JPS63255268A - ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、ドーパミン−β−ヒドラギシラーゼを抑制す
る新規な化合物に関する。

発明の背景 カテコールアミン生合成経路において、ヂロシンは３工
程でノルエピネフリン（ＮＥ）に変換される。中間体は
ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）およびドー
パミン（ＤＡ）である。ドーパミンは、ドーパミン−β
−ヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）！主酸素およびアスコル
ビン酸の存在下、ドーパミン８ノルエピネフリンにヒド
ロキシル化する。

カテコールアミン活性の抑制は血圧を低下さける。ウニ
インシルブーム、　マヨ・クリニカル・プロシーディン
ゲス（Ｗｅｉｎｓｈｉｌｂｏｕｍ、　Ｍａｙｏ　Ｃ１１
ｎ。

Ｐｒｏｃ、）、５５．３９　　（１９８０）は、アドレ
ナリン作動性受容体に作用してカテコールアミン活性を
抑制する化合物を報告している。また、カテコールアミ
ン生合成径路はその３工程のいずれかにおいて抑制する
ことができ、これによりＮｒＣａ文の低下をら八らす。

抗高血圧症作用の発現に加え、ＮＥ合成の抑制剤は、利
尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤および血管拡張剤とし
て作用する。Ｄ　Ｂ　Ｈ活性の抑制は、ＤＡｉ度を増加
させる利点を付加することができ、このことは、エルレ
イヒら、「新規な抗高血圧剤」、スペクトラム・パブリ
ッシング（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、、“Ｎｅｗ
　ＡｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅＤｒｕｇｓ”、　
Ｓｐｅｃｔｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）、　　１９７
６　、４０９〜４３２頁によって報告されているように
、ある濃度において選択性血管拡張活性をＨすることか
判明している。

Ｄ　Ｂ　Ｉ−［抑制剤が、また、ラットにおける冒涜よ
うの形成を減少または防止することがヒダ力ら、「カテ
コールアミンおよびストレス」、ウスジンら編、パーマ
ゴンプレス、オックスフォード（Ｈ１ｄａｋａ　ｅｔ　
ａｌ、、　”Ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅ　ａｎｄ　Ｓ
　ｔｒｅｓｓ″。

ｅｄｉｔ、　ｂｙ　Ｕｓｄｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｅ
ｒ＋＋ａｇｏｎ　Ｐｒｅｓｓ。

０ｘｆｏｒｄ）、１９７６．１５９〜１６５頁およびオ
スミら、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー（Ｏｓｕｍｉ　ｅｔ　ａｌ、　、　Ｊ　ａｐａｎ
−、Ｊ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ、）。

２３．９０４　　（＋９７３）によって示さメｔでいる
。

多数のＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤か知られている。これらは、通
常、二種類、すなわち、酵素中の銅と結合、する金属キ
レート剤およびフェネチルアミン類似体に分けられろ。

ローゼンベルグら、「神経化学および神経薬理学におけ
るエッセイ」、第４巻、ユーディムら編、　ジョン・ラ
イレイ・アンド・サンズ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　
ａｔ、、“Ｅｓ５ａｙｓ　ｉｎ　Ｎｅｕｒｏ−ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ”Ｖｏｌ、４．ｅｄ＋ｂｙ　　Ｙｏｕｄｉｍ　ｅｔ
　　ａｌ、、Ｊｏｈｎ〜Ｖｉｌｅｙ　　＆　　５ｏｎｓ
）、　ｌ　　９８０．１７９〜１９２頁およびゴールド
シュタイン、ファーマコロジカル・レビューズ（Ｇ　ｏ
ｌｄｓｔｅｉｎ。

ＰｈａｒＩＩＩａｃｏｌ、　Ｒｅｖ、　）、±８（１）
、７７　（１９６６）はＤＢＨ抑制剤を報告している。

前者は、多くの強力なりＢＨ抑制剤がＤＡの芳香族環に
匹敵する大きさの疎水性側鎖を有しており、フェネチル
アミン類似体の４−ないし６−炭素側鎖の末端ヒドロキ
シル基の導入が強力な抑制剤を生成することを示唆した
と報告している。

公知のＤ　Ｂ　＋４抑制剤として、 （ａ）５−アルキルピコリン酸類［スダら、ケミカル・
アンド・ファーマシューティカル・プリテン（Ｓｕｄａ
　ｅｔ　ａｌ、　、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、ｎｕｌｌ、
）、　Ｉ　７　、２３７７　　（１９６９）、ウメザヮ
ら、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｕｍｅｚａｗ
ａ　ｅｔ　ａｌ、、ＢｉｏｃｈｅｌＭ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）、　１９．３５　　（１９（ｉ
　９）；ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（
Ｈｉｄａｋａ　ｅｔ　ａｌ、。

λ＝Ｉｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．）、９　、　１７２
　　（１９７３）；ミャノら、ケミカル・アンド・ファ
ーマシューティカル・プリテン（Ｍｉｙａｎｏ　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒｍ、　Ｂ　ｕｌｌ、
）。

Ｌ主、２３２８　　（１９７８）、ミヤノら、ヘテロサ
イクルズ（λ（ｉｙａｎｏ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ）、　Ｉ土。

７５５　（１９８０）；クラックストンら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａｘｔ
ｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、）、　３７　。

１７９（１９７６）参照］ （ｂ）ＢＲＬ　８２４２　［クラックストンら、ヨー。

ビアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｃ１ａ
ｘｔｏｎ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｅｕｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒ
ｉａｃｏｌ、）、　３７　。

１７９（１９７Ｇ）参照： （ｃ）　Ｉ−アルキルイミグ′ゾール−２−ヂオール順
二ハンロンら、ライフ・サイエンシス（１−１ａｎｌｏ
ｎ　ｅＬ　　ａｔ。

、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）、↓２，４＋７　　（１９７
３）；フラーら、アトバーンシス・イン・エンザイム・
レギュレーション（Ｆｕｌｌｅｒ　ｅｔ　ａｌ、　、Ａ
ｄｖ、ＥｎｚｙｍｅＲｅｇｕｌ、）、１立、２６７　　
（＋９７（３）参照］（ｄ）！換チオウレアＭ［ジョン
ソンら、ジャーナル・オプ・ファーマコロジー・アンド
・エクスベリメンタル・セラビューティクス（Ｊｏｈｎ
ｓｏｎ　ｅｔａｌ、、　Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｙ、ｐ、　Ｔｈｅｒ、　）、　Ｉ　６８　。

２２９（＋９６９）参照コおよび （ｅ）ベンジルオキシアミンおよびベンジルヒドラジン
［フレベリングら、バイオシミ力・工・バイオフィジカ
・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｉｏ
ｃｈｉｍ。

Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａｃｔａ）、　６４，１２５　（１
９６２）：フレベリングら、バイオシミ力・工・バイオ
フィジカ・アクタ（Ｃｒｅｖｅｌｉｎｇ　ｅｔ　ａｔ、
、　Ｂｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ａｃｔａ）、８，２１５　（１９６２）；パン・デル・
スクートら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスベリメンタル・セラビューティックス（Ｖ
ａｎ　Ｄｅｒ　５ｃｈｏｏｔ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｊ　、
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、１’ｈｅｒ、）、　１４１　、７４　　（１９
６３）：　ブルーム、アンルズ・オブ・ザ・ニューヨー
ク・アカデミ−・オブ・ザイエンス（Ｂｌｏｏｍ、　Ａ
ｎｎ、　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、）、　　１０７，８７８　（１９６３）参照コ
か挙げられる。

明らかなように、ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラジン以外の前記化合物は全てその金属キレート特
性に対する抑制作用に基づいている。イミダゾール−２
−チオールのアルキル誘導体はより強力であり、おそら
く該酵素とのアルキル置換基の非特異的相互作用による
ものと思われる。ベンジルオキシアミンおよびベンジル
ヒドラジンはフェネチルアミン類似体であり、明らかに
拮抗的抑制剤として作用する。

前記化合物の他に、パンティら、イル・ファルマフ・エ
ディズイオーネ・サイエンティフィ力（Ｒｕｎｔｉ　ｅ
ｔ　ａｌ、　、　Ｉ　Ｉ　Ｆａｒｍａｃｏ　Ｅｄ、Ｓｃ
ｉ、）、　３６　。

２６０（１９８０）は、他のフザリン酸誘導体および類
似体がＤ　Ｂ　Ｈを抑制するということを報告している
。これらには、フザリン酸の２倍の抑制活性を有するフ
ェニルピコリン酸、および５−（４−クロロブチル）ピ
クリン酸、およびフザリン酸およびフザリン酸誘導体の
置換アミドおよび５−ブヂロイルビコリン酸、５−アミ
ノピコリン酸および５−ヒドラジノピコリン酸およびそ
れらの誘導体のアミドのようなその他の化合物が挙げら
れる。

ヒダ力ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｈｉｄａ
ｋａ　ｅｔ　ａｌ、　、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｍ
ａｃｏｌｏｇｙ）、　９　。

１７２〜１７７　　（１９７２）は、５−（３，４−ジ
ブロモブチル）ピクリン酸および５−（ジメチルジチオ
カルバモイルメチル）ピクリン酸がＤＢＨ抑制剤である
ことを報告している。

ブピコミドである５−（ｎ−ブチル）ピコリンアミンは
エルにイヒら、「新規な抗高血圧剤」、スペクトラム・
パブリケーションズ（Ｅｈｒｒｅｉｃｈ　ｅｔ　ａｌ、
。

’Ｎｅｗ　ＡｎｔｉｈｙＰｅｒｔｅｎｓｉｖｅ　Ｄｒｕ
ｇｓ’、　ＳｐｅｃｔｒｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ
）、　１９７６．４０　’Ｊ〜４３２頁によって抗高血
圧症活性を有するＤ　Ｂ　Ｈ抑制剤であることか報告さ
れている。

ヨーロッパ特許出願第１２５０３３号には、２位にメル
カプトまたはアルギルチオ基を有する一連のＩ−フェニ
ルおよびｌ−フェニルアルキルイミダゾール化合物が開
示されている。　これらの化合物は、ＤＢＨ抑制活性を
有すると記載されている。

米国特許第４４８７７６１号は、ストレプトベルティシ
リウム（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｖｅｒｔｉｃｉｌｌｉｕｍ）
の殊の発酵ブロスから単離したいくつかのメチルピリジ
ン誘導体を記載している。これらの化合物はＤＢＨ活性
を抑制する。

米国特許第４５３２３３１号は、ＤＢＨ活性を抑制する
種々の１−ベンジル−２−アミノメチルイミダゾール誘
導体を記載しており、これらの誘導体を含有する医薬組
成物およびこれらの誘導体を用い、　Ｄ、ＢＨ活性を抑
制する方法を記載している。

公知のＤＢＨ抑制剤の非特異的で、しばしば、毒性であ
る性質のため、これらの化合物の臨床的用途か排除され
てきた。例えば、フザリン酸は、肝毒性であることか知
ら〆１でいろ。例えば、テラサワろ、ジャパニーズ・サ
ーキュレーション・ジャーナル（Ｔｅｒａｓａｗａ　ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｊ　ａｐａｎ、　Ｃｉｒ、　Ｊ　、）、
　３５．３３９（１９７１）およびその引用文献参照。

おそらく、ピコリン酸構造が多くの金属タンパク質や酵
素と非特異的に相互作用し、認められる種々の副作用を
生じるものと考えられる。

発明の要約 本発明は、Ｄ　１３　Ｈか、置換１−アラルキル−２−
メルカブトイミダゾール−５−カルボン酸および置換ｌ
−アラルキル−２−メルカプトイミダゾール−５−アミ
ノアルキルアミド化合物およびそれらの２−アルキルメ
ルカプト誘導体によって抑制されるという知見に帰する
。これらの化合物は、強力であり、かつ持続性ＤＢＨ抑
制を引き起こす。

本発明の好ましい化合物、および本発明の医薬組成物に
含有される化合物および本発明の方法に用いられる化合
物は、 １−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプト
イミダゾール５−カルボン酸、およびＮ−（２−アミノ
エチル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−
メルカプトイミダゾール−５−カルボキシアミドを包含
する。

本発明のもう一つの態様において、置換１−アラルキル
−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボン酸および
置換ｌ−アラルキル−２−メルカプトイミダゾール−５
−アミノアルキルアミド化合物の製造において有用であ
る新規な中間体が提供されろ。

本発明はまた、有効量の置換！−アラルキルー２−メル
カプトイミグゾール−５−カルボン酸および置換ｌ−ア
ラルキル−２−メルカプトイミダゾール−５−アミノア
ルキルアミド化合物を患者に内用投与することを特徴と
するヒトを包含する哺乳動物においてＤＢＨ活性を抑制
ずろ方法に関する。

本発明の方法に有用である化合物および医薬担体からな
ることを特徴とする医薬組成物もまｆ二、本発明に包含
される。

λ吸へ１敬 ＤＢＨを抑制する本発明の化合物は、式（■）：Ｒ ［式中、ＸはＨｓ　Ｆｓ　Ｃ（１，Ｂｒ、　　ｒ、炭素
数１〜４のアルキル、ＣＮ、Ｎｏ、、Ｓ　Ｏｔ　Ｎ　Ｈ
？、ＣＯＯＨ１ＣＨＯ１炭素数１〜４のアルコキシ、Ｃ
Ｉ−１ｔ　ＯＨＳＣＦ　３．５ＯｔＣ１１３，５ＯｆＣ
Ｆ３らしく（土ｃ　０２　Ｃａ　＋ｉ　ｔａ−＋　（ａ
は１〜５の整数）または可能なその５ｇまでＱ）置換基
のいずれかの組み合わｔ！゛；ｎは０〜５の整数；Ｒは
水素または炭素￥Ｉｌ〜４のアルキル： ルキルＮ　！−１　ｔ　（該アルキルの炭素数１〜４）
を意味するコ で示される化合物またはその医薬上許容される塩らしく
はその水和物である。

本明細書で用いられる「可能なその組み合わせ」なる語
は、化学合成可能で、かつ安定である置換基のいずれか
他の組み合わせを意味する。「炭素数１〜・１のアルキ
ル」なろ語は、ｌないし４個の炭素原子を何する直鎖ま
たは分枝鎖状アルキルを意味する。

式（１）は、Ｒが水素である化合物、すなわち、イミダ
ゾール基が、以下の式： のいずノーかである面記式の化合物の互変異性体を包含
する。

ｎか１でゐる式し）化合物は、次の反応式ＩおよびＨに
おいて示す方法によって、対応するベンズアルデヒドか
ら製造される。出発ベンズアルデヒド類は刊行物に記載
され公知であり、ま几公知方法により容易に製造できる
。反応式■およびＨにおいて、ＸおよびＲは、式（１）
と同じであり、Ｘｌはクロロ、ブロモまたはヨード、お
よびＲ２は炭素数１〜４のアルキルである。

反応式■は、Ｒ１がＯＨである式（１）の化合物の形成
反応を示している。反応式Ｉに従えば、所望の式（１）
の化合物と同じように置換されたベンジルアミン（Ａ）
を、トリアルキルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、または好ましくはトリエチルアミンのごとき塩基の
存在下、好ましくはｘ＋が塩素およびＲ２がメチルであ
るハロ酢酸エステルと反応させ、式（Ｂ）の化合物を得
る。ついで式（Ｂ）の化合物を、炭素数１〜４のアルキ
ルギ酸エステルまたは好ましくはギ酸と、４０〜９５°
Ｃ１好ましくは６５〜７０℃にて加熱することにより、
式（Ｃ）の化合物を製造する。式（Ｃ）の化合物を、炭
素数１〜４のアルキルギ酸エステルおよび炭素数」〜４
のアルコキシドのナトリウム、カリウムまたはリチウム
塩、好ましくはナトリウムメトキンドのごとき強塩基で
処理し、式（Ｄ）の化合物を得る。ついで式（Ｄ）の化
合物を、酸性チオシアネートと反応させることによって
、式（Ｅ）の化合物を合成する。式（Ｅ）の化合物を、
強酸または塩基好ましくは水酸化ナトリウムと共に加熱
し、Ｒ１がＯＨの式（１）の化合物である式（Ｆ）の化
合物を得る。

ｎｈ＜０である式（Ｉ）の化合物は、出発ベンジルアミ
ン類を、公知で容易に入手可能な置換アニリン類に置き
換え、反応式１に従うことで製造できる。同様に、ｎが
２ないし５である式（Ｉ）の化合物は、該ベンジルアミ
ン類を、公知で容易に入手しうる置換フェニルアルキル
アミン類（該アルキルの炭素数２〜５）で置き換えるこ
とによって製造されろ。

反応式■ エチルアミン （Ｆ） Ｒ ■窟σ２α２ＮＨ２ （Ｈ） 反応式■は、反応式Ｉに従って調製したＲ１．か０１１
である式（１）の化合物からのＲ１がＮＨ−炭素数１〜
４のアルキル−Ｎ　Ｈｔである式（Ｉ）の化合物の合成
の概要を示している。反応式Ｈによれば、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドおよびジシクロへキシルカルボジイミ
ドを不活性有機溶媒、好ましくは、テトラヒドロフラン
中の（Ｆ）の化合物に加え、ついでｔ−ブチルオキシア
ミドエチルアミンを加えて式（Ｇ）の化合物を調製する
。式（Ｇ）の化合物を塩酸、臭化水素酸、酢酸または、
好ましくは、ギ酸のような強酸で処理してＲＩがＮ　Ｈ
ＣＨｔ　ＣＨ！　Ｎ　Ｈｔである式（１）の化合物であ
る式（Ｈ）の化合物を得る。Ｒ１が他のＮ　Ｈ−炭素数
１〜４のアルキル−Ｎ　Ｈｔである式（Ｉ）の化合物は
、ｔ−ブチルオキシアミドエチルアミンを適当なｔ−ブ
チルオキシアミド−炭素数１〜４のアルキルアミンに代
えることにより反応式■を用いて調製される。

Ｒが炭素数１〜４のアルキルである本発明の化合物は、
対応するＲが水素である式（１）の化合物を例えば、公
知の方法によりメタノール中ヨウ化メチルでアルキル化
することにより調製されろ。

適当な溶媒中、臭化メチルまｆコは塩化メチルのような
池のハロゲン化アルキルをヨウ化メ千ルと代替し得る。

ざらに、Ｒかメチル以外のアルキル基である化合物は、
対応する式（１）の化合物とヨウ化ブヂルのようなハロ
ゲン化アルキルを適当な溶媒中で反応させることにより
調製され、所望の本発明の化合物を得る。

本発明の式（１）の化合物を調製する際に、式＝［式中
、Ｘ、ｎおよびＲ′は前記と同意義であるコで示される
新規な中間体化合物を合成しｆ為Ｎ）ＫＩＸ：（α３）
３ ［式中、Ｘ、ｎおよびＲは面記と同意義であるって示さ
れる中間体ら合成した。

本発明の化合物の医薬上許容される酸付加塩は、適当な
場合、強いまたは中程度の強さの有機または無機酸によ
り公知方法によって形成される。例えば、塩基をエタノ
ールのごとき水混和性溶媒中で、無機または有機酸と反
応させ、溶媒を除去することによって塩を単離させる。

別法として、核酸がエチルエーテルまたはクロロホルム
のごとき水混和性溶媒中に可溶である場合、塩基を加え
た際、所望の塩を直接分離するか、または溶媒を除去す
ることによって単離する。本発明に包含される塩の例と
しては、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、シュウ酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、キニン酸塩および硝酸塩
が挙げられる。

本発明の化合物の医薬上許容される塩は、また、適当な
場合、強いまたは中程度の強さの塩基により公知の方法
によって形成される。そのような塩としては、ナトリウ
ム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩、トリアルキルアミン塩、ジアルキルアミン塩
、アルキルアミン塩、アンモニウム塩およびトリヒドロ
キシメチルアミン塩が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物はＤＢＨ活性を抑制するので、該化合
物は、利尿剤、ナトリウム利尿剤、強心剤、抗高血圧剤
および血管拡張剤ならびに抗潰よう発生剤および抗パー
キンソン症剤としての治療的有用性を育する。ＤＢＨの
存在下、チラミンのオクトパミンへの変換を検定する標
準的操作によって、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｄ　Ｂ　Ｈ抑制
について試験した本発明の化合物を、第１表に示す。ジ
ェイ・ジェイ・ピサノら、バイオヒミカ・工・バイオフ
ィジカ・アクタ（Ｊ。

Ｊ　、　Ｐ　１ｓａｎｏ、ｅｔ　ａｌ、　、　Ｂ　ｉｏ
ｃｈｉｍ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ）、４３．５
６６〜５６８（１９６０）。オクトバミンは、過ヨウ素
酸ナトリウムでｐ−ヒドロキシベンズアルデヒドに酸化
した後、３３０ｎｍにおける分光光度法による吸光度を
測定することによって検定した。第１表において、抑制
を、ＤＢＨ活性が半分になる化合物のモル濃度（ｔＣＳ
。）で示す。この試験によって、フザリン酸は、０．８
μＭのＩＣ６゜を有することが見出された。

第　　１　　表 化合物　　　　　　　　　ＤＢＨｒｃ、。

１−（３，５−ジフルオロ　　１，０ｘｌＯ−’Ｍベン
ジル）−２−メルカプ トイミダゾール−５−カル ボン酸 Ｎ−（２−アミノエチル）−３，４ｘｌＯ−’Ｍ１−（
３，５−ジフルオロベ ンジル）−２−メルカプト イミダゾール−５−カルボ キサミド・ギ酸塩 さらに、自然発生高血圧症ラットを、５０ｘｇ／ｋｇの
腹腔内投与量にて、Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（
３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダ
ゾール−５−カルボキサミド・ギ酸塩の懸濁液または溶
液で処理し、尾部動脈中に内在するカニユーレを用いて
２６０分間、平均動脈血圧をモニターした。ビヒクル処
理しｊ二対照と比較した場合、本発明の化合物で処理し
た動物は、処理後３０分以内に、有色な血圧低下を示し
、かつ、モニターを終了した時も依然として血圧は低下
したままであった。

式（Ｉ）の化合物は、カプセル剤、錠剤または注射調製
物のごとき都合のよい医薬投与形に処方できる。固体ま
たは液体医薬担体を用いることらできる。固体担体には
、澱粉、乳糖、硫酸カルシウムニ水和物、白陶土、ショ
糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ス
テアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が包含され
る。液体担体には、シロップ、ビーナツツ油、オリーブ
油、生理食塩水および水が包含される。同様に、担体あ
るいは希釈剤には、モノステアリン酸グリセリルまたは
ジステアリン酸グリセリルの単独またはワックスとの併
用のようないずれの徐放性物質も包含される。固体担体
の量は広範に変化させることができろが、好ましくは、
投与単位当たり約２５ｙ〜約１ｇである。液体担体を用
いる場合、該調製物は、シロップ、エリキシル、エマル
ジョン、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅
菌注射液または水性らしくは非水性懸濁液の形である。

医薬組成物は、所望の経口または非経口製品を得るのに
適した成分を、混合、顆粒化および、要すれば、錠剤用
に圧縮化するか、または混合、充填および溶解すること
を包含する通常の製剤化技術に従って製造される。

ヒトを包含する哺乳動物におけるＤＢＨ活性を抑制する
本発明の方法は、かかる抑制を必要とする患者に、ＤＢ
Ｈ抑制有効量の式（Ｉ）の化合物を内用投与することか
らなる。

前記の医薬投与単位における本発明の式（１）の化合物
の用量は、活性化合物の０．１−１０１−１Ｏ０ｉ、好
ましくは、０．１〜５０ｚｇ／ｋｇの範囲から選択した
有効、かつ、非毒性量である。該選択した用量を、ＤＢ
Ｈ抑制の必要なヒト患者に１日当たり、１〜６回、経口
的、経直腸的、注射または連続的注入により投与する。

ヒト投与についての経口投与単位は、好ましくは、１〜
５００巧の活性化合物を含有する。より低用量を用いろ
経口投与が好ましい。かしながら、患者に安全で、都合
のよい場合には、より高用蛍で経口投与を用いることら
できる。

火鬼舛 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ｌ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプト
イミダゾール−５−カルボン酸 ｉ）３．５−ジフルオロベンジルアミンラネーニッケル
のメタノール中スラリーを３゜５−ジフルオロベンゾニ
トリル＋　２．０ｇ（０，ｏ　８６３モル）のアンモニ
ア飽和メタノール１００ｘ（溶液に加え、該混合物を５
０ボンド圧にて２．５時間水素化した。溶液を触媒から
デカンテーションし、該触媒をメタノールで４回洗浄し
、デカンテーションした。合したデカンテーション溶媒
を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、ＩＮ塩酸５０
ｘＱで２回抽出した。該酸性溶液を１０％水酸化ナトリ
ウムで塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出した。該酢酸
エチルを水洗し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を除去して３．５−ジフルオロベンジルアミ
ンを油状物として１２゜３ｇ（１００％）得た。

１ｉ）Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）グリシンメ
チルエステル 前述のごとく調製した３、５−ジフルオロベンジルアミ
ン（１２，３９，０，０８６３モル）、クロロ酢酸メチ
ル（７，６村、０．０８６３モル）およびトリエチルア
ミン（１２，０ｍ１２．０．０８６３モル）の乾燥ジメ
ヂルホルムアド（８５ｘ（り中溶液を６０℃で３時間加
熱した。混合物を同体積のエーテルで希釈し、トリエチ
ルアミン塩酸塩を濾過し几。

シ戸液を真空下で濃縮し、得られた油を酢酸エチルでト
リチュレートし、次いで少量の残油から溶液をデカンテ
ーションした。溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ）によって精製し、ヘキサン−
酢酸エチル（７０：３　ｏ）で溶離してＮ−（３，５−
ジフルオロベンジル）グリシンメチルエステルを油（７
，６１９、収率４１％）として得た。

１ｉｉ）Ｎ−ホルミル−（３，５−ジフルオロベンジル
）グリシンメチルエステル ｉｉり述のこ゛と＜調製しｊ：Ｎ−３，５−（ジフルオ
ロヘンシル）グリシンメチルエステル（７，６１１１，
０゜０３５２モル）およびギ酸（１，３３肩Ｃ，０，０
３５２モル）からなる溶液を２．５時間水を共沸除去し
ながらキシレン（６０，ｗ１２）中で還流下、加熱を行
い、次いで溶媒を真空下で除去してＮ−ホルミル−（３
，５−ジフルオロベンジル）グリシンメチルエステルを
浦（８，５０ｇ、収率９９％）として得た。

１ｖ）ｌ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メル
カプトイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル メタノール（１，５４パｇ、０．０３８１モル）をナト
リウム（０，８７６９，０，０３８１モル）の乾燥テト
ラヒドロフラン中懸濁液に添加し、混合物を３０分攪拌
した。前述のごとく調製したＮ−ホルミル−（３，５−
ジフルオロベンジル）グリシンメチルエステル（ｓ、ｓ
ｏｇ、０．０３４９モル）のギ酸メチル（６，５７ｙｔ
Ｑ、　０．１０７モル）中溶液を１０〜１５℃で冷却し
ながらナトリウムメトキシド溶液に滴下し、得られた混
合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残
渣をｌ００ｍ＋７の水−メタノール（１：Ｉ）で希釈し
た。溶液を活性炭素で処理し、シ濾過して水冷した。塩
酸（１２Ｎ、６　、４　Ｋ１２）およびチオシアン酸カ
リウム（４，２５ｇ、０．０４３７モル）の最小量の水
中溶液を添加し、得られた溶液を６５〜７０℃で２４時
間加熱した。

該溶液を活性炭素で処理し、シ濾過し、沈澱か生じるま
で溶媒を真空下で除去した。混合物を水冷し、生成物を
濾過し、次いでメタノール−水からなる混合物で洗浄し
た。生成物をエタノールでトリチュレートし、１過、乾
燥してＩ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メル
カプトイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル、
融点：　１７７〜１７８°Ｃ（６，７５ｇ、収率６８％
）を得た。

Ｖ）１−３．５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプ
トイミダゾール−５−カルボン酸水酸化ナトリウム（２
，７０９，０，６７４モル）の水（１１０１１２）中溶
液を前述のごとく調製した１−（３，５−ジフルオロベ
ンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボン
酸メチルエステル（Ｇ、３９９．０．０２２５モル）に
添加し、得られた溶液を２時間攪拌した。溶液を水冷し
、３Ｎの塩酸でｐＨ２まで酸性化し、次いで生成物をシ
濾過、乾燥した。生成物をエタノール−水から再結晶化
し、乾燥してＩ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２
−メルカプトイミダゾール−５−カルボン酸、融点：２
４０〜２４１’Ｃ（５，６Ｇｇ、収率９３％）を得ｎ０ 実施例２ Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジフルオロ
ベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボ
キサミド １）Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニルアミノエチル）−
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプト
イミダゾール−５−カルボキサミド実施例１で調製した
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプト
イミダゾール−５−カルボン酸（１，９０９，７，０２
ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｉ＆）中溶液に
対し、Ｎ−ヒドロキシスクンンイミド（０，８８８９，
７，７２ミリモル）を添加し、次いでジシクロへキシル
カルボッイミド（１，４５９，７，０２ミリモル）のテ
トラヒドロフラン（２５ｆｆ１２）中溶液を滴下した。

ｔ−ブチロキシエイドエチルアミン塩酸塩（１，３Ｂ９
．７゜０２ミリモル）およびトリエチルアミン（２，９
４ｍＱ、２１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５０ｘ
（２）中溶液を分けて添加し、混合物を２時間攪拌した
。

反応混合物をＩ過し、溶媒を真空下で除去した。

残渣を酢酸エチル中に溶解、シ濾過し、Ｉ液を水、希塩
酸、５％の炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し
た。溶液を乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた
油をエーテルでトリチュレートし、生成物を１過、乾燥
してＮ−（ｔ−ブチロキジカルボニルアミノエチル”）
−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプ
トイミダゾール−５−カルボキサミド、融点＝　１７８
〜１７９９Ｃ（１，８４ｇ、収率６４％）を得た。

１ｉ）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジフ
ルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−
カルボキサミド、ギ酸エステル前述のごと＜Ｊ！］ｌＩ
’ＪしたＮ−（ｔ−ブチロキンカルボニルアミノエチル
）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカ
プトイミダゾール−５−カルボキサミド（１，２９９，
３，１３ミリモル）の９８％ギ酸（４０ｄ）中溶液をア
ルゴン雰囲気下で３時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し
た。得みれた油をエーテルでトリチュレートし、生成物
をＩ過、乾燥してＮ−（２−アミノエチル）−１−（３
゜５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾ
ール−５−カルボキサミド、ギ酸エステル、融点＝　１
９５〜１９６℃（０，６３０９、収率５６％）を得た。

実施例３ ｌ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチルメル
カプトイミダゾール−５−カルボン酸実施例１で調製し
た１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプ
トイミダゾール−５−カルボン酸を、標準的な技術によ
りヨウ化メチルおよびメタノール中のナトリウムメトキ
シドと反応さ仕、Ｉ−（３，５−ジフルオロベンジル）
−２−メヂルメルカプトイミダゾールー５−カルボン酸
を得た。

実施例４ ｌ−（３，５−ジフルオロフェニル−３−プロピル）−
２−メルカプトイミダゾール−５−カルボン酸 ３．５−ジフルオロベンジルニトリルを３．５−ジフル
オロフェニル−３−プロピルニトリルに代え、実施例１
の方法にて、Ｉ−（３，５−ジフルオロフェニル−３−
プロピル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボ
ン酸を得る。

実施例５ ｌ−（３−メトキシベンジル）−２−メルカプトイミダ
ゾール−５−カルボン酸 ３．５．ジフルオロベンゾニトリルを３−メトキシベン
ゾニトリルに代え、実施例１の方法にて、１−（３−メ
トキシベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−
カルボン酸を得る。

実施例６ ｌ−（３−ヒドロキシメチルベンジル）−２−メルカプ
Ｉ・イミダゾール−５−カルボン酸３．５−ジフルオロ
ベンゾニトリルを５−ヒドロキシベンゾニトリルに代え
、実施例１の方法にて、１−（５−ヒドロキシメチルベ
ンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボン
酸を得る。

実施例７ ｌ−（３−アセトキシベンジル）−２−メルカプトイミ
ダゾール−５−カルボン酸 ３．５−ジフルオロベンゾニトリルを３−アセトキシベ
ンゾニトリルに代え、実施例１の方法にて、１−（３−
アセトキシベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−
５−カルボン酸を得る。

実施例８ ！−（３−シアノベンジル）−２−メルカプトイミダゾ
ール−５−カルボン酸 ３．５−ジフルオロベンゾニトリルを３−シアノベンゾ
ニトリルに代え、実施例！の方法にて、１−（３−シア
ノベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カル
ボン酸を得る。

実施例９ Ｎ−（２−アミノ−ｎ−ブチル）−１−（３，５−ジフ
ルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−
カルボキサミド ｔ−ブチロキシアミドエチルアミンを２−（ｔ−ブチロ
キシカルボニルアミノ）−ｎ−ブチルアミンに代え、実
施例２の方法にて、Ｎ−（２−アミノ−ｎ−ブチル）−
１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプト
イミダゾール−５−カルボキサミドを得る。

実施例１０ 本発明の化合物を投与する経口投与形は、以下の第３表
に示す割合の成分を、スクリーンし、混合し、ハードゼ
ラチンカプセルに充填することによって得られろ。

第３表 成分　　　　　　　重量 １−（３，５−ジフルオロベンジル）−５０ス９２−メ
ルカプトイミダゾール−５− カルボン酸 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　５巧ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　７５１９実施例１１ 以下の第４表に示すショ糖、硫酸カルシウムニ水和物お
よび式（＋）の化合物を、示した割合で、１０％ゼラチ
ン溶液と混合し、顆粒状にする。湿式顆粒をスクリーン
し、乾燥し、澱粉、クルクおよびステアリン酸と混合し
、スクリーンして錠剤に圧縮する。

第　　４　　表 成分　　　　　　−重量 Ｎ−（２−アミノエチル月−１００１０Ｏｘ、５−ジフ
ルオロベンジル）− ２−メルカプトイミダゾール−５− カルボキサミド、ギ酸塩 硫酸カルシウムニ水和物　　　　　　１５０Ｂシヨ糖　
　　　　　　　　　　　　　２０Ｍｇ澱粉　　　　　　
　　　　　　　　　　１０ｘｇタルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　５π２ステアリン酸　　　　　　　
　　　　　　　３３１９実施例１２ Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジフルオロ
ベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボ
キサミド、ギ酸塩７５ｍｇを、標準生理食塩水２５ＪＩ
（！に分散させ、注射用調製物を特徴する 特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポレイ
ション

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
   ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
   Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
   またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋
   ＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み
   合わせ可能な組み合わせ； ｎは０〜５； Ｒは水素または炭素数１〜４個のアルキル；および Ｒ＾１はＯＨまたはＮＨアルキルＮＨ＿２（該アルキル
   の炭素数１〜４）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩または
   その水和物。
2. （２）ｎが１である特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。
3. （３）ＲがＨである特許請求の範囲第（２）項記載の化
   合物。
4. （４）１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メル
   カプトイミダゾール−５−カルボン酸である特許請求の
   範囲第（３）項記載の化合物。
5. （５）Ｎ−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジフ
   ルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−
   カルボキシアミドである特許請求の範囲第（３）項記載
   の化合物。
6. （６）医薬担体および特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物よりなることを特徴とする医薬組成物。
7. （７）該化合物が１−（３，５−ジフルオロベンジル）
   −２−メルカプトイミダゾール−５−カルボン酸である
   特許請求の範囲第（６）項記載の組成物。
8. （８）該化合物がＮ−（２−アミノエチル）−１−（３
   ，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプトイミダゾ
   ール−５−カルボキシアミドである特許請求の範囲第（
   ６）項記載の組成物。
9. （９）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
   ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
   Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
   Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
   またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋
   ＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み
   合わせ可能な組み合わせ； Ｒ＾２は炭素数１〜４個のアルキル；およびｎは０〜５
   を意味する］ で示される化合物。
10. （１０）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２、ＣＦ＿３
    、またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿
    ＋＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組
    み合わせ可能な組み合わせ； Ｒは水素または炭素数１〜４個のアルキル；および ｎは０〜５を意味する］ で示される化合物。
11. （１１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
    またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋
    ＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み
    合わせ可能な組み合わせ； Ｒ＾２は炭素数１〜４個のアルキル；およびｎは０〜５
    を意味する］ の化合物を酸性チオイソシアネートと反応させ、所望に
    よりかく形成された化合物を塩基で処理することを特徴
    とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
    またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋
    ＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み
    合わせ可能な組み合わせ； ｎは０〜５； Ｒは水素または炭素数１〜４個のアルキル；および Ｒ＾１はＯＨまたはＮＨアルキルＮＨ＿２（該アルキル
    の炭素数１〜４）を意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩または
    その水和物の製法。
12. （１２）製造する該化合物が１−（３，５−ジフルオロ
    ベンジル）−２−メルカプトイミダゾール−５−カルボ
    ン酸である特許請求の範囲第（１１）項記載の製法。
13. （１３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２、
    ＯＨ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３
    、またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿
    ＋＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組
    み合わせ可能な組み合わせ； Ｒは水素または炭素数１〜４個のアルキル；および ｎは０〜５を意味する］ の化合物を酸で処理することを特徴とする式：▲数式、
    化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
    またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋
    ＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み
    合わせ可能な組み合わせ； ｎは０〜５； Ｒは水素または炭素数１〜４個のアルキル；および Ｒ＾１はＯＨまたはＮＨアルキルＮＨ＿２（該アルキル
    の炭素数１〜４）を意味する］ の化合物またはその医薬上許容される塩またはその水和
    物の製法。
14. （１４）製造する該化合物がＮ−（２−アミノエチル）
    −１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メルカプ
    トイミダゾール−５−カルボキシアミドである特許請求
    の範囲第（１３）項記載の製法。
15. （１５）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＸおよびＲ＾２は後記で定義するに同じ］の化
    合物をアルキルギ酸エステル（該アルキルの炭素数１〜
    ４）および塩基で処理することを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
    またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋
    ＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み
    合わせ可能な組み合わせ； Ｒ＾２は炭素数１〜４個のアルキル；およびｎは０〜５
    を意味する］ の化合物の製法。
16. （１６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
    またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＋＿
    １、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み合
    わせ可能な組み合わせ； ｎは０〜５；および Ｒは水素または炭素数１〜４個のアルキル意味する］ の化合物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ジシクロヘ
    キシルカルボジイミドおよびｔ−ブチルオキシアミドエ
    チルアミンと反応させることを特徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ＸはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、炭素数１〜４個のアルキ
    ル、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、ＣＯＯＨ、Ｏ
    Ｈ、ＣＨＯ、炭素数１〜４個のアルコキシ、ＣＨ＿２Ｏ
    Ｈ、ＣＦ＿３、ＳＯ＿２ＣＨ＿３、ＳＯ＿２ＣＦ＿３、
    またはａが１〜５であるＣＯ＿２Ｃ＿ａＨ＿２＿ａ＿＋
    ＿１、あるいは５個までの置換基のそのいずれかの組み
    合わせ可能な組み合わせ； Ｒは水素または炭素数１〜４個のアルキル；および ｎは０〜５を意味する］ の化合物の製法。