JPS6259239A

JPS6259239A - ロイコトリエン拮抗物質

Info

Publication number: JPS6259239A
Application number: JP61142459A
Authority: JP
Inventors: エヌ．ヤングロバート; リチヤード　フレネツテ; ジヤツク−イヴ　ゴーテイエ
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1985-06-18
Filing date: 1986-06-18
Publication date: 1987-03-14
Also published as: ES8707918A1; EP0206741A2; DK282886D0; DE3678622D1; ES556126A0; ATE62481T1; CA1309557C; EP0206741A3; EP0206741B1; DK282886A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明はロイコトリエン類の拮抗物質およびその生合成
の阻害剤として作用する化合物に関する。

ロイコトリエン類はりポキシゲナーゼ酵素系の作用によ
りアラキドン酸から誘導される新規な生物学的に活性な
伝達因子群である。一般の不安定前駆物質ロイコトリエ
ンＡ４から誘導される二つのグループのロイコトリエン
類がある。これらの第一はペプチド−脂質ロイコトリエ
ン類であり、ロイコトリエンＣａ　、Ｄ　ａおよびＲ４
が最も重要である。これらの化合物はアナフィラキシ−
の遅反応物質（ＳＲ３−Ａ）として公知の生物学的に活
性な物質としてひとまとめにして説明される。

ロイコトリエン類は特に呼吸平滑筋であるが他の組織（
例えば胆のう）にも関する効能ある平滑筋収縮剤である
。さらに粘液産生を促進し、血管透過性変化を調節し、
ヒトの皮膚に効能ある炎症剤である。第ニゲループのロ
イコトリエン類で最も重要な化合物は、ロイコトリエン
Ｂａ、ジヒドロキシ脂肪酸である。この化合物は好中球
および好酸球に対して効能ある化学療法剤であり、さら
にこれらの細胞の多くの機能を調節することができる。

またリンパ球のような他の細胞型に作用し、具体的には
Ｔ−サプレッサー細胞および自然キラー細胞の作用を調
節することができる。白血球の蓄積をさらに促進するた
めに生体内に注射した場合、ロイコトリエンＢ、はまた
効能ある痛覚過敏剤であり、好中球依存機構による血管
透過性変化を調節することができる。両グループのロイ
コトリエン類は５−リポキシゲナーゼ酵素の作用にょっ
てアラキドン酸の酸素化により生成される。例えば、Ｄ
、Ｍ、バイレー等、Ａｎｎ、　Ｒｐｔｓ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、第１７巻、２０３頁（１９８２年）参照。

ロイコトリエン類はヒトの気管、気管支および肺の実質
片に影響を及ぼす痙彎原であり、エアロゾル剤として正
常な志願者に投与される場合、ヒスタミンが生体吸収力
３０％で空気流れの５０％低減を誘発する３、　８００
倍の効能がある。動物の血管透過性の増加を伝達し、ヒ
トの気管支の体外組織の粘液産生を促進する。さらにま
たロイコトリエンＢ４も粘液産生を伝達することができ
、喘息性肺に好中球および好酸球を蓄積する重要な伝達
因子となることができる。５−リポキシゲナーゼ生産物
はまた肥絆細胞脱顆粒の調節剤であると考えられ、ヒト
の肺肥肝細胞での最近の研究では、コルチコステロイド
系ではない５−リポキシゲナーゼ阻害剤が抗原誘発肥肝
細胞脱顆粒を抑制することができることを示唆している
。試験管内の研究ではヒトの肺の抗原投与がロイコトリ
エン類の放出を生じ、さらに精製したヒトの肥絆細胞が
口イブトリエン類の実質量を生じることができることを
示している。それ故、ロイコトリエン類がヒトの喘息の
重要な伝達因子であることは十分に明白である。従って
ロイコトリエン拮抗物質または阻害剤は喘息治療に新規
な種類の薬剤となる。

乾齋は人口の２〜６％がかかるヒトの皮膚疾患である。

乾宕および関連した皮膚症状に適切な療法がない。これ
らの疾患におけるロイコトリエンとのかかわりの根拠は
次の通りである。乳頭病変前の発生の最も初期の事象の
一つは皮膚部位への白血球の漸増である。ヒトの皮膚に
ロイコトリエンＢ４を注入すると著しい好中球の蓄積が
生じる。

ヒトの乾癲皮ではアラキドン酸代謝に肉眼的異常がある
。特に非常に高いレベルの遊離アラキドン酸並びに多量
のりポキシゲナーゼ生産物を測定することができる。ロ
イコトリエンＢ４および８−および１２−ＨＥＴＦ、は
乾瘤病変で検出されているが、関係のない皮膚では生物
学的有為量では検出されていない。

ロイコトリエン類はアレルギー性鼻炎のある患者の昇流
出液で測定され、抗原投与に伴い非常に上昇する。ロイ
コトリエン類は粘液産生および粘膜毛様体清掃率を調節
し、炎症白血球の蓄積を伝達することによって肥肝細胞
脱顆粒調整能によりこの疾患を伝達することができる。

ロイコトリエン類はまた他の疾患を伝達することができ
る。これらにはアトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎
、痛風関節炎、および胆のう痙縮を包含する。さらにロ
イコトリエンＣ４、Ｄ４およびＥ４が冠状および大脳動
脈の血管収縮薬として作用し、またこれらの化合物が心
筋に陰性の変力作用を有するために心臓血管疾患にかか
わることができる。さらにロイコトリエン類は白血球お
よびリンパ球作用の調節能により、炎症疾患の重要な伝
達因子である。例えば、Ｂ、サムエルソン・サイエンス
、第２２０巻、５６８頁（１９８３年）参照。

数種の化合物が哺乳類、特にヒトのロイコトリエン類作
用の拮抗能を示す。具体的には英国特許明細門弟２，０
５８，７８５号、同第２，０９４，３０１号およびヨー
ロッパ特許出願第５６．１７２号、同第６１，８００号
、同第６８，７３９号参照。

本発明はロイコトリエンおよびＳＲＳ−Ａ拮抗物質また
は阻害剤としての作用を有する化合物、それらの製造方
法、それらの製造に有用な中間体およびこれらの化合物
を哺乳類（特にヒト）に使用する方法と医薬処方に関す
るものである。ロイコトリエン拮抗物質または阻害剤と
して作用することから、本発明の化合物は抗喘息、抗ア
レルギー、抗乾宮および抗炎症剤として有用であり、ア
レルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎および慢性気管支
炎の治療に、および乾聞、アトピー性湿疹のような皮膚
疾患の軽減に有用である。またこれらの化合物は心臓血
管および血管系に関するロイコトリエン類の病理作用例
えばアンギナを生じるような作用を拮抗または阻害する
のに有用である。

化合物はまた細胞保護剤として有用である。

従って本発明の化合物は、びらん性胃炎、びらん性食道
炎、炎症性腸疾患エタノール誘発出血性びらん、肝阻血
、有毒薬剤誘発の肝臓、膵臓、腎臓または心筋組織の損
傷または壊死、ＣＣ７！４、Ｄ−ガラクトザミンのよう
な肝臓毒素剤によって生じる肝実質損傷、阻血腎不全、
疾患誘発肝損傷、胆汁酸塩誘発膵臓または胃損傷、外傷
またはストレス誘発細胞損傷およびグリセロール誘発腎
不全のような哺乳類（特にヒｌ−）の疾患症状を治療ま
たは予防するために使用することができる。

′本発明の化合物は式ＩＩ　　　　　− ■ 〔式中破線は三重結合になり得ることを示す。

Ｒは各々独立にＨ，ＯＲ３低級アルキル、低級アルケニ
ル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、フェニル、
１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはハロゲンで
置換されたフェニル、ベンジル、フェネチル、ハロゲン
、Ｎ（Ｒ４）ｚ、−（Ｃ＝０）Ｒ’、　ＣＨｇＯＲ４、
ＣＮ。

５ＲＩＯ１ＳＯＲ１Ｏ、ＳＯＪ”またはニトロである。

Ｒ１はＨ１低級アルキルまたは低級アルコキシである。

Ｒ２はＨ１低級アルキル、Ｒ’ＣＯまたはＲ’ＯＣＨ！
である。

Ｒ３は各々独立に低級アルキルまたは低級アルケニルで
ある。

Ｒ４は各々独立にＨまたは低級アルキルである。

Ｒ％は各々独立にＨ，ＯＲ’　、低級アルキルであり、
また両方のＲ５が結合して二重に結合した酸素基（＝Ｏ
）または−ｃ（Ｒ’）ｚ基を形成してよい。

Ｒ６は各々独立にＨｌＯＨまたは低級アルキルである。

Ｒフは各々独立にＣ０ＯＲ’　、ＣＩＯ、ＣＨｇＯＲ、
テトラゾール、Ｃ０ＮＩＳＯ１Ｒ１°、ＮＨ３０！Ｒ１
’、ヒドロキシメチルケトン、アセトキシメチルケトン
、ＣＯＮ　（Ｒ’）　ｔ、ＣＮ５ｌｅｔまたはＣＯＣｏ
ｏ（ＣＨ−Ｃ（ＣＨｇ）　＊　　Ｒ”であ■ る。

Ｒ１１は各々独立にＨまたは低級アルキルであり、三重
結合が存在する場合は存在しない。

Ｒ９はＲ＋１（ＣＴｏ）ｍ　　ｎｅｔ　。

ＣＨｚ　　ＣＩ　　ＣＹ’　　　。

ＮＨＹ” （破線は三重結合になり得ることを示す）Ｒ１１１は各
々独立に０■、Ｎ（Ｒ’）ｇ、ＣＦ、　、低級アルキル
、低級アルコキシ、フェニルまたは１〜３個の炭素原子
を有する１種以上のアルキルまたはアルコキシ基で置換
されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ０ＯＲ’　、ＣＮ、ホルミルまたは低級アルキルアシ
ルである。

Ｒ１は各々独立にＡ）　　３〜１２個の核炭素原子およびＮとＳから選択
され少なくとも１個がＮである１〜２個の核ヘテロ原子
を含有し、複素環式ラジカルの各層が５または６個の原
子で形成されている単環または二環複素環式ラジカルま
たはＢ）　　Ｗ−Ｒ，”ラジカルである。

ＲＩ２は各々独立に２０個以下の炭素原子を含有し、環
中に１個より多くのヘテロ原子を含有しない有機非環式
または単環式カルボン酸を有する（１１アルキルラジカ
ルまたは（２）アルキルアシルラジカルである。

Ｒ１３は各々独立にＨまたはＲ１０である。

Ｗは各々独立にＯ，ＳまたはＮＨである。

Ｘは各々独立にＯｌＳまたはＮ　Ｒ＋　３である。

Ｘ　ｌ　、　Ｘ　！およびＸ３は各々独立ニＯ，Ｓ、Ｓ
Ｏ，ＳＯｚ。

５（０）＝ＮＲ’、ＮＲ’、　ＮＧＯＲ’　、　ＮＣＮ
またはＮＣ０ＮＨ１１’である。

ＹｌはＯＨまたはＹ１Ｈが必須アミノ酸であるようなア
ミノ酸のＮ末端である。

Ｙ２はＨまたはＹ”ＯＨが必須アミノ酸であるようなア
ミノ酸のＣ末端である。

ＺはＯ，ＨおよびＯＨまたはＨおよびＲ４である。

ａは各々独立に０〜４である。

ｂは各々独立に１〜６である。

ｎは各々独立に０〜６である。

ｐは各々独立に０〜２である。

ｑは各々独立に０〜４である。

ｒは各々独立に０〜４である。

Ｓは各々独立に０〜３である。

ｔは各々独立に０〜１である。

Ｈｅｔは各々独立にＯ，ＮまたはＳから選択された１個
以上のヘテロ原子を含有し、且つ酸性プロトンを含有す
る、５員又は６員の複素環またはヘテロ二環である。〕またはその医薬的に許容できる塩を有する。

有用な複素環（上記Ｈｅｔで示される）の具体例は、次
を包含する。

Ｒ菖３ＯＨ（破線は二重結合になり得ることを示す。）本明細書で
使用される“低級アルキル”なる用語は直鎖、分枝鎖ま
たは環状構造のいずれがの１〜７個の炭素原子を有する
アルキル基を包含する。

低級アルキルの具体例はメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃおよびｔｅｒｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、ノルボルニルなどを包含する。

本明細書で使用されるアルキルなる用語は低級アルキル
を包含し、直鎖、分枝鎖または環状構造の１〜２０個の
炭素原子を有する炭素にまで範囲が及ぶ。アルキル基の
具体例はオクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、ト
リデシル、テトラデシル、ペンタデシル、エイコシル、
３，７−エチル−２，２−メチルー４−プロピルノニル
、シクロドデシル、アダマンチルなどを包含する。“低
級アルキル”および“アルキル”なる用語はまた直鎖と
環状構造の両方または分枝鎖と環状構造の両方を有する
基を包含する。

本明細書で使用されるアリールなる用語はフェニル、ナ
フチル、アントラセンチル、フエナントレニル、ピレニ
ル、１個以上のアルキルで置換されたフェニル、１個以
上のアルキルで置換されたナフチル、１個以上のアルキ
ルで置換されたアントラセニル、１個以上のアルキルで
置換されたフエナントレニルなどのような芳香族構造を
含有する炭素を包含する。

本明細書で使用されるハロゲンなる用語は、Ｆ、Ｃ７！
、Ｂｒおよび■を包含する。

本明細書で使用される“低級アルケニル”なる用語は直
鎖、分枝鎖または環状配置のいずれかの２〜７個の炭素
原子を有するアルケニル基を包含する。低級アルケニル
基の具体例は、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペン
テニル、ヘキセニル、ヘフテニル、シクロプロペニル、
シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル
、シクロへブテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、
２−メチル−２−ブテニル、ノルボルネニルなどを包含
する。

本明細書で使用される９個級アルコキシ”なる用語は直
鎖、分枝鎖または環状配置のいずれがの１〜７個の炭素
原子を有するアルコキシ基を包含スル。低級アルコキシ
基の具体例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ＳｅＣおよびｔｅｒ　ｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ
、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロ
ペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロブチル
オキシ、ノルボルニルオキシなどを包含する。

本明細書で使用される“アルコキシ”なる用語は、′低
級アルコキシ”を包含し、直鎖、分枝鎖または環状配置
の２０個以下の炭素原子を有する基にまで範囲が及ぶ。

アルコキシ基の具体例は第クチルオキシ、ノニルオキシ
、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキ
シ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、エイコ
シルオキシ、３．７−エチル−２，２−メチルー４−プ
ロピルノニルオキシ、シクロドデシルオキシ、アダマン
チルオキシなどを包含する。

本明細書で使用される“アシル”なる用語は、カルボン
酸のカルボニルラジカルを意味する。通常はさらに“ア
ルキルアシル″（アルキル−Ｃ−＞、５個級アルキルア
シル”（低級アルキル−Ｃ−）？ “アリールアシル″　（アリール−Ｃ−）　（アルキル
、低級アルキルおよびアリールは上記で示した意味を有
する）などと細かく挙げられる。

必須アミノ酸という用語は次のアミノ酸を含んで用いら
れる：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、アル
ギニン、システィン、グルタミン酸、グルタミン、グリ
シン、ヒスチジン、イソロ３フィシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラ
ニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン
、チロシンおよびバリン。

不斉中心が存在する場合には、１個より多くの立体異性
体が可能であり、可能な異性体形態のすべては、表示さ
れた平面構造の範囲内に包含されると思われる。任意に
より活性（Ｒ）および（Ｓ）異性体は当業者に公知の通
常の技術を用いて分割することができる−０本発明の好適な具体例は式Ｉ（式中Ｒ，Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、ＲＺＯ、Ｒ′３、
Ｘ、Ｙ’　％　Ｙ”　ｓ　２％　ａ、　ｂｓ　ｑ’　”
　　ｔおよびＨｅｔは各々上記式Ｉで定義された通りで
ある。

Ｒ１はＨまたは低級アルキルである。

ＲＺはＨである。

Ｒ３は各々独立に低級アルキル、低級アルケニルである
。

Ｒ５は各々独立にＨ，ＯＲ”であり、両方のＲ５が結合
して二重に結合した酸素（＝０）を形成してもよい。

Ｒ７は各々独立にＧＯＯＲ’　、ＣＩＯ、ＣＨ２ＯＨ−
テトラゾールまたはＨｅｔである。

Ｘ　ｌ　、　Ｘ　２およびＸ３は各々独立にＯ，Ｓ、Ｓ
○またはＳＯ２である。

ｎは各々独立に１または２であり、ｐは各々０である。

）で表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩に
関する。

本発明のさらに好適な具体例は式Ｉ（式中Ｒは各々独立にＩ］、ＯＨ，低級アルキル、トリ
フルオロメチル、低級アルコキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ’
）！、−（Ｃ＝Ｏ）Ｉ？’　ＸＣ１−１２ＯＲ’、ＣＮ
、　ＳＲ”、ＳＯＲ”または５Ｏ２Ｒ”である。

Ｒ１は低級アルキルである。

ｎは各々１である。ｑ＝０他の置換基の各々は前記の好適な具体例で定義された通
りである。）で表わされた化合物またはその医薬的に許容できる塩で
ある。

本発明の尚さらに好適な化合物は式■ 〔式中Ｒ９は（ＣＨｚ）−ｌｅｔ　。

（ＨｅｔはＲ′３（破線は二重結合になり得ることを示す。）■ ＨＹ２Ｒ目Ｒ１４はＣ０ＯＲ’である。Ｕはθ〜４である。他の置
換基の各々は前述のさらに好適な具体例で定義された通
りである。〕で表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩で
ある。

式■で表わされる化合物のＴ（ｅｔの好適な定義は本発
明の化合物は数種の異なった経路で製造することができ
る。一つの方法によれば、ヨーロッパ特許第１０４．８
８５号（１９８４年４月４日）に記載される式Ｘのヒド
ロキシ酸塩を酸性にし、酢酸エチルまたはエーテルのよ
うな有機溶媒で抽出することによって遊離酸に転化し、
次に過剰のジアゾメタンで処理して弐ＸＩのエステルを
生成する。

エステル（ＸＩ）をヨウ化亜鉛または類憤のルイス酸触
媒の存在下１．２−ジクロロエタンまたは類似の不活性
溶媒中チオールで処理して式Ｘ■のスルフィドを生成す
る。水性塩基で加水分解して式Ｘ■の二酸を生成する。

式ｘ■のＳＲ’がエステルまたはラクトン環を含有する
場合、式ｘ■の二酸への加水分解は、カルボン酸または
ヒドロキシカルボン酸への転化が起こる。この合成経路
は以下で例示される。

別の操作はジクロロエタンまたは類似の不活性溶媒中式
ＸＩのエステルをチオール酢酸およびヨウ化亜鉛（また
は類似のルイス酸触媒）と反応させて式Ｘ■のチオール
酢酸塩を生成することによって提供される。メタノール
中Ｘ■をナトリウムメトキシドと反応させ次に酸性にし
て式ＸＶＩのエステルを生成する。ＸＶＩを水素化ナト
リウムのような強塩基とＴＨＦのような不活性溶媒中低
温で反応させてチオラクトン（ＸＶＩ［ａ、ｂ）を生成
し、シリカゲルなどでクロマトグラフィ処理することに
よって分離する。ある異性体チオラクトン例えばｘＶＩ
ｌｂをナトリウムメトキシドで処理した後、チオレート
アニオンを反応性り−ハローアルカン酸エステルまたは
α、β−不飽和アルケン酸エステルと反応させて生成物
Ｘ■を生成し、水性アルコール加水分解によって二酸塩
（Ｘ　Ｉ）に転化する。他方ラクトン（例えばＸＶＩ［
ｂ）をｍ−クロロ過安息香酸（ｍ　ＣＰ　Ｂ　Ａ）また
は他の過酸または過酸化水素で酸化して式Ｘ■のスルホ
ンを生成することができる。ｘｖｉｂに対して上記で示
したようにＸ■を処理して式ＸＸの二酸塩を生成する。

この操作は以下に例示される。

ＸＳ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ×　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　×ダ０ −９０り一式Ｉの化合物はＳＲＳ−ＡおよびロイコトリエンＣ４、
Ｄ４、Ｅ４の拮抗物質として有効である。

これらの化合物はまたロイコトリエン生合成に適度の阻
害作用を有するが主として拮抗物質として治療効果を有
する。式■の化合物の活性は当該技術で公知の方法によ
って検出評価することができる。例えばにはカジン・米
国特許第４，２９６，１２９号参照。

ロイコトリエン類の作用を拮抗する式Ｉの化合物の拮抗
能がヒトの被検者におけるロイコトリエン類によって誘
発される症状の阻害に有用とさせるのである。それ故化
合物は、ロイコトリエン類が引き起こす因子例えば皮膚
障害、アレルギー性鼻炎および気道閉鎖疾患であるよう
な疾患症状の予防および治療に有用である。化合物は特
にアレルギー性気管支喘息の予防および治療に有用であ
る。この項および次の治療方法の文中式Ｉの化合物の範
囲が医薬的に許容できる塩およびラクトン形態を包含す
ることを意味することは理解される。

化合物の細胞保護作用は強い刺激薬の有害作用例えばア
スピリンまたはインドメタシンの潰瘍原性作用に対する
胃腸粘膜の耐性の増加に注目することによって動物およ
び人の両方に観察することができる。胃腸管での非ステ
ロイド系抗炎症剤の作用を軽減するほかに細胞保護化合
物が強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水などの経口
投与によって誘発される胃の病変を防止することは動物
研究が示している。

２種の検定が細胞保護能を測定するために使用すること
ができる。これらの検定は（Ａ）エタノール誘発病変検
定および（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定である。

Ａ、エタノール誘発胃潰瘍検定２４時間断食したスプラグーダウレ−（Ｓ、Ｄ、）ラッ
トに無水エタノール１．Ｏｍβを経口的に（ｐ、ｏ、）
服用する。エタノール投与の１５〜３０分前にラット群
は各々水性賦形剤（５重量％水性メチルセルロース）ま
たは試験化合物のいずれがを種々の服用量で経口的に受
ける。１時間後動物を犠牲にし、胃粘膜を発生した病変
に対して試験する。

Ｂ、インドメタシン誘発゛瘍検インドメタシン１０■／ｋｇｐ、ｏ、を２４時間断食し
たＳ、　Ｄ、ラットに潰瘍を誘発させるために使用する
。インドメタシン投与の１５分前にラット群は各々水性
賦形剤（５重量％水性メチルセルロース）または試験化
合物のいずれかを種々の服用量で経口的に受ける。４時
間後動物を犠牲にし、胃粘膜を発生した病変に対して試
験する。

式Ｉの化合物の予防または治療服用量は勿論治療される
症状の程度の種類および式■の特定化合物とその投薬経
路で変化する。また個々の患者の年令、体重および応答
によって変化する。一般に抗喘息、抗アレルギーまたは
抗炎症用および細胞保護以外の用途に対する日用量範囲
は一回または分割した服用量で哺乳類の体重１　ｋｇ当
たり約０．１〜４０■、好適には１　ｋｇ当たり約０．
２〜２０■、最適には１　ｋｇ当たり１〜１０■にある
。他方いくらかの場合には、必要に応じてこれらの制限
外で使用することができる。

細胞保護剤として使用される式■の化合物の正確な量は
特に損傷した細胞を治癒するか将来の損傷を避けるため
に投与するかいずれにせよ損傷した細胞の種類（例えば
腎臓症壊死対胃腸潰瘍）および原因薬剤の種類に依存す
る。将来の損傷を避けるには式Ｉの化合物の用途例は式
■の化合物と別にかかる損傷を引き起こしてしまう非ス
テロイド％ｉｐ症剤（ＮＳＡＩＤ）　　（例えばインド
メタシン）との併用投与である。かかる用途に対して弐
Ｉの化合物は、Ｎ５ＡＩＤの投与の３０分前から３０分
後に投与される。好適にはＮＳＡ　Ｉ　Ｄ前にまたは同
時に投与される（例えば混合用量形態で）。

哺乳類、特にヒトの細胞保護を誘発する式Ｉの化合物に
対する有効な日用量レベルは一般に約０．０２〜１００
■／ｋｇ、好適には約０．２〜２０■／ｋｇの範囲であ
る。用量は一回または分割した何個の服用量で投与する
ことができる。

哺乳類特にヒトにロイコトリエン拮抗物質の有効用量で
供給するためにあらゆる適当な投与経路を使用すること
ができる。具体的には経口、直腸、経皮、非経口、筋肉
、静脈内などを使用することができる。用量形態は錠剤
、トローチ剤、分散液剤、懸濁液剤、液剤、カプセル剤
などを包含する。

本発明の医薬組成物は、有効成分として式■の化合物ま
たはその医薬的に許容できる塩を包含し、さらに医薬的
に許容できる担体、任意により他の治療成分を含有する
ことができる。′医薬的に許容できる塩”なる用語は無
機塩基および有機塩基を包含する医薬的に許容できる無
毒性塩基から調製される塩を意味する。無機塩基から誘
導される塩はナトリウム、カリウム、リチウム、アンモ
ニウム、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅
、第一マンガン、アルミニウム、第二鉄、第二マンガン
塩などを包含する。特に好ましくは、アンモニウム、カ
リウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩で
ある。医薬的に許容できる無毒性の有機塩基から誘導さ
れる塩は第一、第二、第三アミン、天然の置換アミンを
包含する置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交
換樹脂例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミ
ン、エタノールアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エ
チルピペラジン、ハイドラバミン、モルホリン、プロカ
イン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルア
ミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、
Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ヒスチジン、
カフェイン、プロカイン、ハイドラバミン、コリン、ベ
タイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグル
カミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリ
ジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩
を包含する。

本発明の化合物が塩基である場合、塩は無機および有機
酸を包含する医薬的に許容できる無毒性の酸から製造す
ることができる。かがる酸は酢酸ベンゼンスルホン酸、
安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸
、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、
パモイン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、
酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に
クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン
酸、硫酸および酒石酸が好適である。。

組成物は、いかなる場合にも最適な経路は治療される症
状の種類および程度および有効成分の種類に依存するこ
とになるが、経口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所また
は非経口（皮下筋肉内および静脈内を包含する）投与に
適当な組成物を包含する。単位用量形態として、製薬上
よく知られた方法によって調製するのが便利である。

静脈内投与に組成物を使用する場合の用途として抗喘息
、抗炎症または抗アレルギー用に適した用量範囲は１日
体重１ｋｇ当たり式■の化合物約０．１〜２０■（好適
には約０．１〜１０■）であり、細胞保護用としては１
日体重１　ｋｇ当たり式Ｉの化合物約０．０２〜４０ｗ
（好適には約０．２〜２０■、最適には約１〜１０■）
である。経口組成物を使用する場合には、抗喘息、抗炎
症または抗アレルギー用として適当な用量範囲は、例え
ば１日体重１　ｋｇ当たり式Ｔの化合物約１〜４０ｒｗ
、好適には１　ｋｇ当たり約５〜２０■であり、細胞保
護用としては１日体重１　ｋｇ当たり式１の化合物約０
．２〜４０■（好適には約０．２〜２０■、さらに好適
には約０．２〜１０■）である。

吸入法によって投与するには本発明の化合物をエアロゾ
ルスプレーの形態で圧力容器あるいは噴霧器から供給す
るのが便利である。吸入用として好適な組成物は、適当
な器具で粉体として吸入されるようなカートリッジとし
て処方される。加圧エアロゾルの場合、定量供給バルブ
を供えることによって１回に一定量を服用することがで
きる。

実際の使用では式Ｉの化合物は通常の医薬配合技術によ
って医薬担体と密接に混合した有効成分として混合する
ことができる。担体は投与例えば経口または静脈内に望
ましい製剤に依存してかなり様々な形態を取ることがで
きる。経口用量形態として組成物を製造するには懸濁液
剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製側の場
合には水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐
剤、着色剤、などのようなあらゆる通常の医薬媒質また
は散剤、カプセル剤および錠剤のような経口固体製剤の
場合にはスターチ、糖、希釈剤、顆粒剤、潤滑剤、結合
剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。投与が
容易なことから、最も有利な経口用量単位形態は錠剤お
よびカプセル剤であり、その場合、固体の医薬担体を使
用することは明白である。所望により錠剤は標準技術に
よって糖被覆または腸溶被覆することができる。

上記で述べた一般の用量形態のほかに、式■の化合物は
また米国特許第３．８４５．７７０号、同第゛３．９１
６，８９９号、同第３，５３６．８０９号、同第３，５
９８．１２３号、同第３，６３０，２００号および同第
４．００８，７１９号に記載される制御放出手段および
／または供給器具によって投与することができ、これら
の開示は本明細書中に引用される。

経口投与および喘息治療の場合の吸入に適した本発明の
医薬組成物は所定量の有効成分を粉体、粒体、水溶液、
水分散液、非水媒体溶液、水中油型エマルジョンまたは
油中水型エマルジョンとじて含む個々のカプセル剤、オ
ブラート包または錠剤として供給される。かかる組成物
はいかなる調剤法によって調製してもよいが、必らず有
効成分と１つ以上の必要成分を構成する担体とを混ぜ合
わせる工程が含まれる。一般に組成物は有効成分と液体
担体または微粉固体担体または液体、固体側担体とを均
一に密接に混合し、必要に応じて混合物を所望の形体に
成形することによって調製される。例えば錠剤は、適宜
１種以上の所要成分と共に圧縮または成形することによ
って調製することができる。圧縮錠剤は粉体または粒体
など自由流動性の有効成分を任意の結合剤、潤滑剤、不
活性希釈剤、滑性、表面活性または分散剤と混合し、適
当な機械で圧縮成形することによって調製することがで
きる。成形錠剤は粒状の化合物を不活性の液状希釈剤で
しめらせた混合物を適当な機械で成形することによって
得られる。各錠剤は２５〜５００■程度の有効成分を各
オブラート包あるいは各カプセルも２５〜５００■程度
の有効成分を含むことが望ましい。

次は式Ｉ化合物に対する医薬用量形態の代表例である。

注射用懸濁液　　　　　　　　　　　■／　ｍ　！１式
Ｉの化合物　　　　　　　　　　　２．０メチルセルロ
ース　　　　　　　　　５．０トウイーン８０　　　　
　　　　　　　０．５ベンジルアルコール　　　　　　
　　９．０メチルパラベン　　　　　　　　　　１．８
プロピルパラベン　　　　　　　　　０．２注射用水で
全量１ｍｌにする錠剤　　　　　　　■／ｍ　Ｉｌ弐Ｉの化合物　　　　　　　　　　　２５．０微品性セ
ルロース　　　　　　　　３２５．０プロピトン　　　
　　　　　　　　１４．０微品性セルロース　　　　　
　　　　９０．０ゲル化前のスターチ　　　　　　　　
４３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　２〜２．５
カプセル　　　　　　　　　　　　■／カプセル式■の
化合物　　　　　　　　　　　２５．０ラクトース末　
　　　　　　　　　５７３．５ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　１．５本発明の医薬組成物はまた式Ｉの化
合物のほかに他の有効成分例えばシクロオキシゲナーゼ
阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（・Ｎ５ＡＩＤ）、ゾ
メビラソクジフラニサルのような末梢鎮痛剤等を含有す
ることができる。式Ｉ化合物と第二有効成分の重量比は
変化させることができ、各成分の有効服用量に依存する
。一般に各成分の服用量が使用される。従って具体的に
は、式■の化合物をＮＳＡ　Ｉ　Ｄと混合する場合、弐
■又はｘｎ化合物とＮＳＡ　ＩＤの重量比は一般に約２
００：１〜１：２００の範囲である。式Ｉ化合物と他の
有効成分の混合もまた一般に前述の範囲内であるが、い
ずれの場合でも各活性成分の有効服用量を使用すべきで
ある。

Ｎ５ＡＩ　Ｄ類は５つのグループ（１）　　プロピオン酸誘導体（２）酢酸誘導体（３）フェナミソク酸誘導体（４）　　ビフェニルカルボン酸誘導体および（５）　
　オキシカム類またはその医薬的に許容できる塩に分けることができる
。

本発明の範囲内のＮ５ＡＩ　Ｄはヨーロッパ特許第１４
０，６８４号（１９８５年５月８日）に開示される薬剤
であり、これは参照の為、本明細書中に引用される。

式Ｉ化合物を包含している医薬組成物はまたヨーロッパ
特許第１３８，４８１号（１９８５年４月２４日）、同
第１１５．３９４号（１９８４年８月８日）、同第１３
６，８９３号（１９８５年４月１０日）および同第１４
０，７０９号（１９８５年５月８日）に開示されるよう
なロイコトリエン類の生合成の阻害剤を含有することが
でき、これらは参照のため本明細書中に引用される。

式Ｉの化合物はまたヨーロッパ特許第１０６，５６５号
（１９８４年４月２５日）および同第１０４，８８５号
（１９８４年４月４日）に開示されるようなロイコトリ
エン拮抗物質およびヨーロッパ特許出願第５６．１７２
号、同第６１，８００号および英国特許明細門弟２，０
５８，７８５号に開示されるような当該技術で公知の他
の拮抗物質と混和して使用することができ、これらは参
照のため本明細書中に引用される。

式■化合物を包含している医薬組成物はまた第二有効成
分としてベナドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネ
ルガンなどのような抗ヒスタミン剤を含有することがで
きる。他方ヨーロッパ特許出願第１１，０６７号（１９
８０年５月２８日）に開示されるようなプロスタグラン
ジン拮抗物質または米国特許第４，２３７，１６０号に
開示されるようなトロンボキサン拮抗物質を包含するこ
とができる。また米国特許第４．３２５，９６１号に記
載されるα−フルオロメチルヒスチジンのようなヒスチ
ジンデカルボキシアーゼ阻害剤を含有することができる
。式■の化合物はまたＨｌまたはＲ２−受容体拮抗物質
、例えばヨーロッパ特許第４０，６９６号（１８８１年
１２月２日）に開示されるシメチジン、ラニチジン、チ
ルフェナジン、ハモチジン、アミノチアジアゾール類お
よび米国特許第４，２８３，４０８号、同第４，３６２
，７３６号および同第４，３９４，５０８号に開示され
るような類似化合物と有利に混合することができる。医
薬組成物はまた米国特許第４，２５５．４３１号などに
開示されるオメプラゾールのようなＫ”／Ｈ”　ＡＴＰ
ａｓｅ阻害剤を含有することができる。

この項で論及した各文献は本明細書中に引用する。

次の実施例は本発明の説明のために提供され、本発明の
範囲を限定するものではない。赤外（ＩＲ）スペクトル
は、ＫＢｒ円板または薄膜として測定され、吸収バンド
はセンチメートルの逆数（ｃｍ−’）で報告される。核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（９０ＭＨｚ）はジュウ
テリオクロロホルム（ＣＤ（１，）　、パーシュウテリ
オシメチルスルホキシド（ＤＭＳＯｄｂ　）　、パージ
ュウテリオメタノール（ＣＤ３０Ｄ）　、酸化シュウチ
リウム（ＤｔＯ）またはシュウチリウムトリフルオロ酸
酸（ＣＦ３ＧＯＯＤ）中で測定され、ピーク位置は内部
基準テトラメチルシランの下位領域を百方分量単位中の
絶対数（ｐＩ）ｍ　＞で表わされる。次の略語はピーク
の形に対して使用される。Ｓ、−重線、ｄ、二重線、ｔ
、三重線、ｑ、四重線、ｍ。

多重線。融点および沸点はすべて摂氏度（℃）で報告さ
れ補正されていない。化学化合物に対しては標準略語が
使用される。例えばＴＨＦ、テトラヒドロフラン、Ｍｅ
ＯＨ，メタノール、ＤＭＦ。

ジメチルホルムアミド、Ｅｔ、ｏ、ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル。

次の実施例では、Ｒ９およびＳｌはＲ３：　ＳＲが１：
１比のラセミ混合物を示す。

尖旌開よ αＲ′＃、βＲ１１およびαＲ１１，βＳ”７−（（α
−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フェニル）−
γ−カルボキシーβ−メチルプロピル）チオ）−４−オ
キソ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ジナ
トリウム塩ジアステレオマーの混合物の製造段階Ａ　　、Ｌ−（（，１（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−β
−メチル−γ−ヒドロキシベンゼンブタン酸メチルエス
テルの製造ヨーロッパ特許第１０４，８８５号（１９８４年４月４
日）に記載される４−（（１−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）
−β−メチル−γ−ヒドロキシベンゼンブタン酸γラク
トン（８，８４ｇ、　２０ｍＭ）に２ＮＮａＯＨ（１２
ｍ７！、２４　ｍＭ）　、ＴＨＦ（５０ｍＡ）とＭｅＯ
Ｈ（２０ｍｊりの混合液を添加し、その混合液をＮ２下
で１２時間攪拌した。

その反応混合液を蒸発乾固し、水（７５ｍＡ）に溶解し
、０℃に冷却した。ｐＨ６以下になるまでＩＮＨＣｆｆ
をン彦カロし、ＥｔＯＡｃ　　（２００ｍｊｌりに有機
化合物を抽出した。有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗
浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥した。溶媒を加熱せずに真空
中で除去し、残渣をＥｔ２０　（１０゜ｍｌ）に溶解し
、０℃に冷却した。過剰のジアゾメタン（Ｅｔ２０中）
を添加し、その反応混合液を加熱せずに蒸発乾固して高
真空下で乾燥して標記化合物をわずかに汚染された（出
発ラクトンの１０％以下）油として生成した。

１Ｈ２５０ＭＨｚ　　ＮＭＲ／ＣＤＣ７！３：δ 段階Ｂ　　７−（（１−（４−（（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル
）チオ）フェニル）３−メトキシカルボニル）−２−メ
チルプロピル）チオ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸メチルエステルの製造乾燥ジクロロエタン（５ｍ　ｌ　）中本実施例の段階Ａ
で得たエステル（９５０■、２ｍＭ）の溶液に乾燥Ｚｎ
１ｚ　　（２０ｍＭ、６．４ｇ）とヨーロッパ特許第１
２３，５４３号（１９８４年４月１９日）に記載される
メチル７−メルカブトー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシレート（５６６■）を添加し、
その懸濁液を３時間有効に攪拌した。その反応液にＩＮ
ＨＣＡ　（２０ｍＡ）とメチレンジクロリド（２５ｍ４
）を添加した。

有機層を食塩水（１５ｍ７りで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲル上
（１：　１．ヘキサン：酢酸エチル）フラッシュクロマ
トグラフィ処理し、ＣＨ２Ｃｌ　２を有する塩基性アル
ミナ（活性１）を通過させることによって精製した。溶
媒を除去して標記化合物を油として生成した。

１Ｈ−２５０−ＭＨｚ　　−ＮＭＲ： δ （ｐｐｍ）　　　　　　　　　　　Ｎｏ　　　　　　　
　　工１２．７　　　　　　　　　　１　Ｈｓ７．８５
−８　　　　　　１Ｈｄｄ７．５５　　　　　　　　　１　Ｈｄ７．４　　　　　　　　　　１　Ｈｄ７．０−７．３５　　　　　　６　Ｈｍ６．４　　　　
　　　　　１Ｈｄ４．５　　　　　　　　　　１Ｈｔ４．１５　　　　　　　　　　２　Ｈｔ４　　　　　　
　　　　　　３　Ｈｓ３．６　　　　　　　　　３　Ｈｄ３．１　　　　　　　　　　２Ｈｔ２．６　　　　　　　　　　７　Ｈｍ２−２．４３Ｈｍ１．５　　　　　　　　　　２Ｈｍｌおよび１．１　　　　３Ｈ２ｄＯ，９３Ｈ’　　　　　　ｔ段階ＣαＲ１，βＲ１およびαＲ”、βＳ”　？−（（
α−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フェニル）
−γ−カルボキシーβ−メチルプロピル）チオ）−４−
オキソ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸ジ
ナトリウムジアステレオマーの混入　の製造本実施例の段階Ｂで得たジエステル（１８８■）、Ｍｅ
ＯＨ（２ｍｊりとＨｚＯ（２ｍ１ｌ）の溶液にＩ　Ｍ　
Ｎａｚ　ＣＯ３（２ｍ　ｌりを添加し、その混合液を室
温で９６時間攪拌した。次に０℃に冷却し、ＩＭＮａＯ
Ｈ（２３５ｆ　１）を添加した後、５℃でさらに４８時
間攪拌した。反応混合液を蒸発乾固し、水中ＸＡＤ−８
中性樹脂に吸収させ、水で洗浄した後、エタノールで溶
離した。真空中で溶媒を蒸発させて標記化合物を生成し
た。

１Ｈ２５０ＭＨｚ　　ＮＭＲ／ＤＭＳＯｄｂ　　：」ｉ
凹γ−し　　　　　　−ｍ２１２．９　、　　　　　　　　１　　　　　幅広い３６
．６−７．９　　　　　　　１　０　　　　　　　　　
ｍ４．８−４．９　　　　　　　　　１　　　　　　　
　　ｔ４．１−４．３　　　　　　　　２　　　　　　
　　　ｔ３．１　　　　　　　　　　　　　２　　　　
　　　　　ｔｏ、８−２．９　　　　　　　１　８　　
　　　　　　　ｍ遣」ｌ辻λ ｄ、　　７！４−　（（１−（４−（（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピル）チオ）フェニル）−３−カルボキシプロピル）チ
オ）−γ−オキソベンゼンブタン酸の製造段■八　４　（３−ブロモプロピルチオ）−γ−ヒドロ
キシーベンゼンブタン酸メチルニス孟座ｑ鼠遺−−−−
一一一−−−−−−１，２−ジメトキシエタン（１００
ｍβ）中メチル４（３−ブロモプロピルチオ）−γ−オ
キソーベンゼンブタノエート（ヨーロッパ特許第１０４
．８８５号（１９８４年４月４日）に記載される）（１
７，２６ｇ、５０ｍＭ）と０℃に冷却したＭｅＯＨ（１
００ｍＡ）にＣｅＣｊ、＋　　（１０ｍｇ）　とＮａＢ
Ｈ３（９４５■）を２時間にわたって滴加し、その反応
混合液を０°Ｃでさらに騒時間維持した。その後ＮａＢ
　Ｈ４（３００■）を添加し、０℃でさらに５時間攪拌
した。その反応液を冷却ＩＮＨＣ／！（２００ｍｊりに
徐々に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。次
に有機層を食塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯａで乾燥し、真
空中３０℃以下で溶媒を除去して標記化合物を油として
生成し、直接段階りで使用する。

段階Ｂ４−（メチル−チオ）−γ−オキソーベンゼンブ
タン　メチルエステルのＨ造ジクロロエタン（１００ｍＡ）中チオアニソール（１２
，４ｇ）と１．４−ジオキソ−４−メトキシブチルクロ
リド（１６，５ｇ）を０℃に冷却し、塩化アルミニウム
（１６ｇ）次にさらに等偏量（１６ｇ）を添加し、反応
混合液を０℃で２時間攪拌した。氷を添加し、次にＩＮ
ＨＣ＃を添加した後、ジクロロメタン（１００ｍｌりを
添加し、有機層を分離し、水火に食塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して標記化合物を油と
して生成した。

分析計算値　Ｃ，６０，４Ｂ、Ｈ，５，９２、Ｓ、１３
．４５測定値　Ｃ，６０，５Ｏ、Ｈ，５，９９、Ｓ、１
３．２７段段階　　（４−メルカプト）−ｒ−オキソー
ベンゼンフ゛タン　メチルエステル０℃に冷却したクロロホルム（１５ｍＡり中メチル（４
−メチルチオ）−γーケトベンゼンーブタノエート（４
７６■）の溶液にｍ−クロロパーオキシ安息香酸（３４
５■）を添加し、その混合液を０℃で１時間攪拌した。

過剰のＣａ　（ＯＲ）　ｚを添加した。その混合液を室
温で０．５時間攪拌した。

その後シーライトで濾過し、溶媒を除去してスルホキシ
ドの油状残渣が残った。次にトリフルオロ酢酸無水物（
２　０ｍＩりを添加し、混合液を４０℃に１５分間加温
した。揮発分を除去して残渣が残り、それにＭ　ｅ　Ｏ
　１Ｈとトリエチルアミンの１：１混合液５０ｍｊ！を
添加した。溶媒を真空中で除去し、さらにメタノール−
トリエチルアミンを添加し、この工程を２回繰り返した
。得られた残渣に酢酸エチル（２５ｍＡ）を添加した。

その溶液をＩＮＨＣｎ　（１０ｍ＃）次に食塩水（２０
ｍｊ２）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。

溶媒を除去して標記化合物を生成し、次の段階で記載さ
れるカップリング反応に直接使用した（二硫化物の生成
を避けるため）。

段階Ｄ　　４（（１−（４−（３−ブロモプロピルチオ
）フェニル）−３−（メトキシカルボニル）プロピル）
チオ）−γ−オキソベンゼンブタン酸メチルエステルの
製造ジクロロエタン（１０ｍｊ２）中本実施例の段階Ａ
で得たアルコール（６９４■）及びＺｎＩｚ（６，４ｇ
）の十分に攪拌した懸濁液に本実施例の段階Ｃで得たチ
オール（４４８■）を添加し、この混合液を３時間攪拌
した。次にＩＮＨＣ＃（１０ｒｒ＋ｊり　と急冷し、Ｃ
Ｈｚ　Ｃｊ！　２（２０ｍ　ｌ！　）で希釈した。次に
有機層をＩ　Ｎ　ＨＣβ　（Ｉ　Ｑｒｒ＋ｊり次に食塩
水（１０ｍ７りで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶
媒を除去して油状残渣を生成し、フラッシュクロマトグ
ラフィ　（トルエン：酢酸エチル１０：１）で精製して
純粋な標記化合物を生成した。

’　Ｈ２５０Ｍ　Ｈｚ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ／　ＣＤ　Ｃｊ！
　３　　：δ 」１どＬ−し　　　　　−勇。

７．９　　　　　　　　２　Ｈｄ７．３　　　　　　　　２　Ｈｄ７．２５　　　　　　　４Ｈｓ４．４　　　　　　　　１　Ｈｍ３．７５　　　　　　　３　Ｈｓ３．７　　　　　　　　３　Ｈｓ３．５２　　　　　　　２　Ｈｔ３．２５　　　　　　　２　Ｈｔ３．１　　　　　　　　２Ｈｔ２．７５　　　　　　　２　Ｈｔ２２．７　　　　　　６Ｈｍ段階Ｅ　　、ｌ　（（１−（４−（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル
）チオ）フェニル）−３−（メトキシカルボニル）プロ
ピル）チオ）−丁−オキソ−ベンゼンブタン酸メチルエ
ステルの１造本実施例り段階で得た臭化物（５５３■）、２゜４−ジ
ヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン（２３５■）
、炭酸カリウム（４００■、製粉した）とメチルエチル
ケトン（２０ｍＡ）の懸濁液を６時間還流した。次に反
応混合液を室温に冷却し、シーライトによる濾過で不溶
分を除去した。

溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエン：酢酸エチル、
１０：１を用いるＰｒｅｐ−５００ウオーターズ装置で
精製して標記化合物を生成した。

１Ｈ−２５０ＭＨｚ　−ＮＭＲ二〕ｉ朋Σ−ｔｉ、　　　　　　　　ｍ１２．７５　　　　　　　　　　１Ｈｓ７．８０　　　
　　　　　　　２　Ｈｄ７．５５　　　　　　　　　　
１　Ｈｄ７．３５　　　　　　　　　　２　Ｈｄ７．２
−７．３　　　　　　　４　Ｈｍ６．４　　　　　　　
　　　　１　Ｈｄ４．４　　　　　　　　　　　１　Ｈ
ｍ４．１５　　　　　　　　　　２　Ｈｔ３．６−３．
７　　　　　　　６　Ｈ２ｓ３．２５　　　　　　　　
　　２　Ｈｔ３．１５　　　　　　　　　　２　Ｈｔ２
．７−２．８　　　　　　　２　Ｈｔ２．６−２．７　
　　　　　　２　Ｈｔ２．５８　　　　　　　　　　３
Ｈ５２−２，４５６Ｈｍ１．４５　−１．５５　　　　　２　ＨｍＯ，９５３Ｈ
を段階Ｆ　　４−１１−　（（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ
）フェニル）−３−カルボキシプロピル）チオ）−γ−
オキソーベンゼンブタン酸の製造本実施例の段階Ｅで得たジエステル（９２２■）、ｌＮ
ＮａＯＨ（４，２ｍｊり　、ＭｅＯＨ（４ｍｊりおよび
Ｔ　ＨＦ　（４ｍ　７りの溶液をＮ２下で４時間室温で
攪拌した。次にその反応混合液を蒸発乾固し、残渣を水
（２０ｍ＃）と混合し、ＩＮＨＣ＃で酸性にし、ジエチ
ルエーテル（５０ｍｎ）で抽出した。有機層を食塩水で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空中で除去
して標記化合物を白色固体として生成し、酢酸エチル：
ヘキサン１：５で粉砕して精製した。

分析　計算値　Ｃ，６３，９３Ｈ，６，０Ｏ、Ｓ、１０
．０４測定値　Ｃ，６４，１Ｏ、■、５．９９、Ｓ、　
９．７３実施例３ βＲ９，ＩＲ”およびβｓ”、　　ＩＲ”　４−　（（
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）プロピル）チオ）−丁−（３−（（カルボキ
シアセチル）アミノ）フェニル）チオ−β−メチルベン
ゼンブタン酸の製造１１）Ｌｉ３−オキソ”３−（３−
メルカプトフェニルアミノ３−アミノチオフェノール（５．０ｇ）とジエチルマロ
ネート（６．４１ｇ）の混合物を窒素雰囲気下１６５〜
１７０℃で２時間加熱した。混合液をシリカゲル上でク
ロマトグラフィ処理して標記化合物ｍ．ｐ．　５　２〜
５４°を生成した。

分析　計算値　Ｃ，５５．２１　　Ｈ，５．４７、Ｎ，
５．８５、Ｓ，１３．３９測定値　Ｃ，５４．６４、Ｈ
，５．４１、Ｎ，５．８０．　Ｓ，１３．０２段段階　
　４−　（（３−　（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（（
３−エトキシ−１、３−ジオキソプロピルアミノ）フェ
ニル）チオ）−βーメチルベンゼンブタン酸メチルエス
テルの製造実施例１、段階Ａで得たアルコール（１．４２２ｇ）と
ジクロロエタン（２　５ｍ６）中ＺｎＩ２（６ｇ）の十
分に攪拌した懸濁液に実施例３、段階Ａで得たチオール
（５５０■）を添加し、混合液を３時間攪拌した。その
後ＩＮＨＣ／！　（２０ｍｎ）、次にジクロロメタン（
５０ｍＡ）を順次添加した。有機層を分離し、食塩水で
洗浄し、次にＮａ２ＳＯａで乾燥した。溶媒を真空中で
除去して残渣を得、ヘキサ７９３３％酢酸エチルを用い
るフラッシュクロマトグラフィで精製して標記化合物を
油として生成した（１．７６ｇ，８４％）。

’　Ｈ　　２　５　０　　Ｍ　Ｈ　ｚ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　
／　Ｃ　Ｄ　Ｃ　ｌ　３　　：δ 段階Ｃ　　４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−ｒ−
　（　（３−カルボキシアセチル）アミノ）フェニル）
チオ）β−メチルベンゼンブタン酸の製造本実施例の段階Ｂで得たエステル（６１５■）、ＭｅＯ
　Ｈ　（　５　ｍ　１２　＞およびＴＨＦ　（５ｍ＃）
の冷却（０℃）溶液にＩＮＮａＯＨ　（２．６ｍ７りを
添加し、その反応混合液を室温に戻しておき１２時間攪
拌した。その後溶媒を真空中で除去し、残渣を水（１　
０ｍ６）で希釈し、ＩＮＨＣ／！　（５ｍ＃）で酸性に
し、エーテル（３　０ｍ７りで抽出した。

有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ．で乾燥し、真空
下で蒸発乾固して標記化合物をベージュ色の発泡体とし
て生成した（５２０■、９０％）。

分析　計算値：　Ｃ，６２．４６、■．６．０１、Ｎ，
２．１４、Ｓ，９．８１測定値：　Ｃ，６２．００．　
Ｉ＋，６．２４、Ｎ，２．０？、Ｓ，９．９８災施拠土ＩＲ”、ｒＲ”およびＩＲ”、　　γＳ”　４−　（　
（１−　（４−　　（（１−　（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシー２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）
　−フェニル）−３−カルボキシプロピル）チオ）−β
−メチル−γ−オキソベンゼンブタン酸りジアステレオ
異性体の混合物）の製造ｊｌＷＡ　　（１−（（４（３−ブロモプロピルフェニ
ル）−３−メトキシカルボニル−プロピル）チオ）−β
−メチル−γ−オキソベンゼンブタン酸メチルエステル
の製造実施例２の段階へで得たアルコール（１，０４１
ｇ）　、Ｚｎ１ｚ　　（９，６ｇ）およびジクロロエタ
ン（１５ｍＡ）の溶液に実施例９、段階Ｅのメチル４−
メルカプト−β−メチル−γ−オキソベンゼンブクノエ
ート（７１４■）を有効に攪拌しなから添加し、２その
反応混合液を３時間攪拌した。次に反応混合液を水（１
０ｍ＃）で急冷し、次にＣＨ２Ｃｐ　２　　（２５ｍ　
ｐ　）で希釈した後、有機層をＩＮＭＣＩ！　（２５ｒ
ｒ＋ｊり次に食塩水で順次洗浄してＮａｔＳＯａで乾燥
した。真空中で溶媒を除去した後残渣を生成し、フラッ
シュクロマＩ・グラフィ　（トルエン：酢酸エチル１０
：１）で精製して標記化合物を油として生成した（１．
６ｇ、９４％）。

１Ｈ２５０ＭＨｚ　　ＮＭＲ／ＣＤＣｎ：＋　　：δ ］肚畦−Ｌ　　　　　エフ、８４　　　　　　　２　Ｈｄ７．２９　　　　　　　２　Ｈｄ７．２４　　　　　　　４　Ｈｓ４．４　　　　　　　１Ｈｍ３．８６　　　　　　　１　Ｈｍ３．６４　　　　　　　６　Ｈ２ｓ３．５１　　　　　　　２　Ｈｔ３．０７　　　　　　　２　Ｈｔ２．９４　　　　　　　１　Ｈｍ２．０５−２．５４　　　７　Ｈｍｌ、、１９　　　　　　　３Ｈｄ段階Ｂ　　４−（（１−（４−（（３−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル
）チオ）フェニル）−３−メトキシカルボニルプロピル
）チオ）−β−メチル−Ｔ−オキソヘンゼンブ！受」Ｌ
Ｌ九四ｌノ翳り’Ｌ／（７）翌に一−一−ＭＢＫ　（メ
チルエチルケトン）　　（２５ｍｌり中本実施例の段階
Ａで得た臭化物（１，５５ｇ）２゜４−ジヒドロキシ−
３−プロピルアセトフェノン（６５２■）および製粉し
たに２ＣＯ３（１，１６ｇ）で生成した溶液を６時間還
流した後、室温に冷却した。混合液を濾過し、溶媒を除
去して残った残渣をヘキサン中３０％酢酸エヂルでフラ
ッシュクロマトグラフィで精製して標記化合物を油とし
て生成した（１．０５　ｇ、　５５％）。

’　Ｈ２５０Ｍ　Ｈｚ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ／　ＣＤ　ＣＩｌ
　ｙ　　：（ｐｐｍ）　　　　　　　　　　きし−二１
２．７５　　　　　　　　　　１　Ｈｓ７．８３　　　
　　　　　　　２　Ｈｄ７．６　　　　　　　　　　　
１Ｈｄ７．４５　　　　　　　　　２　Ｈｄ７．３　　　　　　　　　　　４Ｈｓ６．４２　　　　　　　　　　１８　　　　　　　　　
ｓ４．４　　　　　　　　　　　１Ｈｍ４、ｉ５　　　　　　　　　　２Ｈｔ３．８５　　　　　　　　　　１　Ｈｍ３．６５　　　
　　　　　　　６Ｈ２ｓ３．１２　　　　　　　　　　
２　Ｈｔ２．６５　　　　　　　　　　２ＨＡＢ２．１
．　２．７　　　　　　１１Ｈｍｌ、、５５　　　　　
　　　　　２Ｈｍｌ、２　　　　　　　　　　３　ＨｄＯ，９５３Ｈを段激及　ＩＲ９，ＩＲ，”、ＩＲ”、γＳ“　４−（（
１−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
許プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フェニル）−３−カルボキシプ
ロピル）チオ）−β−メチル−Ｔ−オキソベンゼンブタ
ン酸（ジアステレオ　性体のン日入物）の製造ＭｅＯＨ（４ｍｊりおよびＴＨＦ（４ｍｊり中本実施例
段階Ｂのジエステル（９４０■）の溶液にｌＮＮａＯＨ
（４，２ｍｆ）を添加し、その反応混合液を室温で３時
間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水（２０ｍ
ｌ）と混合し、ＩＮＨＣｊ！　（１０ｍｌで酸性にした
。水層をエーテル（５０ｍｊ２）で抽出し、有機層を食
塩水（１０ｍ　ｌりで洗浄した後ＮａｚＳＯ４で乾燥し
た。溶媒を真空中で除去して標記化合物をベージュ色の
発泡体として得た（７４０■、８２％）。

分析　計算値：　　Ｃ，６４，４Ｏ、Ｈ，６，１訳　Ｓ
、９．８２測定値：　　Ｃ，６４，３４、Ｈ，６，１２
、Ｓ、９．８２尖ｌ倣ｌ αＲ１，βＲ１およびαＲ９，βＳ”　Ｎ　（Ｓ　（α
−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシー２
−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フェニル〉−
γ−カルボキシーβ−メチルプロピル）システイニル）
グリシン（ジアステレオ異性体の混合物）ジナトリウム
塩の製造段階ＡＮ（Ｓ−（α（４−（（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チ
オ）フェニル）−γ−メトキシカルボニルーβ−メチル
プロピル）Ｎ−トリフルオロアセチルシステイニル）グ
リシンメチルエステル（ジアステレオ　性体の混合物）の製″実施例１、段階
Ａで得たエステル（４７４■）、Ｚｎ１ｚ　　（３，２
ｇ）およびジクロロエタン（３ｍ　７Ｉ）の十分に攪拌
した懸濁液にシステイニルグリジンメチルエステルを添
加し、その混合液を３時間攪拌した。その汲水（５ｍＡ
）　、ＩＮＨＣＪ（５ｍｌ）およびジクロロメタン（２
５ｍｌりを添加した。有機層を食塩水で洗浄した後、Ｎ
ａ２５Ｏ。

で乾燥した。溶媒を除去して残渣を生成し、クロ　　　
　・マドグラフィ処理して標記化合物を油として生成し
た（４３６■、５９％）。

凰Ｈ２５０Ｍｈ／、ｙ−：／　ＣＤ　Ｃｊ！　ｘ　　　
：δ 」匣畦−Ｈの隘　　　　旦１２、９　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　
　ａ７．６　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　
ｄ７．４−７．５５　　　　　　　１　　　　　　　　
ｍ７．１５　−７．３５　　　　　　４　　　　　　　
　ｍ６．６−６．７１ｍ６．４　　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　
ｄ４．７−３．５　　　　　　　　１３　　　　　　　
　ｍ３．１−３．２　　　　　　　　２　　　　　　　
　　ｔ２．９−２　　　　　　　　　１１　　　　　　
　　ｍｌ、５　　　　　　　　　　　　２　　　　　　
　　ｍｏ、８−１．１　　　　　　　　６　　　　　’
　　　　ｍ艮ｌ旦　αＲ”、βＳ“およびαＲ＊、βＳ
”Ｎ（Ｓ−（α−（４−（（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ
）フェニル）−γ−カルボキシーβ−メチルプロピル）
システイニル）グリシン（ジアステレオ体の一人物）ジ
ナトリウム　の１゛告本実施例の段階Ａで得たエステル（３９０■）、ＭｅＯ
Ｈ（３ｍＡ）およびＴＨＦ（３ｍＪ）で生成した溶液に
ｌＮＮａＯＨ（２ｍｊりを添加し、混合液を１２時間攪
拌した。その後溶媒を除去し、残渣をＸＡＤ−８中性樹
脂に通過させて標記化合物をベージュ色の発泡体として
生成した（２７５■、８０％）。

分析　計算値：　　Ｃ，５１，６４、Ｈ，５，６３、Ｓ
、９．１９測定値：　　Ｃ，５１，４４、Ｈ，５，９７
、Ｓ、８．５４大施開ｌ βＲ１′、αＲ”およびβＲ”＋　αＳ”　４−（（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ）Ｌｔ
フェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（（２−カルボキ
シエチル）チオ）−β−メチルベンゼンブタン酸ジナト
リウム塩（ジアステレオ異性体のワキシー２−プロピル
フェノキシ）プロピル）チオ）−ｒ−（（２−メトキシ
カルボニルエチル）チオ）−β−メチルベンゼンブタン
酸メチルエステル（ジアステレオ異性体の混合物）の製
造ジクロロエタン（２０ｍＡ）中実施例１の段階Ａで得た
アルコール（１，４２ｇ）　、ＺｎＩｚ　（４，８ｇ）
で生成した有効に攪拌した懸濁液にメチル３−メルカプ
トプロピオネート（３６０■）を添加し、その懸濁液を
３時間攪拌した。その後ＩＮＨ（：、Ｉ２　（２Ｑｍ７
りとジクロロメタン（５０ｍ＃）を添加した。次に有機
層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。溶媒を
真空中で除去して残渣を生成し、シリカゲルでクロマト
グラフィ処理して標記化合物を油として生成した（１．
３７ｇ、８０％）。

ＮＭＲ１Ｈ２５０ＭＨｚ　／　ＣＤ　Ｃ１２３：（ｐｐ
ｍ）　　　　　　　　Ｈの隘　　　　■１２．９　　　
　　　　　　　　　１　　　　　　　　　ｓ７．５５　
　　　　　　　　　　１　　　　　　　　　ｄ７．２−
７．４４ｍ６．４５　　　　　　　　　　　１　　　　　　　　ｄ
４．１５　　　　　　　　　　　２　　　　　　　　　
＋３．６−３．８　　　　　　　　１　　　　　　　　
　ｍ３．６５　　　　　　　　　　３　　　　　　　２
３３．６５　　　　　　　　　　　３　　　　　　　　
　ｓ３．１５　　　　　　　　　　　２　　　　　　　
　　＋２．８−２．０　　　　　　　　１４　　　　　
　　　ｍｌ、５５　　　　　　　　　　　２　　　　　
　　　ｍｏ、９５　　　　　　　　　　　６　　　　　
　　　　ｍ段階Ｂ　ｒＲ”、αＲ５およびβＲ″、αＳ
”　４−く（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（（２
−カルボキシエチル）チオ）−β−メチルベンゼンブタ
ン酸ジナトリウム塩４水和物（シアステにオ」轄Ｕ虻ｑ
携論」Ｉ」λ殻造−−−−−−木実施例の段階Ａで得た
エステル（１，３ｇ）、ＭｅＯＨ（１０ｍ７りおよびＴ
ＨＦ　（１０ｍＡ）で生成した溶液にｌＮＮａＯＨ（６
，７ｍｎ）を添加し、その混合液を１２時間攪拌した。

その後溶媒を真空中で除去した。次に残渣を水と混合し
、ＸＡＤ−８中性樹脂を通過させて標記化合物をベージ
ュ色の発泡体として生成した（７８０■、６０％）。

分析　計算値：　Ｃ，５０，５９、ｌ＋、６．３７、Ｓ
、９．６５、Ｎａ、６．９２測定値：　Ｃ，５０，４Ｏ
、Ｉ（，６，３１、Ｓ、９．６９、Ｎａ、６．３６実施
例７ｒＲ”、ｒＲ，”およびｒＲ“、ｒＳ”４−（（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピル）チオ）−γ−（ブチルチオ）−β−メチ
ルベンゼンブタン酸（ジアステレオ異性体の混合物）の
製造段階Ａ　　４−（［３−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−
（チオアセチル）−β−メチルベンゼンブタン酸メチル
エステル（ジアステレオ異性体の混合物）の製造ジクロロエタン（５０ｍｌ中実施例１、段階Ａで得たア
ルコール（５，６９ｇ）　、ＺｎＩｚ　　（１９ｇ）の
溶液にチオ酢酸（１，００５ｇ）を有効に攪拌しなから
添加した。３時間後、ＩＮＨＣｊ！（２５ｍＡ）　、水
（２５ｍ、ｎ）およびジクロロメタン（１５０ｒｒｌｌ
りを添加した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏｎ
で乾燥した。次に真空中で溶媒を除去して標記化合物を
油として生成した（５．４３ｇ、８５％）。

分析　計算値：　　Ｃ，６３，１３、Ｈ，６，８１、Ｓ
、１２．０４測定イ直　：　　　Ｃ，６３，０１、＋１
．６．７７、　　Ｓ、１１．７７ＮＭＲ１Ｈ２５０ＭＨ
ｚ　／ＣＤＣｆｆ３：」肚畦−Ｈの隘　　　　旦１２．９　　　　　　　　　　１　　　　　　　　ｓ７
．６　　　　　　　　　　１　　　　　　　　ｄ７．１
−７．３４ｍ６．４　　　　　　　　　　１　　　　　　　　ｄ４・
３　　　　　　　　　　１　　　　　　　　ｍ４．１　
　　　　　　　　　　２　　　　　　　　ｔ３．６−３
．７　　　　　　３　　　　　　２３３、１５　　　　
　　　　　　２　　　　　　　　ｔ２．７５　−２　　
　　　　　１３　　　　　　　ｍ１．５　　　　　　　
　　　２　　　　　　　ｍＯ，８１，１６ｍ段■旦　ｒＲ”、ｒＲ”およびｒＲ”、ｒＳ”４−　（
（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（ブチルチオ）−
β−メチルベンゼンブタン酸メチルエステルチオアセテ
ート（５３２■）の冷却（０”Ｃ）ｉ液に２ＮＮａＯＭ
ｅ　　（６５０ｕ７りを添加し、１時間後に１−ヨード
ブタ：Ｊ　（１４８μｌ　２４０＋ｎｇ）を添加し、そ
の反応混合液を０℃で１時間攪拌した。ＩＮＨＣｊ！　
（５ｍＩｌ）次に酢酸エチル（２５ｍｊりを添加した。

有機層を集め、食塩水で洗浄し、乾燥した。真空中で溶
媒を除去し残渣をクロマトグラフィで精製して標記化合
物を油として生成した（４６５■、８５％）。

ＮＭＲ１Ｈ２５０ＭＨｚ／ＣＤＣ７！ｉ　　：δ −　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−Ｔｍ（ブチルチ
オ）−β−メチルベンゼンブタン酸（異性体の混合物）
の１１浩ＭｅＯＨ（３ｍ　ｊ！　）とＴＨＦ　（３ｍ７り中本実
施例、段階Ｂのエステル（３４０■）の溶液にｌＮＮａ
ＯＨ（１，６ｍｊりを添加し、その混合液を１２時間攪
拌した。その後溶媒を除去し、残渣を水（１０ｍｊりと
混合し、ＩＮＨ（１！　（５ｍｊｌ）で酸性にし、酢酸
エチル（２５ｍｊりで抽出した。

有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏａで乾燥した。

溶媒を真空中で除去して残渣を得、クロマトグラフィ処
理して標記化合物を生成した（２１０■、６３％）。

分析　計算値：　　Ｃ，６５，３８Ｈ，７，５７、Ｓ、
１２．０４測定値：　　Ｃ，６５，２５、Ｈ，７，６Ｂ
、Ｓ、１２．１１大旅孤主ｒＲ”、ｒＲ”およびｒＲ”、ｒＳ”　４−　（（３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロとルフエノ
キシ）プロピル）チオ）−β−メチル−７−（（ＬＨ−
テトラゾール−５−イルメチル）チオ）ベンゼンブタン
酸ジナトリウム塩１水和物ｐ里】−一一−−−−−−−
−−−−−−−−一−および βＲ１１，ｒＲ”およびβＲ＊、γｓ”　４−　（（３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）プロピル）チオ）−β−メチル−γ−（（ＩＨ
−テトラゾール−５−イルメチル）チオ）ベンゼンブタ
ン酸メチルエステル（ヅアステレオ　性体の混合物）ナ
トリウム塩の製造段階Ａ　ｒＲ”、　　γＲ１１および
βＲ９，ｒＳ”　４−　（（３−（４〜アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ
）−β〜メチルーｒ−（シアノメチル）チオ）ベンゼン
ブタン酸メチルエステル（性　の混入物）の１゛告ＭｅＯＨ（３０ｍ＃）中実施例７の段階Ａで得たアセテ
ート（２，６６ｇ）の冷却（０℃）溶液に２ＮＮａＯＭ
ｅ　　（３，２５ｍｌりを添加し、その反応混合物液を
２時間攪拌した。その後、クロロアセトニトリル＜４９
１ｍ１ｒ＞を添加し、混合液をさらに１時間攪拌した。

その混合物液を氷冷ＩＮＨＣｊ！　（１００ｃ、ｃ、）
に徐々に注いだ。次に酢酸エチル（１００ｍ７りを添加
し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍ４）
で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａｚ　
Ｓ　Ｏａで乾燥した。溶媒を除去して残液を生成し、ク
ロマトグラフィ処理して標記化合物を油として生成した
。

ＮＭＲ１Ｈ２５０ＭＨｚ　／ＣＤＣ７！、＋　　：δ −（（１（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−β
−メチル−γ−（（ＩＨ−テトラゾール−５−イルメチ
ル）チオ）ベンゼンブタン酸ナトリウム塩１水和物の製
造およびｒＲ”、ｒＲ”およびｒＲ”、ｒＳ”４−　（（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピル）チオ）−β−メチル−γ−（（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イルメチル）チオ）ベンゼンブタン酸
メチルエステル（ジアステレオ異性体混合物）ナトリウ
ム塩の製造段階Ａで得たエステル（２，５４ｇ）と１〜リーｎ−ブ
チルチンアジド（１，７５ｇ）をＮ２下８０℃に１６時
間連続して加熱した。ＨＣ／！Ｔ：飽和したエーテル（
１００ｍｊりを添加し、混合液を室温で３時間攪拌した
。次にエーテル（１０Ｑｍβ）で希釈し、２ＮＮａＯＨ
（１００ｍｊｌりと室温で３０分間攪拌した。水層を分
離し、エーテル層を２ＮＮａＯＨ（１００ｍ７りで逆抽
出した。合わせた水層を酸性にし、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル溶液を食塩水および硫酸ナトリウム（無
水）で乾燥した。溶媒を除去して油を生成し、フラッシ
ュクロマトグラフィで精製した。テトラゾール／酸およ
びテトラゾール／エステルを生成した。両方を水酸化ナ
トリウムで各ナトリウム塩に転化しＸＡＤ−８中性樹脂
で精製した。

Ｃ２７ＨｚｑＯ９ＳｚＮａＮａＪｚＯに対する分析計算
値：　　Ｃ，５２，５０；　　Ｈ＋５．０６：　　Ｎ、
９．０７；　　Ｓ＋１０−３８；Ｎａ、７．４４測定値：　Ｃ，５２，３９；　　Ｈ＋５．４５；　　Ｎ
、８．７２．　　Ｓ、１０．５４゜Ｎａ、７．０３ＣｚｅＨｚｚＯｓＳｚＮｔＮａＨ２Ｏに対する分析計算
値：　　Ｃ，５５，１６；　　ｔｌ、５．６２；　　Ｓ
、１０．５２測定値：　Ｃ，５５，１８；　　Ｈ，６，
１０；　　Ｓ、１０．７１実施例９ＩＲ，２Ｒ，βＲ９γＳ、ＩＲ，２３，ｒＲ。

γＳ；１３，２Ｒ，βＲ２γＳ、ＩＳ、２Ｓ。

βＲ，ｒｓ；ＩＲ，２Ｒ，βＳ、ｒＲ：　　ＩＲ。

２Ｓ、　　βＳ、　γＲ１１Ｓ、２Ｒ，βＳ、　γＲ；
Ｉｓ、２３．　　βＳ、　　ＩＲ４−（（１−（４−１
ｉ（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェ
ノキシ）プロピル）チオ）フェニル）−３−カルボキシ
−２−メチルプロピル）チオ）−γ−ヒドロキシーβ−
メヂルベンゼンブタン酸ジナトリウム塩１水和物の製造段階Ａ　４−（メチルチオ）フェニル−プロパン−１−
オンの製造ジクロロエタン（８０ｒｎ４）中チオアニソール（５ｇ
）と塩化プロピオニル（３，９ｍ　７りの溶液に塩化ナ
トリウム（６，４ｇ）を０℃で数回に分けて添加した。

その混合液を室温で一晩攪拌した。

反応混合液を氷水（２００ｍｆｆ１）と濃Ｈｃｆｆｉ（
２ｍ　ｌ！　）の混合液に注ぎ入れ、ＣＨ２ＣＩ−２で
抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ。

で乾燥し、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：
　１）を使用するシリカゲルカラム（１４０ｇ）で精製
して標記化合物を白色固体ｍ、ｐ、６０〜６１℃として
生成した。

ｆｆｉ　　４−　（メチルチオ）−β−メチル−γ−オ
キソベンゼンブタン酸メチルエステル■里遺−一一一−
−−−−−−−−−−−７８℃でトルエン（２５４ｍ１
）とＴＨＦ（１６０ｍ１）中カリウムへキサメチルシラ
ザン（０，１５８モル）の溶液にＴＨＦ（９０ｍｌ）中
本実施例、段階へ〇ケトン（２５，８ｇ）を滴加した。

反応混合液を一７８℃で３０分間攪拌した。

ＴＨＦ　（２５ｒｎＪ）中メチルブロモアセテート（１
６，２ｍｊりを滴加した。−７８℃で１．５時間攪拌し
た後、反応混合液をＩＮＨＣｊ！　（４００ｍ　ｌ！　
）に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎ　ａ
　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させて黄色油を得、溶出
剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：２）を使用する
フラッシュシリカゲルカラム（１ｋｇ）で精製して標記
化合物を油として得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２　（３８，ｄ、
　Ｊ＝６■２）、２．４５　　（３Ｈ，ｓ　　ン　、　
２．３−３．１　　（２Ｈ，ｍ　　）　、　３．６　　
＜３Ｈ，ｓ）　、３．８５’　（ＩＨ，五重線、Ｊ＝６
Ｈｚ　）　、７．２５　（２０，ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ　
）　、７，９　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝　７Ｈｚ　）。

段１旦　４−（メチルフルフィニル）−β−メチル−γ
−オキソベンゼンブタン酸メチルエステルの１造０℃でＣＨｌＣＩｚ　　（７５ｍｌ）中段階Ｂのスルフ
ィド（１４，６ｇ）の溶液にＣＨｚＣＪ　２　（２２５
ｍ　ｊ！　）中８５％ｍ−ＣＰＢＡ　（１１，７ｇ）の
溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、固
体の水酸化カルシウム（６，４ｇ）を添加し、室温で１
５分間攪拌し、シーライト床で濾過した。

濾液を蒸発させて油を生成し、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ
１２／アセトン（１ｏ：１）を用イルフラッシュシリカ
ゲルカラム（１７５ｇ）で精製して標記化合物を無色の
油として生成した（１３．５ｇ１８７％）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝６１１ｚ　）、２．４５−２．５７および２．
９５−３．１　（２■、　ｍ　）　、２．７８　（３Ｈ
。

ｓ　）　、３．６５　（３Ｈ，ｓ）　、３．９５　（Ｉ
Ｈ，五重線）　、７．７８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ
　）、８．１５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　７■２）。

段階Ｄ４−（）リフルオロアセトキシメチルチオ）−β
−メチル−γ−オキソベンゼンブタン酸メチルエステル
の１造トリフルオロ酢酸無水物（５０ｍＡ）中本実施例、段階
Ｃ（１０ｇ）のスルホキシドの溶液を４５℃で２５分間
加熱し、混合液を蒸発させ、次にトルエンと同時蒸発さ
せて乾固して標記化合物を油として得（１５ｇ、粗生成
物）、直接次の段階で使用した。

頂■ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）δ：　１．２３　（３）１
．　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、１．４５−１．５２　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ　）　、１．９３−２．０５　（ＩＨ，ｍ　）
、３．６５　（３Ｈ，ｓ　）　、３．８５−４．０　（
ＩＨ，１１１）　　、５．７（２■。

ｓ　）　、７．５５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）
　、７．７９　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）。

段階Ｅ　４−メルカプト−β−メチル−γ−オキソベン
ゼンブタン酸メチルエステルの製；告本実施例の段階りの適切なトリフルオロアセテート（１
２，３，ｇ）にＭｅＯＨＮＥｔ３１　：　１（６００ｍ
Ａ）の混合液を添加し、得られた反応混合液を真空下で
蒸発させた。この操作をさらに２回繰り返した。残渣を
ＣＨ２ＣＩｔ、に溶解し、ｌＮＨＣｌ１と食塩水で洗浄
し、Ｎａｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて標
記化合物を油として得た（７．８ｇ、９７％）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　１．２３　（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、２．４５−２．５２　（ＩＨ，ｄ
ｄ　）　、２．９３−３．０５　（ＩＨ、ｍ　）、３．
６５　（３Ｈ，ｓ　）　、３．８５−４．０　（ＩＨ，
ｍ）　　、７．３２（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）　、７．８５　（２Ｈ，ｄ、　
　Ｊ＝７Ｈｚ　）　一段階Ｆ４−（Ｓ−ジメチルチオカ
ルバモイル）−β−メチル−Ｔ−オキソベンゼンブタン
　メチルエステルの製造０℃でＤＭＦ　（１００ｍ１）中本実施例、段階Ｅのチ
オール（７，５ｇ）の溶液に９９％ＮａＨ（８３５■）
を２回に分けて添加し、０℃で３０分間攪拌した。この
混合液に塩化ジメチルカルバモイル（３，８ｍ　Ｉｔ　
）を添加し、０℃で１５分間さらに室温で３０分間攪拌
した。その反応混合液を氷水（３００ｍ７りに注ぎ入れ
、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗
浄し、Ｎａｚ　ＳＯ２で乾燥し、蒸発させて黄色油を得
、溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ　　（２：　１）
を使用するフラッシュシリカゲルカラム（５００ｇ）で
精製して標記化合物を油として得た（７．８ｇ、７７％
）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ：　１．２３　（３）１．
　ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ　）、２．４５−２．５５　（Ｉ
ＩＩ、　ｄｄ　）　、２．９３−３．０５　（ＬＨ、ｍ
　）、３．０−３．２　（６）１．　ｄ（ｂ））、３．
６５　（３＋ｌ、　ｓ　）　、３．８５−４．０（ＩＨ
，ｍ）　　、７．６２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７）１ｚ　）
、７．９７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）　　。

段階Ｇ　　１（Ｓ−ジメチルチオカルバモイル）−β−
メチル−Ｔ−オキソベンゼンブタン酸の製造０℃でＭｅＯＨ（１１０ｒｒｗ２）中本実施例、段階Ｆ
のエステル（７，６ｇ）の溶液に２ＮＮａＯＨ（３７ｍ
／）を添加し、その混合液を０℃で１時間攪拌した。反
応混合液を氷水（３０Ｑｍｊりに注ぎ入れ濃ＨＣ７！で
酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発して標記化
合物を油として得た（７．３ｇ、１００％）。

’Ｐ＋　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）δ：　１．２３　（３）
１．　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、２．４−２．５５　（Ｉ
ｌｌ、　ｄｄ　）、２．８５−３．０５　（ＩＨ、ｍ　
）、３．０−３．２　（６１１，ｄ（ｂ））、３．８−
４．０　（１）１．　ｍ　）、７．６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝７Ｈｚ　）、７．９５　（２＋１．　ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
　）。

段階ＨβＲ”、　　γＳ”　４−　（Ｓ−ジメチルチオ
カルバモイル）−β−メチル−Ｔ−ヒドロキシベンゼン
ブタン酸γ−ラクトンの製造一７８℃で乾燥ＴＨＦ　（１９Ｑｍｊ２＞中本実施例、
段階Ｇのケトン（６，８５ｇ）の溶液にトルエン（３１
ｍ１）中１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄ
　Ｉ　ＢＡＬ−Ｈ）の溶液を窒素下で滴加し、−７８℃
で１．５時間攪拌した。反応混合液を冷却ＩＮＨＣｊ！
　（６００ｍ７りに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。

合わせた有＠層を食塩水で洗浄し、Ｎａｚ　Ｓ　Ｏａで
乾燥し蒸発させて油を得、ＣＨ２ＣＩｔ　Ｚ　　（２０
０ｒｎ　ｊ２　）にを容解し、トリフルオロ酢酸（７０
滴）を添加し、その混合液を室温で２時間攪拌した。反
応混合液をトルエンで希釈し、蒸発させて油を得、溶出
剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ　　（１：　１）を使用
するフラッシュシリカゲルカラム（３５０ｇ＞で精製し
て標記化合物を白色固体として得た（３．４ｇ、５２％
）　ｍ、ｐ。

１１３〜１１５℃。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）δ：　０．７３　（ｃｉｓ）
および１．２トランス）　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　
）　、２．２７−２．４５　（ｉｌｌ、　ｄｄ　）、２
．７５−３．０　（２Ｈ、ｍ　）、３．０−３．２　（
６Ｈ，ｄ（ｂ））、４．９７（１−ランス）および５．
６　（ｃｉｓ）（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．
２７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、７．５５　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　）。

未反応出発物質をトルエン−ジオキサン−酢酸（１０：
２：０．１）で溶離することによってカラムから回収し
て２．２ｇ（３２％）を油として回収した。

月ＪＬｚ　　βＲ１，γＳ９４−メルカプト−β−メチ
ル−γ−ヒドロキシベンゼンブタン酸チオカルバメート
の懸濁液に２ＮＮａＯＨ（５４ｍ　ｌ！　）を添加し、
その混合液をＮ２下で１．５時間還流した。反応混合液
を室温に冷却し、水（５００ｍｎ）で希釈し、２ＮＨＣ
１で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層
を水で洗浄しＮａｚ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し蒸発させて油を
得、ＣＨｚＣ＃２（１００ｍ４）に溶解し、トリフルオ
ロ酢酸（３０滴）で３時間室温で処理した。反応混合液
を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させて標記化合物を油
として得た（２．３９ｇ）。

１ＨＮＭＲ（ＣＩ］Ｃｌ５）δ：　０．７３および１．
２　（３８，ｄ。

Ｊ＝７■２）、２．２７−２．４５　（ＬＨ，ｄｄ　）
　、２．７５−２．９５　（２Ｈ。

ｔｎ　）　、２．５　（ＩＨ，ｓ　）、４．９および５
．５５　（１）１．　ｄ。

Ｊ＝５．６Ｈｚ　）　、７．１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ　）、７．３　（２＋１．　ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）。

段階Ｊ　　ＩＲ“、２Ｒ”、　βＲ５、γＳ”およびＩ
Ｒ”、２３”、βＲ″、γＳ１４−（（１−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フヱニル
）−３−カルボメトキシ−２−メチルプロピル）チオ）
−γ−ヒドロキシーβ−メチルベンゼンブタン酸Ｔラク
トンの１１゛告無水ＣＨ２ＣＮ２　　（７５ｍｊり中本実施例１段階Ａの
アルコール（９３０■）と本実施例、段階Ｉのチオール
（４１０■）の溶液に乾燥ヨウ化亜鉛（３，１３ｇ）を
添加し、その混合液をＮ２下室温で４．５時間添加した
。反応混合液を０．１ＮＨＣｊ！、食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ２で乾燥し、蒸発乾固して油を得、溶出剤とし
てヘキサン／ＥｔＯＡＣ（１０：　８）を使用するＰＲ
ＥＰ−５００ウオーターズＨＰＬＣで精製して標記化合
物を油として得た（７００■、５４％）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．６２　（３ｔＬ　
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、０．８５−１．０　（６１１，ｍ
　）　、１．１５　（２１Ｌ　ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、
１．４５−１．６５　（２Ｈ，ｍ　）、２．０−２．２
　（２８，ｍ　）、２．２−２．４（２１１，ｍ　）、
２．５−２．７　（７Ｈ，ｍ、鋭い単重線を含有する）
　、２．７−２．９　（２Ｈ，ｍ　）、３．１　（２１
＋、　ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、３．６５および３．７　
（３１１，２単重線）、４．０５−４．２　（３１Ｌｍ
）　、５．５　（１８，ｄ、　　Ｊ＝５．６Ｈｚ）　、
６．４５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝７１（ｚ　）　　、７．０−７．３　　（８）１．
　　ｍ　）、７．６　　（１１（、ｄ、　　Ｊ＝７Ｈｚ
　）、１２．７　　（Ｉｌｌ、　　ｓ　）　　。

艮贋−杖　ＩＲ’、２Ｒ，ｒＲ、ｙｓ　　；ＩＲ。

２Ｓ、　　βＲ１γＳ；Ｉｓ、２Ｒ，βＲ１ｒｓ；１３
．　２３．　　βＲ，ＴＳ；ＩＲ。

２Ｒ，βＳ、　　ｒＲ；ＩＲ，２３，βＳ。

γＲ；Ｉｓ、２Ｒ，βＳ、ＴＲ；Ｉｓ。

２Ｓ、　　βＳ、　γＲ４−（（１−（４−（（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピル）チオ）フェニル）−３−カルボキシ−２
−メチルプロピル）チオ）−γ−ヒドロキシーβ−メチ
ルベンゼンブタン酸ジナトリウム塩１水和　の製造ＴＨＦ　（１０ｍｊりとＭｅＯＨ（１ｍｊり中本実施例
、段階Ｊのエステルラクトン（６６４■）の溶液に２Ｎ
ＮａＯＨ（１，２ｍｊりを添加し、室温で一晩攪拌した
。反応混合液を蒸発乾固し、水（２５０ｍＡ）次に９５
％ＥｔＯＨで溶離するＸＡＤ−８中性樹脂のカラムを通
過させてエタノールを蒸発させた後標記化合物を発泡体
として得た（６９０■、１００％）。

Ｃ１６Ｈａ□０ｅＳｚＮａｚ　　・ＨｚＯに対する分析
計算値：　　Ｃ，５９，１６；　　Ｈ，６，０７；　　
Ｓ、８．７７；　　Ｎａ、６．２９測定値：　　Ｃ，５
９，１５；　　Ｃ６，２８；　　Ｓ、８．９８；　　Ｎ
ａ、５．４０犬旌炎上度ＩＲ”、２Ｒ”、ｒＲ”　　；ＩＲ”、２Ｒ”、　　β
Ｓ１；ＩＲ“、２Ｓ”、ｒＲ”およびＩＲ”、２Ｓ”。

βｓ”　４−　（＜１−　（４−（（３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピ
ル）チオ）フェニル）−３−カルボキシ−２−メチルプ
ロピル）チオ）−β−メチル−Ｔ−オキソベンゼンブタ
ン酸１水和物の製造段階Ａ　　４−（（１−（４−（（
３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）プロピル）チオ）フェニル）−４−メトキシ
−２−メチル−４−オキソブチル）チオ）−β−メチル
−γ−オキソベタンブタン酸メチルエステルの製造無水ＣＨｚＣ７１ｚ　　（１７０ｍＡ）中実施例１、段
階Ａのアルコール（１，６ｇ）と実施例９、段階Ｅのチ
オール（８００■）の溶液に乾燥ロウ化亜鉛（１０，７
ｇ）を添加し、Ｎ２下室温で３．５時間攪拌した。反応
混合液を０．１　Ｎ　ＨＣＩ！、、食塩水で洗浄し、Ｎ
ａ２５Ｏ，で乾燥して油を得、溶出剤としてヘキサン／
ＥｔＯＡｃ　　（２：　１）を使用するＰＲＥＰ−５０
０ウオーターズＨＰ’　Ｌ　Ｃで精製して油を得た（１
．０６ｇ、４５％）。

１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　０．８５−１．２５　
（９１Ｌ　ｍ　）、１．４５−１．６５　（２Ｈ，ｍ　
）、２．０−２．２　（２Ｈ，ｍ　）、２．２−２．５
（２）１．　ｍ　）、２．５−２．７　（７１１，ｍ、
鋭い単重線を含有する）　、２．８５−３．０　（ＬＨ
，ｑ　）　、３．１５　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝６１１ｚ）
　、３．６３　（３Ｈ，ｓ　）　、３．６６および３．
７　（３Ｈ，２ｓ　）、３．８−３．９　（ｉｌｌ、　
ｍ　）、４．１５　（２＋１．　ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）
、４．３５−４．４５　（ＬＨ，ｍ　）、６．４５　（
ＩＩＬ　ｄ、　Ｊ＝７■２）、７．２−７．４（６１，
ｍ　）、７．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ　）、７
．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ　）。

Ｃ３８Ｈａ　ｂ　Ｏ６Ｓ　２に対する分析計算値：　Ｃ
，６５，６８；　　［１，６，６７；　　Ｓ、９．２３
測定イ直　：　　Ｃ，６５，Ｉ８；　　Ｉ＋、６．５９
；　　　Ｓ、９．５１段階Ｂ　　４−１ｌ−（４，−（
（１−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フェノキシ）プロピル）チオ）フェニル）−３−カルボ
キシ−２−メチルプロピル）チオ）−β−メヂルーγ−
オキソーベンゼンブタン酸１水和物の製造ＴＨＦ（１５ｍｌ）とＭｅＯＨ（１ｍＡ）生木実施例、
段階へのエステル（７６０■）の溶液に２ＮＮａＯＨ（
２，４，ｍｎ）を添加し、室温で一晩攪拌した。反応混
合液をＨ２０（５０ｍβ）で希釈し、２　Ｎ　ＨＣｆｆ
で酸性にし、ＣＨ２ＣＩ−２（２×５０ｍ１）で抽出し
た。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＮａｚＳＯａで
乾燥し、溶出剤として１−ルエンージオキサンー酢酸（
１０：２：０．１）を使用するフラッシュシリカゲル２
３０〜４００メソシユのカラムで精製し、標記化合物を
発泡体として得た（５８０ｍｇ、７９％）。

Ｃ３６Ｈ４□０８Ｓ２　・Ｈ２０に対する分析計算値：
　　Ｃ，６３，１３；　　１１．６．４７．　　Ｓ、９
．３６測定値：　Ｃ，６２，６４；　　Ｉ（，６，２５
，Ｓ、９．４６ｕ例」」− ４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−ｒ−（（４−（
３−カルボキシ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）
チオ）−ベンゼンブタン酸ジナトリウム塩１水和物異性
体の混合物の製造段１人　４．−　（３−ブロモプロピ
ルチオ）−γ−（（，１（３−メトキシカルボニル−１
−ヒドロキシ−プロピル）フェニル）チオ）−ベンゼン
ブタン酸メチルエステル異性体の混合物ＣｅＣｊＬ＋　　（５＋ｗ）を含有ＤＭＥ　（１，２−
ジメトキシエタン）　　（２５ｃ、ｃ、）　　とＭ　ｅ
　ＯＨ’、（’、５Ｃ，Ｃ，）　＄１１イ列２段階りで
得たケトン（２，７２ｇ）で生成した冷却（０°Ｃ）溶
液にＮａＢ　Ｈ４（１３８■）を数回で添加し、その混
合液を出発ケトンが消失するまでこの温度に維持した。

次に混合液を水冷却水に注ぎ入れ、Ｉ　Ｎ　ＨＣＡで酸
性にし、有機物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩
水で洗浄し、ＮａｚＳＯａで乾燥し、溶媒を真空中で除
去して油を生成し、シリカゲル上で精製して標記化合物
を油として生成した。

分析　計算値：　　Ｃ，５４，０５；　　ｔｌ、５．６
２；　　Ｓ、１．１．．５４測定値：　　Ｃ，５３，８
３；　　１１，５．７０：　　Ｓ、１１．５５段階Ｂ　
　４−（（１−（４＝（（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）
フェニル）−３−（メトキシカルボニル）プロピル）チ
オ）−γ−ヒドロキシベンゼンブタン酸−丁−ラフ１ヘ
ン、異性体の混合物の製４告ＭＥＫ（メチルエチルケ１−ン）　　（２０ｃ、ｃ、）
生前段階の臭化物（２，０５ｇ）　、２．　４−ジヒド
ロキシ−３−プロピルアセトフェノン（９３３ｍｇ）お
よび粉にした炭酸カリウム（７６５■）の懸濁液を６時
間還流した。その後室温に冷却し、固体を濾去し、溶媒
を真空中で除去して油を生成し、シリカゲル上で精製し
て標記化合物を油として生成した。

ＮＭＲ１Ｈ−２５０ＭＨ２／ＣＤＣｌ３蜘訓）　　　　
　　Ｈの隘　　　エ　　　Ｊ　（Ｈｚ）１２．７５　　
　　　　　　　１．　　　　　　　　ｓ　　　　　　　
−７，５８−７，６２１ｄ　　　　　　　Ｂ、３７．１
５　７．３　　　　　８　　　　　　　ｍ　　　　　　
　−６，４−６，４８１，ｄ　　　　　　　８．３５．
４　−５．５　　　　　１　　　　　　　ｔ　　　　　
　　６．０４．１　−４．２５　　　　　３　　　　　
　　ｍ　　　　　　　−３，６５３ｓ　　　　　　　− ３，１−３，１８２ｔ　　　　　　　５．０２．０５−
２．７　　　　　１５　　　　　　　ｍ　　　　　　　
−１，５−１，６２ｍ　　　　　　　− ０，９−１，，０３ｔ　　　　　　　５．０段階Ｃ４−
（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（（４−（３−
カルボキシ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル）チオ
）ヘンゼンブタン酸ジナトすラム声１水　物、　性体の
２合　の１１゛６ＭｅＯＨ（５ｃ、ｃ、）とＴＨＦ　（
２０ｃ、ｃ、）中前段階のラクトン（１，６４ｇ）の溶
液に２ＮＮａＯ■（３，９ｃ、ｃ、）を添加し、その混
合液を２時間攪拌した。反応混合液を真空中で蒸発乾固
して水中ＸＡＤ−８中性樹脂に吸収させ、水で洗浄した
後、エタノールで溶離した。真空中で溶媒を蒸発させて
標記化合物を生成した。

分析　計算値：　Ｃ，５Ｂ、１１；　Ｈ，５，７４；　
Ｓ、９．１２；　Ｎａ、６．５４測定値：　Ｃ，５Ｂ、
５７；　Ｈ，５，９７；　Ｓ、９．３１；　Ｎａ、５．
１６シ）プロピル）チオ）−ｒ−（（２−カルボキシメ
チル）チオ）−β−メチルベンゼンブタン酸ジナトリウ
ム塩（ジアステレオ異性体）半水和物の製造段階Ａ　　４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ
−（（−２−メトキシカルボニルメチル）チオ）−β−
メチルベンゼンブタン酸メチルエステル（ジアステレオ
異性体の混合物）１永和物の製４告ジクロロエタン（１０ｃ、ｃ、）中実施例１段階Ａのア
ルコール（９４８■）とメチルチオグリコレート（２３
３■）の有効に攪拌した溶液にＺｎＩｚ（１，９２ｇ）
を添加し、懸濁液を３時間攪拌した。

その後ＨＣ１（２０ｃ、ｃ、）中ＨｚＯ（２０ｃ、ｃ、
）とジクロロメタン（５０ｃ、ｃ、）を添加した。有機
層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ、ＳＯ，で乾燥した
。溶媒を真空中で除去して残渣を生成し、シリカゲルで
クロマトグラフィ処理して標記化合物を油として生成し
た。

分析　計算値：　　Ｃ，５９，９’７；　　Ｈ，６゜９
４；　　Ｓ、１１．０４測定（ａ：　Ｃ，５９，９１，
８４，０９；　　Ｓ、１０．９４段ｌ旦　βＲ１１，γ
Ｓ”およびβＳ８．ｒＲ”　４−　（（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）−プ
ロピル）チオ）−γ−（（２−カルボキシメチル）チオ
）−β−メチルベンゼンブタン酸ジナトリウム塩、半水
和物（ジアステレオ　性体のン金物）の　造２　Ｎ　ＮａＯＨ（２，１ｃ、ｃ、）中前段階のジエス
テル（７９０■）　、ＭｅＯＨ（２ｃ、ｃ、）およびＴ
ＩＩＦ（１０ｃ、ｃ、）の溶液を４時間攪拌した。反応
混合液を蒸発乾固し、水中ＸＡＤ−８中性樹脂に吸収さ
せ、水で洗浄した後エタノールで溶離した。溶媒を真空
中で蒸発させて標記化合物を生成した。

分析　計算値：　Ｃ，５５，１８；　Ｈ，５，６６；　
Ｓ、１０．９１；　Ｎａ、７．８２測定値：　Ｃ，５５
，６０；■、５．６６；　Ｓ、　９．９６；　Ｎａ、７
．１７大施■上主ｒＲ”　、ｒＲ”　４−（（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ
）ｙ−（（２−カルボキシエチル）チオ）−β−メチル
ベンゼンブタン酸ジナトリウム塩、性　の混入物の製′
告および βＲ１１，γＳ”４−　（（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ
）　　ｒ　−（（２−カルボキシエチル）チオ）−β−
メチルベンゼンブタン酸ジナトリウム塩鏡性　の２人物
の１′ 段囲人　ｒＲ”　、ｒＲ”　４−　（（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピル）チオ）−γ−（チオ）−β−メチルベンゼンブタ
ン酸−Ｔ−チオラクトン、鏡像異性体の混合物の製造ＴＨＦ　（２５０ｃ、ｃ、）中実施例７段階Ａで得たチ
オアセテート（４２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、ＭｅＯ
Ｈ（１００ｃ、ｃ、）中ＮａＯＭｅ　　（６，５ｇ）の
溶液を添加し、混合液を０℃で３０分間維持した。その
後、氷冷ＩＮＨＣｊ２　（２００ｃ、ｃ、）に注ぎ入れ
、有機物質を酢酸エチルに抽出し、有機層を１０％Ｎａ
ＨＣＯ３と食塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥し、真空中で濃縮して残渣を生成した後、乾燥ＴＨＦ
　（２５０ｃ、ｃ、）に溶解し、０℃に冷却した。その
後ＴＨＦ　（５０ｃ、ｃ、）中ＮａＨ（１，６ｇ）の懸
濁液を滴加し、その混合液を０℃で６時間維持した。次
に氷冷ＩＮＨＣＡ（３００ｃ、ｃ、）に注ぎ入れ酢酸エ
チルで抽出した。

有機層を１０％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄した後Ｎａ
２　Ｓ　Ｏａで乾燥し真空中で濃縮して残渣を生成し、
シリカゲルで精製してｒＲ”、ｒＲ”およびｒＲ”、ｒ
Ｓ”チオラクトン類の混合物を生成し、反復分取用ＨＰ
ＬＣによってｒＲ”、γＲ″ラクトンを精製した。

分析　計算値：　Ｃ，６５，４７；Ｈ，６，５９；　　
Ｓ、１３．９８測定値：　　（１：、６４．７２；　　
Ｌ６．３２；　　Ｓ、１３．１８βＲ”、ｒＲ”に対す
るＮＭＲ１Ｈ−２５０ＭＨ２／ＣＤＣｌ３δ（ｐｐｍ）
　　　　　　Ｈの１１ｋＬｍ　　　　Ｊ（）Ｉｚ）４．
５０　　　　　　１　　　　　ｄ　　　　　６．６１．
０９　　　　　　３　　　　　ｄ　　　　　６．６段階
Ｂ　βＲ９，ｒＳ”　ｌ−（（３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チ
オ）−γ−（チオ）−β−メチルベンゼンブタン酸−γ
−チオラクトン、鏡像異性体の混合物の製造前段階で得たｒＲ”、ｒＲ”およびβＲ９゜ｒｓ”チオ
ラクトン類の混合物の反復分取用ＨＰＬＣ精製によって
このラクトンを分離した。

分析　計算値：　　Ｃ，６５，４’７；　　Ｈ，６，５
９；　　Ｓ、１３．９８測定値：　　Ｃ，６４，６９；
　　ｌ（，６，０３，Ｓ、１３．４８βＲ”、ｒｓ”に
対す’）　ＮＭＲ’ｌｌ−２５０ＭＨ２／ＣＤＣｌ３δ
（ｐｐｍ）　　　　　　ＨのＮｏ、ｍ　　　　Ｊ（）ｌ
ｚ）５．０　　　　　　　１　　　　　ｄ　　　　　６
．６０．８　　　　　　　３　　　　　ｄ　　　　　６
．６段階ＣβＲ″、γＲ”　４−　（（３−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロ
ピル）チオ）−γ− （（２−メトキシカルボニルエチル）チオ）−β−メチ
ルベンゼンブタン酸メチ液に本実施例段階Ａで得たラク
トン（２９０■）のＴ　ＨＦ　（５ｃ、ｃ、）溶液を添
加し、その混合糟を０℃で１時間反応させた。次にメチ
ル３−ブロモプロピオネート（１２７■）を添加し、０
℃で２時間反応させた。次にダウエックス５Ｏ−ＷＸ−
８樹脂を添加し、１５分間攪拌し、濾過によって除去し
た。濾液を真空中で濃縮した後、ＣＨ２Ｃβ２（１５ｃ
、ｃ、）で希釈し、食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥した。真空中で溶媒を除去した後、シリカゲ
ル上で残渣を精製して標記化合物を油として生成した。

分析　計算４Ｍ　：　　Ｃ，６２，４７；　　Ｈ，６，
９９；　　Ｓ、１１．１２測定値：　　Ｃ，６２，４４
；　　Ｈ，７，６７；　　Ｓ、１０．７０段段階　ｒＲ
”、ｒＳ”、４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−
Ｔ− （（２−メトキシカルボニルエチル）チオ）−β−メチ
ルベンゼンブタン酸メチ溶液に本実施例段階Ｂで得たラ
クトン（４３０■）のＴＨＦ　（１０ｃ、ｃ、）溶液を
添加し、その混合液を０℃で１時間反応させた。次にメ
チル３−ブロモプロピオネート（２００■）を添加し、
２時間反応させた。次いでダウエックス５Ｏ−ＷＸ−８
樹脂を添加し、１５分間攪拌し、濾過によって除去した
。濾液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃ７２２（２５ｃ、ｃ
、）で希釈し、食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２Ｓ　Ｏ
４で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲ
ル上で精製して標記化合物を油として生成した。

分析　計算値：　　Ｃ，６２，４７；　　Ｈ，６，９９
；　　Ｓ、１１．１２測定値：　　Ｃ，６２，５１；　
　Ｈ，１，０４：　　Ｓ、１１．０５段段階　ｒＲ，”
、　　ｒＲ”　４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）
−γ− （（２−カルボニルエチル）チオ）−β−メチルベンゼ
ンブタン酸ジナトリウム（２ｃ、ｃ、）中本実施例段階
Ｃで得た生成物（２３１■）の溶液に２ＮＮａＯＨ（０
，６ｃ、ｃ、）を添加し、その混合液を室温で１２時間
攪拌した。次に溶媒を真空中で除去し、残渣を水中ＸＡ
Ｄ−８中性樹脂で吸収させ、水で洗浄した後エタノール
で溶離した。真空中で溶媒を蒸発させて標記化合物を高
吸湿発泡体として生成した。

ＮＭＲ１Ｈ−２５０ＭＨ２／ＣＤ３０ＤＭ朋し　　　　
Ｈの階　　　工　　　Ｊ　（Ｈｚ）７．５９−７．６４
　　　１　　　　　ｄ　　　　　８．３７．１２−７．
２１　　　４　　　　　ｍ６．４１−６．４５　　　１
　　　　　ｄ　　　　　Ｂ、３４．０−４．１　　　　
２　　　　　ｔ　　　　　５．５３．５９−３．６５　
　　１　　　　　ｄ　　　　　Ｂ、３２．９７−３．０
５　　　２　　　　’ｔ　　　　　５．５１．６５−２
．５５　　　１４　　　　　ｍ１．３５−１．４５　　
　２　　　　　ｍｏ、９−１．０　　　　３　　　　　
ｄ　　　　　６．１０．７５−０．８２　　　３　　　
　　ｔ　　　　　５．５段階Ｆ　βＲ″’、ｒｓ”　４
−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ− （（２−カルボニルエチル）チオ）−β−メチルベンゼ
ンブタン酸ジナトリウム塩鏡像異性体の混合物の製造ＭｅＯＨ（５ｃ、ｃ、）　、ＴＨＦ　　（５ｃ、ｃ、）
　　とＲ２０（２ｃ、ｃ、）中本実施例段階りで得た生
成物（３８７■）の溶液に２　Ｎ　Ｎａ　ＯＨ（１，Ｏ
ｃ、ｃ、）を添加し、その混合液を室温で１２時間攪拌
した。次に溶媒を真空中で除去した後残渣を水中ＸＡＤ
−８中性樹脂に吸収させ、水で洗浄した後エタノールで
溶離した。溶媒を真空中で蒸発させて標記化合物を高吸
湿発泡体として生成した。

ＮＭＲ’　ｌｌ−２５０Ｍ）＋２／ＣＤ３０Ｄんｂ匣し
　　　　ＨのＮａ　　　　ｍ　　　　Ｊ（Ｈｚ）７．５
Ｌ−７，６５１ｄ　　　　　　　８．３７．１２−７．
２２　　　　　４　　　　　　　ｍ６．４１−６．４５
　　　　　１　　　　　　　ｄ　　　　　　　８．３４
．０　−４．１　　　　　２　　　　　　　　ｔ　　　
　　　　５．５３．５１３．６５　　　　　１　　　　
　　　ｄ　　　　　　　８．３２．９５−３．０５　　
　　２　　　　　　　ｔ　　　　　　　５．５１．６５
−２．５５　　　　１４　　　　　　　ｍ１．３５−１
．４５　　　　　２　　　　　　　　ｍｏ、７５−０．
８５　　　　　３　　　　　　　ｔ　　　　　　　５．
５０．６９−０．７５　　　　３　　　　　　　ｄ　　
　　　　　６．１天ｍｔ１１４ βＲ１，γＳ”　４−（（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）スルホ
ニル）−γ−（（２−カルボキシエチル）チオ）−β−
メチルベンゼンブタン酸ジナトリウム　、　　　性体の
混入物１水　物の製造段■人　βＲ”　、ｒｓ”　４−
　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピル）スルホニル）−Ｔｌ２Ｏ −（チオ）−β−メチルベンゼンブタン酸、−丁−チオ
ラクトン、鏡像異性体の混合物の製造クロロホルム（５ｃ、ｃ、）中実施例１３段階Ｂで得た
ラクトン（２３０■）の冷却（０℃）溶液にｍ−クロロ
パーオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（１０５■）を添
加し、その懸濁液を０℃で４５分間攪拌した。次いでさ
らにｍ−ＣＰＢＡの一部（１０，５■）を添加し、０℃
で１時間反応させた。

懸濁液を室温まで暖め、Ｃａ（ＯＨ’）ｚ　（１１１Ｗ
）を添加し、混合液を１時間攪拌した。次に不溶分を濾
去し、濾液を濃縮して乾固して標記化合物を生成した。

分析　計算値：　Ｃ，５９，２２；　　ｕ＋６．３４；
　　Ｓ、１２．６１測定値：　Ｃ，５９，２４；　　Ｒ
５，８’７；　　Ｓ、１２．４３段ｌ旦　βＲ”、ｒｓ
”４−　（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）プロピル）スルホニル）−γ−
（（２−メトキシカルボニルエチル）チオ）−β−メチ
ルベンゼンブタン酸メチルエステル鏡像異性体の混合物
の製造ＭｅＯＨ（２５ｃ、ｃ、）生前段階で得たラクト
ン（８００ｎｗ）の冷却（０°Ｃ）溶液にＮａＯＭｅ（
１１０ｍｇ）を添加し、１．５時間後にメチルアクリレ
ート（２１５■）を添加した。この温度で４５分後に１
．ＮＨＣｌ！　（２５ｃ、ｃ、）を添加し、真空中でメ
タノールのほとんどを除去した。有機物質を酢酸エチル
（３Ｘ　２５ｃ、ｃ、）で抽出し、有機層を食塩水で洗
浄し、Ｎａ２Ｓ○４で乾燥し、濃縮乾固して残渣を生成
し、シリカゲル上クロマトグラフィで精製して標記化合
物を油として生成した。

分析　計算値：　　Ｃ，５９，１９；　　Ｈ，６，６２
；　　Ｓ、１０．５２測定値：　　Ｃ，５８，７４，１
１，６，５６，Ｓ、　９．６０段段階　βＲ９，ｒＳ”
　ｌ−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピル）スルホニル）−γ−（
（２−カルボキシエチル）チオ）−β−メチルベンゼン
ブタン酸ジナトリウ段階で得た化合物（９２５ｍｇ）の
冷却（０”ｃ）溶液に２ＮＮａＯＨ（２，３ｃ、ｃ、）
を添加し、その混合物を室温まで暖めなから４８時間攪
拌した。次に溶媒を真空中で除去し、残渣を水中ＸＡＩ
）−８中性樹脂に吸収させ、水で洗浄した後、エタノー
ルで溶離した。エタノール留分から溶媒を除去して標記
化合物を発泡体として生成した。

分析計算値ｌＨ２Ｏ：　　Ｃ９５２，５３；　　Ｈ，５
，６５；　　Ｓ、９．９８測定値：　　Ｃ，５２，３ｈ
　　１１．５．４３；　　Ｓ、９．４５実施例１５ βＲ”、ｒＳ”およびβＲ′″、ｒＲ”４−（（３−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピル）チオ）−γ−（（２−Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルボニルエチル）チオ）−β−メチルベンゼンブタン
酸ナナトリウム塩製造段階Ａ　βＲ’ｌ’　、　　ｒ　
ｓ　＊およびβＲ＊　、　　γＲ＊　４−　　（（３−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノ
キシ）フロビル）チオ）−γ−（（２−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルカルボニルエチル）チオ）−β−メチルベンゼンブタ
ン酸メチルエステルの製造ＭｅＯＨ（２０ｃ、ｃ、）とＴＨＦ　（１０ｃ、ｃ、）
中実施例１３段階Ａで製造したラクトンの混合物（９１
６ｗ）の冷却（０°Ｃ）溶液にＮａＯＭｅ（１３０■）
を添加し、９０分後にＮ、　Ｎ−ジメチルアクリルアミ
ド（３００■）を添加し、この混合液を０℃で２時間反
応させた。次にＩＮＨ（１！で酸性にし、酢酸エチル（
３Ｘ　２５ｃ、ｃ、）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄
し、Ｎａ２Ｓ○４で乾燥し、濃縮して残渣を生成し、シ
リカゲル上で精製して標記化合物を油として生成した。

分析　計算値：　Ｃ，６３，１３；　　）１，７．３５
；　　Ｓ、１０．８７測定値：　Ｃ，６２，８ｆ３；　
　ＩＩ、７．５８；　　ｓ、１ｏ、ｓ３段段階　βＲ１
′、γＳ１およびβＲ”、　　γＲ”　４−（（１−（
４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキ
シ）プロピル）チオ）−γ−（（２−Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルボニルエチル）チオ）−β−メチルヘンゼンブタン
酸ナナトリウム塩製造ＭｅＯＨ（Ｌ　Ｏｃ、ｃ、）とＲ２０（２Ｃ，Ｃ，）生
前段階で得たエステル（５９０ｑ）の溶液に２　Ｎ　Ｎ
　ａ　ＯＩＩ（１，５ｃ、ｃ、）を添加し、その混合液
を１２時間反応させた。次に酸性にし、酢酸エチル（３
Ｘ２５ｃ、ｃ、）で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、
Ｎａ２Ｓ○４で乾燥し濃縮乾固した。ＥｔＯ）Ｉ　（５
ｃ、ｃ、）とＭｅＯＨ（５ｃ、ｃ、）に溶解した残清り
５１２曙）にＩ　ＮＮａ０　Ｈ（０，８９０ｃ、ｃ、）
を添加し、得られた溶液を真空中で蒸発乾固して標記化
合物を発泡体として生成した。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中破線は三重結合になり得ることを示す。Ｒは各々独立にＨ、ＯＨ、低級アルキル、低級アルケニ
ル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、フェニル、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまたはハロゲンで置換されたフェニル、ベンジル、フェネチル、ハロゲン、Ｎ（Ｒ＾４）＿２、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ＾１、ＣＨ
＿２ＯＲ＾４、ＣＮ、ＳＲ＾１＾０、ＳＯＲ＾１＾０、
ＳＯ＿２Ｒ＾１＾０またはニトロである。Ｒ＾１はＨ、低級アルキルまたは低級アルコキシである
。Ｒ＾２はＨ、低級アルキル、Ｒ＾４ＣＯまたはＲ＾４Ｏ
ＣＨ＿２である。Ｒ＾３は各々独立に低級アルキルまたは低級アルケニル
である。Ｒ＾４は各々独立にＨまたは低級アルキルである。Ｒ＾５は各々独立にＨ、ＯＲ＾２、低級アルキルであり
、また両方のＲ＾５が接合して二重に結合した酸素基（＝Ｏ）または＝Ｃ（Ｒ＾４）＿２基を
形成してもよい。Ｒ＾６は各々独立にＨ、ＯＨまたは低級アルキルである
。Ｒ＾７は独立にＣＯＯＲ＾４、ＣＨＯ、ＣＨ＿２ＯＨ、
テトラゾール、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾１＾０、ＮＨＳＯ
＿２Ｒ＾１＾０、ヒドロキシメチルケトン、アセトキシ
メチルケトン、ＣＯＮ（Ｒ＾４）＿２、ＣＮ、Ｈｅｔまたは▲数式
、化学式、表等があります▼である。Ｒ＾８は各々独立にＨまたは低級アルキルであり、三重
結合が存在する場合は存在しない。Ｒ＾９はＲ＾３（ＣＨ＿２）＿ａ−Ｈｅｔ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （破線は任意の三重結合を示す。） ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である。Ｒ＾１＾０は各々独立にＯＨ、Ｎ（Ｒ＾４）＿２、ＣＦ
＿３、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニルまたは１〜３個の炭素原子を有する１種以上のアルキルまたはアルコキシ基で置換されたフェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＯＯＲ＾４、ＣＮ、ホルミルまたは低級アルキルアシ
ルである。Ｒ＾１＾１は各々独立にＡ）３〜１２個の核炭素原子およびＮとＳから選択され少なくとも１個がＮである１〜２個の核ヘテロ原子を含有し、複素環式ラジカルの各環が５または６個の原子で形成されている単環または二環複素環式ラジカルまたはＢ）Ｗ−Ｒ＾１＾２ラジカルである。Ｒ＾１＾２は各々独立に２０個以下の炭素原子を含有し
、環中に１個より多くのヘテロ原子を含有しない有機非環式または単環式カルボン酸を有する（１）アルキルラジカルまたは（２）ア
ルキルアシルラジカルである。Ｒ＾１＾３は各々独立にＨまたはＲ＾１＾０である。Ｗは各々独立にＯ、ＳまたはＮＨである。Ｘは各々独立にＯ、ＳまたはＮＲ＾１＾３である。Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３は各々独立にＯ、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ＿２、Ｓ（Ｏ）＝ＮＲ＾４、ＮＲ＾４、ＮＣＯＲ
＾１、ＮＣＮまたはＮＣＯＮＨＲ＾４である。Ｙ＾１はＯＨまたはＹ＾１Ｈが必須アミノ酸であるよう
なアミノ酸のＮ末端である。Ｙ＾２はＨまたはＹ＾２ＯＨが必須アミノ酸であるよう
なアミノ酸のＣ末端である。ＺはＯ、ＨおよびＯＨまたはＨおよびＲ＾４である。ａは各々独立に０〜４である。ｂは各々独立に１〜６である。ｎは各々独立に０〜６である。ｐは各々独立に０〜２である。ｑは各々独立に０〜４である。ｒは各々独立に０〜４である。ｓは各々独立に０〜３である。ｔは各々独立に０〜１である。Ｈｅｔは各々独立にＯ、ＮまたはＳから選択された１個
以上のヘテロ原子を含有し、且つ酸性プロトンを含有する各々が５員又は６員の複素環またはヘテロ二環である。〕で表わされる化合物またはその医薬的に許容できる塩。２、Ｒ＾１がＨまたは低級アルキルであり、Ｒ＾２がＨ
であり、Ｒ＾３が各々独立に低級アルキルまたは低級アルケニル
であり、Ｒ＾５が各々独立にＨ、ＯＲ＾２であり、両方のＲ＾５
が結合して二重に結合した酸素（＝Ｏ）を形成してもよく、Ｒ＾７が各々独立にＣＯＯＲ＾４、ＣＨＯ、ＣＨ＿２Ｏ
Ｈ、テトラゾールまたはＨｅｔであり、Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＸ＾３が各々独立にＯ、Ｓ、ＳＯ
またはＳＯ＿２であり、ｎが各々独立に１または２であり、ｐが各々０である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に
許容できる塩。３、Ｒが各々独立にＨ、ＯＨ、低級アルキル、トリフル
オロメチル、低級アルコキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ＾４）
＿２、−（Ｃ＝０）Ｒ＾１、ＣＨ＿２ＯＲ＾４、ＣＮ、
ＳＲ＾１＾０、ＳＯＲ＾１＾０またはＳＯ＿２Ｒ＾１＾
０であり、Ｒ＾１が低級アルキルであり、ｎが各々１でありｑ＝０の特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその医薬的に
許容できる塩。４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中Ｒ＾９は（ＣＨ＿２）＿ａ−Ｈｅｔ、｛Ｈｅｔは ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
表等があります▼　▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
表等があります▼ （破線は二重結合になり得ることを示す） ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼である。Ｒ＾１＾４はＣＯＯＲ＾４であり、ｕは０〜４である。〕で表わされる特許請求の範囲第３項記載の化合物また
はその医薬的に許容できる塩。５．７−（（γ−（４−（（３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ
）フェニル）−γ−カルボキシ−β−メチルプロピル）
チオ）−４−オキソ−４−Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸ジナトリウム塩、４−（（１−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フ
ェニル）−３−カルボキシプロピル）チオ）−γ−オキ
ソベンゼンブタン酸４−（（３−４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフェノキシ）プロピル）チオ）γ−（（３−カルボ
キシアセチル）アミノ）フェニル）チオ−β−メチルベ
ンゼンブタン酸４−（（１−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フ
ェニル）−３−カルボキシプロピル）チオ）−β−メチ
ル−γ−オキソベンゼンブタン酸Ｎ（Ｓ（γ−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フ
ェニル）−γ−カルボキシ−β−メチルプロピル）シス
テイニル）グリシンジナトリウム塩、４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（（２−カ
ルボキシエチル）チオ）−β−メチルベンゼンブタン酸
ジナトリウム塩、４−（（３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）
−γ−（ブチルチオ）−β−メチルベンゼンブタン酸４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−β−メチル−γ
−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）チオ）
ベンゼンブタン酸ジナトリウム塩１水和物、４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−β−メチル−γ
−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル−メチル）チオ）
ベンゼンブタン酸メチルエステルナトリウム塩、４−（（１−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フ
ェニル）−３−カルボキシ−２−メチルプロピル）チオ
）−γ−ヒドロキシ−β−メチルベンゼンブタン酸ジナ
トリウム塩１水和物、４−（（１−（４−（（３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）フ
ェニル）−３−カルボキシ−２−メチルプロピル）チオ
）−β−メチル−γ−オキソベンゼンブタン酸１水和物
、４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（（４−
（３−カルボキシ−１−ヒドロキシプロピル）フェニル
）−チオ−ベンゼンブタン酸ジナトリウム塩１水和物４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル　チオ）−γ−（（２−カ
ルボキシメチル）チオ）−β−メチルベンゼンブタン酸
ジナトリウム塩半水和物４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）チオ）−γ−（（２−カ
ルボキシエチル）チオ−β−メチルベンゼンブタン酸ジ
ナトリウム塩４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）スルホニル−γ−（（２
−カルボキシエチル）チオ−β−メチルベンゼンブタン
酸ジナトリウム塩１水和物または４−（（３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）プロピル）チオ−γ−（（２−Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルボニルエチル）チオ）−β−メチルベ
ンゼンブタン酸ナトリウム塩である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。６、ロイコトリエン拮抗物質として有効な特許請求の範
囲第１項の化合物の量および医薬的に許容できる担体を
包含している哺乳類のロイコトリエン作用を拮抗するの
に有用な医薬組成物。７、さらに非ステロイド系抗炎症薬剤、末梢鎮痛剤、シ
クロオキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗物質、
ロイコトリエン阻害剤、Ｈ＿２−受容体拮抗物質、抗ヒ
スタミン剤、プロスタグランジン拮抗物質およびトロン
ボキサン拮抗物質からなる群から選択される第二有効成
分の有効量を包含している特許請求の範囲第６項の医薬
組成物。８、ロイコトリエン拮抗物質として有効な特許請求の範
囲第１項の化合物の量を包含し、さらに非ステロイド系
抗炎症薬剤、末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤
、ロイコトリエン拮抗物質、抗ヒスタミン剤、プロスタ
グランジン拮抗物質およびトロンボキサン拮抗物質から
なる群から選択される第二有効成分の有効量を包含し、
該特許請求の範囲第１項の化合物と該第二有効成分の重
量比が約２００：１〜１：２００の範囲である哺乳類の
ロイコトリエン作用を拮抗するのに有用な医薬組成物。９、特許請求の範囲第１項の化合物の有効量を哺乳類に
投与することを特徴とする哺乳類のＳＲＳ−Ａおよびロ
イコトリエンＣ＿４、Ｄ＿４、Ｅ＿４およびＢ＿４の合
成・作用または放出の防止方法。１０、特許請求の範囲第１項の化合物の細胞保護量を治
療を必要としている哺乳類に投与することを特徴とする
哺乳類の細胞保護誘発方法。