JPS6254320B2 - - Google Patents
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- JPS6254320B2 JPS6254320B2 JP55016647A JP1664780A JPS6254320B2 JP S6254320 B2 JPS6254320 B2 JP S6254320B2 JP 55016647 A JP55016647 A JP 55016647A JP 1664780 A JP1664780 A JP 1664780A JP S6254320 B2 JPS6254320 B2 JP S6254320B2
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- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
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Description
本発明は新規な抗生物質に関する。
本発明者らは、新たに分離されたアクチノマジ
ユーラ属に属する微生物がその培養物中に、抗菌
作用を有する物質を産生蓄積することを見出し、
この物質を単離することに成功した。 本発明の抗生物質は、その理化学的性質から含
硫ペプチド抗生物質と考えられ、既知の含硫ペプ
チド抗生物質、例えばチオペプチン、チオストレ
プトン、タイトマイシン、シオマイシン、ペプチ
オマイシン、ガルデイマイシン、コベノマイシ
ン、ロイシナマイシン、マクロモマイシン、ネオ
カルチノスタチン等のいずれとも一致せず、新規
物質と認められ、Ｌ―31物質と命名された。Ｌ―
31物質は通常はＬ―31A物質とＬ―31B物質から
なる混合物として生産される。 新抗生物質Ｌ―31物質は、この物質を産生する
能力を有するアクチノマジユーラ属菌を培養し、
その培養物からＬ―31物質を採取することにより
製造できる。 Ｌ―31物質の製造に用いられる微生物として
は、Ｌ―31物質の産生能を有する限りすべてのア
クチノマジユーラ属に属する微生物を用いること
ができるが、例えば本発明者らが新たに分離した
アクチノマジユーラsP.L―31号菌株（微工研菌
寄第5324号）が特に好ましい。 本発明に用いられるＬ―31号菌株は真正の栄養
菌糸及び気菌糸を有し、胞子柄に胞子の連鎖を生
じ、胞子嚢及び遊走胞子を生ぜず、好気性、中温
性である。全細胞の加水分解物中にメソージアミ
ノピメリン酸、３―０―メチルガラクトース（マ
デユロース）及びガラクトースを含有し、LL―
ジアミノピメリン酸、アラビノース及びキシロー
スは検出されない。これらの点と菌糸及び胞子の
直径から、Ｌ―31号株は明らかに放線菌目中のア
クチノマジユーラ属に属する一菌株と考えられ
る。 Ｌ―31号株の菌学的諸性質を下記に示す。 （） 形態学的性質： 栄養菌糸はよく発達し分岐するが、通常は隔壁
を生ぜず、真正の胞子を作ることはない。栄養菌
糸の直径はほぼ0.5μｍで、ジグザグ型分岐を示
すことはない。液体培地たとえばトリプトン・イ
ーストエキス液体培地で28℃、２週間静置培養し
ても菌糸は桿菌状又は球菌状に分断して培地を混
濁させることはない。気菌糸はスターチ寒天培
地、グリセロール・リンゴ酸カルシユーム寒天培
地、イーストエキス・グリコース・アスパラギン
寒天培地等で中等度ないし良好に着生し、外観は
粉状で、うすい灰青色を呈し、顕微鏡下でよく発
達した直線状又は曲線状の長い主軸に、ごく短い
胞子柄を互生もしくは対生に分岐する。直正の輪
生分岐は認められない。胞子柄は前記の培地及び
チロシン寒天培地、イースト・麦芽寒天培地、オ
ートミール寒天培地等で15個以下の短い胞子の連
鎖を形成し、かぎ状、環状、波状を呈するが、真
正のらせん状は観察されない。胞子の型は長円型
で、大きさはほぼ0.8×1.2μｍ、表面はイボ状
で、境界は明らかである。胞疑子のう、擬疑胞子
のう、菌核、分生子束、遊走胞子は観察されな
い。 （） 培養上の諸性質 実験の方法はイー・ビー・シヤーリングらの報
文（インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・シ
ステマチツク・バクテリオロジー、16巻、313〜
340頁、1966年）に準じ、その他付加的に公知の
培地及び実験方法を併用した。色調の決定はキセ
ノンランプを光源とする標準光源下で、標準色票
としてカラー・ハーモニー・マニユアル第４版
（コンテナー・コーポレーシヨン・オブ・アメリ
カ、シカゴ、1958年）を用い、一致する色票があ
れば初めに一般名を示し、繰返し記載される場合
は一般名を省略した。ついで括弧内にカラー・ハ
ーモニー・マニユアルの色票コードを併記した。
以下は特記しないかぎり、28℃、１ケ月目の各培
地における生育の状態である。 (1) シユクロース・硝酸塩寒天培地（デイフコ） 生育：うすいが部分的にはやや良好。 表面は光沢があり無色ないしライトアプ
リコツト（4ea）。色調は0.05N塩酸水溶
液及び0.05Nカセイソーダ水溶液で変色
しない。 気菌糸：作らない。 溶性色素：作らない。 (2) グルコース・アスパラギン寒天培地 生育：中等度、光沢あり。バンブー、バフ、ス
トロー、ホイート（2fb）。 気菌糸：肉眼的には認められない。 溶性色素：作らない。 (3) グリセロール・アスパラギン寒天培地（ISP
―５、デイフコ） 生育：ほとんどしない。 気菌糸：肉眼的には認められない。 溶性色素：作らない。 (4) スターチ寒天培地（ISP―４、デイフコ） 生育：中等度。ほとんど無色。 気菌糸：粉状で良好に着生し、ヘイズブルー
（13ec）。 溶性色素：作らない。 その他：スターチの加水分解はごく弱い。炭酸
カルシユームは溶解されない。 (5) チロシン寒天培地（ISP―７、デイフコ） 生育：良好。やや広がる。4ea（酸、アルカリ
で変色しない）。 気菌糸：中等度に着生し、粉状、フレツシユピ
ンク、ペールピンク、ペタルピンク、シ
エルピンク（6ca）。 溶性色素：作らない。 その他：メラニン色素は作らない。 (6) 栄養寒天培地（デイフコ） 生育：中等度。光沢あるクリーム色。 気菌糸：ごく貪弱に点状に着生、白色。 溶性色素：作らない。 (7) イースト・麦芽寒天培地（ISP―２、デイフ
コ） 生育：中等〜良好。ライトタン（３ｇｃ） 気菌糸：良好に着生。粉状汚白色。 溶性色素：作らない。 (8) オートミール寒天培地 生育：良好、平らで広がる。パール、シエルチ
ント（3ba） 気菌糸：良好に着生。粉状、アラバスターチン
トに近似（13ba）。 溶性色素：作らない。 (9) グリセロール・リンゴ酸カルシユウム寒天培
地 生育：中等度、平ら。アイボリーに近似
（3db）。 気菌糸：中等度に着生。粉状、ダステーブル
ー、ライトグレーブルー、ミストブル
ー、（16ｇｅ）。 溶性色素：作らない。 その他：リンゴ酸カルシユウムは溶解されな
い。 (10) 0.2％イーストエキス・グルコース・アスパ
ラギン寒天培地 生育：中等度。キヤメル、メープルシユガータ
ン（3ie）ないし清灰色。 気菌糸：中等度もしくは良好に着生。粉状、ク
ラウドブルー（15cd）。 溶性菌糸：明るい茶色。 （） 生理生化学的諸性質 (1) 生育温度範囲（0.2％イーストエキス・グ
リコース・アスパラギン寒天培地、２週目） 適温：28〜35℃ 生育可能温度：上限40℃、下限16℃ (2) グルコース・ペプトン・ゼラチン培地の液
化（26℃、１ケ月）：陽性 (3) スターチの加水分解（スターチ寒天培地、
ISP―４、ルゴール反応）：陰性ないし弱陽
性（微弱） (4) 脱脂粉乳の凝固、ペプトン化（37℃）：凝
固せず、ほとんど完全にペプトン化 (5) メラニンの生成：トリプトン・イーストエ
キス液体培地、ペプトン・イースト・鉄寒天
培地、チロシン寒天培地にて陰性。メラニン
形成培地、28℃、１週目陰性、２週目疑陽性
（赤茶色）、３週目陽性（茶色） (6) キサンチン、ヒポキサンチン、アデニン、
チロシンの溶解：陽性（チロシン、ヒポキサ
ンチン）、陰性（アデニン、キサンチン）。 (7) 耐塩性（ベネツト寒天培地＋０，４，７，
10，13％食塩）：４％まで生育７％では生育
しない。 （） 炭素源の利用能（プリドハム・ゴドリー
ブ寒天培地ISP―９、デイフコ及びＣ―２寒天
培地） 陽性：Ｄ―グルコース、Ｌ―アラビノース、Ｄ
―キシロース、Ｌ―ラムノース 陰性：Ｄ―フラクトース、シユークロース、ｉ
―イノシトール、ラフイノース、Ｄ―マ
ンニトール、サリシン 基礎培地の種類及びビタミンＢ群（サイアミン
塩酸塩0.5mg、リボフラビン0.5mg，ナイアシン0.5
mg，ピリドキシン塩酸塩0.5mgイノシトール0.5
mg、パントテン酸カルシユウム塩0.5mg、パラア
ミノ安息香酸0.5mg、ビオチン0.25mg／）の添
加、無添加にかかわらず同様であつた。 （） 菌体加水分解物 メソージアミノピメリン酸、３―０―メチルガ
ラクトース及びガラクトースを特徴的に有し、一
方LL―ジアミノピメリン酸、３―ハイドロキシ
ジアミノピメリン酸、アラビノース及びキシロー
スは検出されない。 公知文献から以上の菌学的諸性質に類似する性
質を有するアクチノマジユーラ属の種としてはア
クチノマジユーラベルコソスポーラ・ノノムラア
ンドオハラ、1971（醗酵工学雑誌49巻11号904
頁、1971年）、アクチノマジユーラ・シトレア・
ラブローバ・エト・アル、1972（アンチビオチキ
17巻11号、965頁、1972年）、アクチノマジユー
ラ・コエルレア・プレオブラゼンスカヤ・エト・
アル、1975（アンチビオチキ20巻５号、404頁、
1975年）、アクチノマジユーラ・ルテオフルオレ
ツセンス（シノブ）プレオブラゼンスカヤ・エ
ト・アル，1975（ミクロビオロギヤ44巻、524
頁、1975）があげられる。 アクチノマジユーラ・ルテオフルオレツセンス
はテー・ピー・プレオブラゼンスカヤら（アクチ
ノミセテス・アンド・リレーテツド・オーガニス
ムス12巻１号30頁1977年）によると合成培地上で
気菌糸は初めはピンク、後青色となると記載され
ているが、一方、インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・システマチツク・バクテリオロジー19
巻、391〜512頁、1969年の記載によれば、ISP培
地上で気菌糸の色調は黄色〜赤色調であり、また
栄養菌糸の色調がイースト・麦芽エキス寒天培地
上では黄色ないし緑黄色を示し、スターチ寒天培
地、グリセロール・アスパラギン寒天培地では赤
橙〜黄桃色であるとされているのに対し、Ｌ―31
号株は前者の培地では生育の色調はベージユ色、
後の２培地上ではほとんど無色である点でも異つ
ている。また炭素源利用能でも前者はＤ―フラク
トース、シユークロース、Ｄ―マンニトールを利
用するのに対してＬ―31号株は利用しないので両
者は明らかに異つている。その他の３種とＬ―31
号株とは、アクチノマジユーラシトレアは気菌糸
の色が伺め黄色で後青色となる点、及び合成培地
上で溶性色素が黄色であることからＬ―31号株と
は異つている。アクチノマジユーラ・ベルコソス
ポーラはスターチ寒天培地及びグリセリン・アス
パラギン寒天培地で栄養菌糸がピンクからオレン
ヂ色を呈し、スターチ寒天培地上で明るい灰色の
気菌糸を作りＤーフラクトースおよびＤ―マンニ
トールを利用する点で異つている。アクチノマジ
ユーラ・コエルレアは合成培地で栄養菌糸の色調
が無色なことでＬ―31号株とよく一致している
が、これは原記載が簡単なこと、ISPの培地が用
いられていないこと、炭素源の利用性の記載が欠
けていること、一般のカルチヤーコレクシヨンに
菌株が保存されておらず比較困難なことから同定
することは困難である。従つてＬ―31号株は互い
に近似なアクチノマジユーラ・シトレア、コエル
レア、ベルコソスポーラのいずれかに属する菌株
であると同定された。 更にこの菌を例えば紫外線、Ｘ線、放射線、化
学薬剤等を用いる人工変異手段により得られる変
異株を用いることもできる。 培養は公知の放線菌の培養法又はその改変法に
より行うことができるが、工業的には発酵槽中で
通気撹拌培養することが好適である。培養温度は
微生物が生育し、Ｌ―31物質を産生する範囲で適
宜に変更しうるが、一般に25〜35℃である。 培地としては、放線菌の培養に用いられる通常
の原料が使用され、炭素源としてはグルコース、
デキストリン、澱粉など、窒素源としては小麦胚
芽、大豆粉、コーンスチープリカー、ペプトン、
肉エキス、硫安などが用いられる。そのほか無機
塩としてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩なども必要に応じ用いられる。培養に適するPH
は５〜９が好ましい。 培養時間は種々の条件により異なるが、通常は
３〜８日が適当である。Ｌ―31物質は培養菌体並
びに液中に含まれる。また培養条件、生産菌の
種類などにより、Ｌ―31A物質及びＬ―31B物質
は種々の比率で生産される。 培養物からＬ―31物質を単離、精製するには、
本物質の理化学的性質を利用し公知の手段を適宜
選択し組合せて行うことができる。例えば各種有
機溶媒による抽出法、転溶法あるいは各種吸着剤
や分配などのクロマトグラフイーを適宜組合せて
用いることができる。 培養物中に生産された抗生物質Ｌ―31物質は、
例えば次のようにして採取することが好ましい。
培養物にメタノール、エタノール、アセトン等の
有機溶媒を加えＬ―31物質を抽出することができ
る。あるいは過などにより菌体を分離した後
液をPH２〜３に調節して、前記溶媒にてＬ―31物
質を抽出することや、菌体からも同様にして抽出
することができる。こうして得られた抽出液を、
溶媒留去、転溶、再抽出、沈澱、濃縮乾固等の操
作によりＬ―31A及びＢ物質の混合物として単離
される。 この混合物を、適当な溶媒例えばブタノール―
酢酸―水などを用い適宜な担体上でクロマトグラ
フイーにより処理しバチルス・ステアロサーモフ
イラス菌に抗菌活性を示す区分を集めて減圧濃縮
し、必要に応じては更に操作を加え、純粋なＬ―
31A物質とＬ―31B物質を得ることができる。 本発明のＬ―31A及びＢ物質は弱酸性物質であ
り、遊離の形で単離することもできるが、各種の
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、
硫酸塩などの形でも良い。 本発明のＬ―31A及びＢ物質は抗菌活性を有す
ることから抗菌剤あるいはその原料として有用で
ある。またプレート試験では抗菌活性を示さない
場合でもエシエリチア・コリを用いマウスに感染
させる試験では優れた防御効果を示したことか
ら、医薬としても有用である。 実施例 １ グリセリン１％、グルコース１％、澱粉１％、
小麦胚芽１％、NZ―アミン0.5％、ビール酵母0.2
％、コーンステイープリカー0.5％、炭酸カルシ
ウム0.2％の組成を有する液体培地70mlにアクチ
ノマジユーラsP.L―31号菌株（微工研菌寄受理
番号第5324号）を接種し、28℃で５日間振盪培養
して前培養液を作成する。 グリセリン２％、グルコース２％、澱粉２％、
小麦胚芽１％、NZ―アミン0.5％、ビール酵母0.2
％、コーンステイープリカー0.5％、炭酸カルシ
ウム0.2％の組成を有する液体培地100を200
容発酵槽に仕込み、これに前記の前培養菌液１
を接種し、28℃で６日間培養する。通気量は100
／分、回転数は250r.p.m.である。 培養終了後、培養物を塩酸でPH２に調整し、珪
藻土２％加えて過する。液80は等量のブタ
ノールを加え抽出する。一方菌体部は80％アセト
ン水80で抽出し、アセトン留去後、水層をブタ
ノールで抽出する。これを培養液から得た溶剤
部と合併し減圧濃縮し、この濃縮液に酢酸エチル
10を加えると沈澱が生ずる。沈澱を過し減圧
乾燥すると、Ｌ―31A及びＬ―31Bを含む混合粗
粉末50ｇが得られる。 粗粉体２ｇを少量のブタノール―酢酸―水
（４：１：１）混液に溶解し、同溶媒でセルロー
スカラムクロマトグラフイーを行うとＬ―31B物
質が、次いでＬ―31A物質が分離溶出される。 それぞれの分画を集め減圧濃縮し、ブタノール
300mlに溶解した後、１％の重曹水300mlに転溶
し、水層を塩酸でPH1.5〜2.0に調整して、等量の
ブタノールで抽出する。ブタノール層を良く水洗
した後、減圧乾燥するとそれぞれ、純粋なＬ―
31A（15mg）及びＬ―31B（18mg）が塩酸塩とし
て粉末にて得られる。 実施例 ２ 実施例１と同様に培養した後、培養物を菌体と
液に分離し、菌体部分は実施例１と同様に処理
し、ブタノール抽出液の濃縮物とする。一方、
液部分は約３のダイヤイオンHP―20（三菱化
成製）に吸着させ、水で良く洗浄したのち50％メ
タノール水３で洗浄する。つぎにPH２〜３の70
％アセトン水５で溶出し活性区を集めて減圧濃
縮する。濃縮液をブタノール10で抽出し、菌体
から得られた前記のブタノール抽出液５とを合
わせる。 次いで、１％重曹水５に転溶したのち、水層
を塩酸でPH２〜３に調整し、５のブタノールで
抽出する。ブタノール抽出液を良く水洗した後、
減圧濃縮乾固すると約30ｇのＬ―31A及びＬ―
31Bを含む混合粗粉末が得られる。この粗粉末２
ｇを実施例１と同様にセルロースクロマトグラフ
イーで精製すると、純粋なＬ―31A（18mg）及び
Ｌ―31B（20mg）が塩酸塩として粉末にて得られ
る。 こうして得られた抗生物質Ｌ―31A及びＢ物質
は下記の理化学的性質を有する。 Ｌ―31A物質（塩酸塩として） (1) 外観：白色ないし淡黄色粉末 (2) 融点：明瞭な融点を示さない。 (3) 比旋光度：〔α〕２５ Ｄ−34゜（c0.5，PH7.5，
水） (4) 溶解性：メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、酢酸、ジメチルホルムアミ
ドに溶け、酢酸エチル、クロロホルム、エーテ
ル、ヘキサン、水に不溶。 (5) 安定性：PH２〜８で比較的安定である。 (6) 呈色反応：過マンガン酸カリ、ニンヒドリ
ン、エーリツヒ呈色反応は陽性。塩化第二鉄反
応は陰性。 (7) 元素分析値：炭素51.71％、水素6.23％、酸
素21.03％、窒素13.94％、硫黄5.82％、塩素
1.17％ (8) 分子量：1500〜4500（セフアデツクス法によ
る） (9) 紫外部吸収スペクトル：メタノール中で測定
したスペクトルは第１図に示す。 (10) 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム法で測
定したスペクトルは第２図に示す。 (11) シリカゲル薄層クロマトグラフイーによる
Rf値： 溶媒系 Rf値 水飽和ブタノール 0.0 ブタノール：酢酸：水（２：１：１） 0.6 〃 ：〃 ：〃（４：１：１） 0.2 (12) 構成アミノ酸： (イ) 6N―塩酸で110℃、17時間加水分解し、分
析。 （ ）内の数字は組成比を表わす。 アスパラギン酸（2.4）、グルタミン酸
（1.2）、グリシン（1.3）、バリン（1.0）、ロイ
シン（1.3）、フエニルアラニン（2.0）、ヒス
チジン（1.1）、その他の２種の未知のアミノ
酸（2.7）。 (ロ) 紫外部吸収スペクトルにて分析。 トリプトフアン（モル数：２〜４） (13) 抗菌スペクトル：プレート法による生育阻
止円径は第１表に示す。 Ｌ―31B物質（塩酸塩として） (1) 外観：白色ないし淡黄色粉末 (2) 融点：明瞭な融点を示さない。 (3) 比旋光度：〔α〕２５ Ｄ−26゜（c0.5，PH7.5，
水） (4) 溶解性：メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、酢酸、ジメチルホルムアミ
ドに溶け、酢酸エチル、クロロホルム、エーテ
ル、ヘキサン、水に不溶。 (5) 安定性：PH２〜８で比較的安定である。 (6) 呈色反応：過マンガン酸カリ、ニンヒドリ
ン、エーリツヒ呈色反応は陽性。塩化第二鉄反
応は陰性。 (7) 元素分析値：炭素51.10％、水素6.34％、酸
素20.75％、窒素14.81％、硫黄5.91％、塩素
1.08％ (8) 分子量：1500〜4500（セフアデツクス法によ
る） (9) 紫外部吸収スペクトル：メタノール中で測定
したスペクトルは第３図に示す。 (10) 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム法で測
定したスペクトルは第４図に示す。 (11) シリカゲル薄層クロマトグラフイーによる
Rf値： 溶媒系 Rf値 水飽和ブタノール 0.0 ブタノール：酢酸：水（２：１：１） 0.7 〃 ：〃 ：〃（４：１：１） 0.5 (12) 構成アミノ酸： (イ) 6N―塩酸で110℃、17時間加水分解し、分
析。 （ ）内の数字は組成比を表わす。 アスパラギン酸（1.1）、スレオニン
（1.1）、グルタミン酸（1.1）、プロリン
（1.0）、グリシン（2.2）、バリン（2.9）、フエ
ニルアラニン（1.1）、その他の２種の未知の
アミノ酸（2.7）。 (ロ) 紫外部吸収スペクトルにて分析。 トリプトフアン（モル数：２〜４） (13) 抗菌スペクトル：プレート法による生育阻
止円径は第１表に示す。
ユーラ属に属する微生物がその培養物中に、抗菌
作用を有する物質を産生蓄積することを見出し、
この物質を単離することに成功した。 本発明の抗生物質は、その理化学的性質から含
硫ペプチド抗生物質と考えられ、既知の含硫ペプ
チド抗生物質、例えばチオペプチン、チオストレ
プトン、タイトマイシン、シオマイシン、ペプチ
オマイシン、ガルデイマイシン、コベノマイシ
ン、ロイシナマイシン、マクロモマイシン、ネオ
カルチノスタチン等のいずれとも一致せず、新規
物質と認められ、Ｌ―31物質と命名された。Ｌ―
31物質は通常はＬ―31A物質とＬ―31B物質から
なる混合物として生産される。 新抗生物質Ｌ―31物質は、この物質を産生する
能力を有するアクチノマジユーラ属菌を培養し、
その培養物からＬ―31物質を採取することにより
製造できる。 Ｌ―31物質の製造に用いられる微生物として
は、Ｌ―31物質の産生能を有する限りすべてのア
クチノマジユーラ属に属する微生物を用いること
ができるが、例えば本発明者らが新たに分離した
アクチノマジユーラsP.L―31号菌株（微工研菌
寄第5324号）が特に好ましい。 本発明に用いられるＬ―31号菌株は真正の栄養
菌糸及び気菌糸を有し、胞子柄に胞子の連鎖を生
じ、胞子嚢及び遊走胞子を生ぜず、好気性、中温
性である。全細胞の加水分解物中にメソージアミ
ノピメリン酸、３―０―メチルガラクトース（マ
デユロース）及びガラクトースを含有し、LL―
ジアミノピメリン酸、アラビノース及びキシロー
スは検出されない。これらの点と菌糸及び胞子の
直径から、Ｌ―31号株は明らかに放線菌目中のア
クチノマジユーラ属に属する一菌株と考えられ
る。 Ｌ―31号株の菌学的諸性質を下記に示す。 （） 形態学的性質： 栄養菌糸はよく発達し分岐するが、通常は隔壁
を生ぜず、真正の胞子を作ることはない。栄養菌
糸の直径はほぼ0.5μｍで、ジグザグ型分岐を示
すことはない。液体培地たとえばトリプトン・イ
ーストエキス液体培地で28℃、２週間静置培養し
ても菌糸は桿菌状又は球菌状に分断して培地を混
濁させることはない。気菌糸はスターチ寒天培
地、グリセロール・リンゴ酸カルシユーム寒天培
地、イーストエキス・グリコース・アスパラギン
寒天培地等で中等度ないし良好に着生し、外観は
粉状で、うすい灰青色を呈し、顕微鏡下でよく発
達した直線状又は曲線状の長い主軸に、ごく短い
胞子柄を互生もしくは対生に分岐する。直正の輪
生分岐は認められない。胞子柄は前記の培地及び
チロシン寒天培地、イースト・麦芽寒天培地、オ
ートミール寒天培地等で15個以下の短い胞子の連
鎖を形成し、かぎ状、環状、波状を呈するが、真
正のらせん状は観察されない。胞子の型は長円型
で、大きさはほぼ0.8×1.2μｍ、表面はイボ状
で、境界は明らかである。胞疑子のう、擬疑胞子
のう、菌核、分生子束、遊走胞子は観察されな
い。 （） 培養上の諸性質 実験の方法はイー・ビー・シヤーリングらの報
文（インターナシヨナル・ジヤーナル・オブ・シ
ステマチツク・バクテリオロジー、16巻、313〜
340頁、1966年）に準じ、その他付加的に公知の
培地及び実験方法を併用した。色調の決定はキセ
ノンランプを光源とする標準光源下で、標準色票
としてカラー・ハーモニー・マニユアル第４版
（コンテナー・コーポレーシヨン・オブ・アメリ
カ、シカゴ、1958年）を用い、一致する色票があ
れば初めに一般名を示し、繰返し記載される場合
は一般名を省略した。ついで括弧内にカラー・ハ
ーモニー・マニユアルの色票コードを併記した。
以下は特記しないかぎり、28℃、１ケ月目の各培
地における生育の状態である。 (1) シユクロース・硝酸塩寒天培地（デイフコ） 生育：うすいが部分的にはやや良好。 表面は光沢があり無色ないしライトアプ
リコツト（4ea）。色調は0.05N塩酸水溶
液及び0.05Nカセイソーダ水溶液で変色
しない。 気菌糸：作らない。 溶性色素：作らない。 (2) グルコース・アスパラギン寒天培地 生育：中等度、光沢あり。バンブー、バフ、ス
トロー、ホイート（2fb）。 気菌糸：肉眼的には認められない。 溶性色素：作らない。 (3) グリセロール・アスパラギン寒天培地（ISP
―５、デイフコ） 生育：ほとんどしない。 気菌糸：肉眼的には認められない。 溶性色素：作らない。 (4) スターチ寒天培地（ISP―４、デイフコ） 生育：中等度。ほとんど無色。 気菌糸：粉状で良好に着生し、ヘイズブルー
（13ec）。 溶性色素：作らない。 その他：スターチの加水分解はごく弱い。炭酸
カルシユームは溶解されない。 (5) チロシン寒天培地（ISP―７、デイフコ） 生育：良好。やや広がる。4ea（酸、アルカリ
で変色しない）。 気菌糸：中等度に着生し、粉状、フレツシユピ
ンク、ペールピンク、ペタルピンク、シ
エルピンク（6ca）。 溶性色素：作らない。 その他：メラニン色素は作らない。 (6) 栄養寒天培地（デイフコ） 生育：中等度。光沢あるクリーム色。 気菌糸：ごく貪弱に点状に着生、白色。 溶性色素：作らない。 (7) イースト・麦芽寒天培地（ISP―２、デイフ
コ） 生育：中等〜良好。ライトタン（３ｇｃ） 気菌糸：良好に着生。粉状汚白色。 溶性色素：作らない。 (8) オートミール寒天培地 生育：良好、平らで広がる。パール、シエルチ
ント（3ba） 気菌糸：良好に着生。粉状、アラバスターチン
トに近似（13ba）。 溶性色素：作らない。 (9) グリセロール・リンゴ酸カルシユウム寒天培
地 生育：中等度、平ら。アイボリーに近似
（3db）。 気菌糸：中等度に着生。粉状、ダステーブル
ー、ライトグレーブルー、ミストブル
ー、（16ｇｅ）。 溶性色素：作らない。 その他：リンゴ酸カルシユウムは溶解されな
い。 (10) 0.2％イーストエキス・グルコース・アスパ
ラギン寒天培地 生育：中等度。キヤメル、メープルシユガータ
ン（3ie）ないし清灰色。 気菌糸：中等度もしくは良好に着生。粉状、ク
ラウドブルー（15cd）。 溶性菌糸：明るい茶色。 （） 生理生化学的諸性質 (1) 生育温度範囲（0.2％イーストエキス・グ
リコース・アスパラギン寒天培地、２週目） 適温：28〜35℃ 生育可能温度：上限40℃、下限16℃ (2) グルコース・ペプトン・ゼラチン培地の液
化（26℃、１ケ月）：陽性 (3) スターチの加水分解（スターチ寒天培地、
ISP―４、ルゴール反応）：陰性ないし弱陽
性（微弱） (4) 脱脂粉乳の凝固、ペプトン化（37℃）：凝
固せず、ほとんど完全にペプトン化 (5) メラニンの生成：トリプトン・イーストエ
キス液体培地、ペプトン・イースト・鉄寒天
培地、チロシン寒天培地にて陰性。メラニン
形成培地、28℃、１週目陰性、２週目疑陽性
（赤茶色）、３週目陽性（茶色） (6) キサンチン、ヒポキサンチン、アデニン、
チロシンの溶解：陽性（チロシン、ヒポキサ
ンチン）、陰性（アデニン、キサンチン）。 (7) 耐塩性（ベネツト寒天培地＋０，４，７，
10，13％食塩）：４％まで生育７％では生育
しない。 （） 炭素源の利用能（プリドハム・ゴドリー
ブ寒天培地ISP―９、デイフコ及びＣ―２寒天
培地） 陽性：Ｄ―グルコース、Ｌ―アラビノース、Ｄ
―キシロース、Ｌ―ラムノース 陰性：Ｄ―フラクトース、シユークロース、ｉ
―イノシトール、ラフイノース、Ｄ―マ
ンニトール、サリシン 基礎培地の種類及びビタミンＢ群（サイアミン
塩酸塩0.5mg、リボフラビン0.5mg，ナイアシン0.5
mg，ピリドキシン塩酸塩0.5mgイノシトール0.5
mg、パントテン酸カルシユウム塩0.5mg、パラア
ミノ安息香酸0.5mg、ビオチン0.25mg／）の添
加、無添加にかかわらず同様であつた。 （） 菌体加水分解物 メソージアミノピメリン酸、３―０―メチルガ
ラクトース及びガラクトースを特徴的に有し、一
方LL―ジアミノピメリン酸、３―ハイドロキシ
ジアミノピメリン酸、アラビノース及びキシロー
スは検出されない。 公知文献から以上の菌学的諸性質に類似する性
質を有するアクチノマジユーラ属の種としてはア
クチノマジユーラベルコソスポーラ・ノノムラア
ンドオハラ、1971（醗酵工学雑誌49巻11号904
頁、1971年）、アクチノマジユーラ・シトレア・
ラブローバ・エト・アル、1972（アンチビオチキ
17巻11号、965頁、1972年）、アクチノマジユー
ラ・コエルレア・プレオブラゼンスカヤ・エト・
アル、1975（アンチビオチキ20巻５号、404頁、
1975年）、アクチノマジユーラ・ルテオフルオレ
ツセンス（シノブ）プレオブラゼンスカヤ・エ
ト・アル，1975（ミクロビオロギヤ44巻、524
頁、1975）があげられる。 アクチノマジユーラ・ルテオフルオレツセンス
はテー・ピー・プレオブラゼンスカヤら（アクチ
ノミセテス・アンド・リレーテツド・オーガニス
ムス12巻１号30頁1977年）によると合成培地上で
気菌糸は初めはピンク、後青色となると記載され
ているが、一方、インターナシヨナル・ジヤーナ
ル・オブ・システマチツク・バクテリオロジー19
巻、391〜512頁、1969年の記載によれば、ISP培
地上で気菌糸の色調は黄色〜赤色調であり、また
栄養菌糸の色調がイースト・麦芽エキス寒天培地
上では黄色ないし緑黄色を示し、スターチ寒天培
地、グリセロール・アスパラギン寒天培地では赤
橙〜黄桃色であるとされているのに対し、Ｌ―31
号株は前者の培地では生育の色調はベージユ色、
後の２培地上ではほとんど無色である点でも異つ
ている。また炭素源利用能でも前者はＤ―フラク
トース、シユークロース、Ｄ―マンニトールを利
用するのに対してＬ―31号株は利用しないので両
者は明らかに異つている。その他の３種とＬ―31
号株とは、アクチノマジユーラシトレアは気菌糸
の色が伺め黄色で後青色となる点、及び合成培地
上で溶性色素が黄色であることからＬ―31号株と
は異つている。アクチノマジユーラ・ベルコソス
ポーラはスターチ寒天培地及びグリセリン・アス
パラギン寒天培地で栄養菌糸がピンクからオレン
ヂ色を呈し、スターチ寒天培地上で明るい灰色の
気菌糸を作りＤーフラクトースおよびＤ―マンニ
トールを利用する点で異つている。アクチノマジ
ユーラ・コエルレアは合成培地で栄養菌糸の色調
が無色なことでＬ―31号株とよく一致している
が、これは原記載が簡単なこと、ISPの培地が用
いられていないこと、炭素源の利用性の記載が欠
けていること、一般のカルチヤーコレクシヨンに
菌株が保存されておらず比較困難なことから同定
することは困難である。従つてＬ―31号株は互い
に近似なアクチノマジユーラ・シトレア、コエル
レア、ベルコソスポーラのいずれかに属する菌株
であると同定された。 更にこの菌を例えば紫外線、Ｘ線、放射線、化
学薬剤等を用いる人工変異手段により得られる変
異株を用いることもできる。 培養は公知の放線菌の培養法又はその改変法に
より行うことができるが、工業的には発酵槽中で
通気撹拌培養することが好適である。培養温度は
微生物が生育し、Ｌ―31物質を産生する範囲で適
宜に変更しうるが、一般に25〜35℃である。 培地としては、放線菌の培養に用いられる通常
の原料が使用され、炭素源としてはグルコース、
デキストリン、澱粉など、窒素源としては小麦胚
芽、大豆粉、コーンスチープリカー、ペプトン、
肉エキス、硫安などが用いられる。そのほか無機
塩としてナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩なども必要に応じ用いられる。培養に適するPH
は５〜９が好ましい。 培養時間は種々の条件により異なるが、通常は
３〜８日が適当である。Ｌ―31物質は培養菌体並
びに液中に含まれる。また培養条件、生産菌の
種類などにより、Ｌ―31A物質及びＬ―31B物質
は種々の比率で生産される。 培養物からＬ―31物質を単離、精製するには、
本物質の理化学的性質を利用し公知の手段を適宜
選択し組合せて行うことができる。例えば各種有
機溶媒による抽出法、転溶法あるいは各種吸着剤
や分配などのクロマトグラフイーを適宜組合せて
用いることができる。 培養物中に生産された抗生物質Ｌ―31物質は、
例えば次のようにして採取することが好ましい。
培養物にメタノール、エタノール、アセトン等の
有機溶媒を加えＬ―31物質を抽出することができ
る。あるいは過などにより菌体を分離した後
液をPH２〜３に調節して、前記溶媒にてＬ―31物
質を抽出することや、菌体からも同様にして抽出
することができる。こうして得られた抽出液を、
溶媒留去、転溶、再抽出、沈澱、濃縮乾固等の操
作によりＬ―31A及びＢ物質の混合物として単離
される。 この混合物を、適当な溶媒例えばブタノール―
酢酸―水などを用い適宜な担体上でクロマトグラ
フイーにより処理しバチルス・ステアロサーモフ
イラス菌に抗菌活性を示す区分を集めて減圧濃縮
し、必要に応じては更に操作を加え、純粋なＬ―
31A物質とＬ―31B物質を得ることができる。 本発明のＬ―31A及びＢ物質は弱酸性物質であ
り、遊離の形で単離することもできるが、各種の
塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、
硫酸塩などの形でも良い。 本発明のＬ―31A及びＢ物質は抗菌活性を有す
ることから抗菌剤あるいはその原料として有用で
ある。またプレート試験では抗菌活性を示さない
場合でもエシエリチア・コリを用いマウスに感染
させる試験では優れた防御効果を示したことか
ら、医薬としても有用である。 実施例 １ グリセリン１％、グルコース１％、澱粉１％、
小麦胚芽１％、NZ―アミン0.5％、ビール酵母0.2
％、コーンステイープリカー0.5％、炭酸カルシ
ウム0.2％の組成を有する液体培地70mlにアクチ
ノマジユーラsP.L―31号菌株（微工研菌寄受理
番号第5324号）を接種し、28℃で５日間振盪培養
して前培養液を作成する。 グリセリン２％、グルコース２％、澱粉２％、
小麦胚芽１％、NZ―アミン0.5％、ビール酵母0.2
％、コーンステイープリカー0.5％、炭酸カルシ
ウム0.2％の組成を有する液体培地100を200
容発酵槽に仕込み、これに前記の前培養菌液１
を接種し、28℃で６日間培養する。通気量は100
／分、回転数は250r.p.m.である。 培養終了後、培養物を塩酸でPH２に調整し、珪
藻土２％加えて過する。液80は等量のブタ
ノールを加え抽出する。一方菌体部は80％アセト
ン水80で抽出し、アセトン留去後、水層をブタ
ノールで抽出する。これを培養液から得た溶剤
部と合併し減圧濃縮し、この濃縮液に酢酸エチル
10を加えると沈澱が生ずる。沈澱を過し減圧
乾燥すると、Ｌ―31A及びＬ―31Bを含む混合粗
粉末50ｇが得られる。 粗粉体２ｇを少量のブタノール―酢酸―水
（４：１：１）混液に溶解し、同溶媒でセルロー
スカラムクロマトグラフイーを行うとＬ―31B物
質が、次いでＬ―31A物質が分離溶出される。 それぞれの分画を集め減圧濃縮し、ブタノール
300mlに溶解した後、１％の重曹水300mlに転溶
し、水層を塩酸でPH1.5〜2.0に調整して、等量の
ブタノールで抽出する。ブタノール層を良く水洗
した後、減圧乾燥するとそれぞれ、純粋なＬ―
31A（15mg）及びＬ―31B（18mg）が塩酸塩とし
て粉末にて得られる。 実施例 ２ 実施例１と同様に培養した後、培養物を菌体と
液に分離し、菌体部分は実施例１と同様に処理
し、ブタノール抽出液の濃縮物とする。一方、
液部分は約３のダイヤイオンHP―20（三菱化
成製）に吸着させ、水で良く洗浄したのち50％メ
タノール水３で洗浄する。つぎにPH２〜３の70
％アセトン水５で溶出し活性区を集めて減圧濃
縮する。濃縮液をブタノール10で抽出し、菌体
から得られた前記のブタノール抽出液５とを合
わせる。 次いで、１％重曹水５に転溶したのち、水層
を塩酸でPH２〜３に調整し、５のブタノールで
抽出する。ブタノール抽出液を良く水洗した後、
減圧濃縮乾固すると約30ｇのＬ―31A及びＬ―
31Bを含む混合粗粉末が得られる。この粗粉末２
ｇを実施例１と同様にセルロースクロマトグラフ
イーで精製すると、純粋なＬ―31A（18mg）及び
Ｌ―31B（20mg）が塩酸塩として粉末にて得られ
る。 こうして得られた抗生物質Ｌ―31A及びＢ物質
は下記の理化学的性質を有する。 Ｌ―31A物質（塩酸塩として） (1) 外観：白色ないし淡黄色粉末 (2) 融点：明瞭な融点を示さない。 (3) 比旋光度：〔α〕２５ Ｄ−34゜（c0.5，PH7.5，
水） (4) 溶解性：メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、酢酸、ジメチルホルムアミ
ドに溶け、酢酸エチル、クロロホルム、エーテ
ル、ヘキサン、水に不溶。 (5) 安定性：PH２〜８で比較的安定である。 (6) 呈色反応：過マンガン酸カリ、ニンヒドリ
ン、エーリツヒ呈色反応は陽性。塩化第二鉄反
応は陰性。 (7) 元素分析値：炭素51.71％、水素6.23％、酸
素21.03％、窒素13.94％、硫黄5.82％、塩素
1.17％ (8) 分子量：1500〜4500（セフアデツクス法によ
る） (9) 紫外部吸収スペクトル：メタノール中で測定
したスペクトルは第１図に示す。 (10) 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム法で測
定したスペクトルは第２図に示す。 (11) シリカゲル薄層クロマトグラフイーによる
Rf値： 溶媒系 Rf値 水飽和ブタノール 0.0 ブタノール：酢酸：水（２：１：１） 0.6 〃 ：〃 ：〃（４：１：１） 0.2 (12) 構成アミノ酸： (イ) 6N―塩酸で110℃、17時間加水分解し、分
析。 （ ）内の数字は組成比を表わす。 アスパラギン酸（2.4）、グルタミン酸
（1.2）、グリシン（1.3）、バリン（1.0）、ロイ
シン（1.3）、フエニルアラニン（2.0）、ヒス
チジン（1.1）、その他の２種の未知のアミノ
酸（2.7）。 (ロ) 紫外部吸収スペクトルにて分析。 トリプトフアン（モル数：２〜４） (13) 抗菌スペクトル：プレート法による生育阻
止円径は第１表に示す。 Ｌ―31B物質（塩酸塩として） (1) 外観：白色ないし淡黄色粉末 (2) 融点：明瞭な融点を示さない。 (3) 比旋光度：〔α〕２５ Ｄ−26゜（c0.5，PH7.5，
水） (4) 溶解性：メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール、酢酸、ジメチルホルムアミ
ドに溶け、酢酸エチル、クロロホルム、エーテ
ル、ヘキサン、水に不溶。 (5) 安定性：PH２〜８で比較的安定である。 (6) 呈色反応：過マンガン酸カリ、ニンヒドリ
ン、エーリツヒ呈色反応は陽性。塩化第二鉄反
応は陰性。 (7) 元素分析値：炭素51.10％、水素6.34％、酸
素20.75％、窒素14.81％、硫黄5.91％、塩素
1.08％ (8) 分子量：1500〜4500（セフアデツクス法によ
る） (9) 紫外部吸収スペクトル：メタノール中で測定
したスペクトルは第３図に示す。 (10) 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム法で測
定したスペクトルは第４図に示す。 (11) シリカゲル薄層クロマトグラフイーによる
Rf値： 溶媒系 Rf値 水飽和ブタノール 0.0 ブタノール：酢酸：水（２：１：１） 0.7 〃 ：〃 ：〃（４：１：１） 0.5 (12) 構成アミノ酸： (イ) 6N―塩酸で110℃、17時間加水分解し、分
析。 （ ）内の数字は組成比を表わす。 アスパラギン酸（1.1）、スレオニン
（1.1）、グルタミン酸（1.1）、プロリン
（1.0）、グリシン（2.2）、バリン（2.9）、フエ
ニルアラニン（1.1）、その他の２種の未知の
アミノ酸（2.7）。 (ロ) 紫外部吸収スペクトルにて分析。 トリプトフアン（モル数：２〜４） (13) 抗菌スペクトル：プレート法による生育阻
止円径は第１表に示す。
【表】
但し、プレート法にて生育阻止効果が認められ
ない場合でも、生体への感染防御効果が認められ
た。例えばマウスにＬ―31A、及びＬ―31Bを
各々50〜100mg腹腔内投与することにより、エシ
エリチア・コリの生体感染を40〜80％、及び50〜
100％防御した。 試験例：急性毒性 ICR／JCL系雌性マウス（５週令、体重22.0±
1.0ｇ）を用い、１週間後の生死で判定したLD50
（腹腔内投与）は、Ｌ―31Aが300mg／Kg以上、Ｌ
―31Bが、150〜250mg／Kgであつた。
ない場合でも、生体への感染防御効果が認められ
た。例えばマウスにＬ―31A、及びＬ―31Bを
各々50〜100mg腹腔内投与することにより、エシ
エリチア・コリの生体感染を40〜80％、及び50〜
100％防御した。 試験例：急性毒性 ICR／JCL系雌性マウス（５週令、体重22.0±
1.0ｇ）を用い、１週間後の生死で判定したLD50
（腹腔内投与）は、Ｌ―31Aが300mg／Kg以上、Ｌ
―31Bが、150〜250mg／Kgであつた。
第１図はＬ―31Aの紫外部吸収スペクトル、第
２図はＬ―31AのKBr―Disk法で測定した赤外部
吸収スペクトル、第３図はＬ―31Bの紫外部吸収
スペクトル、第４図はＬ―31BのKBr―Disk法で
測定した赤外部吸収スペクトルである。
２図はＬ―31AのKBr―Disk法で測定した赤外部
吸収スペクトル、第３図はＬ―31Bの紫外部吸収
スペクトル、第４図はＬ―31BのKBr―Disk法で
測定した赤外部吸収スペクトルである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 塩酸塩として下記の特性を有する抗性物質Ｌ
―31A物質、Ｌ―31B物質またはそれらの塩。 (a) 抗生物質Ｌ―31A物質 (1) 外観：白色ないし淡黄色粉末。 (2) 融点：（明瞭な融点を示さない） (3) 比旋光度：〔α〕２５ Ｄ−34゜（c0.5、PH7.5、
水） (4) 元素分析値：炭素51.71％、水素6.23％、
酸素21.03％、窒素13.94％、硫黄5.82％、塩
素1.17％ (5) 分子量：1500〜4500（セフアデツクス法に
よる） (6) 構成アミノ酸： アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、
バリン、フエニルアラニン、ヒスチジン、ロ
イシン、２種の未知のアミノ酸。 （6N塩酸分解による分析） トリプトフアン。 （紫外部吸収スペクトルによる分析） (7) 紫外部吸収スペクトル：第１図 (8) 赤外部吸収スペクトル：第２図 (b) 抗生物質Ｌ―31B物質 (1) 外観：白色ないし淡黄色粉末。 (2) 融点：（明瞭な融点を示さない） (3) 比旋光度：〔α〕２５ Ｄ−26゜（c0.5、PH7.5、
水） (4) 元素分析値：炭素51.10％、水素6.34％、
酸素20.75％、窒素14.81％、硫黄5.91％、塩
素1.08％ (5) 分子量：1500〜4500（セフアデツクス法に
よる） (6) 構成アミノ酸： アスパラギン酸、スレオニン、グルタミン
酸、プロリン、グリシン、バリン、フエニル
アラニン、２種の未知のアミノ酸。 （6N塩酸分解による分析） トリプトフアン。 （紫外部吸収スペクトルによる分析） (7) 紫外部吸収スペクトル：第３図 (8) 赤外部吸収スペクトル：第４図
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1664780A JPS56113791A (en) | 1980-02-15 | 1980-02-15 | Novel antibiotic and its preparation |
| GB8101422A GB2069500B (en) | 1980-02-15 | 1981-01-16 | Antibiotic actinomadura l-31 a,b |
| US06/231,359 US4328211A (en) | 1980-02-15 | 1981-02-04 | Antibiotic Actinomadura-L-31 A, B |
| DE19813104886 DE3104886A1 (de) | 1980-02-15 | 1981-02-11 | Antibiotika actinomadura-l-31 a, b |
| FR8102931A FR2476127A1 (fr) | 1980-02-15 | 1981-02-13 | Nouvel antibiotique et son procede de preparation par culture d'une souche actinomadura |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1664780A JPS56113791A (en) | 1980-02-15 | 1980-02-15 | Novel antibiotic and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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