JPS6357585A

JPS6357585A - イソキノリン誘導体

Info

Publication number: JPS6357585A
Application number: JP61198977A
Authority: JP
Inventors: Tatsuo Kaiho; 龍夫海宝; Seitaro Kajitani; 梶谷　征太郎; Kengo Ootsuka; 健悟大塚; Masahiko Maruyama; 正彦丸山; Makoto Hirayama; 誠平山
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1986-08-27
Filing date: 1986-08-27
Publication date: 1988-03-12
Anticipated expiration: 2009-05-18
Also published as: GB2194532B; JPH0637491B2; IT8748244A0; DE3725357C2; IT1211684B; GB8717945D0; DE3725357A1; GB2194532A; FR2603282A1; CA1285281C; FR2603282B1; US4782154A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は強心剤として有用な新規なイソキノリン誘導体
およびその治療上許容される付加塩に関するものである
。

（従来波（ネテ）心不全の治療には強心剤としてジゴキシンあるいはジギ
トキシン等のジギタリス製剤が使用されている。　　　
　゛一方強心剤作用を有する化合物としてニコチノニトリル
誘導体く例えば特開昭５７−７０８６８）イミダシロン
誘導体（例えば特開昭５９−１５５３６８）およびジヒ
ドロピリダジノン誘導体（例えば特開昭５８−７４６７
９）等が報告されている。

なお、強心作用を有するイソキノリン誘導体としては、
本願明細書に記載の一般式（Ｉ）のＲ，がメチル基、Ｒ
２がシアノ基又はアセチル基である化合物についてすで
に特願昭６１−６２３として出願済みである。

（発明が解決しようとする問題点）現在、治療に使用されているジギタリス製剤は安全域が
狭いため使用に熟練を要し、しかも不整脈などの副作用
発現が問題となっている。

また既に報告されているニコチノニトリル誘導体、イミ
ダシロン誘導体およびジヒドロピリダジノン誘導体等は
強心活性が低い、安全域が狭い、心筋律動数を上昇させ
る、あるいは動物毒性が高い等の問題点を有している。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは安全域が広く副作用のない化合物を目標に
鋭意検討を続けた結果、イソキノリン誘導体が高い強心
活性を有し、しがも低毒性であることを見出し本発明に
到達した。

本発明のイソキノリン誘導体は一般式（１）（式中Ｒ１
は０１〜Ｃ４の低級アルキル基またはシクロプロピル基
を表わす。

Ｒ２はホルミル基　Ｃ８〜Ｃ４の低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、０１〜Ｃ４の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ
４低級アルケニル基０１〜Ｃ４のヒドロキシ置換低級アルキル基Ｃ１〜Ｃオ
　のパーフルオロアルキル基を表わすＲ３は４−ピリジ
ル、２−ピリジルを表わす）で表わされるイソキノリン
誘導体およびその治療上許容される塩である。

また本発明の（Ｉ）式化合物は互変異性体として（ｎ）
式をとり得るが札（ＩＩ）式化合物も本発明に含まれることは言うまでも
ない。

本発明のイソキノリン誘導体は、例えば次のような方法
によって製造できる。なお以下に説明する反応経路は纏
めて参考図面として末尾に記載した。

反応経路Ａ（参考図面筒１）に示す通り化合物（■）の
４−（また２−でも同じ）ピリジルシクロヘキサノンは
特願昭６１−０８６０６０の方法すなわち、クロロプレ
ンとビニルピリジンとのデーイルスーアルダー反応及び
これにつづく加水分解によって合成できる。

また化合物（■）の合成は特願昭６０−１３１９４０、
特願昭６０−１４４００８　、などの方法によっても行
うこともできる。

化合物（■）のアシル化反応は適当なアシル化剤、アル
カノイルイミダゾール、酸無水物、カルボン酸クロライ
ドあるいは脂肪酸エステル等を用いて、ナトリウムアル
コキサイド、ナトリウムハイドライド、ポロントリフル
オライド・酢酸、リチウムジイソプロピルアミド、塩化
亜鉛等の存在下に行なって化合物（Ｘ）を製造できる。

また、化合物（■）をピロリジン、モルホリン等の環状
アミンでエナミンに変換としたのち酸無水物、またはカ
ルボン酸クロライドでアシル化して化合物（Ｘ）を製造
できる。

つづいて化合物（Ｘ）とシアノアセトアミドとを例えば
ピペリジンあるいはジエチルアミンのような２級アミン
の存在下、あるいはナトリウムアルコキサイドの存在下
にメタノール、エタノール等のアルコール中で縮合する
ことによって化合物（ＸＩ）を製造できる。

化合物（ＸＩ）にグリニヤール反応を行うと化合物（Ｘ
ＩＩ）が製造できる。

また反応径路Ｂ（参考図画筆２）によって化合物（Ｘ）
とアルカノイルアセトアミドをピペリジンジエチルアミ
ンまたは炭酸カリウムなどの塩基触媒下にメチルアルコ
ール、エチルアルコールなどのアルコール中または水中
で反応させることによって化合物（Ｘｎ）を製造できる
。

反応経路Ｃ（参考図画筆３）によって化合物（Ｘｎ）を
ヴオルシューキシュナー還元すると化合物（１）におい
てその４位Ｒ１がアルキル基の化合物が得られる。

反応経路Ｄ（参考図画筆４）によって化合物（ＸＩ）を
加水分解して化合物（Ｘ　ＩＩＩ）としライマーチ−マ
ン反応により例えばエタノール−水中で、クロロホルム
、苛性カリで４位をホルミル化すると化合物（ＸＩＶ）
が得られる。

化合物（ＸｒＶ）をヴオルシューキシュナー還元すると
４位がメチル基の化合Ｔｈ（ＸＶ）が製造できる。

反応経路Ｅ（参考図画筆５）によって化合物（ＸＩｆｆ
）を例えば、梅本らの試薬（Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、。

１９８１．１６６３　）によりパーフルオロアルキル化
すると化合物（Ｘ　Ｖｌ）が得られる。

反応経路Ｆ（参考図画筆６）によって化合物（Ｘｎ）を
還元剤例えば水素化ホウ素ナトリウムを用い還元すると
化合物（Ｘ■）が得られる。

反応経路Ｇ（参考図画筆７）のように化合物（Ｘｎ）に
エーテルあるいはテトラヒドロフラン中グリニヤール反
応を行うと化合物（Ｘ■）が得られる。

さらに化合物（Ｘ■）をトリフルオロ酢酸等の強酸を用
いて脱水すると化合物（ＸＩＸ）が得られる。

なお以上の各反応経路におけるＲ１．Ｒｚ、Ｒ１は特許
請求の範囲第１項に示した通りであり、Ｒ１２、Ｒ’、
　、Ｒ″゛２は水素または０１〜Ｃ１の低級アルキル基
を示し、Ｃ１ｌ　Ｆｆｆｉ＠＋１はパーフルオロアルキ
ル基を示す。

本発明化合物を強心剤として用いる場合、その投与形態
は経口投与が望ましいが、静脈内などの非経口的投与方
法でもよく、それぞれの方法に通した種々の剤型に製剤
することができる。

例えば本発明化合物およびその塩類はそれ自体あるいは
薬学的に許容される賦形剤、担体、結合剤、安定剤、希
釈剤および香味料などの無毒性の補則と混合し製剤する
ことができる。

これらの薬剤は経口的に投与される場合には、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤あるいはエリキシ
ル剤に、非経口的に投与する場合には注射用製剤などに
することができる。

人に対する投与量は患者の状態、年＝会および投与方法
などを考慮して医師により決定される。例えば経口投与
の場合１日当たり体重ＩＫｇにつき０゜０１ｍｇ〜ｌＯ
＋＊ｇ程度の投与量が選ばれるがもちろんこれに制限さ
れない。

（発明の効果）本発明によって新規なイソキノリン誘導体を製造でき、
この新規なイソキノリン誘導体は強心剤として有用であ
り、また、低毒性で安全域の広い化合物である。

強心剤としての有用性は標準的な薬理学的試験方法にお
けるそれらの有効性により確認されている。

たとえばプロプラノロールの静脈投与によって低下され
た麻酔下の心機能に対して有意な回復を示すことにより
証明された。

実施例１０ヘキサノン４−（４−ピリジル）シクロヘキサノン（３ｇ）をトル
エン（２０ｇ）に溶解し、ピロリジン（３，２ｇ）を加
えたあと、懸水管を付け３時間加熱還流し共沸脱水を行
った。

冷却後濃縮し、残査にジオキサン（２２ｇ）と無水プロ
ピオン酸（９，７ｇ）を加え４０℃で１３．５時開加熱
攪拌した。

この反応液に水（１５ｍｌ）を加え１時間加熱還流後冷
却した。

クロロホルム（１６ｍｌ）を加えたあと、２Ｎ＝苛性ソ
ーダ水溶液でアルカリ性として、クロロホルム層を除き
、さらに水層をクロロホルム（１０ｍｌ）で洗浄した。

つづいて水層に塩化アンモニウム（２７ｇ）を加えたあ
とクロロホルム（２０ｍ１ｘ３　）抽出し、芒硝で乾燥
、濃、縮を行って２−プロピオニル−４−（４−ピリジ
ル）シクロヘキサノンの粗生成物３．１８を得た。

前記で得た２−プロピオニル−４−（４−ピリジル）シ
クロヘキサノン（３，１ｇ）をエタノール（３５ｍｌ）
に溶解しシアノアセトアミド（１，２６ｇ）および２８
χナトリウムメチラート／メタノール溶液（０，５８ｇ
）を加えたあと６時間加熱還流した。

冷却後０．５Ｎ−塩酸（５ｍｌ）を加え中和し、５°Ｃ
で２時間攪拌後アセトン（３０ｍｌ）を加えて一晩放置
した。

析出物を濾取してエタノール／クロロホルム（１：　１
）混合溶媒（２０ｍｌ）に溶かし、シリカゲルカラムに
かけて精製し、４−シアノ−１−エチル−７−（４−ピ
リジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）
イソキノリノン（１ｇ）を得た。

２０χメチルマグネシウムブロマイド／テトラヒドロフ
ラン溶液（１０ｍｌ）に４−シアノ−１−エチル−７−
（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３
（２Ｈ）イソキノリノン（１ｇ）を窒素気流下徐々に加
えた。添加後３時間加熱還流した。

冷却後反応液を６Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）に注いだあとテ
トラヒドロフランを留去した。６Ｎ−塩酸（１０ｍｌ）
をさらに加えて８０℃で３時間加熱した。

冷却後クロロホルム（１０ｍｌＸ２）洗浄し、ｌ０Ｎ−
苛性ソーダで水層をｐＨ９としクロロホルム抽出（２Ｏ
ｎ＋＋ｘ２）した。

クロロホルム抽出液を０．０８Ｎ−苛性ソーダ（５ｍｌ
）で３回洗浄を行い、水洗後、シリカゲルカラムで脱色
精製した。

溶出液を濃縮後、エタノールから再結晶して４−アセチ
ル−１−エチル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン（０：６
２ｇ）を得た。

ｍｐ　　２８５〜２９５℃（分解）ＩＲｖ”’　ｃｍ−’　：　１６８０，１６３０，１５
３０，１４７０．１４１０１ルΔグ１３５０、１２００．１１７０．１０１０８ＯＮ　（Ｄ
？１ＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ　：　１．１２（ｔ、Ｊ＝８
１１ｚ、３８）１．６〜２．２（ｍ、３Ｈ）、２．４４
（ｓ、３Ｈ）、２．４〜３．２（ｍ、６Ｈ）、７．３８
（ｍ、２Ｈ）、８．５４（ｍ、２Ｈ）、１１．９（ｂｒ
　ｓ。

元素分析　Ｃ＋ａＨｚ。Ｎｚ０ｚＨＮ計算値（％）　　７２．９５　６．８０　９．４５実坦
ＩＪ（直　（％）　　　７２．９０　　、　６．７５　
　　９．３６実施例２．４−アセチルー１−ブチル−７
−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
３（２）１）イソキノリノン実施例１と同様にして無水
プロピオン酸に代えて無水吉草酸を用いて合成した。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−０６）δｐｐｍ　：　０．９０（ｔ
、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）１．１〜１．７（ｍ、４１（）１
１．７〜２２−２（＋２８）＋２．３〜２．７（ｍ、３
Ｈ）、　２．７〜３．１（ｍ、４Ｈ）、７．２６（ｍ、
２）１）。

８．４０（ｍ、２Ｈ）、１２．２（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）ｍ
ｐ　　２２３〜２２４°ＣＴＲＶに”　ｃｆｆＩ−’　：　１６８０，１６３０，
１６００，１５２０．１４７０鴫へＸ１４２０、１３５０，１２１０．１１７ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ：ｌ）　　δｐｐｍ　：　０．９６（ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、３Ｈ）１．２〜２２−３（＋８Ｂ）、２−６２（ｓ
、３）１）＋２．３〜３３−１（，５Ｈ）　、７．１８
（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２８）　、８．５２（ｄ、　Ｊ＝６
）ｔｚ。

２８）、１３．５（ｂｒ　ｓ、１８）実施例３４−アセチル−１−シクロプロビル力ルポニル−７−（
４（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
３（２Ｈ）イソキノリノン４−（４−ピリジル）シクロヘキサノン（５，３ｇ）を
トルエン（４０ｍｌ）に溶解し、ピロリジン（５，６ｇ
）を加えたあと、懸水管を付け３時間加熱還流し共沸脱
水をおこなった。

冷却後濃縮し残金をベンゼン（４０ｍｌ）に溶解し１０
℃まで冷却後シクロプロパン酸クロライド＜３．９ｇ）
のベンゼン（１０ｍｌ）溶液を滴下した。

滴下後８時間加熱還流し、冷却後水（２０ｍｌ）を加え
ベンゼン層を分液した。

ン専縮後シリカゲルカラムで精製し、２−シクロプロピ
ルカルボニル−４（４−ピリジル）シクロヘキサノンの
粗生成物（７，５ｇ）を得た。

２−シクロプロピルカルボニル−４（−ピリジル）シク
ロヘキサノンの、粗生成物（７，５ｇ）をエタノール（
１００ｍｌ）に？容解しシアノアセセトアミド（２，６
ｇ）とピペリジン（０，５ｍ１）を加え５時間加熱還流
した。

冷却後濃縮し残金にクロロホルムで（２０ｍｌ）を加え
析出物を濾去後、シリカゲルカラムで精製し４−シアノ
−１−シクロプロピルカルボニル−７−（４−ピリジル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキ
ノリノン（０，４４ｇ）を得た。

ｍｐ、　　２８５〜２９５℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６　＋　ＣＦ３ＣＯ０）１）６９
９ｍ　：　０．９〜１．２（ｍ。

４Ｈ）、１．８〜２．３（ｍ、４Ｈ）、　２．４〜３．
４（ｍ、４ｔ１）。

７．９（ｍ、２Ｈ）、８．８（ｍ、２１（）実施例１−
（３）、と同様の方法で得られた。

ｍｐ　　２７３〜２７５℃ ＩＲｙ”’　ｃｍ−’　：　１６９０，１６２０，１６
１０，１５４０，１４７０“−１１％５１４２０、１３６０．１２１０．１２００．１１７０−
／ＭＲ（ＣＤＣｈ）　　６９９ｍ　　：　　０．９　〜
１．３（ｍ、４Ｂ）、１．６　〜２．３（ｍ、４Ｈ）、
２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４〜３．２（ｍ、５Ｈ）。

７．１４（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｍ、２Ｈ）、１２．
０（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）実施例４マグネシウム片（１，８ｇ）をエーテル（４０ｍｌ）に
加え窒素気流下エチルブロマイド（８，２ｇ）をゆっく
りと滴下した。マグネシウムが溶解したあと、４−シア
ノ−１−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（
２８）イソキノリノン（４ｇ）を加えた。つづいてテト
ラヒドロフラン（１５ｍｌ）を滴下後加熱してエーテル
を留去した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）をさらに
加えて５時間加熱還流した。

反応液を６Ｎ−塩酸に注ぎ、再び３０分間加熱還流した
。

冷却後有機溶媒を減圧で留去し、ｌ０Ｎ−苛性ソーダ水
溶液でｐＨ８，５に調整後クロロホルム（２００ｍｌ　
Ｘ　２）抽出を行った。

抽出液を乾燥濃縮しエタノールから再結晶してｌ−メチ
ル−４−プロピオニル−７−（４〜ピリジル）−５，６
゜７．８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン（
１，２ｇ）を得た。

ｍｐ　　２９５℃（分解）ＩＲ””　Ｃｆｆ１−’　：　３２００〜２４００（ｂ
ｒ、吸収）１１ΔＸ１６８０、１６３０．１５９０．１５３０．１４７０゜
４１ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６９９ｍ　：　１．１８（ｔ
、Ｊ＝８）１ｚ、３Ｈ）、１．６〜２．１（ｍ、３Ｈ）
、２．３　（ｓ、３Ｈ）＋２．４〜３．８ｍ＋４Ｈ）。

７．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）　、８．６（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、２Ｈ）　、　１３．５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）実施例５実施例４と同様の方法によりエチルブロマイドの代わり
にプロピルブロマイドを用いて合成した。

ｍｐ、　　２６７〜２７０℃（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣＩｚ）　　６９９ｍ　：　０．９８（ｔ
、Ｊ＝８ＦＩｚ、３Ｈ）、１．７４（ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、
２Ｈ）、１．６〜２．４（ｗ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、
３ｔｌ）。

２．４〜３．１（ｍ、６Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
、２ｔｌ）、８．６（ｄ、Ｊ＝６１（ｚ、２）１）、１
３．９（ｂｒ　ｓ、Ｈ（）実施例６実施例４と同様の方法によりエチルブロマイドの代わり
にｎ−ブチルブロマイドを用いて合成した。

ｍｐ、２４６〜２４８℃（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　：　０．９４（ｔ
、Ｊ＝８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８〜３．０５（ｍ、１３Ｈ
）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ
、２Ｈ）。

８．４６（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ、２Ｂ）、１３．６（ｂｒ　
ｓ、１１（）実施例７実施例４と同様の方法によりフェニルブロマイドをエチ
ルブロマイドの代わりに用いて合成した。

ｍｐ　　１６０〜１６３℃ ｒＲシ；；：ｊ：ｉＶ　　”−１二　１６２０．１５９
０．１５５０．１４４０．１２５０２０ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ″３）δｐｐｍ　：１８〜２．２（ｍ
）、２．１６（ｓ。

３Ｈ）、２．４〜３．２（ｍ）、？、１８（ｄ、Ｊ＝６
）１ｚ、２）１）、７．５（ｍ、３）１）、７．９２（
ｍ、２）１）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１
３．４（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）実施例８４−アセチル−１−メチル−７−（４−ピリジル）−５
，６，７゜８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノ
ン（４ｇ）、苛性カリ（２，３ｇ）およびヒドラジン・
１水和￥！ＩＪ（１，４ｍ１）をエチレングリコ−Ｊし
く２Ｂｍｌ）に）容解後、シリコン浴で加熱し、内湯が
１９０℃になるまで低沸分を留去した。

そのあとその温度で４時間加熱をつづけ、冷却後反応液
を水（２５０ｍｌ）に注いだ６Ｎ＝塩酸でｐＨ７とした
あとクロロホルム（２００ｍｌ）で抽出後、乾燥濃縮を
行い最後にエタノールから再結晶して４−エチル−１−
メチル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン（１，２ｇ）を得
た。

ｍｐ　　３００℃　以上ＩＲＶに”’　ｃｔｍ−’　：　３２００〜２４００（
ｂｒ吸収）。

儒＆メ１６２０、１５９０．１５３０．１４４ＯＮＭＲ（ＣＦ
、Ｃ００）ｌ）δｐＩ）ｍ　　：　　１．２６（ｔ、３
）り、２．６（ｓ、３汁）。

２．０　〜３．６（９Ｈ，ｍ）、８．１（ｄ、ｊ＝６）
！ｚ、２Ｈ）、８．８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）元素分析　ＣＩＪ２゜Ｎ２０実施例９実施例７と同様の方法で実施例４で合成した１−メチル
−４−プロピオニル−７−（４−ピリジル）−５，６，
７゜８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノンから
１−メチル−４−プロピル−７−（４−ピリジル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノ
ンを合成した。

ｍｐ、　　３００℃以上ｊＱＩＲ（ＣＦ３ＣＯＯ）ｌ）δｐｐｍ　：　１．１０
（ｔ、３）り、２．５５（ｓ、３Ｈ）。

２．０〜３．７（ｍ、ＩＮ＋）、８．１（ｄ、Ｊ＝６）
１ｚ、２）１）。

８．８０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２１（）実施例１０４−ホルミル−１−メチル−７−（４−ピリジル）−５
，６，７゜８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノ
ン１−メチル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン（２，４ｇ
）をエタノール（１５ｍｌ）水（１５ｍｌ）の混合溶媒
に懸濁させ苛性カリ（４゜２ｇ）を加えたのち８０℃ま
で加熱し、クロロホルム（１２ｍｌ）を滴下した。

さらに苛性カリ（２，４ｇ）およびクロロホルム（１゜
２ｍ１）を交互に６時間かけて２回追加した。

室温に冷却後水（１００ｍｌ）で希釈し、６Ｎ−塩酸で
一旦ｐＨ５とし、再び重曹でアルカリ性として、クロロ
ホルム（８０ｍｌＸ３）抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濃
縮、シリカゲルカラム精製して４−ホルミル−１−メチ
ル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン（０，２５ｇ）を得た
。

ｍｐ、”　２７５〜２７８℃（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　　δｐｐｍ　：　１．６〜３．２
（ｍ、７Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｂ）、７．２（ｍ、２
Ｈ）、８．６（ｍ、２Ｈ）、１０．５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ
）　、１３．５（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）ＩＲｖ”’　ｃｍ−
’　：　３２００〜２４００（ｂｒ吸収）。

−八Ｘ１７００．１６４０．１６００実施例１１実施例１０で得た４−ホルミル−１−メチル−７−（４
−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２
１（）イソキノリノン（０，２４ｇ）をメタノール（１
５ｍｌ）に？容解しヒドラジン・１水和物（０，５ｍ１
）を加え２時間加熱還流した。

掘縮後残金にエチレングリコール（４ｍｌ）および苛性
カリ（０，２２ｇ）を加え２００℃で３時間加熱した。

冷却後ＩＮ−塩酸で中和し、水（２０ｍｌ）で希釈後ク
ロロホルム（３０ｍｌＸ３）で抽出した。

抽出液を水洗、乾燥、濃縮し最後にメタノールから再結
晶乙で１，４−ジメチル−７−（４−ピリジル）−５゜
６．７．８−テトラヒドロ−３（２）１）イソキノリノ
ン（０゜１６ｇ）を得た。

ｍｐ、　　３００℃以上。

ＮＭＲ（ＣＦ　ｚｃＯＯＤ）δｐｐｍ　：　２．０〜３
．６（ｍ、７８）、２．３４（ｓ、３１（）、２．５６
−（ｓ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）＋
８．７４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２）１）１）１　　ｖ”’　ｃｍ−’　二３２００〜２４００（
ｂｒ吸収）。

１請７１６４０、１６００．１５４０．１４７０実施例１２４−アセチル−１−メチル−７−（４−ピリジル）−５
，６，７゜８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノ
ン（２０ｇ）を２Ｎ−苛性ソーダ水溶液に溶解し水素化
ホウ素ナトリウム（７，９６ｇ）を加えたあと４時間加
熱還流した。

冷却後、濃塩酸でｐＨ１０とし析出した結晶を濾別し、
水洗およびメタノール洗浄をおこなった。

この結晶をメタノールから再結晶して４−（１−ヒドロ
キシエチル）−１−メチル−７−（４−ピリジル）−５
，６゜７．８−テトラヒドロ−３（２１（）イソキノリ
ノン（１５ｇ）を得た。

ｍｐ、　　３０３℃分解ＩＲｖ”’　ｃｍ−’　：　３２００，３０００〜２４
００　（ｂｒ吸収）−へ％１６３０、１６００．１５４０．１４６ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｈ）　　δｐｐｍ　　：　　１．５６（ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．７〜２．４（ｍ、３Ｈ）、２．４〜３
．２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ。

３Ｈ）、４．９４（ｍ、ＬＨ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝６
）１ｚ、２Ｈ）。

８．５８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１３．４６（ｂｒ　ｓ、
１）１）実施例１３４−（ホルミル）−１−メチル−７−（４−ピリジル）
−５，６゜７．８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノ
リノン（０，７ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し
、水素化ホウ素ナトリウム（０，４ｇ）を室温で加えた
。

室温で３０分攪拌後水（１０ｍｌ）を加え、メタノール
を減圧で留去し、ＩＮ−塩酸でｐＨ５としたあと再び重
曹でアルカリ性としてクロロホルム（３０ｍｌＸ３）抽
出した。

抽出液を水洗、乾燥、濃縮を行なってメタノールから再
結晶して４−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−７〜
（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３
（２Ｈ）イソキノリノン（０，４５ｇ）を得た。

ｍｐ、　　２５４〜２５７°Ｃ（分解）ＩＲν”’　ｃ
ｍ−’　：　３２００〜２４００　（ｂｒ吸収）。

１６３０．１６００，１５４０．１４６ＯＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−Ｄ６．ＣｈＣＯＯＨ）１．９〜３．３（ｍ、７Ｈ
）、２．３（ｓ、３Ｈ）、４．５　　（ｓ、２Ｈ）、８
．０６（ｄ、Ｊ＝６）１ｚ、２Ｈ）。

８．９　　（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）実施例１４ツキノリノン４−アセチル−１−メチル−７−（４−ピリジル）−５
，６，７゜８−テトラヒドロ−３（２）１）イソキノリ
ノン（５，６ｇ）を窒素気流下、２ｏｚメチルマグネシ
ウムブロマイド／テトラヒドロフラン溶液に加え２．５
時間加熱還流した。

冷却後反応液を水（２００ｍ１．）に注ぎ、６Ｎ−塩酸
でｐＨ４としたのち再び重曹でアルカリ性としてクロロ
ホルム（１００ｍｌＸ３）抽出した。

抽出液を水洗、乾燥、濃縮を行なって最後にメタノール
から再結晶して４−　（２−（２−ヒドロキシプロピル
）　）　−１−メチル−７−（４−ピリジル）　−５，
６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン
（５，２ｇ）を得た。

ｍｐ、３００℃以上Ｉ　Ｒν号２ｃｍ　−’　：　３２００〜２４００　（
ｂ　ｒ吸収）。

１６２０、１４２ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　：　１．６（ｓ、
３Ｈ）、１．７（ｓ、３Ｈ）。

１．６〜２．５（ｍ、３Ｈ）、２．２（ｍ、３）ｆ）、
２．５〜３．２（ｍ、４Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

２Ｈ）、８．６（ｓ、ＬＨ）、１３．５（ｂｒ　ｓ、Ｌ
Ｈ）実施例１５実施例１３で得た４−（２−（２−ヒドロキシプロピル
）〕−１−メ−チルー７−（４−ピリジル）−５，６，
，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン（
０，９ｇ）をジクロルメタン（１５ｍｌ）およびジエチ
ルシラン（０，６ｎ＋１）にン容解後トリフルオロ酢酸
（２，４ｍ１）を加え１７時間室温で攪拌した。

この溶液を飽和重曹水に注いだあとクロロホルム（８０
ｍ　１χ３）抽出した。

抽出液を水洗、乾燥、濃縮して最後にクロロホルム／エ
タノールから再結晶して４−イソプロペニル−１−メチ
ル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−３（２Ｈ）イソキノリノン（０，６ｇ）を得た。

ｍｐ、　　３００℃以上ＩＲ！／”’　ａｍす：　３２００〜２４００　（ｂｒ
膜吸収。

！ΔＸ１６３０、１６００．１５３０．１４７ＯＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）　　　δｐｐｍ　　：　　１．６　〜２．６（
ｍ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３
Ｈ）、２．６〜３．１（ｍ、４Ｈ）。

４．９（ｍ、　ＬＨ）　、５．３（ｍ、　ＬＨ）　、７
．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）　。

８．５６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１３．４（ｂｒ　
ｓ、ＬＨ）実施例１６１−メチル−７−（４−ピリジル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−３（２）１）イソキノリノン（０，２４
ｇ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に懸濁させ６０
Ｘ水素化ナトリウム（油性）　（０，０６ｇ）を加えた
。

５０℃まで加熱し、均一溶液としたあと冷却し、パーフ
ルオロエチルフヱニルヨードニウムトリフルオロメタン
スルホネート（０，４７ｇ）を加え室温で２日間攪拌し
た。

反応液を水（２０ｍｌ）で希釈後、ＩＮ−塩酸で酸性（
ｐＨ２）とし、再び重曹でアルカリ性にして、さらに水
（５０ｍｌ）を加えてからクロロホルム（５０ｍｌＸ３
）抽出した。

抽出液を乾燥、濃縮、シリカゲルカラム精製して１−メ
チル−４−ペンタフルオロエチル−７−（４−ピリジル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキ
ノリノン（０，１１ｇ）を得た。

ｍｐ、　　２６５〜３００℃　徐々に分解ＩＲν”’　
ｃｒｎ−’　：　３２００〜２４００　（ｂｒ膜吸収。

１６４０、１６０ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　　δｐｐｍ　：　１．６〜２．
４（ｍ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、、２．５〜３．
３（ｍ、４Ｈ）、７．２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ。

２Ｈ）、８．６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、１３．７（
ｂｒ　ｓ、ＬＨ）。

Ｍａｓｓ　：　Ｍ／Ｚ　＝　３５８（Ｍ″″）実施例１
７４−アセチル−１−メチル−７−（２−ピリジル）−５
，６，７゜８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノ
ンから実施例８と同様の方法により４−エチル−１−メ
チル−７−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノンを合成した。

ｍｐ、　　３００℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ：ｌ）　　δｐｐｍ　：　１．１（ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８〜２．４（ｍ、３Ｈ）、
２．３（ｓ、３Ｈ）、２．４〜３．３（ｍ、６Ｈ）。

７．０〜７．４（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、ＬＨ）、８
．５５（ｍ、ＩＨ）実施例１８ツキノリノン４−アセチル−１−メチル−７−（２−ピリジル）−５
，６，７゜８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノ
ンから実施例１４と同様の方法によって４−　（２−（
２−ヒドロキシプロピル）〕−１−メチル−７−（２−
ピリジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ
）イソキノリノンを得た。

ｍｐ、　　３００℃ ＩＲｖｇ；　ｃｍ−’　：　３１００〜２４００　（ｂ
ｒ膜吸収。

１６３０．１４４０ｔＪＭＲ（ＣＤＣｌ５）　　δｐｐｍ　　：　　１．６
（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｓ、３１（）。

２．３（ｓ、３Ｈ）、　　１．６〜２．３（ｍ、３Ｈ）
、２．６　〜３．２（ｍ、４Ｈ）、７．０〜７．３（ｍ
、２Ｈ）、７．６（ｍ、ＬＨ）、８．５（ｍ、ＩＨ）、
８．７５（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）実施例１９実施例１８で得た４−（２−（２−ヒドロキシプロピル
）〕−１−メチル−７−（２−ピリジル）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノンから実
施例１５と同様の方法により４−イソプロペニル−１−
メチル−７−（２−ピリジル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノリノンを合成した。

ｍｐ、　　３００℃以上ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δｐｐｍ　：　２．０（ｓ、
３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）。

１．８〜２．４（ｍ、３）１）、２．６〜３．２（ｍ、
４）１）、４．８（ｍ＋　Ｉｔ（）　＋５５−２５（、
ＬＨ）　、７．０〜７．３（ｍ、２Ｈ）　１７．６（ｍ
、ＬＨ）、８．５（ｍ、ＬＨ）ＩＲｖ”’　ｃｍ−’　
：　３２００〜２４００（ｂｒ吸収）ハｊＬ％１６４０．１５９５．１５４０．１４８０試験例１　薬
理試験体重８〜１２Ｋｇの雑種成人をベントハルビタールナト
リウム３０ｍｇ／Ｋｇの静脈内投与で麻酔して用いた。

右頚動脈より左心室内にカテ先圧力センサーを挿入して
左心室内圧を測定し、また微分計により左心室内圧−次
微分を計算し、左心室内圧最大変化率（ＬＶｃｌｐ／ｄ
　ｔｍａｘ）を求めた。右大腿動脈に圧トランスデユー
サに接続しポリエチレンカニユーレを挿入し全身血圧を
、またその脈波から心拍計により心拍数をそれぞれ測定
した。

薬物の投与は右大腿静脈から、持続投与は左大腿静脈か
ら実施した。

各パラメーターは同時に記録した。

プロプラノロール４ｍｇ／Ｋｇの静脈内投与および０．
１ｍｇ／Ｋｇ／ｍｉｎの静脈内持続投与によって安定し
た心不全状態を実現した。すなわち、血圧、心拍数、左
心内圧が若干低下しＬＶｄｐ／ｄ　ｔｍａｘが著明るこ
低下した状態である。

このＬＶｄｐ／ｄｔｍａｘの低下をプロプラノロール投
与前の値に戻す被検薬の投与量を求め有効量（ＥＤ＋。

。）とした。ＥＤ＋ｏｏにおける血圧および心拍数の変
化をプロプラノロール投与時の値に対する変化率で表し
た。結果を次の表に示す。

実施例化合物ＥＤ、。。（ｍｇ／Ｋｇ、　ｔｖ）　　血
圧（χ）心拍数χ試験例２　急性毒性試験５週令のｄｄｙ　ａ性マウスを１８時時間量し、１群５
匹を用い生理食水に溶解または懸濁した薬物を経口投与
した。投与後７日間経過を観察し、ＬＤＳ。

値を求めた。その結果、本発明の医薬の有効成分のＬＤ
、。値は６００ｍｇ／ｋｇ以上であった。

特許出願人　三井東圧化学株式会社参考図面　第１反応経路　Ａ劇（ｖ＋υ　　　（Ｖ１１υ　　　　Ｃ×）（Ｘｌ）　　
　　　　　　（ＸＩυ 参考図面　第２反応経路　Ｂ参考図面　第３反応経路　Ｃ（Ｘｌ＋）　　　　　　　　　　　　（Ｉ　）参考図面
　第４反応経路　Ｄ参考図面　第５反応経路　Ｅ（×１１υ　　　　　　　　　　（Ｘｌ、／ｌ）参考図
面　第６反応経路　Ｆ参考図面　第７反応径Ｆａａ（×１つ　　　　　（ＸＶＩＩ＋）（刈Ｘ）手　　続　
　補　　正　　書昭和６２年０４月１−１日特許庁長官　黒　１）明　雄　殿１、事件の表示昭和６１年特許願第１９８９７７号２、発明の名称イソキノリン誘導体３、補正をする者事件との関係　　特許出願人住所　東京都千代田区霞が関三丁目２番５号５、補正の
内容（１）　　明細書第７頁第６行「ンジエチルアミン」の
記載を「ン、ジエチルアミン」と補正する。

（２）明細書第１５頁第１行ｒ　（４（４−ピリジル）
」の記載を「（４−ピリジル）」と補正する。

（３）　　明細書第１５頁第３行ｒ　−４（４−ピ」の
記載をｒ−４−（４−ビ」と補正する。

（４）　　明細書第１５頁最下行「−４（−ピリジル）
シ」の記載をｒ−４−（４−ピリジル）シ」と補正する
。

載を「実施例１４」と補正する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼―（１）（式中Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基または
シクロプロピル基を、Ｒ＿２はホルミル基Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルカノイル
基、ベンゾイル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基、
Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルケニル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４の
ヒドロキシ置換低級アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のパー
フルオロアルキル基を、Ｒ＿３は４−ピリジル基または２−ピリジル基をそれぞ
れ表す）で示されるイソキノリン誘導体
（２）４−エチル−１−メチル−７−（４−ピリジル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノ
リノンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）４−エチル−１−メチル−７−（２−ピリジル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）イソキノ
リノンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）４−イソプロペニル−１−メチル−７−（４−ピ
リジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）
イソキノリノンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
（５）４−イソプロペニル−１−メチル−７−（２−ピ
リジル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３（２Ｈ）
イソキノリノンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。