JPS6256152B2 - - Google Patents
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- JPS6256152B2 JPS6256152B2 JP56073777A JP7377781A JPS6256152B2 JP S6256152 B2 JPS6256152 B2 JP S6256152B2 JP 56073777 A JP56073777 A JP 56073777A JP 7377781 A JP7377781 A JP 7377781A JP S6256152 B2 JPS6256152 B2 JP S6256152B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
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Description
本発明は新規チエニルオキサゾリル酢酸誘導体
及びその製法に関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1は水素原子又はハロゲン原子を表わ
し、R2は水素原子又はアルキル基を表わす。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸誘導体及び
その製法に関する。 本発明の化合物（）は優れた血清コレステロ
ール低下作用及び血清トリグリセリド低下作用を
有し、抗脂血剤として有用な医薬化合物である。
しかも、本発明の化合物（）は肝機能障害等の
副作用が少なく、また抗脂血剤にとつて好ましい
作用である血小板凝集抑制作用を兼ねそなえてい
るという特徴を有している。 本発明の化合物の例としては、一般式（）に
おいてR1が水素原子又はフツ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子の如きハロゲン原子で
あり、R2が水素原子又はメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基の如きアル
キル基である化合物が挙げられる。これらのうち
好ましい化合物としては、一般式（）において
R1がベンゼン環のパラ位に置換しており、かつ
このR1が水素原子、フツ素原子又は塩素原子で
ある化合物が挙げられる。 本発明によれば化合物（）は (a) 一般式 （但し、R3はアルキル基を表わし、R1は前記と
同一意味を有する。） で示される３−ベンゾイルアミノプロピオン酸
化合物を脱水閉環反応に付して一般式 （但し、R1及びR3は前記と同一意味を有す
る。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸エステル
とするか、 (b) 上記(a)法で得られた化合物（−ａ）を加水
分解して一般式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸化合物と
するが、或いは (c) 上記(b)法で得られた化合物をエステル化して
一般式 （但し、R4はアルキル基を表わし、R1は前記と
同一意味を有する。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸エステル
化合物とすることにより製することができる。 以下本発明の反応を詳細に説明する。 (a)法 化合物（）の脱水閉環反応は適当な溶媒中脱
水剤を作用させることにより好適に実施すること
ができる。脱水剤としては、例えばオキシ塩化リ
ン、チオニルクロリド、五塩化リン、無水リン酸
等を好適に用いることができる。また、溶媒とし
ては、例えばジメチルホルムアミド、ベンゼン、
トルエン、テトラヒドロフラン、キシレン、クロ
ロホルム等が好適に用いられる。本反応は−５℃
〜100℃、とくに０℃〜10℃で実施するのが好ま
しい。かくして化合物（）が脱水閉環して化合
物（−ａ）が得られる。 (b)法 化合物（−ａ）の加水分解反応は適当な溶媒
中酸又は塩基を作用させることにより好適に実施
することができる。酸としては、例えば塩酸、硫
酸などの鉱酸を好適に用いることができる。ま
た、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属を好適に
用いることができる。さらに溶媒としては、例え
ばアルカノール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなど）、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ギ酸、酢酸等と水との混合溶媒が好
適に用いられる。本反応は０℃〜100℃、とくに
10℃〜30℃で実施するのが好ましい。かくして化
合物（−ｂ）が得られる。 (c)法 化合物（−ｂ）のエステル化は化合物（−
ｂ）のカルボキシル基における反応性誘導体と
R4OH（但し、R4は前記と同一意味を有する。）
で示されるアルカノール類とを反応させることに
より実施することができる。本反応に用いられる
反応性誘導体としては、例えば化合物（−ｂ）
の酸ハライド、混合酸無水物などを用いることが
できるが、とくに酸ハライドを用いるのが適当で
ある。R4OHで示されるアルカノール類として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノ
ール、ペンタノール、イソペンタノールなどを好
適に用いることができる。化合物（−ｂ）の酸
ハライドを用いる場合は適当な溶媒中脱酸剤の存
在もしくは非存在下にR4OHと反応させることに
より実施することができる。脱酸剤としては、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミンの如き
有機塩基、或いは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムの如き無機塩基を好適に用いることができ
る。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを
用いることができるが、R4OHで示されるアルカ
ノール類を過剰に用いる場合には該アルカノール
が溶媒としても役立つため他の溶媒の使用は必ず
しも必要でない。本反応は−10℃〜20℃で実施す
るのが好ましい。尚、上記反応に用いられる化合
物（−ｂ）に対応する酸ハライド（例えば、酸
クロリド）は、遊離カルボン酸（−ｂ）又はそ
のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を
適当な溶媒中ハロゲン化剤で処理することにより
得られる。ハロゲン化剤としては、例えばチオニ
ルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化リン、
三塩化リンなどを好適に用いることができる。ア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩として
は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カリウムなどとの塩を用いることができる。
溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、クロロホルムなどを用いるこ
とができるが、ハロゲン化剤を過剰に用いる場合
には該ハロゲン化剤が溶媒としても役立つため他
の溶媒の使用は必ずしも必要でない。本ハロゲン
化反応は−10℃〜20℃で実施するのが好ましい。 また化合物（−ｂ）のエステル化は適当な溶
媒中脱水剤及び塩基の存在下R4OH（但し、R4は
前記と同一意味を有する。）で示されるアルカノ
ール類と反応させることによつても実施すること
ができる。脱水剤としては、例えばヨウ化２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム、ヨウ化２−ブロ
モ−１−メチルピリジニウム、ジシクロヘキシル
カルボジイミドなどを好適に用いることができ
る。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジンなどを好適に用いるこ
とができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルムな
どを用いることができる。本反応は０℃〜30℃で
実施するのが好ましい。 さらに化合物（−ｂ）のエステル化は、化合
物（−ｂ）とR4OH（但し、R4は前記と同一意
味を有する。）で示されるアルカノールとを酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸
等）の存在下50℃〜100℃で反応させるか、或い
は化合物（−ｂ）を適当な溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中
アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、臭化
ブチル、塩化ペンチル等）と50℃〜100℃で反応
させることによつても実施することができる。上
記エステル化反応により化合物（−ｃ）が得ら
れる。 かくして得られる本発明化合物（）において
R2で示される基が水素原子である場合には該化
合物（）を医薬として使用する場合、遊離カル
ボン酸の形でも使用できるがその薬理的に許容し
うる塩の形で使用することもできる。このような
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、リジン、オルニ
チン、アルギニンの如き塩基性アミノ酸との塩、
アンモニウム塩などが適している。 本発明の化合物（）を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。本発明の化合物（）を経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等
とすることができ、それらは慣用の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を
含有していてもよい。また、水性もしくは油性け
ん濁剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤
としてもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射蒸留水、精油（例えば、
ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水溶媒
（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ラノリン、ココナツツ油等）を
含有していてもよい。 尚、本発明の原料化合物（）は新規化合物で
あり下記反応式で示される方法により製造するこ
とができる。 （上記式中、R5はアルキル基を表わし、X1はハロ
ゲン原子又は式
及びその製法に関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1は水素原子又はハロゲン原子を表わ
し、R2は水素原子又はアルキル基を表わす。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸誘導体及び
その製法に関する。 本発明の化合物（）は優れた血清コレステロ
ール低下作用及び血清トリグリセリド低下作用を
有し、抗脂血剤として有用な医薬化合物である。
しかも、本発明の化合物（）は肝機能障害等の
副作用が少なく、また抗脂血剤にとつて好ましい
作用である血小板凝集抑制作用を兼ねそなえてい
るという特徴を有している。 本発明の化合物の例としては、一般式（）に
おいてR1が水素原子又はフツ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子の如きハロゲン原子で
あり、R2が水素原子又はメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基の如きアル
キル基である化合物が挙げられる。これらのうち
好ましい化合物としては、一般式（）において
R1がベンゼン環のパラ位に置換しており、かつ
このR1が水素原子、フツ素原子又は塩素原子で
ある化合物が挙げられる。 本発明によれば化合物（）は (a) 一般式 （但し、R3はアルキル基を表わし、R1は前記と
同一意味を有する。） で示される３−ベンゾイルアミノプロピオン酸
化合物を脱水閉環反応に付して一般式 （但し、R1及びR3は前記と同一意味を有す
る。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸エステル
とするか、 (b) 上記(a)法で得られた化合物（−ａ）を加水
分解して一般式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸化合物と
するが、或いは (c) 上記(b)法で得られた化合物をエステル化して
一般式 （但し、R4はアルキル基を表わし、R1は前記と
同一意味を有する。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸エステル
化合物とすることにより製することができる。 以下本発明の反応を詳細に説明する。 (a)法 化合物（）の脱水閉環反応は適当な溶媒中脱
水剤を作用させることにより好適に実施すること
ができる。脱水剤としては、例えばオキシ塩化リ
ン、チオニルクロリド、五塩化リン、無水リン酸
等を好適に用いることができる。また、溶媒とし
ては、例えばジメチルホルムアミド、ベンゼン、
トルエン、テトラヒドロフラン、キシレン、クロ
ロホルム等が好適に用いられる。本反応は−５℃
〜100℃、とくに０℃〜10℃で実施するのが好ま
しい。かくして化合物（）が脱水閉環して化合
物（−ａ）が得られる。 (b)法 化合物（−ａ）の加水分解反応は適当な溶媒
中酸又は塩基を作用させることにより好適に実施
することができる。酸としては、例えば塩酸、硫
酸などの鉱酸を好適に用いることができる。ま
た、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属を好適に
用いることができる。さらに溶媒としては、例え
ばアルカノール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノールなど）、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ギ酸、酢酸等と水との混合溶媒が好
適に用いられる。本反応は０℃〜100℃、とくに
10℃〜30℃で実施するのが好ましい。かくして化
合物（−ｂ）が得られる。 (c)法 化合物（−ｂ）のエステル化は化合物（−
ｂ）のカルボキシル基における反応性誘導体と
R4OH（但し、R4は前記と同一意味を有する。）
で示されるアルカノール類とを反応させることに
より実施することができる。本反応に用いられる
反応性誘導体としては、例えば化合物（−ｂ）
の酸ハライド、混合酸無水物などを用いることが
できるが、とくに酸ハライドを用いるのが適当で
ある。R4OHで示されるアルカノール類として
は、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノ
ール、ペンタノール、イソペンタノールなどを好
適に用いることができる。化合物（−ｂ）の酸
ハライドを用いる場合は適当な溶媒中脱酸剤の存
在もしくは非存在下にR4OHと反応させることに
より実施することができる。脱酸剤としては、例
えばトリエチルアミン、トリブチルアミンの如き
有機塩基、或いは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト
リウムの如き無機塩基を好適に用いることができ
る。溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ベン
ゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどを
用いることができるが、R4OHで示されるアルカ
ノール類を過剰に用いる場合には該アルカノール
が溶媒としても役立つため他の溶媒の使用は必ず
しも必要でない。本反応は−10℃〜20℃で実施す
るのが好ましい。尚、上記反応に用いられる化合
物（−ｂ）に対応する酸ハライド（例えば、酸
クロリド）は、遊離カルボン酸（−ｂ）又はそ
のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を
適当な溶媒中ハロゲン化剤で処理することにより
得られる。ハロゲン化剤としては、例えばチオニ
ルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化リン、
三塩化リンなどを好適に用いることができる。ア
ルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩として
は、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カリウムなどとの塩を用いることができる。
溶媒としては、例えばトルエン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、クロロホルムなどを用いるこ
とができるが、ハロゲン化剤を過剰に用いる場合
には該ハロゲン化剤が溶媒としても役立つため他
の溶媒の使用は必ずしも必要でない。本ハロゲン
化反応は−10℃〜20℃で実施するのが好ましい。 また化合物（−ｂ）のエステル化は適当な溶
媒中脱水剤及び塩基の存在下R4OH（但し、R4は
前記と同一意味を有する。）で示されるアルカノ
ール類と反応させることによつても実施すること
ができる。脱水剤としては、例えばヨウ化２−ク
ロロ−１−メチルピリジニウム、ヨウ化２−ブロ
モ−１−メチルピリジニウム、ジシクロヘキシル
カルボジイミドなどを好適に用いることができ
る。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジンなどを好適に用いるこ
とができる。溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、トルエン、クロロホルムな
どを用いることができる。本反応は０℃〜30℃で
実施するのが好ましい。 さらに化合物（−ｂ）のエステル化は、化合
物（−ｂ）とR4OH（但し、R4は前記と同一意
味を有する。）で示されるアルカノールとを酸
（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸
等）の存在下50℃〜100℃で反応させるか、或い
は化合物（−ｂ）を適当な溶媒（例えば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等）中
アルキルハライド（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ
化エチル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、臭化
ブチル、塩化ペンチル等）と50℃〜100℃で反応
させることによつても実施することができる。上
記エステル化反応により化合物（−ｃ）が得ら
れる。 かくして得られる本発明化合物（）において
R2で示される基が水素原子である場合には該化
合物（）を医薬として使用する場合、遊離カル
ボン酸の形でも使用できるがその薬理的に許容し
うる塩の形で使用することもできる。このような
塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩の
如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩の如きアルカリ土類金属塩、リジン、オルニ
チン、アルギニンの如き塩基性アミノ酸との塩、
アンモニウム塩などが適している。 本発明の化合物（）を医薬として用いる場
合、経口的にも非経口的にも投与することができ
る。本発明の化合物（）を経口的に投与する場
合は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等
とすることができ、それらは慣用の賦形剤、例え
ば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、とうもろ
こしでんぷん、ジヤガイモでんぷん、砂糖、ラク
トース、タルク、ステアリン酸マグネシウム等を
含有していてもよい。また、水性もしくは油性け
ん濁剤、溶液、シロツプ、エリキシル剤等の液剤
としてもよい。さらに、非経口的に投与する場合
は、例えば注射用製剤、坐剤などとし、注射用製
剤とする場合は溶液又はけん濁液のような形態で
与えられ、それらは注射蒸留水、精油（例えば、
ピーナツツ油、とうもろこし油）或いは非水溶媒
（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピ
レングリコール、ラノリン、ココナツツ油等）を
含有していてもよい。 尚、本発明の原料化合物（）は新規化合物で
あり下記反応式で示される方法により製造するこ
とができる。 （上記式中、R5はアルキル基を表わし、X1はハロ
ゲン原子又は式
【式】で示される基を
表わし、X2はハロゲン原子を表わし、R1及びR3
は前記と同一意味を有する。） すなわち、チオフエンカルボン酸類化合物
（）（例えば、酸ハライド、酸無水物）とイソシ
アノ酢酸エステル類化合物（）とを適当な溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド）中塩
基（例えば、トリエチルアミン、第三級ブトキシ
カリウム、１・８−ジアザビシクロ〔５・４・
０〕ウンデセン−７）の存在下約−50℃〜50℃で
反応させることによりオキサゾールカルボン酸類
化合物（）を得、該化合物（）を鉱酸（例え
ば3N〜6N塩酸）で処理（40℃〜100℃）すること
によりアミノケトン類化合物（）を得、該化合
物（）をシヨツテン・バウマン反応に従い、例
えば適当な溶媒（例えば、酢酸エチル、ベンゼン
等）中塩基（例えば、氷酸化アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属）の存在下ベンゾイルハライド類化
合物（）と冷時反応させることによりＮ−ベン
ゾイルアミン類化合物（）を得、次いで該化合
物（）とハロゲノ酢酸エステル類化合物（）
とを適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルキシド等）中塩基（例え
ば、水素化ナトリウム、第三級ブトキシカリウ
ム、アルキルリチウム等）の存在下に−50℃〜30
℃で反応させることによりプロピオン酸エステル
類化合物（）を得ることができる。 実施例 １ （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血し、その後速
やかに肝臓を摘出して肝重量を測定した。一方、
採取した血液を用いて血清コレステロール量を
ZaK法（Amer.J.Clin.Pathol.、Vol24：pp1307
（1954））により、また血清トリグリセリド量を
Van Handel−Zilversmit法（J.Lab＆Clin.Med.
、Vol55；pp152（1957））により測定した。これ
らの結果から下式により血清コレステロール及び
トリグリセリド低下率及び肝相対重量増加率を求
めた。血清脂質低下作用の結果は下記第１表の通
りである。また、肝相対重量増加率については、
クロフイブレートは12％であつたが本発明化合物
群はいずれも０％であつた。 低下率＝〔１−検体投与群のコレステロール値又はトリグリセリド値／対照群のコレステロール値又はトリグ
リセリド値〕×100 増加率＝〔検体投与群の肝相対重量／対照群の肝相対重
量−１〕×100
は前記と同一意味を有する。） すなわち、チオフエンカルボン酸類化合物
（）（例えば、酸ハライド、酸無水物）とイソシ
アノ酢酸エステル類化合物（）とを適当な溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド）中塩
基（例えば、トリエチルアミン、第三級ブトキシ
カリウム、１・８−ジアザビシクロ〔５・４・
０〕ウンデセン−７）の存在下約−50℃〜50℃で
反応させることによりオキサゾールカルボン酸類
化合物（）を得、該化合物（）を鉱酸（例え
ば3N〜6N塩酸）で処理（40℃〜100℃）すること
によりアミノケトン類化合物（）を得、該化合
物（）をシヨツテン・バウマン反応に従い、例
えば適当な溶媒（例えば、酢酸エチル、ベンゼン
等）中塩基（例えば、氷酸化アルカリ金属、炭酸
アルカリ金属）の存在下ベンゾイルハライド類化
合物（）と冷時反応させることによりＮ−ベン
ゾイルアミン類化合物（）を得、次いで該化合
物（）とハロゲノ酢酸エステル類化合物（）
とを適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルキシド等）中塩基（例え
ば、水素化ナトリウム、第三級ブトキシカリウ
ム、アルキルリチウム等）の存在下に−50℃〜30
℃で反応させることによりプロピオン酸エステル
類化合物（）を得ることができる。 実施例 １ （脂質低下作用） 検体をラツト用粉末飼料に混合し（検体含量：
50mg％）、該混合物をSD系雄性ラツト（体重：
120〜140ｇ、１群５匹）に１週間自由摂取させた
後、エーテル麻酔下に尾部より採血し、その後速
やかに肝臓を摘出して肝重量を測定した。一方、
採取した血液を用いて血清コレステロール量を
ZaK法（Amer.J.Clin.Pathol.、Vol24：pp1307
（1954））により、また血清トリグリセリド量を
Van Handel−Zilversmit法（J.Lab＆Clin.Med.
、Vol55；pp152（1957））により測定した。これ
らの結果から下式により血清コレステロール及び
トリグリセリド低下率及び肝相対重量増加率を求
めた。血清脂質低下作用の結果は下記第１表の通
りである。また、肝相対重量増加率については、
クロフイブレートは12％であつたが本発明化合物
群はいずれも０％であつた。 低下率＝〔１−検体投与群のコレステロール値又はトリグリセリド値／対照群のコレステロール値又はトリグ
リセリド値〕×100 増加率＝〔検体投与群の肝相対重量／対照群の肝相対重
量−１〕×100
【表】
実験例 ２
（血小板凝集抑制作用）
エーテル麻酔したSD系雄性ラツト（体重：250
〜300ｇ）の腹部大動脈より血液を採取し、直ち
に該血液９容を3.8％クエン酸三ナトリウム水溶
液１容と混和した後、遠心分離（500×ｇ、５分
間）し、その上層を採取して多血小板血漿
（PRP）を調製した。残存血液を更に遠心分離
（1000×ｇ、10分間）し、その上層を採取して乏
血小板血漿（PPP）を調製した。PRPの血小板数
はPPPで希釈して８〜10×105cells／cm3に調製し
た。凝集測定計（シエンコ社、DP−247−Ｄ型）
のセルに上記で調製したPRP200μと検体溶液
25μを取り、37℃、1100rpmで２分間前培養し
た後、ホルムセンらの方法〔ビオキミカ・エ・ビ
オフイジカ・アクタ、186、254（1969）〕で調製
したコラーゲンけん濁液（100μｇ／ml）25μ
を加えて血小板凝集を起こさせた。凝集能の測定
はボーンの方法〔ネイチヤー、194、927
（1962）〕に従つて行ない、下式により血小板凝集
抑制率を求めて抑制率が10％未満のものを
（−）、10％以上のものを（＋）と判定した。その
結果は下記第２表の通りである。 抑制率＝〔１−検体添加時の凝集率／検体無添加時の凝
集率〕×100
〜300ｇ）の腹部大動脈より血液を採取し、直ち
に該血液９容を3.8％クエン酸三ナトリウム水溶
液１容と混和した後、遠心分離（500×ｇ、５分
間）し、その上層を採取して多血小板血漿
（PRP）を調製した。残存血液を更に遠心分離
（1000×ｇ、10分間）し、その上層を採取して乏
血小板血漿（PPP）を調製した。PRPの血小板数
はPPPで希釈して８〜10×105cells／cm3に調製し
た。凝集測定計（シエンコ社、DP−247−Ｄ型）
のセルに上記で調製したPRP200μと検体溶液
25μを取り、37℃、1100rpmで２分間前培養し
た後、ホルムセンらの方法〔ビオキミカ・エ・ビ
オフイジカ・アクタ、186、254（1969）〕で調製
したコラーゲンけん濁液（100μｇ／ml）25μ
を加えて血小板凝集を起こさせた。凝集能の測定
はボーンの方法〔ネイチヤー、194、927
（1962）〕に従つて行ない、下式により血小板凝集
抑制率を求めて抑制率が10％未満のものを
（−）、10％以上のものを（＋）と判定した。その
結果は下記第２表の通りである。 抑制率＝〔１−検体添加時の凝集率／検体無添加時の凝
集率〕×100
【表】
実施例 ３
（血小板凝集抑制作用）
検体を0.25％Tween80液にけん濁し、該けん濁
液をSD系雄性ラツト（１群４匹）に経口投与
（投与量：100mg／Kg）した。検体投与１時間後、
エーテル麻酔下に腹部大動脈より血液を採取し
た。血液採取後、実験例２と同様に処理した。凝
集能測定後、下式により血小板凝集抑制率を算出
した。その結果は下記第３表の通りである。 抑制率＝〔１−検体投与群凝集率平均値／検体無投与群凝集率平均値〕×100
液をSD系雄性ラツト（１群４匹）に経口投与
（投与量：100mg／Kg）した。検体投与１時間後、
エーテル麻酔下に腹部大動脈より血液を採取し
た。血液採取後、実験例２と同様に処理した。凝
集能測定後、下式により血小板凝集抑制率を算出
した。その結果は下記第３表の通りである。 抑制率＝〔１−検体投与群凝集率平均値／検体無投与群凝集率平均値〕×100
【表】
実施例 １
３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３−
（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチル
エステル40ｇをジメチルホルムアミド150mlに溶
解し、該溶液にオキシ塩化リン24.6ｇを０℃〜５
℃で徐々に滴下し、同温度で４時間、さらに室温
で一夜かく拌する。反応終了後、混合物を水中に
注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を中性とし、
次いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄
し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査をエタ
ノールから再結晶することにより、２−〔２−（４
−フルオロフエニル）−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル32.4ｇを得
る。収率85.5％ M.p.112℃〜113℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730 実施例 ２ ３−ベンゾイルアミノ−３−（３−チエニルカ
ルボニル）プロピオン酸エチルエステル5.8ｇ、
ジメチルホルムアミド30ml及びオキシ塩化リン
3.8ｇを用い実施例１と同様に処理することによ
り、２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−
４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル4.3ｇを
得る。収率79％ M.p.90℃〜91℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720、1620 実施例 ３ ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル9.0ｇジメチルホルムアミド50ml及びオキシ
塩化リン5.3ｇを用い実施例１と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル6.7ｇを得る。収率78％ M.p.127℃〜128℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630 実施例 ４ ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸メチルエス
テル13ｇ、ジメチルホルムアミド50ml及びオキシ
塩化リン9.6ｇを用い実施例１と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸メ
チルエステル11ｇを得る。収率89％ M.p.127℃〜128℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1740、1623 実施例 ５ ３−ベンゾイルアミノ−３−（２−チエニルカ
ルボニル）プロピオン酸エチルエステル1.5ｇ、
ジメチルホルムアミド10ml及びオキシ塩化リン
0.5ｇを用い実施例１と同様に処理することによ
り、２−（２−フエニル−５−（２−チエニル）−
４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル1.1ｇを
得る。収率79％ M.p.82℃〜83℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1618 実施例 ６ ３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３−
（２−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチル
エステル38.6ｇ、ジメチルホルムアミド100ml及
びオキシ塩化リン20.3ｇを用い実施例１と同様に
処理することにより、２−〔２−（４−フルオロフ
エニル）−５−（２−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチルエステル27.4ｇを得る。収率74％ M.p.116℃〜117℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720、1620 実施例 ７ ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル2.8ｇ、ジメチルホルムアミド10ml及びオキ
シ塩化リン1.4ｇを用い実施例１と同様に処理す
ることにより、２−〔２−（４−クロロフエニル）
−５−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
エチルエステル2.2ｇを得る。収率83％ M.p.119℃〜120℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1620 実施例 ８ ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエス
テル27.4ｇをメタノール700mlと水100mlとの混液
に溶解し、該溶液に水酸化カリウム10.9ｇを加え
室温で17時間かくはんする。反応終了後、混合物
を減圧下に濃縮してメタノールを留去する。残査
に水を加えた後、濃塩酸で液性をPH２とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。残査をエタノールから
再結晶することにより、２−〔２−（４−フルオロ
フエニル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾ
リル〕酢酸22.3ｇを得る。収率89％ M.p.207℃〜209℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720 実施例 ９ ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（２−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエス
テル14.0ｇ、メタノール300ml、水30ml及び水酸
化カリウム5.6ｇを用い実施例８と同様に処理す
ることにより、２−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）−５−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸11.7ｇを得る。収率91.3％ M.p.208℃〜209℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720 実施例 10 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル15.0ｇ、メ
タノール250ml、水20ml及び水酸化カリウム6.3ｇ
を用い実施例８と同様に処理することにより、２
−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４−オ
キサゾリル〕酢酸12.0ｇを得る。収率88％ M.p.186.5℃〜187.5℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725 実施例 11 (1) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエ
ステル６ｇ、メタノール150ml、水30ml及び水
酸化カリウム2.2ｇを用い実施例８と同様に処
理することにより、２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸4.9ｇを得る。収率89％ M.p.218℃〜219℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720 (2) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸3.0ｇを水
酸化ナトリウム0.4ｇ含有50％メタノール水溶
液20mlに加え、室温で３時間かく拌する。反応
混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残
査を冷エタノール及びエーテルで洗浄すること
により、２−〔２−（４−クロロフエニル）−５
−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ナ
トリウム塩2.9ｇを得る。収率90％ M.p.250℃以上 IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1593 実施例 12 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエス
テル2.7ｇを10％水酸化カリウム／メタノール溶
液10mlに溶解し室温で17時間かく拌する。析出晶
をろ取し、冷エタノール及びエーテルで洗浄する
ことにより、２−〔２−（４−フルオロフエニル）
−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
カリウム塩2.4ｇを得る。収率80％ M.p.250℃以上 IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1580 実施例 13 ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸２ｇをトルエ
ン２mlに溶解し、該溶液にチオニルクロリド３ｇ
を加えて室温で一夜かく拌する。反応混合物を減
圧下に濃縮する。残査にｎ−ペンタノール30mlを
加え室温で４時間かく拌する。混合物を減圧下に
濃縮してｎ−ペンタノールを留去する。残査を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水及び水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残査をエタノールから再結晶することによ
り、２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ペンチ
ルエステル1.2ｇを得る。収率49％ M.p.86℃〜87℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1625 実施例 14 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、チオニルクロリド３
ｇ及びイソプロパノール30mlを用い実施例13と同
様に処理することにより、２−（２−フエニル−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸イ
ソプロピルエステル１ｇを得る。収率43％ M.p.62℃〜63℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1631 実施例 15 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、チオニルクロリド３
ｇ及びｎ−ブタノール30mlを用い実施例13と同様
に処理することにより、２−〔２−フエニル−５
−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−
ブチルエステル0.8ｇを得る。収率33.5％ M.p.71℃〜72℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1630 実施例 16 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、チオニルクロリド３
ｇ及びｎ−ペンタノール30mlを用い実施例13と同
様に処理することにより、２−〔２−フエニル−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ
−ペンチルエステル１ｇを得る。収率40.2％ M.p.61℃〜62℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1625 実施例 17 ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸2.6ｇを水酸化
カリウム0.54ｇ含有50％メタノール水溶液に加
え、該混合物を室温で３時間かく拌する。混合物
を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査にオキ
ザリルクロリド6.4ｇを加え一夜かく拌する。混
合物を減圧下に濃縮して過剰のオキザリルクロリ
ドを留去する。残査にイソプロピルアルコール20
mlを加え室温で５時間かく拌する。反応終了後、
混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナト
リウム水及び水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を
留去する。残査をエタノールから再結晶すること
により、２−（２−（４−クロロフエニル）−５−
（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸イソプ
ロピルエステル1.6ｇを得る。収率55％ M.p.118℃〜119℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）1725、1630 実施例 18 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、水酸
化カリウム0.5ｇオキザリルクロリド4.2ｇ及びｎ
−ブタノール20mlを用い実施例17と同様に処理す
ることにより、２−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸ｎ−ブチルエステル１ｇを得る。収率42.2％ M.p.81℃〜82℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630、1610 実施例 19 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、水酸
化カリウム0.5ｇ、オキザリルクロリド4.2ｇ及び
ｎ−ペンタノール20mlを用い実施例17と同様に処
理することにより、２−〔２−（４−フルオロフエ
ニル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸ｎ−ペンチルエステル1.3ｇを得る。収
率52.8％ M.p.78℃〜80℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630、1610 実施例 20 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸１ｇ、ヨウ
化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム0.93ｇ
及びイソプロパノール0.2ｇをテトラヒドロフラ
ン40mlに溶解し、該溶液にトリエチルアミン0.66
ｇを滴下後室温で18時間かく拌する。反応混合物
に水を加えた後減圧下に濃縮してテトラヒドロフ
ランを留去する。残査を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を20％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウ
ム水及び水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を
留去する。残査をエタノールから再結晶すること
により、２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５
−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸イソ
プロピルエステル0.85ｇを得る。収率74.6％ M.p.108℃〜110℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630、1605 実施例 21 ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸0.55ｇ、ヨウ
化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム0.44
ｇ、ｎ−ブタノール0.13ml及びトリエチルアミン
0.2ｇを用い実施例19と同様に処理することによ
り、２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ブチル
エステル0.45ｇを得る。収率69.1％ M.p.79℃〜81℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1625 実施例 22 ３−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル13ｇ、オキシ塩化リン7.05ｇ及びジメチルホ
ルムアミド130mlを用いて実施例１と同様に処理
することにより、２−〔２−（２−クロロフエニ
ル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸エチルエステル8.2ｇを得る。収率68.3％ M.p.73℃〜75℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1620 実施例 23 ３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル9.0ｇ、オキシ塩化リン6.75ｇ及びジメチル
ホルムアミド80mlを用いて実施例１と同様に処理
することにより、２−〔２−（３−クロロフエニ
ル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸エチルエステル6.4ｇを得る。収率72.7％ M.p.128℃〜130℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3100、1730、1630、16
00 実施例 24 ２−〔２−（２−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステ
ル3.5ｇ、メタノール75ml、水7.5ml及び水酸化カ
リウム1.4ｇを用いて実施例８と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（２−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
2.84ｇを得る。収率89.1％ M.p.163℃〜165℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1728、1630 実施例 25 ２−〔２−（３−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステ
ル3.5ｇ、メタノール75ml、水7.5ml及び水酸化カ
リウム1.4ｇを用いて実施例８と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（３−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
2.96ｇを得る。収率92.6％ M.p.194℃〜197℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1710、1630、1600 参考例 １ (1) α−イソシアノ酢酸メチルエステル100ｇ及
びトリエチルアミン400ｇをテトラヒドロフラ
ン2.5に溶解し、該溶液に３−チオフエンカ
ルボン酸クロリド159ｇをかく拌下室温で滴下
する。さらに同温で48時間かく拌する。混合物
を減圧下に濃縮して溶液を留去する。残渣を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水及び希塩酸で
洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査
をイソプロピルエーテルで結晶化することによ
り、５−（３−チエニル）−４−メトキシカルボ
ニルオキサゾール167ｇを得る。収率80％ M.p.62℃〜64℃（イソプロピルエーテル・
酢酸エチル混液から再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3140、1700、1592 (2) ５−（３−チエニル）−４−メトキシカルボニ
ルオキサゾール20.9ｇ及び6N塩酸100mlの混合
物を80℃〜90℃で４時間加熱かく拌する。混合
物を減圧下に濃縮する。残査にアセトンを加え
て結晶化させることにより、（３−チエニルカ
ルボニル）メチルアミン・塩酸塩16.2ｇを得
る。収率91％ M.p.179℃〜180℃（分解）（メタノールから
再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1685、1580 (3) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩17.8ｇ、炭酸水素ナトリウム25ｇ、酢酸
エチル100ml及び水200mlの混合物に４−フルオ
ロベンゾイルクロリド16ｇの酢酸エチル50ml溶
液をかく拌下10℃以下で滴下する。さらに室温
で３時間かく拌する。析出晶をろ取し、水で洗
浄し、乾燥することにより、Ｎ−４−フルオロ
ベンゾイル−（３−チエニルカルボニル）メチ
ルアミンを得る。さらに、ろ液の有機溶媒層を
分取し、水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残査をエーテルで洗浄することによ
り、Ｎ−４−フルオロベンゾイル−（３−チエ
ニルカルボニル）メチルアミンを得る。合計収
量25.5ｇ 収率97％ M.p.140℃〜141℃（メタノールから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3340、1680、1630、
1600 (4) Ｎ−４−フルオロベンゾイル−（３−チエニ
ルカルボニル）メチルアミン65.0ｇをジメチル
ホルムアミド350mlに溶解し、50％水素化ナト
リウム14.2ｇをかく拌下−40℃〜−50℃で加え
５分間かく拌する。反応混合物にブロモ酢酸エ
チルエステル45.3ｇを加え同温度で１時間かく
拌する。反応温度を徐々に０℃まで上昇させ、
さらに１時間かく拌する。反応終了後、混合物
を酢酸で中和し、水を加え酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗
浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
エタノール・イソプロピルエーテル混液から再
結晶することにより、３−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−３−（３−チエニルカルボニ
ル）プロピオン酸エチルエステル57.0ｇを得
る。収率66％ M.p.75℃〜77℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3350、1730、1660 参考例 ２ (1) α−イソシアノ酢酸メチルエステル29.7ｇ、
トリエチルアミン120ｇテトラヒドロフラン450
ml及び２−チオフエンカルボン酸クロリド48.4
ｇを用い参考例１の(1)と同様に処理することに
より、５−（２−チエニル）−４−メトキシカル
ボニルオキサゾール53.9ｇを得る。収率86％ M.p.64℃〜66℃（イソプロピルエーテルか
ら再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3130、1700、1596 (2) ５−（２−チエニル）−４−メトキシカルボニ
ルオキサゾール53.9ｇ及び6N塩酸200mlを用い
参考例１の(2)と同様に処理することにより、
（２−チエニルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩42.5ｇを得る。収率93％ M.p.213℃〜214℃（分解）（エタノールから
再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1670、1570 (3) （２−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩５ｇ、炭酸水素ナトリウム10ｇ及びベン
ゾイルクロリド3.9ｇを用い参考例１の(3)と同
様に処理することにより、Ｎ−ベンゾイル−
（２チエニルカルボニル）メチルアミン6.4ｇを
得る。収率93.3％ M.p.146℃〜147℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3420、1660、1600 (4) Ｎ−ベンゾイル−（２−チエニルカルボニ
ル）メチルアミン4.0ｇ、50％水酸化ナトリウ
ム１ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル2.7ｇを
用い参考例１の(4)と同様に処理することによ
り、３−ベンゾイルアミノ−３−（２−チエニ
ルカルボニル）プロピオン酸エチルエステル
3.4ｇを得る。収率63％ M.p.74℃〜75℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3280、1735、1725、
1655、
1635 参考例 ３ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩４ｇ、炭酸水素ナトリウム８ｇ及びベン
ゾイルクロリド3.6ｇを用い参考例１の(3)と同
様に処理することにより、Ｎ−ベンゾイル−
（３−チエニルカルボニル）メチルアミン5.25
ｇを得る。収率95％ M.p.118℃〜119℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3300、3080、1690、
1630、
1600 (2) Ｎ−ベンゾイル−（３−チエニルカルボニ
ル）メチルアミン4.7ｇ、50％水素化ナトリウ
ム1.1ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル3.9ｇを
用い参考例１の(4)と同様に処理することによ
り、３−ベンゾイルアミノ−３−（３−チエニ
ルカルボニル）プロピオン酸エチルエステル
4.2ｇを得る。収率68％ M.p.62℃〜63℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3320、1740、1730、
1685、
1640 参考例 ４ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩19.4ｇ、炭酸水素ナトリウム36ｇ及び４
−クロロベンゾイルクロリド21ｇを用い、参考
例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−４
−クロロベンゾイル−（３−チエニルカルボニ
ル）メチルアミン29ｇを得る。収率95％ M.p.160℃〜161℃（酢酸エチルから結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3350、1680、1635、
1695 (2) Ｎ−４−クロロベンゾイル−（３−チエニル
カルボニル）メチルアミン15.0ｇ、50％水素化
ナトリウム3.1ｇ及びブロモ酢酸エチルエステ
ル10ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理するこ
とにより、３−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（３−チエニルカルボニル）プロピオ
ン酸エチルエステル14.1ｇを得る。収率71.4％ M.p.106℃〜108℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3300、1735、1685、
1630 参考例 ５ (1) （２−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩20.8ｇ、炭酸水素ナトリウム40.0ｇ及び
４−フルオロベンゾイルクロリド18.5ｇを用い
参考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ
−４−フルオロベンゾイル−（２−チエニルカ
ルボニル）メチルアミン29ｇを得る。収率94％ M.p.147℃〜148℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3400、3100、1665、
1650、
1600 (2) Ｎ−４−フルオロベンゾイル−（２−チエニ
ルカルボニル）メチルアミン31.6ｇ、50％水素
化ナトリウム6.9ｇ及びブロモ酢酸エチルエス
テル20ｇを参考例１の(4)と同様に処理すること
により、３−（４−フルオロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−チエニルカルボニル）プロピオ
ン酸エチルエステル37.7ｇをシロツプとして得
る。収率90％ IRνｆｉｌｍ ｎａｘ（cm-1）：3300、1740、1730、16
60 参考例 ６ (1) （２−チエチルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩5.0ｇ、炭酸水素ナトリウム10.0ｇ及び
４−クロロベンゾイルクロリド4.78ｇを用い参
考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−
４−クロロベンゾイル−（２−チエニルカルボ
ニル）メチルアミン7.6ｇを得る。収率97％ M.p.157℃〜159℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3320、3100、1670、
1640、
1595 (2) Ｎ−４−クロロベンゾイル−（２−チエニル
カルボニル）メチルアミン５ｇ、50％水素化ナ
トリウム1.03ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル
2.98ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理するこ
とにより、３−（４−クロロベンゾイル）−３−
（２−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチ
ルエステル4.3ｇを得る。収率65.7％ M.p.112℃〜113℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3320、1740、1730、
1660、
1630 参考例 ７ Ｎ−４−クロロベンゾイル−（３−チエニルカ
ルボニル）メチルアミン23ｇ、50％水素化ナトリ
ウム6.1ｇ及びブロモ酢酸メチルエステル21.8ｇ
を用い参考例１の(4)と同様に処理することによ
り、３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸メチル
エステル18.6ｇを得る。収率62％ M.p.146℃〜148℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3280、1745、1680、16
23 参考例 ８ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩7.5ｇ、炭酸水素ナトリウム10.0ｇ及び
２−クロロベンゾイルクロリド8.86ｇを用い参
考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−
２−クロロベンゾイル−（３−チエニルカルボ
ニル）メチルアミン11.3ｇを得る。収率95.8％ M.p.111℃〜112℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3250、3150、3100、
1640、
1595、1685 (2) Ｎ−２−クロロベンゾイル−（３−チエニル
カルボニル）メチルアミン11.0ｇ、50％水素化
ナトリウム2.17ｇ及びブロモ酢酸エチルエステ
ル7.9ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理する
ことにより、３−（２−クロロベンゾイル）−３
−（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸エ
チルエステル14ｇをシロツプとして得る。収率
97.2％ IRνｆｉｌｍ ｎａｘ（cm-1）：3300、3100、1730、16
45 参考例 ９ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩7.5ｇ、炭酸水素ナトリウム10.0ｇ及び
３−クロロベンゾイルクロリド8.86ｇを用い参
考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−
３−クロロベンゾイル−（３−チエニルカルボ
ニル）メチルアミン11.0ｇを得る。収率93％ M.p.137℃〜140℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3300、3100、1700、
1645 (2) Ｎ−３−クロロベンゾイル−（３−チエニル
カルボニル）メチルアミン11.0ｇ、50％水素化
ナトリウム2.17ｇ及びブロモ酢酸エチルエステ
ル7.9ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理する
ことにより、３−（３−クロロベンゾイル）−３
−（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸エ
チルエステル9.0ｇを得る。収率62.5％ M.p.63℃〜65℃ IRνＫＢｒ ｎａｘ：3250、1730、1680、1640、1600
（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチル
エステル40ｇをジメチルホルムアミド150mlに溶
解し、該溶液にオキシ塩化リン24.6ｇを０℃〜５
℃で徐々に滴下し、同温度で４時間、さらに室温
で一夜かく拌する。反応終了後、混合物を水中に
注入し、炭酸水素ナトリウムで液性を中性とし、
次いで酢酸エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄
し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査をエタ
ノールから再結晶することにより、２−〔２−（４
−フルオロフエニル）−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル32.4ｇを得
る。収率85.5％ M.p.112℃〜113℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730 実施例 ２ ３−ベンゾイルアミノ−３−（３−チエニルカ
ルボニル）プロピオン酸エチルエステル5.8ｇ、
ジメチルホルムアミド30ml及びオキシ塩化リン
3.8ｇを用い実施例１と同様に処理することによ
り、２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−
４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル4.3ｇを
得る。収率79％ M.p.90℃〜91℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720、1620 実施例 ３ ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル9.0ｇジメチルホルムアミド50ml及びオキシ
塩化リン5.3ｇを用い実施例１と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エ
チルエステル6.7ｇを得る。収率78％ M.p.127℃〜128℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630 実施例 ４ ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸メチルエス
テル13ｇ、ジメチルホルムアミド50ml及びオキシ
塩化リン9.6ｇを用い実施例１と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（４−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸メ
チルエステル11ｇを得る。収率89％ M.p.127℃〜128℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1740、1623 実施例 ５ ３−ベンゾイルアミノ−３−（２−チエニルカ
ルボニル）プロピオン酸エチルエステル1.5ｇ、
ジメチルホルムアミド10ml及びオキシ塩化リン
0.5ｇを用い実施例１と同様に処理することによ
り、２−（２−フエニル−５−（２−チエニル）−
４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル1.1ｇを
得る。収率79％ M.p.82℃〜83℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1618 実施例 ６ ３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−３−
（２−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチル
エステル38.6ｇ、ジメチルホルムアミド100ml及
びオキシ塩化リン20.3ｇを用い実施例１と同様に
処理することにより、２−〔２−（４−フルオロフ
エニル）−５−（２−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸エチルエステル27.4ｇを得る。収率74％ M.p.116℃〜117℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720、1620 実施例 ７ ３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−（２
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル2.8ｇ、ジメチルホルムアミド10ml及びオキ
シ塩化リン1.4ｇを用い実施例１と同様に処理す
ることにより、２−〔２−（４−クロロフエニル）
−５−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
エチルエステル2.2ｇを得る。収率83％ M.p.119℃〜120℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1620 実施例 ８ ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエス
テル27.4ｇをメタノール700mlと水100mlとの混液
に溶解し、該溶液に水酸化カリウム10.9ｇを加え
室温で17時間かくはんする。反応終了後、混合物
を減圧下に濃縮してメタノールを留去する。残査
に水を加えた後、濃塩酸で液性をPH２とし、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、乾燥後
減圧下に溶媒を留去する。残査をエタノールから
再結晶することにより、２−〔２−（４−フルオロ
フエニル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾ
リル〕酢酸22.3ｇを得る。収率89％ M.p.207℃〜209℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720 実施例 ９ ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（２−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエス
テル14.0ｇ、メタノール300ml、水30ml及び水酸
化カリウム5.6ｇを用い実施例８と同様に処理す
ることにより、２−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）−５−（２−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸11.7ｇを得る。収率91.3％ M.p.208℃〜209℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720 実施例 10 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸エチルエステル15.0ｇ、メ
タノール250ml、水20ml及び水酸化カリウム6.3ｇ
を用い実施例８と同様に処理することにより、２
−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４−オ
キサゾリル〕酢酸12.0ｇを得る。収率88％ M.p.186.5℃〜187.5℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725 実施例 11 (1) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエ
ステル６ｇ、メタノール150ml、水30ml及び水
酸化カリウム2.2ｇを用い実施例８と同様に処
理することにより、２−〔２−（４−クロロフエ
ニル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸4.9ｇを得る。収率89％ M.p.218℃〜219℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1720 (2) ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸3.0ｇを水
酸化ナトリウム0.4ｇ含有50％メタノール水溶
液20mlに加え、室温で３時間かく拌する。反応
混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残
査を冷エタノール及びエーテルで洗浄すること
により、２−〔２−（４−クロロフエニル）−５
−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ナ
トリウム塩2.9ｇを得る。収率90％ M.p.250℃以上 IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1593 実施例 12 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエス
テル2.7ｇを10％水酸化カリウム／メタノール溶
液10mlに溶解し室温で17時間かく拌する。析出晶
をろ取し、冷エタノール及びエーテルで洗浄する
ことにより、２−〔２−（４−フルオロフエニル）
−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
カリウム塩2.4ｇを得る。収率80％ M.p.250℃以上 IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1580 実施例 13 ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸２ｇをトルエ
ン２mlに溶解し、該溶液にチオニルクロリド３ｇ
を加えて室温で一夜かく拌する。反応混合物を減
圧下に濃縮する。残査にｎ−ペンタノール30mlを
加え室温で４時間かく拌する。混合物を減圧下に
濃縮してｎ−ペンタノールを留去する。残査を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水及び水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去
する。残査をエタノールから再結晶することによ
り、２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ペンチ
ルエステル1.2ｇを得る。収率49％ M.p.86℃〜87℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1625 実施例 14 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、チオニルクロリド３
ｇ及びイソプロパノール30mlを用い実施例13と同
様に処理することにより、２−（２−フエニル−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸イ
ソプロピルエステル１ｇを得る。収率43％ M.p.62℃〜63℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1631 実施例 15 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、チオニルクロリド３
ｇ及びｎ−ブタノール30mlを用い実施例13と同様
に処理することにより、２−〔２−フエニル−５
−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−
ブチルエステル0.8ｇを得る。収率33.5％ M.p.71℃〜72℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1630 実施例 16 ２−〔２−フエニル−５−（３−チエニル）−４
−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、チオニルクロリド３
ｇ及びｎ−ペンタノール30mlを用い実施例13と同
様に処理することにより、２−〔２−フエニル−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ
−ペンチルエステル１ｇを得る。収率40.2％ M.p.61℃〜62℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1625 実施例 17 ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸2.6ｇを水酸化
カリウム0.54ｇ含有50％メタノール水溶液に加
え、該混合物を室温で３時間かく拌する。混合物
を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査にオキ
ザリルクロリド6.4ｇを加え一夜かく拌する。混
合物を減圧下に濃縮して過剰のオキザリルクロリ
ドを留去する。残査にイソプロピルアルコール20
mlを加え室温で５時間かく拌する。反応終了後、
混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナト
リウム水及び水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を
留去する。残査をエタノールから再結晶すること
により、２−（２−（４−クロロフエニル）−５−
（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸イソプ
ロピルエステル1.6ｇを得る。収率55％ M.p.118℃〜119℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）1725、1630 実施例 18 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、水酸
化カリウム0.5ｇオキザリルクロリド4.2ｇ及びｎ
−ブタノール20mlを用い実施例17と同様に処理す
ることにより、２−〔２−（４−フルオロフエニ
ル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸ｎ−ブチルエステル１ｇを得る。収率42.2％ M.p.81℃〜82℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630、1610 実施例 19 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸２ｇ、水酸
化カリウム0.5ｇ、オキザリルクロリド4.2ｇ及び
ｎ−ペンタノール20mlを用い実施例17と同様に処
理することにより、２−〔２−（４−フルオロフエ
ニル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕酢酸ｎ−ペンチルエステル1.3ｇを得る。収
率52.8％ M.p.78℃〜80℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630、1610 実施例 20 ２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸１ｇ、ヨウ
化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム0.93ｇ
及びイソプロパノール0.2ｇをテトラヒドロフラ
ン40mlに溶解し、該溶液にトリエチルアミン0.66
ｇを滴下後室温で18時間かく拌する。反応混合物
に水を加えた後減圧下に濃縮してテトラヒドロフ
ランを留去する。残査を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を20％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウ
ム水及び水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を
留去する。残査をエタノールから再結晶すること
により、２−〔２−（４−フルオロフエニル）−５
−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸イソ
プロピルエステル0.85ｇを得る。収率74.6％ M.p.108℃〜110℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1630、1605 実施例 21 ２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸0.55ｇ、ヨウ
化２−クロロ−１−メチル−ピリジニウム0.44
ｇ、ｎ−ブタノール0.13ml及びトリエチルアミン
0.2ｇを用い実施例19と同様に処理することによ
り、２−〔２−（４−クロロフエニル）−５−（３−
チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸ｎ−ブチル
エステル0.45ｇを得る。収率69.1％ M.p.79℃〜81℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1730、1625 実施例 22 ３−（２−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル13ｇ、オキシ塩化リン7.05ｇ及びジメチルホ
ルムアミド130mlを用いて実施例１と同様に処理
することにより、２−〔２−（２−クロロフエニ
ル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸エチルエステル8.2ｇを得る。収率68.3％ M.p.73℃〜75℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1725、1620 実施例 23 ３−（３−クロロベンゾイルアミノ）−３−（３
−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチルエス
テル9.0ｇ、オキシ塩化リン6.75ｇ及びジメチル
ホルムアミド80mlを用いて実施例１と同様に処理
することにより、２−〔２−（３−クロロフエニ
ル）−５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕
酢酸エチルエステル6.4ｇを得る。収率72.7％ M.p.128℃〜130℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3100、1730、1630、16
00 実施例 24 ２−〔２−（２−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステ
ル3.5ｇ、メタノール75ml、水7.5ml及び水酸化カ
リウム1.4ｇを用いて実施例８と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（２−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
2.84ｇを得る。収率89.1％ M.p.163℃〜165℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1728、1630 実施例 25 ２−〔２−（３−クロロフエニル）−５−（３−チ
エニル）−４−オキサゾリル〕酢酸エチルエステ
ル3.5ｇ、メタノール75ml、水7.5ml及び水酸化カ
リウム1.4ｇを用いて実施例８と同様に処理する
ことにより、２−〔２−（３−クロロフエニル）−
５−（３−チエニル）−４−オキサゾリル〕酢酸
2.96ｇを得る。収率92.6％ M.p.194℃〜197℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1710、1630、1600 参考例 １ (1) α−イソシアノ酢酸メチルエステル100ｇ及
びトリエチルアミン400ｇをテトラヒドロフラ
ン2.5に溶解し、該溶液に３−チオフエンカ
ルボン酸クロリド159ｇをかく拌下室温で滴下
する。さらに同温で48時間かく拌する。混合物
を減圧下に濃縮して溶液を留去する。残渣を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を水及び希塩酸で
洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査
をイソプロピルエーテルで結晶化することによ
り、５−（３−チエニル）−４−メトキシカルボ
ニルオキサゾール167ｇを得る。収率80％ M.p.62℃〜64℃（イソプロピルエーテル・
酢酸エチル混液から再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3140、1700、1592 (2) ５−（３−チエニル）−４−メトキシカルボニ
ルオキサゾール20.9ｇ及び6N塩酸100mlの混合
物を80℃〜90℃で４時間加熱かく拌する。混合
物を減圧下に濃縮する。残査にアセトンを加え
て結晶化させることにより、（３−チエニルカ
ルボニル）メチルアミン・塩酸塩16.2ｇを得
る。収率91％ M.p.179℃〜180℃（分解）（メタノールから
再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1685、1580 (3) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩17.8ｇ、炭酸水素ナトリウム25ｇ、酢酸
エチル100ml及び水200mlの混合物に４−フルオ
ロベンゾイルクロリド16ｇの酢酸エチル50ml溶
液をかく拌下10℃以下で滴下する。さらに室温
で３時間かく拌する。析出晶をろ取し、水で洗
浄し、乾燥することにより、Ｎ−４−フルオロ
ベンゾイル−（３−チエニルカルボニル）メチ
ルアミンを得る。さらに、ろ液の有機溶媒層を
分取し、水で洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留
去する。残査をエーテルで洗浄することによ
り、Ｎ−４−フルオロベンゾイル−（３−チエ
ニルカルボニル）メチルアミンを得る。合計収
量25.5ｇ 収率97％ M.p.140℃〜141℃（メタノールから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3340、1680、1630、
1600 (4) Ｎ−４−フルオロベンゾイル−（３−チエニ
ルカルボニル）メチルアミン65.0ｇをジメチル
ホルムアミド350mlに溶解し、50％水素化ナト
リウム14.2ｇをかく拌下−40℃〜−50℃で加え
５分間かく拌する。反応混合物にブロモ酢酸エ
チルエステル45.3ｇを加え同温度で１時間かく
拌する。反応温度を徐々に０℃まで上昇させ、
さらに１時間かく拌する。反応終了後、混合物
を酢酸で中和し、水を加え酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗
浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
エタノール・イソプロピルエーテル混液から再
結晶することにより、３−（４−フルオロベン
ゾイルアミノ）−３−（３−チエニルカルボニ
ル）プロピオン酸エチルエステル57.0ｇを得
る。収率66％ M.p.75℃〜77℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3350、1730、1660 参考例 ２ (1) α−イソシアノ酢酸メチルエステル29.7ｇ、
トリエチルアミン120ｇテトラヒドロフラン450
ml及び２−チオフエンカルボン酸クロリド48.4
ｇを用い参考例１の(1)と同様に処理することに
より、５−（２−チエニル）−４−メトキシカル
ボニルオキサゾール53.9ｇを得る。収率86％ M.p.64℃〜66℃（イソプロピルエーテルか
ら再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3130、1700、1596 (2) ５−（２−チエニル）−４−メトキシカルボニ
ルオキサゾール53.9ｇ及び6N塩酸200mlを用い
参考例１の(2)と同様に処理することにより、
（２−チエニルカルボニル）メチルアミン・塩
酸塩42.5ｇを得る。収率93％ M.p.213℃〜214℃（分解）（エタノールから
再結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：1670、1570 (3) （２−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩５ｇ、炭酸水素ナトリウム10ｇ及びベン
ゾイルクロリド3.9ｇを用い参考例１の(3)と同
様に処理することにより、Ｎ−ベンゾイル−
（２チエニルカルボニル）メチルアミン6.4ｇを
得る。収率93.3％ M.p.146℃〜147℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3420、1660、1600 (4) Ｎ−ベンゾイル−（２−チエニルカルボニ
ル）メチルアミン4.0ｇ、50％水酸化ナトリウ
ム１ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル2.7ｇを
用い参考例１の(4)と同様に処理することによ
り、３−ベンゾイルアミノ−３−（２−チエニ
ルカルボニル）プロピオン酸エチルエステル
3.4ｇを得る。収率63％ M.p.74℃〜75℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3280、1735、1725、
1655、
1635 参考例 ３ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩４ｇ、炭酸水素ナトリウム８ｇ及びベン
ゾイルクロリド3.6ｇを用い参考例１の(3)と同
様に処理することにより、Ｎ−ベンゾイル−
（３−チエニルカルボニル）メチルアミン5.25
ｇを得る。収率95％ M.p.118℃〜119℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3300、3080、1690、
1630、
1600 (2) Ｎ−ベンゾイル−（３−チエニルカルボニ
ル）メチルアミン4.7ｇ、50％水素化ナトリウ
ム1.1ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル3.9ｇを
用い参考例１の(4)と同様に処理することによ
り、３−ベンゾイルアミノ−３−（３−チエニ
ルカルボニル）プロピオン酸エチルエステル
4.2ｇを得る。収率68％ M.p.62℃〜63℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3320、1740、1730、
1685、
1640 参考例 ４ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩19.4ｇ、炭酸水素ナトリウム36ｇ及び４
−クロロベンゾイルクロリド21ｇを用い、参考
例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−４
−クロロベンゾイル−（３−チエニルカルボニ
ル）メチルアミン29ｇを得る。収率95％ M.p.160℃〜161℃（酢酸エチルから結晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3350、1680、1635、
1695 (2) Ｎ−４−クロロベンゾイル−（３−チエニル
カルボニル）メチルアミン15.0ｇ、50％水素化
ナトリウム3.1ｇ及びブロモ酢酸エチルエステ
ル10ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理するこ
とにより、３−（４−クロロベンゾイルアミ
ノ）−３−（３−チエニルカルボニル）プロピオ
ン酸エチルエステル14.1ｇを得る。収率71.4％ M.p.106℃〜108℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3300、1735、1685、
1630 参考例 ５ (1) （２−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩20.8ｇ、炭酸水素ナトリウム40.0ｇ及び
４−フルオロベンゾイルクロリド18.5ｇを用い
参考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ
−４−フルオロベンゾイル−（２−チエニルカ
ルボニル）メチルアミン29ｇを得る。収率94％ M.p.147℃〜148℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3400、3100、1665、
1650、
1600 (2) Ｎ−４−フルオロベンゾイル−（２−チエニ
ルカルボニル）メチルアミン31.6ｇ、50％水素
化ナトリウム6.9ｇ及びブロモ酢酸エチルエス
テル20ｇを参考例１の(4)と同様に処理すること
により、３−（４−フルオロベンゾイルアミ
ノ）−３−（２−チエニルカルボニル）プロピオ
ン酸エチルエステル37.7ｇをシロツプとして得
る。収率90％ IRνｆｉｌｍ ｎａｘ（cm-1）：3300、1740、1730、16
60 参考例 ６ (1) （２−チエチルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩5.0ｇ、炭酸水素ナトリウム10.0ｇ及び
４−クロロベンゾイルクロリド4.78ｇを用い参
考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−
４−クロロベンゾイル−（２−チエニルカルボ
ニル）メチルアミン7.6ｇを得る。収率97％ M.p.157℃〜159℃（酢酸エチルから再結
晶） IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3320、3100、1670、
1640、
1595 (2) Ｎ−４−クロロベンゾイル−（２−チエニル
カルボニル）メチルアミン５ｇ、50％水素化ナ
トリウム1.03ｇ及びブロモ酢酸エチルエステル
2.98ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理するこ
とにより、３−（４−クロロベンゾイル）−３−
（２−チエニルカルボニル）プロピオン酸エチ
ルエステル4.3ｇを得る。収率65.7％ M.p.112℃〜113℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3320、1740、1730、
1660、
1630 参考例 ７ Ｎ−４−クロロベンゾイル−（３−チエニルカ
ルボニル）メチルアミン23ｇ、50％水素化ナトリ
ウム6.1ｇ及びブロモ酢酸メチルエステル21.8ｇ
を用い参考例１の(4)と同様に処理することによ
り、３−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−
（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸メチル
エステル18.6ｇを得る。収率62％ M.p.146℃〜148℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3280、1745、1680、16
23 参考例 ８ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩7.5ｇ、炭酸水素ナトリウム10.0ｇ及び
２−クロロベンゾイルクロリド8.86ｇを用い参
考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−
２−クロロベンゾイル−（３−チエニルカルボ
ニル）メチルアミン11.3ｇを得る。収率95.8％ M.p.111℃〜112℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3250、3150、3100、
1640、
1595、1685 (2) Ｎ−２−クロロベンゾイル−（３−チエニル
カルボニル）メチルアミン11.0ｇ、50％水素化
ナトリウム2.17ｇ及びブロモ酢酸エチルエステ
ル7.9ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理する
ことにより、３−（２−クロロベンゾイル）−３
−（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸エ
チルエステル14ｇをシロツプとして得る。収率
97.2％ IRνｆｉｌｍ ｎａｘ（cm-1）：3300、3100、1730、16
45 参考例 ９ (1) （３−チエニルカルボニル）メチルアミン・
塩酸塩7.5ｇ、炭酸水素ナトリウム10.0ｇ及び
３−クロロベンゾイルクロリド8.86ｇを用い参
考例１の(3)と同様に処理することにより、Ｎ−
３−クロロベンゾイル−（３−チエニルカルボ
ニル）メチルアミン11.0ｇを得る。収率93％ M.p.137℃〜140℃ IRνＮｕｊｏｌ ｎａｘ（cm-1）：3300、3100、1700、
1645 (2) Ｎ−３−クロロベンゾイル−（３−チエニル
カルボニル）メチルアミン11.0ｇ、50％水素化
ナトリウム2.17ｇ及びブロモ酢酸エチルエステ
ル7.9ｇを用い参考例１の(4)と同様に処理する
ことにより、３−（３−クロロベンゾイル）−３
−（３−チエニルカルボニル）プロピオン酸エ
チルエステル9.0ｇを得る。収率62.5％ M.p.63℃〜65℃ IRνＫＢｒ ｎａｘ：3250、1730、1680、1640、1600
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1は水素原子又はハロゲン原子を表わ
し、R2は水素原子又はアルキル基を表わす。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸誘導体。 ２ 一般式（）において、R2が水素原子であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式（）において、R2がアルキル基で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 化合物が薬理的に許容しうる塩である特許請
求の範囲第２項記載の化合物。 ５ 一般式（）において、R1がベンゼン環の
パラ位に位置しており、かつこのR1が水素原
子、フツ素原子又は塩素原子である特許請求の範
囲第１項、第２項、第３項又は第４項記載の化合
物。 ６ 一般式 （但し、R1は水素原子又はハロゲン原子を表わ
し、R3はアルキル基を表わす。） で示される３−ベンゾイルアミノプロピオン酸誘
導体を脱水閉環反応に付すことを特徴とする一般
式 （但し、R1及びR3は前記と同一意味を有する。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸誘導体の製
法。 ７ 一般式 （但し、R1は水素原子又はハロゲン原子を表わ
し、R3はアルキル基を表わす。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸誘導体を加
水分解し、要すれば生成物をその薬理的に許容し
うる塩とすることを特徴とする一般式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸誘導体もし
くは薬理的に許容しうる塩の製法。 ８ 一般式 （但し、R1は水素原子又はハロゲン原子を表わ
す。） で示される化合物をエステル化することを特徴と
する一般式 （但し、R4はアルキル基を表わし、R1は前記と同
一意味を有する。） で示されるチエニルオキサゾリル酢酸誘導体の製
法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56073777A JPS57188587A (en) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Thienyloxazolylacetic acid derivative and its preparation |
| EP82103636A EP0065145B1 (en) | 1981-05-15 | 1982-04-28 | Novel thienyloxazolylacetic acid derivatives and process for preparing same |
| US06/372,990 US4460596A (en) | 1981-05-15 | 1982-04-29 | Thienyloxazolylacetic acid derivatives and process for preparing |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56073777A JPS57188587A (en) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Thienyloxazolylacetic acid derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57188587A JPS57188587A (en) | 1982-11-19 |
| JPS6256152B2 true JPS6256152B2 (ja) | 1987-11-24 |
Family
ID=13527966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56073777A Granted JPS57188587A (en) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Thienyloxazolylacetic acid derivative and its preparation |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4460596A (ja) |
| EP (1) | EP0065145B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57188587A (ja) |
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| JPS58201771A (ja) * | 1982-05-19 | 1983-11-24 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アルキルオキサゾリル酢酸誘導体 |
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| CZ20032829A3 (cs) * | 2001-04-16 | 2005-03-16 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Heterocyklické sloučeniny |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
| FI53314C (fi) * | 1967-06-14 | 1978-04-10 | Wyeth John & Brother Ltd | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 2-(fenyleller p-klorfenyl) oxazol-4-yl (aettiksyra -acetatsalt eller -acetamid) |
| GB1245087A (en) * | 1967-10-26 | 1971-09-02 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| US3578671A (en) * | 1967-11-06 | 1971-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Oxazoles |
| AR208400A1 (es) * | 1974-03-13 | 1976-12-27 | Yoshitomi Pharmaceutical | Un metodo para producir nuevos acidos 5-alcoxi-4-oxazolalcanoicos 2-substituidos y sus esteres |
-
1981
- 1981-05-15 JP JP56073777A patent/JPS57188587A/ja active Granted
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1982
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- 1982-04-29 US US06/372,990 patent/US4460596A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
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|---|---|
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| JPS57188587A (en) | 1982-11-19 |
| EP0065145A1 (en) | 1982-11-24 |
| US4460596A (en) | 1984-07-17 |
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