20〜50℃、殊に
０〜20℃である反応時間は（反応温度及び他の要
因によつて）30分〜10時間である。完結したアル
コール分解後に、形成したエステルを常法で単離
する。 水素添加分解の形の加溶媒分解は、Ｇ、Ｇ^*又
はＧ^**がカルボン酸ベンジルエステル基を表わ
す一般式、^*又は^**の化合物で行なう。
この加溶媒分解は常用の条件下に、例えばパラジ
ウムカーボン又は白金を用いて−10〜50℃、好ま
しくは室温で圧力１〜200バール、好ましくは１
〜10バールで不活性溶剤、例えばメタノール、酢
酸エチルエステル又は好ましくは氷酢酸の存在で
水素で行なう。 熱分解の形の加溶媒分解はＧ、Ｇ^*又はＧ^**
がカルボン酸−tert−アルキルエステル基、好ま
しくはtert−ブチルエステル基を表わす一般式
、^*又は^**のフエニルアミノチオフエン
酢酸誘導体で行なう。 この反応は常用の条件下に場合により不活性有
機溶剤、例えばクロルベンゾール、キシロール又
はトルオール中で酸性触媒、例えばｐ−トルオー
ルスルホン酸が存在しないか又は好ましくは存在
して30〜200℃、好ましくは70〜150℃に加熱する
ことによつて行なう。 一般式、^*又は^**のフエニルアミノチ
オフエン酢酸のその塩への変換は一般式、^*
又は^**のフエニルアミノチオフエン酢酸誘導
体のヒドロキシルイオンで直接的にアルカリ性加
溶媒分解によつて行なうことができる。アルカリ
性反応成分としては、好ましくはその塩が望まれ
る無機又は有機の塩基を使用する。しかしながら
一般式、^*又は^**のフエニルアミノチオ
フエン酢酸を化学的当量の相応する塩基と反応さ
せるか又は容易に溶解する塩を二重反応によつて
難溶性塩に変えるか又は任意の塩を薬理学上認容
性塩に変えることによつても塩が得られる。 原料又は中間生成物として使用した式、^*
又は^**のフエニルアミノチオフエン酢酸誘導
体は、同じようにして新規化合物である。該誘導
体は公知方法で製造する。このようにして式、
^*又は^**のニトリルは相応するハロゲンメ
チル化合物、即ちＧがハロゲン原子、好ましくは
臭素−又は塩素原子を表わす式、^*又は^*
＊の化合物からアルカリ金属−又はアルカリ土類
金属シアン化物、例えばシアン化ナトリウム、シ
アン化カリウム、又はシアン化バリウムと反応さ
せることによつて得られる。反応は好ましくは中
性又は二極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド
中か又は二相系で相変換触媒、例えば塩化ベンジ
ルトリメチルアンモニウムの存在で温度０〜80℃
で行なう。 一般式、^*及び^**のフエニルアミノチ
オフエン酢酸エステルは、ニトリルからアルコー
ル分解によつて容易に得られる；更に一般式、
^*及び^**の遊離酸からアルコールと水の放
出条件下に反応させるか又は酸及び塩をアルキル
化剤、例えばベンジルエステルと反応させ、銀塩
をハロゲン化ベンジルと反応させることによつて
得られる。 ハロゲンメチル化合物は、相応するフエニルア
ミノチオフエンカルボン酸又は−カルボン酸エス
テルをその次のハロゲン化と共に還元することに
よつて得られる。還元剤としては、例えばボラン
化ナトリウム、ナトリウム／エタノール又は水素
化リチウムアルミニウムが適当である。反応は好
ましくは不活性溶剤、例えば開鎖状又は環状エー
テル、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フラン中で温度０〜25℃で行なう。生じたヒドロ
キシメチル化合物はハロゲン化水素、例えば塩化
水素又は臭化水素と反応させることによつてハロ
ゲンメチル化合物に変える。反応は極性、好まし
くは水性媒体、例えば濃塩酸中で温度10〜50℃で
行なう。 ４−フエニルアミノチオフエン−３−カルボン
酸は、ドイツ特許第1493705号明細書によつて得
られる。相応するエステルはこの酸をアルコール
と公知方法で反応させることにより得られる。３
−フエニルアミノチオフエン−２−カルボン酸又
はそのエステルは、ドイツ特許第1493705号明細
書と同じようにして、３−オキソ−テトラヒドロ
チオフエン−２−カルボン酸メチルエステル又は
−エチルエステル〔ムーレ（E.E.Moore）及びム
ール（M.B.Moore）、ジヤーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサアテイ（Journal of
the American Chemical Society）第68巻（1946
年）第910頁；エラストフ（Erastov、O.A.）；
イグナテバ（lgnat′eva、S.N.）、キム・ゲテロト
シキル・ソエデイン・（Khim.Geterotsikl.
Soedin.）1971年、第７巻(11)第1473〜80頁〕を
R³、R⁴、R⁵によつて置換されているアニリンと
反応させ、引続き脱水素し、場合により加水分解
することによつて得られる。 場により得られた一般式^*の化合物の引続く
ハロゲン化は、公知方法で行なう。チオフエン環
のハロゲン化のハロゲン化剤としては、例えば遊
離塩素又は臭素、Ｎ−ハロゲンアミド及び−イミ
ド、塩化スルフリル又は五塩化燐が該当する。ハ
ロゲン化剤との反応は公知方法で、例えば不活性
非水性溶剤、例えば塩素化炭化水素又は酢酸（例
えば塩素、臭素又は塩化スルフリル）中で温度−
40〜20℃、好ましくは−20〜０℃で過剰量か又は
好ましくは等量のハロゲン化剤で行なうことがで
きる。一般に反応は、ハロゲン化剤の添加後10分
〜２時間で終了する。 一般式、^*又は^**のフエニルアミノチ
オフエン酢酸ラクタム、即ちR⁷、Ｒ^7*、又はＲ^7
＊＊がR⁸、Ｒ^8*又はＲ^8**と一緒になつて−
CH₂−CO基及びR⁸、Ｒ^8*又はＲ^8**がR⁷、Ｒ^7
＊又はＲ^7**と一緒になつて−CO−CH₂基を表
わす化合物の加水分解は、公知方法で極性溶剤、
例えばアルコール、例えばメタノール中で温度20
℃〜溶剤の沸騰温度でアルカリ性又は酸性けん化
することによつて行なう。 反応は−反応温度によつて−一般に２時間後に
終了する。 一般式^**のフエニルアミノチオフエン酢酸
誘導体の還元は、公知方法で適当な還元剤、例え
ば硼水素化ナトリウムと不活性溶剤、例えばテト
ラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド中で温
度０゜〜溶剤の沸騰温度、好ましくは50〜80℃で
反応させることによつて行なう。反応時間は温度
によつて１〜５時間である。 式^**の化合物は、相応する３−フエニルア
ミノチオフエンを塩化蓚酸アルキルエステルと反
応させ、引続きけん化することによつて得られ
る。 反応は助塩基例えばピリジン又はトリエチルア
ミンの存在で不活性溶剤、例えば環状又は開鎖状
エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジエチ
ルエーテル中で温度０〜50℃、好ましくは室温で
行なう。 ３−フエニルアミノチオフエンは、４−フエニ
ルアミノ−３−チオフエンカルボン酸を、例えば
温度120〜200℃への加熱により脱カルボキシル化
することにより得られる。 粗製生成物としてのヒドロキシメチル−及びハ
ロゲンメチル化合物は比較的不安定な化合物であ
る；それ故このものは好ましくは得られた後折り
返し更に反応させ、その際場合により精製操作を
放棄する。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 １ ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリル31ｇ（0.11モル）を、水酸化
ナトリウム110ｇを水450ml及びメタノール220ml
にとかした溶液中で４時間煮沸する。熱湯２で
希釈し、トルオールで抽出し、水相を酸性にし、
生じた４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チ
オフエン酢酸の沈殿物を吸引過する。沈殿物を
ジイソプロピルエーテルと煮沸し、乾燥し、その
後179〜180℃で融解する。 同じようにして ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエンア
セトニトリル、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリル、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエンアセトニトリル、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−３
−チオフエンアセトニトリル、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ−３−
チオフエンアセトニトリル又は ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３−
チオフエンアセトニトリル、 からメタノール性水酸化ナトリウム溶液と煮沸
し、相応する後処理によつて ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエン酢
酸（融点125−126.5℃）、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸（融点152.5−153℃）、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸（融点168−169℃）、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−３
−チオフエン酢酸、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸（融点105−106℃）又は ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸（融点108−109℃） が得られる。 例 ２ ４−（３−クロル−２−メチルアニリノ）−３−
チオフエンアセトニトリル26.3ｇ（0.1モル）を
濃硫酸135mlに加え、20℃で１時間撹拌し、水49
mlを滴加し、100℃に３時間加熱する。氷に注
ぎ、生じた沈殿物を吸引過する。ジイソプロピ
ルエーテルから再結晶させることによつて、４−
（３−クロル−２−メチルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸（融点126〜128℃）が得られる。 同じようにして ４−（２・６−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエンアセトニトリル、 ４−（２−クロル−３−メチルクロルアニリ
ノ）−３−チオフエンアセトニトリル、 ４−（２・６−ジフルオルアニリノ）−３−チオ
フエンアセトニトリル、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリル、 ５−クロル−４−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）−３−チオフエンアセトニトリル、 ４−（２−クロルアニリノ）−５−メチル−３−
チオフエンアセトニトリル又は ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−５−メチル
−３−チオフエンアセトニトリル から濃硫酸で加溶媒分解することによつて ４−（２・６−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸（融点159−160℃）、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸（融点105−106℃）、 ４−（２・６−ジフルオルアニリノ）−３−チオ
フエン酢酸（融点151℃）、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸（融点152.5−153℃）、 ５−クロル−４−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸（分解点141−142℃）、 ４−（２−クロルアニリノ）−５−メチル−３−
チオフエン酢酸（融点196℃）又は ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−５−メチル
−３−チオフエン酢酸（融点155−156℃） が得られる。 例 ３ ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリル31ｇ（0.11モル）をメタノー
ル30mlにとかす。溶液に10℃で塩化水素ガスを飽
和させ、10℃で４時間放置する。引続き水200ml
に注ぎ、ジエチルエーテル100mlで抽出し、エー
テル相を水50mlで洗浄し、乾燥し、濃縮する。油
として、４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸メチルエステルが得られる。 同じようにして、エタノール（メタノールの代
りに）で加溶媒分解することによつて、４−
（２・６−ジクロルアニル）−３−チオフエン酢酸
エチルエステル（融点64〜65℃）が得られる。 同じようにして ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエンアセトニトリル からメタノール性塩酸で加溶媒分解することによ
つて ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸メチルエステル（融点90−100
℃） が得られる。 例 ４ 例１〜例３にあげたニトリルが、次の方法で得
られる： (a) ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−クロ
ルメチルチオフエン29.2ｇ及びシアン化カリウ
ム13ｇ（0.2モル）を、ジメチルホルムアミド
250ml及び水0.5mlにとかし、45℃に１時間加熱
する。氷に注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出
し、酢酸エステル相を水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮する。油状残渣として、
４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリルが残留し、これは放置する
と結晶する（融点81〜83℃）。 同じようにして ３−（２−クロルアニリノ）−４−クロルメチ
ルチオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２−クロル−６−
メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２−クロル−３−
メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２・６−ジクロル
−３−メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（３−クロル−２−
メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２・６−ジフルオ
ルアニリノ）−チオフエン、 ３−（２−クロルアニリノ）−４−クロルメチ
ル−２−メチルチオフエン又は ４−クロルメチル−３−（２・６−ジクロル
アニリノ）−２−メチルチオフエン をシアン化カリウムと反応させ、相応する後処
理によつて ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエン
アセトニトリル（油）、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３
−チオフエンアセトニトリル（油）、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３
−チオフエンアセトニトリル、 ４−（２・６−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエンアセトニトリル（油）、 ４−（３−クロル−２−メチルアニリノ）−３
−チオフエンアセトニトリル（油）、 ４−（２・６−ジフルオルアニリノ）−３−チ
オフエンアセトニトリル（油）、 ４−（２−クロルアニリノ）−５−メチル−３
−チオフエンアセトニトリル（油）又は ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−５−メチ
ル−３−チオフエンアセトニトリル（融点115
℃） が得られる。 選択的に、原料ニトリルが次の方法で得られ
る： ジメチルスルホキシド15mlにとかした３−ク
ロルメチル−４−（２−クロル−３−メチルア
ニリノ）−チオフエン2.72ｇ（10ミリモル）
を、シアン化ナトリウム650mgをジメチルスル
ホキシド15mlにとかした溶液に40℃で滴加す
る。なお３時間撹拌し、水に注ぎ、酢酸エチル
で３回抽出する。合した抽出物を6N−塩酸及
び水50ml当りで洗浄し、乾燥し、濃縮する。油
として粗製の４−（２−クロル−３−メチルア
ニリノ）−３−チオフエンアセトニトリルが得
られる。 同じようにして ３−クロルメチル−４−（２・６−ジメチル
アニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（４−メトキシ−２
−メチルアニリノ）−チオフエン又は ３−クロルメチル−４−（３−トリフルオル
メチルアニリノ）−チオフエン をシアン化ナトリウムと反応させることによつ
て ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオ
フエンアセトニトリル、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−
３−チオフエンアセトニトリル又は ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３
−チオフエンアセトニトリル が得られる。 (b) クロルメチル化合物が次の方法で得られる： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオ
フエンメタノール27.4ｇ（0.1モル）を濃塩酸
溶液800mlにとかし、８時間放置し、氷に注
ぎ、トルオールで抽出する。有機相を炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮する。
残渣を石油エーテルから再結晶させることによ
つて、３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−
クロルメチルチオフエン（融点89〜92℃）が得
られる。 同じようにして ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエン
メタノール、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオ
フエンメタノール、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−
３−チオフエンメタノール、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール、 ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール、 ４−（２・６−クロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエンメタノール、 ４−（３−クロル−２−メチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール、 ４−（２・６−ジフルオルアニリノ）−３−チ
オフエンメタノール、 ４−（２−クロルアニリノ）−５−メチル−３
−チオフエンメタノール又は ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−５−メチ
ル−３−チオフエンメタノール を塩酸水溶液と反応させることによつて ３−（２−クロルアニリノ）−４−クロルメチ
ル−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２・６−ジメチル
アニリノ）−チオフエン（融点149℃）、 ３−クロルメチル−４−（２−クロル−６−
メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（４−メトキシ−２
−メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２−クロル−３−
メチルアニリノ）−チオフエン（融点60−63
℃）、 ３−クロルメチル−４−（３−トリフルオル
メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２・６−ジクロル
−３−メチルアニリノ）−チオフエン（融点68
−70℃）、 ３−クロルメチル−４−（３−クロル−２−
メチルアニリノ）−チオフエン、 ３−クロルメチル−４−（２・６−ジフルオ
ルアニリノ）−チオフエン、 ３−（２−クロルアニリノ）−４−クロルメチ
ル−２−メチルチオフエン（油）又は ４−クロルメチル−３−（２・６−ジクロル
アニリノ）−２−メチルチオフエン（融点63−
65℃） が得られる。 (c) メタノールを次の方法で製造する： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオ
フエンカルボン酸（テトラヒドロフラン350ml
に溶解）57.63ｇ（0.2モル）を、水素化リチウ
ムアルミニウム7.59ｇ（0.2モル）を無水テト
ラヒドロフラン170mlに懸濁させた懸濁液に撹
拌及び窒素下に15℃で１時間に滴加する。引続
き室温で１時間撹拌する。反応混合物を氷で冷
した水２で加水分解し、希硫酸でPH５に酸性
にし、酢酸エチル1.5で抽出する。抽出物を
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、その際大量の収率で４−
（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン
メタノールが粘稠性油として生じ、これは徐々
に凝固する。シクロヘキサンから再結晶させる
ことによつて、純粋の４−（２・６−ジクロル
アニリノ）−３−チオフエンメタノール（融点
96〜97℃）が得られる。 同じようにして ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエン
カルボン酸、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオ
フエンカルボン酸、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−
３−チオフエンカルボン酸、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸又は ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸 を水素化リチウムアルミニウムで還元すること
によつて ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエン
メタノール（油）、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオ
フエンメタノール（融点87℃）、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール（融点93−95℃）、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−
３−チオフエンメタノール、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール又は ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール が得られる。 同じようにして ４−（２・６−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエンカルボン酸メチルエステ
ル、 ４−（３−クロル−２−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル、 ４−（２・６−ジフルオルアニリノ）−３−チ
オフエンカルボン酸メチルエステル、 ４−（２−クロルアニリノ）−５−メチル−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル又は ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−５−メチ
ル−３−チオフエンカルボン酸メチルエステル を水素化リチウムアルミニウムで還元すること
によつて ４−（２・６−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエンメタノール（融点121−
122℃）、 ４−（３−クロル−２−メチルアニリノ）−３
−チオフエンメタノール（油）、 ４−（２・６−ジフルオルアニリノ）−３−チ
オフエンメタノール（融点124−126℃）、 ４−（２−クロルアニリノ）−５−メチル−３
−チオフエンメタノール（油）又は ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−５−メチ
ル−３−チオフエンメタノール（融点64−65
℃） が得られる。 (d) アニリノチオフエンカルボン酸又はアニリノ
チオフエンカルボン酸エステルが次の方法で得
られる： ４−オキソ−テトラヒドロ−３−チオフエン
カルボン酸メチルエステル15.9ｇ（0.1モル）、
２・６−ジクロルアニリン17.5ｇ及びｐ−トル
オールスルホン酸200mgを、ジクロルエタン500
ml中で水分離器を用いて６時間加熱する。溶液
を−25℃に冷却し、ジクロルエタン100mlにと
かした臭素52.5ｇを滴加する。更に５分間撹拌
し、10％の亜硫酸ナトリウム溶液100mlを加
え、有機相を分離し、水及びソーダ溶液で洗浄
し、乾燥し、濃縮する。球管蒸溜（沸点140
℃／10^-2パスカル）によつて、純粋の４−
（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン
カルボン酸メチルエステルが得られる。 同じようにして ４−オキソ−テトラヒドロ−３−チオフエン
カルボン酸メチルエステル及び ２・６−ジクロル−３−メチルアニリン、 ３−クロル−２−メチルアニリン又は ２・６−ジフルオルアニリンから 生成物として ４−（２・６−ジクロル−３−メチルアニリ
ノ）−３−チオフエンカルボン酸メチルエステ
ル、４−（３−クロル−２−メチルアニリノ）−
３−チオフエンカルボン酸メチルエステル（融
点80−82℃）又は ４−（２・６−ジフルオルアニリノ）−３−チ
オフエンカルボン酸メチルエステル（融点90−
92℃） が得られる。 同じようにして ５−メチル−４−オキソ−テトラヒドロ−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル及び ２−クロルアニリン又は ２・６−ジクロルアニリンから ４−（２−クロルアニリノ）−５−メチル−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル（融点
64−65℃）又は ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−５−メチ
ル−３−チオフエンカルボン酸メチルエステル
（融点86℃） が得られる。 又は ４−メチル−３−オキソ−テトラヒドロ−２
−チオフエンカルボン酸メチルエステル及び ２・６−ジクロルアニリンから ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ル−２−チオフエンカルボン酸メチルエステル
（融点110−112℃） が得られる。 アニリノチオフエンカルボン酸を製造するた
めには、次のようにして行なうこともできる： ３−オキソ−テトラヒドロ−２−チオフエン
カルボン酸メチルエステル15.9ｇ（0.1モル）、
２−クロル−３−メチルアニリン14.2ｇ及びｐ
−トルオールスルホン酸200mgを、トルオール
500ml中で水分離器を用いて６時間加熱する。
引続きクロルアニル24.6ｇ10.1モル）を添加
し、なお１時間煮沸する。冷却し、過し、
液を2N−苛性ソーダ溶液、二亜チオン酸ナト
リウム及び水100ml当りで洗浄し、濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフイー（珪酸ゲル、ト
ルオール／酢酸エステル４／１）によつて精製
する。３−（２−クロル−３−メチルアニリ
ノ）−２−チオフエンカルボン酸メチルエステ
ルが油として得られる。 同じようにして ３−オキソ−テトラヒドロ−２−チオフエン
カルボン酸メチルエステル及び ２・６−ジクロルアニリン、 ２・４−ジクロル−５−メチルアニリン又は ２−クロル−５−メチルアニリンから 次の化合物： ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオ
フエンカルボン酸メチルエステル、 ３−（２・４−ジクロル−５−メチルアニリ
ノ）−２−チオフエンカルボン酸メチルエステ
ル又は ３−（２−クロル−５−メチルアニリノ）−２
−チオフエンカルボン酸メチルエステル が得られる。 アニリノチオフエンカルボン酸エステルのけ
ん化は次のようにして行なう： ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ル−２−チオフエンカルボン酸メチルエステル
3.18ｇ（0.1モル）を、メタノール300ml及び6N
−苛性ソーダ溶液100ml中で６時間煮沸する。
引続きメタノールを溜去し、水に吸収させ、ト
ルオールで洗浄する。水相を酸性にし、エーテ
ルで抽出する。有機相を乾燥し、漂白土（例え
ばトシル（Tonsil））で澄明にし、濃縮す
る。トリオールから再結晶させることによつ
て、 ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ル−２−チオフエンカルボン酸（融点157−158
℃）が得られる。 同じようにして ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエン
カルボン酸メチルエステル、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオ
フエンカルボン酸メチルエステル、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−
３−チオフエンカルボン酸メチルエステル、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル又は ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル からけん化することによつて ４−（２−クロルアニリノ）−３−チオフエン
カルボン酸、 ４−（２・６−ジメチルアニリノ）−３−チオ
フエンカルボン酸、 ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸、 ４−（４−メトキシ−２−メチルアニリノ）−
３−チオフエンカルボン酸、 ４−（２−クロル−３−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸又は ４−（３−トリフルオルメチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸 が得られる。 (e) オキソ−テトラヒドロ−チオフエンカルボン
酸は公知であるか又は次のようにして製造す
る： メタクリル酸メチルエステル100ｇ（１モ
ル）を、チオグリコール酸メチルエステル106
ｇ及びピペリジン１mlに滴加する。反応混合物
を、ナトリウムメチレート40ｇをメタノール
200mlにとかした溶液に滴加する。更に1/2時間
撹拌し、水に注ぎ酸性にし、塩化メチレンで抽
出し、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥する。蒸溜後、４−メチル−３−オキソ−
テトラヒドロ−２−チオフエンカルボン酸メチ
ルエステル（沸点110〜115℃／14パスカル）が
得られる。 同じようにしてアクリル酸メチルエステル及
びチオ乳酸メチルエステルから ５−メチル−４−オキソ−テトラヒドロ−３
−チオフエンカルボン酸メチルエステル（沸点
112℃／14パスカルが得られる。 例 ５ ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２−
チオフエングリオキシル酸エチルエステル0.32ｇ
（１ミリモル）及びボラン化ナトリウム１ｇを、
ジメチルホルムアミド10ml中で80℃に２時間加熱
する。引続き水に注ぎ、エーテルで洗浄し、水相
を酸性にし、酢酸エステルで抽出する。有機相を
濃縮し、カラムクロマトグラフイー（珪酸ゲル／
塩化メチレン）によつて、初留で３−（２−クロ
ル−６−メチルアニリノ）−２−チオフエン酢酸
エチルエステルが得られる。 同じようにして ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エングリオキシル酸エチルエステルからボラン化
ナトリウムで還元することによつて ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸エチルエステルが得られる。 例 ６ ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エングリオキシル酸3.16ｇ（10ミリモル）及びボ
ラン化ナトリウム２ｇを、ジメチルホルムアミド
10ml中で80℃に４時間加熱する。水に注ぎ、トル
オールで抽出し、液相を酸性にし、酢酸エステル
で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮する。トルオー
ルから再結晶させることによつて、３−（２・６
−ジクロルアニリノ）−２−チオフエン酢酸（融
点164〜168℃）が得られる。 同じようにして ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２−
チオフエングリオキシル酸又は ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチル
−２−チオフエングリオキシル酸からボラン化ナ
トリウムで還元し、相応する後処理によつて ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２−
チオフエン酢酸（融点147−149℃）又は ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチル
−２−チオフエン酢酸（融点126−128℃）が得ら
れる。 原料化合物は次の方法で得られる： (a) ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオ
フエングリオキシル酸エチルエステル3.44ｇ
（10ミリモル）をエタノール10ml中で水酸化カ
リウム１ｇと、10分間後に均一な溶液が得られ
るまで撹拌する。水50mlで希釈し、酸性にし、
酢酸エステルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮
する。少量のトルオールを有するシクロヘキサ
ンから再結晶させることによつて、３−（２・
６−ジクロルアニリノ）−２−チオフエングリ
オキシル酸が得られる。 同じようにして ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２
−チオフエングリオキシル酸エチルエステル及
び ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ル−２−チオフエングリオキシル酸エチルエス
テルからエタノール性苛性カリ溶液でけん化す
ることにより ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２
−チオフエングリオキシル酸（融点127−136
℃）及び ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ル−２−チオフエングリオキシル酸（融点126
−128℃）が得られる。 (b) ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−チオフエ
ン2.44ｇ（10ミリモル）、トリエチルアミン
1.01ｇ及びクロルオキサル酸エチルエステル
1.37ｇ（10ミリモル）を、テトラヒドロフラン
20ml中で室温で10時間撹拌する。水及び酢酸エ
ステルそれぞれ100mlを加え、有機相を乾燥
し、濃縮する。エタノールから再結晶させるこ
とによつて、３−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）−２−チオフエングリオキシル酸エチルエ
ステルが得られる。 同じようにして ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−チ
オフエン及び ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
チルチオフエン 及びクロルオキサル酸エチルエステルから ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２
−チオフエングリオキシル酸エチルエステル
（融点155−156℃）及び ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ル−２−チオフエングリオキシル酸エステルが
得られる。 (c) ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオ
フエンカルボン酸（例4d参照）2.88ｇ（10ミリ
モル）を、球管蒸溜器中で16パスカル及び150
℃で脱カルボキシル化する。溜出物として、純
粋の３−（２・６−ジクロルアニリノ）−チオフ
エンが得られる。 同じようにして ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３
−チオフエンカルボン酸及び ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ル−２−チオフエンカルボン酸から ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−チ
オフエン又は ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−４−メチ
ルチオフエンが得られる。 例 ７ ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸メチルエステル316.2mg（１ミリモル）
を、2N−苛性ソーダ溶液11mlを水4.5ml及びメタ
ノール３mlにとかした溶液中で１時間煮沸する。
引続き水20mlを加え、塩化メチレン20mlで抽出
し、水相を酸性にする。生じた沈殿物を吸引過
し、ジイソプロピルエーテル５mlで洗浄する。４
−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン
酢酸（融点179〜180℃）が得られる。 同じようにして、５−クロル−４−（２−クロ
ル−６−メチルアニリノ）−３−チオフエン酢酸
メチルエステルからメタノール性苛性ソーダ溶液
と煮沸し、相応する後処理によつて５−クロル−
４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−チ
オフエン酢酸（融点143〜146℃）が得られる。 例 ８ ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸エチルエステル330mg（１ミリモル）
を、水酸化カリウム１ｇとエタノール５ml中で１
時間煮沸する。引続き水20mlで希釈し、塩化メチ
レン20mlで抽出する。水溶液を酸性にし、生じた
沈殿物を吸引過し、ジイソプロピルエーテル３
mlで洗浄する。３−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）−２−チオフエン酢酸（融点164〜168℃）が
得られる。 同じようにして ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２−
チオフエン酢酸エチルエステル ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸メチルエステル又は ５−クロル−４−（２−クロル−６−メチルア
ニリノ）−３−チオフエン酢酸メチルエステルか
らメタノール性苛性カリ溶液と煮沸し、相応する
後処理によつて ３−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−２−
チオフエン酢酸（融点147−149℃） ３−（２・６−ジクロルアニリノ）−２−チオフ
エン酢酸（融点164−168℃）又は ５−クロル−４−（２−クロル−６−メチルア
ニリノ）−３−チオフエン酢酸（融点143−146
℃）が得られる。 例 ９ ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸−tert−ブチルエステル357mg（１ミリ
モル）を、ｐ−トルオールスルホン酸10mgとトル
オール中で２時間加熱して沸騰させる。反応溶液
を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、４−（２・６−
ジクロルアニリノ）−３−チオフエン酢酸（融点
179〜180℃）が得られる。 原料化合物は次の方法で得られる： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸メチルエステル316mg（１ミリモル）
を、tert−ブタノール20ml及び濃硫酸２ml中で60
℃に２時間加熱する。過剰量のアルコールを溜去
する。カラムによるクロマトグラフイー（珪酸／
塩化メチレン）によつて、初留に４−（２・６−
ジクロルアニリノ）−３−チオフエン酢酸−tert
−ブチルエステルが得られる。 例 10 ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸ベンジルエステル393mg（１ミリモル）
を、10％のパラジウム／活性炭50mgの存在で室温
及び大気圧で酢酸エステル100ml及び氷酢酸10ml
よりなる混合物中で回転水素化装置で理論量の水
素で吸収されるまで水素添加分解する。触媒を
過し、液を真空中で濃縮し、残渣を1N−苛性
ソーダ溶液に溶解する。水溶液をトルオールで抽
出し、1N−塩酸で酸性にし、再びトルオールで
抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。４−
（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン酢
酸（融点179〜180℃）が得られる。 原料化合物は次の方法で得られる： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸メチルエステル316mg（１ミリモル）
を、カリウムベンジルアルコレート10mgをベンジ
ルアルコール20mlとかした溶液に加える。室温で
２時間撹拌し、真空中で過剰のアルコールを蒸溜
し、残渣として４−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸ベンジルエステルが得
られる。 例 11 ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトアミド30.1ｇ（0.1モル）を、濃硫酸
135ml及び水49ml中で100℃に３時間加熱する。氷
に注ぎ、生じた４−（２・６−ジクロルアニリ
ノ）−３−チオフエン酢酸の沈殿物を吸引過す
る。沈殿物をジイソプロピルエーテルと煮沸し、
乾燥し、その後179〜180℃で融解する。 原料化合物は次の方法で得られる： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリル28.3ｇ（0.1モル）を濃硫酸
150mlに加え、室温で１時間撹拌する。氷に注
ぎ、生じた沈殿物も吸引過する。酢酸エステル
から再結晶させることによつて、４−（２・６−
ジクロルアニリノ）−３−チオフエンアセトアミ
ド（融点172〜173℃）が得られる。 例 12 ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリル283mg（１ミリモル）を塩化
メチレン20mlにとかした溶液に、−15℃で塩化ス
ルフリル135mgを塩化メチレン５mlにとかした溶
液に適加する。10分間後に二亜チオン酸ナトリウ
ム及び2N−苛性ソーダ溶液３mlを加える。有機
相を分離し、乾燥し、漂白土（例えばトシル
（Tonsil））で澄明にし、濃縮する。メタノール
から再結晶させることによつて、５−クロル−４
−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン
アセトニトリル（融点128〜128.5℃）が得られ
る。 同じようにして ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸メチルエステルから塩化スルフリ
ルで塩素化することによつて ５−クロル−４−（２−クロル−６−メチルア
ニリノ）−３−チオフエン酢酸メチルエステルが
得られる。 例 13 ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸3.02ｇ（10ミリモル）を塩化メチレン15
mlにとかした溶液に、−15℃で塩化メチレン20ml
にとかした塩化スルフリル1.35ｇ（10ミリモル）
を滴加する。10分間後に、2N−NaOH及び10％の
二亜チオン酸ナトリウム溶液それぞれ10mlを加え
る。水相を分離し、酸性にし、酢酸エステルで抽
出し、乾燥し、濃縮する。シクロヘキサンから再
結晶させることによつて、純粋の５−クロル−４
−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン
酢酸（分解点141〜142℃）が得られる。同じよう
にして ４−（２−クロル−６−メチルアニリノ）−３−
チオフエン酢酸から塩化スルフリルで塩素化する
ことによつて ５−クロル−４−（２−クロル−６−メチルア
ニリノ）−３−チオフエン酢酸が得られる。 例 14 Ｎ−（２・６−ジクロルフエニル）−２・３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−チエノ〔３・４−ｂ〕−ピ
ロール2.84ｇ（10ミリモル）メタノール40ml及び
6N−KOH10ml中で1/2時間煮沸する。水200mlで
希釈し、トルオールで抽出し、水相を酸性にし、
生じた４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チ
オフエン酢酸の沈殿物を吸引過する。沈殿物を
ジイソプロピルエーテルと煮沸し、乾燥し、その
後179〜181℃で融解する。 原料化合物は次の方法で得られる： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸１ｇ（0.33ミリモル）及び五塩化燐0.7
ｇ（0.33ミリモル）を、トルオール10ml中で室温
で1/2時間撹拌する。水及び亜炭酸ナトリウム溶
液で抽出し、漂白土（例えばトシル（Tonsil
））で澄明にし、濃縮する。イソプロパノール
から再結晶させることによつて、Ｎ−（２・６−
ジクロルフエニル）−２・３−ジヒドロ−２−オ
キソ−チエノ〔３・４−ｂ〕ピロール（融点187
〜188℃）が得られる。 例 15 ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エンアセトニトリル2.83ｇを、０℃で塩酸ガスを
飽和させたジエチレングリコール40mlに加える。
室温で１時間撹拌後、水に注ぎ、水相を酢酸エス
テルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。
シクロヘキサンから再結晶させることによつて、
純粋の４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チ
オフエン酢酸−２−（２−ヒドロキシエトキシ）−
エチルエステル（融点58℃）が得られる。 例 16 ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸5.28ｇ（17.5ミリモル）を、トリエタノ
ールアミン2.6ｇ（17.5ミリモル）と一緒にして
クロロホルム30ml中で溶解し、溶液を水20mlと振
盪する。水を蒸発させた後、エタノールに吸収さ
せ、結晶シヤーレで蒸発させることによつて結晶
させる。トリエタノールアンモニウム−４−
（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン酢
酸塩が得られる。 同じようにして、ピペラジニウム−ビス−〔４
−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン
酢酸塩〕が得られる。 例 17 ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸30.2ｇ（0.1モル）を、熱時に1N−苛性
ソーダ溶液100mlにとかす。冷却し、沈殿したナ
トリウム−４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３
−チオフエン酢酸塩を過する（融点247〜250
℃）。 同じようにして、ナトリウム−３−（２・６−
ジクロルアニリノ）−２−チオフエン酢酸塩（融
点229〜232℃）が得られる。 例 18 作用物質含量30mgを有する錠剤10000個を、次
のようにして製造する： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸300ｇ、とうもろこし澱物800ｇ、乳糖
550ｇ、無定形珪酸30ｇ及びラウリル硫酸ナトリ
ウム40ｇを混合し、篩にかける。この混合物にポ
リビニルピロリドン50ｇをエタノール320mlにと
かした溶液を湿潤させ、メツシユ巾1.25mmを有す
る篩によつて粒状にする。顆粒を40℃で乾燥し、
ペクチン160ｇ／タルク50ｇ及びステアリン酸マ
グネシウム20ｇと混合する。この混合物をプレス
して直径８mmを有する200mg当りの錠剤にする。 例 19 作用物質含量25mgを有するカプセル10000個
を、次のようにして製造する： ４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオフ
エン酢酸250ｇ、微結晶性セルロース745ｇ及びプ
レスしない無定形珪酸５ｇを十分に混合し、大き
さ４の硬ゼラチンカプセルに詰める。 例 20 坐薬1000個のバツチの製造。 坐薬物質〔シユーポシル（SuppocireBM）〕
2450Kgを40〜45℃に加熱する。融液に４−（２・
６−ジクロルアニリノ）−３−チオフエン酢酸
（ナトリウム塩として）を撹拌混入する。 座薬材料を均質にし、引続き型に注ぐ。 例 21 懸濁液100のバツチの製造。 チロース（TyloseＣ）302.70Kgをはげしく撹拌
しながら水90に加える。引続き４−（２・６−
ジクロルアニリノ）−３−チオフエン酢酸1.00
Kg、シクラミン酸ナトリウム0.11Kg及びソルビン
酸0.08Kgを加える。水で100に満す。混合物を
コランダムミルに送り、引続き脱気し、次いで５
mlのフラクシヨンに移出する。 例 22 注射溶液100の溶液。 蒸溜水65をN₂の被覆下に80℃に加熱し、次
いで４−（２・６−ジクロルアニリノ）−３−チオ
フエン酢酸（ナトリウム塩として）2000Kg及びプ
レドニソロン0.150Kgを加える。完全に溶解した
後、室温に冷却し、二亜硫酸ナトリウム0.200
Kg、システイン塩酸塩0.025Kg及び１・２−プロ
ピレングリコール26.00℃を加え、蒸溜水で100
に満たし、溶解するまで撹拌する。 薬理学 本発明による化合物のすぐれた消炎性、鎮痛性
及び解熱性作用を種々の試験で証明することがで
きる。例としては、本発明による化合物を市場で
得られる化合物２又はアルツナイミツテル−フオ
ルシユング（Arzneimittel−Forschung）、ドラ
ツグ・リサーチ・レポーツ（Drug Research
Reports）第20巻（1970年）第293〜294頁に記載
の化合物１と比較して試験する。次の第１表に
は、試験化合物の番号及び名前が記載されてい
る。

【表】 第２表には試験化合物の急性消炎性作用、毒性
及び治療係数が記載されている。

【表】 試験すべき化合物のねずみの後脚のカラゲエニ
ン水腫に対する影響を、次のようにして測定し
た： 約16時間予め飼料〔アルトロミン
（Altromin^R）Ｒ、水は任意に〕に禁じためすの
シユプラギユ・ダウレイ（Sprague−Dawley）
ねずみ（動物それぞれ10匹のグループ；それぞれ
の動物の重量140〜170ｇ）に、それぞれの動物に
試験すべき化合物の経口投与後１時間に１％のカ
ラゲエニン懸濁液0.05mlを右後脚の足底に注射す
る。ねずみを24℃で保持する。 各々のねずみの脚の容積の測定（それぞれ２〜
３回の測定）を、水腫の誘発前並びに誘発後７時
間の間30分間の間隔で行なう。各々処理したグル
ープのカラゲエニン注射後、前記時間に測定した
脚の平均腫脹率（％）を、非処理対照グループの
それ（＝100％）に関連させる。 消炎性作用の尺度としては、水腫の最大抑制率
（％）が役立つ。 脚の容積の測定は容積変化図によつて行なう。 測定原理：ねずみの脚による液量を、電気機圧
力変換器〔シユタータム（Statham）P23V、０
〜200mmHg〕によつて記録する。 試験化合物の前記用量を、20ml／Kgの液量で投
与した。 第３表及び第４表には試験化合物の慢性消炎性
作用、毒性及び治療係数が記載されている。

【表】 ねずみで脱脂綿挿入後、肉芽組織形成に対する
試験すべき化合物の影響を試験する実験（いわゆ
るコツトン・ペレツト法）： おすのシユプラギユ・ダウレイ（Sprague−
Dawley）ねずみ（それぞれ動物８匹のグルー
プ；各々の動物の体重150〜170ｇ）にジエチルエ
ーテルの麻酔をしかつまた滅菌条件下に肩甲骨の
領域で両側に、予めペニシリンG0.5mg及びスト
レプトマイシン硫酸塩0.8mg／蒸溜水１mlの溶液
0.1mlを含浸した13.0±0.5mgの綿球〔ハルトマン
（Hartmann）／ハイデンハイム（Heidenheim）
社製；綿球Gr.2、第4865／２〕１個当りを皮下に
挿入する。皮膚切開部の閉鎖はクリツプを用いて
行なう。 連続７日間、試験すべき化合物（ナトリウム塩
として水溶液）又は相応する量（５ml／Kg）の水
道水（＝対照グループ）を毎日経口投与する。８
日目に動物を殺し、綿の肉芽を慎重に、即ち結合
組織カプセルの保護下に分割し、乾燥（120℃で
15時間）し、秤量する。）綿球の重量部を取除く
ことによつて、新たに形成した肉芽組織の量が得
られる。 化合物の抗増殖性作用の尺度としては、処理グ
ループの対照グループ（＝100％）に対する肉芽
腫の平均乾燥重量の減少率（％）が役立つ。

【表】 酪酸塩によつて生じたねずみの多発関節炎（い
わゆる“アジユバント−関節炎”）に対する試験
すべき化合物の影響を、次の試験で測定した： ニユーブールド（NEWBOULD）及びペリン
（PERRINE）その他〔ニユーブールド
（NEWBOULD、B.B.）；ブリテイシユ・ジヤー
ナル・オブ・フアーマコロジー（Britisch
Journal of Pharmacology第21巻、第127頁
（1963年）；ペリン（PERRINE、J.W.U.）、タケ
スエ（TAKESUE、E.I.）；アルシブ・アンチル
ナシヨナル・ド・フアルマコデイナミ
（Archives Internationales de
Pharmacodynamie）第174巻、192〜198頁（1988
年）〕によつて記載された方法により、ねずみを
用いて酪酸菌のパラフイン油懸濁液を尾骨の根に
皮膚内に注射することによつて、いわゆるアジユ
バント−関節炎を生ぜしめ、これは主として尾骨
（第一次障害）及び脚（第二次障害）の著しい腫
脹に現れる。消炎剤によつてこの腫脹反応が抑制
される。 第５表及び第６表には、試験化合物の鎮痛性
（炎症疼痛）及び解熱性（酵母熱）作用が、致死
作用及び治療係数と共に記載されている。

【表】

【表】 ねずみで炎症した足根骨の関節（AgNO₃−炎
症）の屈曲によつて誘発した疼痛反応に対する試
験すべき化合物の影響を、次のようにして測定し
た： ホフマイスター（HOFFMEISTER）その他
〔アルツナイミツテル−フオルシユング
（Arzneimittel−Forschung）第24巻（1974年）
第600頁〕によつて、めすのシユプラギユ・ダウ
レイ（Sprague−Dawley）ねずみ（動物１匹当
り約160〜180ｇ）に、エーテルで麻酔して１％の
硝酸銀溶液0.2mlを右後脚の距骨関節（内側）に
注射する。動物を24℃で保持し、飼料としてアル
トロミン（Altromin^R）Ｒ及び水を任意に与え
る。AgNO₃の注射後、殆んどすべての動物（90
〜95％）で距骨関節の中くらいの屈曲により金切
り声の反応を起すことができる。明らかに反応す
るすべての動物を10匹のグループにする。試験す
べき化合物をAgNO₃の使用直後に、10ml／Kgの
液量で経口投与する；非処理対照動物に相応する
量の水道水を与える。 化合物の投与後４時間の間、30分間の間隔で反
応する動物の数を測定する。 鎮痛性作用の尺度としては、化合物の投与後４
時間の間保護された動物の最大割合（％）〔対照
グループの反応する動物の数（＝100％）に対す
る〕が役立つ。

【表】

【表】 解熱性作用を、試験すべき化合物のねずみの酵
母熱に対する影響について測定する。めすのシユ
プラギユ・ダウレイ（Sprague−Dawley）ねず
み（動物５匹のグループ；動物の体重160〜180
ｇ）で、20％のビール酵母水懸濁液〔ビール酵
母：“ヘリオザン（Heliosan）”／ヘツフエレホ
ルムベルク ラドルフツエル（Hefereformwerk
Radolfzell）社〕10ml／Kgを皮下注射（頚部）す
ることによつて高価を生ぜしめる。酵母注射後24
時間に、動物に試験すべき化合物を５ml／Kgの液
量で経口投与し、対照グループには相応する量の
水道水を与える。予め18時間動物から飼料〔アル
トロミン（Altromin^R）Ｒ、水は任意に〕を禁じ
る。ねずみを約23℃で保持する。体温を、化合物
の投与前１時間及び投与後30分間の間隔で記録す
る。 解熱性作用の尺度としては、６時間の間の最大
温度低下（化合物の投与前の温度に対する）が役
立つ。体温は温度探子〔タストメド（Tastomed
Ｈ、ブラウン（Braun）社製〕で測定する。 前記の第２表〜第６表のデータから、本発明化
合物の公知技術の化合物にまさる優位性が明らか
である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔式中R¹は水素原子、塩素原子、臭素原子又はメ
   チル基を表わし、R²は−CH₂−COOH基又は−
   CH₂−COOR⁶基を表わし、R³は水素原子、ハロ
   ゲン原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
   基、炭素原子１〜５個を有するアルコキシ基又は
   トリフルオルメチル基を表わし、R⁴はR³のもの
   を表わし、R⁵は水素原子、ハロゲン原子又は炭
   素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、
   R⁶は場合によりヒドロキシ基、炭素原子４個ま
   で及びヒドロキシ基３個までを有するヒドロキシ
   アルコキシ基又は炭素原子１〜４個を有するアル
   カノイルオキシ基によつて置換されている炭素原
   子１〜５個を有するアルキル基又はベンジル基を
   表わし、ｎは１又は２である〕のフエニルアミノ
   チオフエン酢酸並びに酸の塩。 ２ 一般式^*： 〔式中Ｒ^1*は水素原子、塩素原子、臭素原子又は
   メチル基を表わし、Ｒ^2*は−CH₂−COOH基又
   は−CH₂−COOR^6*基を表わし、Ｒ^3*水素原
   子、塩素原子、メチル基又はトリフルオルメチル
   基を表わし、Ｒ^4*はＲ^3*のものを表わして、Ｒ
   ^5*は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^6*は場
   合によりアセトキシ基又は２−ヒドロキシエトキ
   シ基によつて置換されている炭素原子１〜４個を
   有するアルキル基又はベンジル基を表わす〕の、
   特許請求の範囲第１項記載のフエニルアミノチオ
   フエン酢酸並びに酸の塩。 ３ Ｒ^1*は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^{2
   ＊}は−CH₂−COOH基又は−CH₂−COOR^6*基
   を表わし、Ｒ^3*は塩素原子、メチル基又はトリ
   フルオルメチル基を表わし、Ｒ^4*は塩素原子又
   はメチル基を表わし、Ｒ^5*は水素原子又は塩素
   原子を表わし、Ｒ^6*２−（２−ヒドロキシエトキ
   シ）−エチル基を表わす、特許請求の範囲第２項
   記載の化合物並びに酸の薬理学上認容性塩。 ４ Ｒ^1*は水素原子を表わし、Ｒ^2*は−CH₂−
   COOH基を表わし、Ｒ^3*は塩素原子又はメチル
   基を表わし、Ｒ^4*は塩素原子を表わし、Ｒ^5*は
   水素原子を表す、特許請求の範囲第２項記載の化
   合物並びにその薬理学上認容性塩。 ５ 一般式^**： 〔式中Ｒ^1**は水素原子又はメチル基を表わし、
   Ｒ^2**は−CH₂−COOH基又は−CH₂−
   COOR^6**基を表わし、Ｒ^3**は水素原子、塩
   素原子、メチル基又はトリフルオルメチル基を表
   わし、Ｒ^4**はＲ^3**のものを表わし、Ｒ^{5*
   ＊}は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^6**は
   場合によりアセトキシ基又は２−ヒドロキシエト
   キシ基によつて置換されている炭素原子１〜４個
   を有するアルキル基又はベンジル基を表わす〕
   の、特許請求の範囲第１項記載のフエルアミノチ
   オフエン酢酸及び酸の塩。 ６ Ｒ^1**は水素原子を表わし、Ｒ^2**は−
   CH₂−COOH基又は−CH₂−COOR^6**基を表
   わし、Ｒ^3**は塩素原子、メチル基又はトリフ
   ルオルメチル基を表わし、Ｒ^4**は塩素原子又
   はメチル基を表わし、Ｒ^5**は水素原子又は塩
   素原子を表わし、Ｒ^6**は２−（２−ヒドロキシ
   エトキシ）−エチル基を表わす、特許請求の範囲
   第５項記載の化合物並びに酸の薬理学上認容性
   塩。 ７ Ｒ^1**は水素原子を表わし、Ｒ^2**は、−
   CH₂−COOH基を表わし、Ｒ^3**は塩素原子又
   はメチル基を表わし、Ｒ^4**は塩素原子を表わ
   し、Ｒ^5**は水素原子を表わす、特許請求の範
   囲第５項記載の化合物並びにその薬理学上認容性
   塩。 ８ ４−（２・６−ジクロル−アニリノ）−３−チ
   オフエン酢酸及びその薬理学上認容性塩である、
   特許請求の範囲第１項記載のフエニルアミノチオ
   フエン酢酸並びに酸の塩。 ９ 一般式： 〔式中R¹は水素原子、塩素原子、臭素原子又はメ
   チル基を表わし、K²は−CH₂−COOH基又は−
   CH₂−COOR⁶基を表わし、R³は水素原子、ハロ
   ゲン原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
   基、炭素原子１〜５個を有するアルコキシ基又は
   トリフルオルメチル基を表わし、R⁴はR³のもの
   を表わし、R⁵は水素原子、ハロゲン原子又は炭
   素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、
   R⁶は場合によりヒドロキシ基、炭素原子４個ま
   で及びヒドロキシ基３個までを有するヒドロキシ
   アルコキシ基又は炭素原子１〜４個を有するアル
   カノイルオキシ基によつて置換されている炭素原
   子１〜５個を有するアルキル基又はベンジル基を
   表わし、ｎは１又は２である〕のフエニルアミノ
   チオフエン酢酸及び酸の塩を製造する方法におい
   て、一般式： 〔式中R¹、R³、R⁴、R⁵及びｎは前記のものを表わ
   し、R⁷は−CH₂−Ｇ基又はR⁸と一緒になつて−
   CH₂−CO基を表わし、R⁸は水素原子又はR⁷と一
   緒になつて−CO−CH₂基を表わし、Ｇはカルボ
   ン酸基の官能性誘導体を表わす〕の官能性カルボ
   ン酸誘導体を加溶媒分解し、場合により引続き得
   られた一般式の酸又はエステルを常法で相互に
   及び／又は塩に変換することを特徴とする、フエ
   ニルアミノチオフエン酢酸及び酸の塩の製造法。 １０ 一般式^*： 〔式中Ｒ^1*は水素原子、塩素原子、臭素原子又は
   メチル基を表わし、Ｒ^2*は−CH₂−COOH基又
   は−CH₂−COOR^6*基を表わし、Ｒ^3*は水素原
   子、塩素原子、メチル基又はトリフルオルメチル
   基を表わし、Ｒ^4*はＲ^3*のものを表わし、Ｒ^{5
   ＊}は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^6*は場
   合によりアセトキシ基又は２−ヒドロキシエトキ
   シ基によつて置換されている炭素原子１〜４個を
   有するアルキル基又はベンジル基を表わす〕のフ
   エニルアミノチオフエン酢酸及び酸の塩を製造す
   る方法において、一般式^* 〔式中Ｒ^1*Ｒ^3*及びＲ^5*は前記のものを表わ
   し、Ｒ^7*は−CH₂−Ｇ^*基又はＲ^8*と一緒にな
   つて−CH₂−CO基を表わし、Ｒ^8*は水素原子又
   はＲ^7*と一緒になつて−CO−CH₂基を表わし、
   Ｇ^*はカルボン酸基の官能性誘導体を表わす〕の
   官能性フエニルアミノチオフエン酢酸誘導体を加
   溶媒分解し、場合により引続き得られた一般式
   ^*の酸又はエステルをハロゲン化及び／又は常法
   で相互に及び／又は塩に変換する、特許請求の範
   囲第９項記載の方法。 １１ 一般式^**： 〔式中Ｒ^1**は水素原子又はメチル基を表わし、
   Ｒ^2**は−CH₂−COOH基又は−CH₂−
   COOR^6**基を表わし、Ｒ^3**は水素原子、塩
   素原子、メチル基又はトリフルオルメチル基を表
   わし、Ｒ^4**はＲ^3**のものを表わし、Ｒ^{5*
   ＊}は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^6**は
   場合によりアセトキシ基又は２−ヒドロキシエト
   キシ基によつて置換されている炭素原子１〜４個
   を有するアルキル基又はベンジル基を表わす〕の
   フエニルアミノチオフエン酢酸及び酸の塩を製造
   する方法において、一般式^**： 〔式中Ｒ^1**、Ｒ^3**、Ｒ^4**及びＲ^5**は前
   記のものを表わし、Ｒ^7**は−CH₂−Ｇ^**基
   又はＲ^8**と一緒になつて−CH₂−CO基を表わ
   し、Ｒ^8**は水素原子又はＲ^7**と一緒になつ
   て−CO−CO₂基を表わし、Ｇ^**はカルボン酸
   基の官能性誘導体を表わす〕の官能性フエニルア
   ミノチオフエン酢酸誘導体を加溶媒分解し、場合
   により引続き得られた一般式^**の酸又はエス
   テルを常法で相互に及び／又は塩に変えることを
   特徴とする、フエニルアミノチオフエン酢酸及び
   酸の塩の製造法。 １２ 一般式^**： 〔式中Ｒ^1**は水素原子又はメチル基を表わし、
   Ｒ^2**は−CH₂−COOH基又は−CH₂−
   COOR^6**基を表わし、Ｒ^3**は水素原子、塩
   素原子、メチル基又はトリフルオルメチル基を表
   わし、Ｒ^4**はＲ^3**のものを表わし、Ｒ^{5*
   ＊}は水素原子又は塩素原子を表わし、Ｒ^6**は
   場合によりアセトキシ基又は２−ヒドロキシエト
   キシ基によつて置換されている炭素原子１〜４個
   を有するアルキル基又はベンジル基を表わす〕の
   フエニルアミノチオフエン酢酸及び酸の塩を製造
   する方法において、一般式^**： 〔式中Ｒ^1**、Ｒ^3**、Ｒ^4**及びＲ^5**は炭
   素原子１〜５個を有するアルキル基を表わす〕の
   フエニルアミノチオフエン酢酸誘導体又はその塩
   を還元し、場合により引続き得られた一般式^{*
   ＊}の塩に変換することを特徴とする、フエニルア
   ミノチオフエン酢酸及び酸の塩の製造法。 １３ 一般式： 〔式中R¹は水素原子、塩素原子、臭素原子又はメ
   チル基を表わし、R²は−CH₂−COOH基又は−
   CH₂−COOR⁶基を表わし、R³は水素原子、ハロ
   ゲン原子、炭素原子１〜５個を有するアルキル
   基、炭素原子１〜５個を有するアルコキシ基又は
   トリフルオルメチル基を表わし、R⁴はR³のもの
   を表わし、R⁵は水素原子、ハロゲン原子又は炭
   素原子１〜５個を有するアルキル基を表わし、
   R⁶は場合によりヒドロキシ基、炭素原子４個ま
   で及びヒドロキシ基３個までを有するヒドロキシ
   アルコキシ基又は炭素原子１〜４個を有するアル
   カノイルオキシ基によつて置換されている炭素原
   子１〜５個を有するアルキル基又はベンジル基を
   表わし、ｎは１又は２である〕のフエニルアミノ
   チオフエン酢酸並びに酸の塩を含有する消炎−鎮
   痛性解熱剤。