JPS6261984A - β−ラクタム化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 （式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基であり、
Ｒ２は普通の保護基Ｒ２で採掘されていることのある官
能基を担持することができる有機基であり、Ｒ３は水素
原子または普通のカルボキシル保護基Ｒ３である） で表される化合物またはその塩を製造するにあたり、 （、）式 〔式中、Ｒ１は前記と同じ意味であり、Ｗは後記式（２
）のチオカルがン酸基で置換することのできる基である
〕 で表される化合物を式 ％式％（） （式中、Ｒ２は前記と同じ意味であシ、２は酸素原子ま
たはイオウ原子である） で表されるチオカルボン酸基を導入する化合物で処理し
、 （ｂ）式 （式中、Ｒ１、Ｒ２および２は前記と同じ意味でらる） で表される得られた化合物を、式 （式中、Ｒ３は普通のカルボキシル保護基である）で表
されるシュウ酸半エステルのアシル基を導入するアシル
化剤で処理し、 （ｃ）式 （式中、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ３および２は前記と同じ意味で
ある） で表される得られた化合物を、三価リンの有機化合物で
処理し、そして （ｄ）式 （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味である
） で表される得られた化合物からオキサリルエステル基（
−Ｃｏ−Ｃｏｏ−Ｒ３）を除去するとともに、所望によ
シ、保護基Ｒ３および（または）基Ｒ２中に存在するこ
とのある保護基Ｒ２を任意の順序で除去してそれらの基
を水素原子で置換し、 そして所望によシ、塩形成性基を含有する式（Ｉ）の得
られた化合物を塩に変え、あるいは得られた塩を遊離化
合物に変えることからなる、前記式（１）で表される化
合物またはその塩の改良された製法に関する。 本発明の改良方法は、多数の驚くべき特徴にある。すな
わち、ヒドロキシル基が保護されていない、式（ＩＩ）
の化合物をチオール化反応（工程ａ）において使用する
と、式（財）の３．４−トランス−化合物がほとんど単
独で生成することは、特に驚くべきことである。現在ま
で、このヒドロキシル基を保護することが常に常法とし
て実施されておシ、しかも、引き続くチオール化工程に
おいて３，４−シス−化合物が副生成物として常に生成
されていた。従って、式（ｎ）および式■の中間体にお
ける１／−ヒドロキシ基を、現在まで通常であったよう
に、他のアシル基またはシリル基で選択的に採掘するこ
とが不必要であること、および、単一工程において、式
（５）の化合物を閉環化に必要なシュウ酸アシル基でア
ゼチジノン窒素において置換し、ならびに同じアシル基
で１′−位置のヒドロキシル基において保護的に置換す
ることは、かなり有利である。 また、中間体として必然的に得られるホスホランがβ−
２クタムーＮ−隣接カルボニルにおいてのみ形成する（
工程Ｃ）こと、および１′−オキサリルエステル基のカ
ルがニル基との理論的に可能な反応が起こらないことは
篤くべきことである。 最後に、本発明の改良方法は、式（至）のシュウ酸半エ
ステルのアシル基を式（■）の中間体から極めて容易に
（すなわち、異性化せずにあるいはベネム環構造に損傷
を与えないで）除去することができ、そして必要に応じ
てかつ反応条件に依存して、他の保護基Ｒ２ｉたはＲ３
であるいは水素原子で置換することができるという、驚
くべき特徴にある。 式（１）のペネム化合物の宿主（ｈｏｓｔ）は公知であ
り、そして置換基Ｒ，，Ｒ２およびＲ５はとくに既知の
意味を有する。 本発明方法によって製造することのできる式（１）の化
合物は、例えば、次の特許明細書に開示されている。 チパーがイギ−（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ）の英国特許第
２．０１３，６７６号、欧州特許第１０９．３６２号、
同第１１０，８２６号、同第１１２，２８３号、同第１
２５．２０８号、同第１２５，２０７号、ベルギー国特
許＠９００，４７７号、欧州特許第１４８，１２８号；
ベーチャム（ｎｏａｃｈａｍ）の欧州特許第４６．３６
３号】プリストルユマイヤーズ（Ｂｒｉｓｔｏ１Ｍｙ＠
ｒｓ）のオランダ国特許第７，９０９，０５５号、同第
７，９０９，０５６号；米国特許第４．２　ｇ　２，１
５０号；ファルミタリア（Ｆａｒｒｎｉ　ｔａｌ　ｌａ
）のベルギー国特許第８８１，８６２号、英国特許第２
，０９７，７８６号、ドイツ国特許第３，３１２，３９
３号、ベルギー国特許第９００，３１６号；ヘキスト（
Ｈｏｅｃｂｓｔ）の欧州特許第６９，３７７号、英国特
許第２，１２２，６１９号、英国特許第２，１４０，８
０７号；メルク（Ｍｅｒｃｈ）の欧州特許第２，２１０
号、欧州特許第７２，０１４号、同第８７，７９２号、
同第１１５，３０８号；ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）の
欧州特許第１３０，０２５号、１’Ｕｇｘ　ａ　２，１
０１号；サンキョーのベルギー国特許第８８９，１５１
号、ドイツ国特許第３，２３１，５９６号；シェリング
・コーポレーション（ＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏｒｐ）の米
国特許第４，４４３，４６３号、ベルギー国特許第８８
１，０１２号、米国特許第４，４２３，０５５号、欧州
特許第３５，１８８号、同第５８，３１７号、米国特許
第４，４３１，６５４号、同第４，４３５，４１２号、
同＊４，４３５，４１３号、同第４，５０３，０６４号
、欧州特許第１０９，０４４号、同第１１８．８７５号
、同第１２３，６５０号、同第１２１．５０２号；ジオ
ツギの欧州特許第１１５，９６９号；スミトモの欧州特
許第７０，２０４号、同第１２６，５８７号；タケダの
欧州特許第６９，３７３号でちる。 これらの特許刊行物中に記載される置換基Ｒ１、Ｒ２お
よびＲ３の定義は本発明の定義に含まれるものとする。 式（１）〜式（■）における置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ６、Ｗおよび２はとくに次の意味を有し、これ
に関連して基および化合物を特定する用語「低級」は、
特記しないかすシ、前記基および化合物が炭素原子１〜
７個好ましくは１〜４個を含有することを意味する。 低級アルキル基としてのＲ１は好ましくはメチル基ちる
いはまたエチル基、プロピル基、イソプロピル基または
ブチル基である。Ｒ１が水素原子または好ましくはメチ
ル基である化合物は好ましい。 Ｒ′２は好ましくは、例えば、ベナム化学において知ら
れている、炭素原子１８個まで好吐しくけ１０個まで最
も好ましくは５個までを含有する有機基であって、Ｒ２
は窒素原子５個まで好ましくは４個までおよび（または
）酸素原子５個まで、好ましくは２個ツで、および（ま
たは）イオウ原子３個まで好ましくけ２個までまたは最
も好ましくは１個を含有することができ、そしてＲ２は
その炭素原子１個を介してならびに窒素原子、酸素原子
、またはイオウ原子を介してベネム環に結合することが
できるものとし、そして例えば非置換または置換の低級
アリファチル基、低級アリファチルオキシ基、低級アリ
ファチルチオ基、シフロアリファチル基、シフロアリフ
ァチルオキシ基、シフロアリファチルチオ基、アリール
基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリール−低
級アリファチル基、アリール−低級アリファチルオキシ
基、アリール−低級アリファチルチオ基、複素環式基、
複素環式オキシ基、複素環式チオ基、複素環式−低級ア
リファチル基、複素環式−低級アリファチルオキシ基、
複素環式−低級アリファチルチオ基、複素環式−低級ア
リファチル基または複素環式チオ−低級アルケニル基で
あシ、前記のシフロアリファチルおよびヘテロサイクリ
ルは飽和または不飽和である。 １゛ノ、薯：′＋＋ 低級アリファチル基は、例えば、低級アルキル基、また
低級アルケニル基であり、そして低級アリファチルオキ
シ基または低級アリファチルチオ基は酸素原子またはイ
オウ原子を介して結合する適当な低級アリールチオ基で
ある。 シフロアリファチル基は、例えばシクロアルキル基また
は不飽和シクロアルキル基例工ばシクロアルケニル基ｔ
たけシクロアルカジェニル基である。シフロアリファチ
ルオキシ基またはシフロアリファチルチオ基は、酸素原
子またはイオウ原子を介して結合する対応するシフロア
リファチル基である。 アリール基は、例えば、適当な一環式あるいはまた多環
式の基、例えば、二環式基好ましくはフェニル基または
ナフチル基である。 アリールオキシ基またはアリールチオ基は、酸素原子ま
たはイオウ原子を介して結合する適当な了り−ル基であ
る。アリール低級アルケニル基、アリール低級アリフ了
チルオキシ基またはアリール−低級アリファチルチオ基
は、例えば、フエニルー低級アルキル基、フェニル−低
級アルコキシ基またはフェニル−低級アルキルチオ基で
ある。 複素環式基、複素環式オキシ基または複素環式チオ基は
好ましくは適当な一環式または多環式、好ましくは一環
式または二環式基あるいはまた三環式基であり、例えば
、窒素原子、酸素原子およびイオウ原子から成る群よシ
選択でｎる少なくとも１つの異種原子を含有する不飽和
または部分的に飽和の一環式５員もしくは６員のへテロ
アリール基、特に環の窒素原子を含有するこの型の基で
あり、そして酸素原子およびイオウ原子から選択される
追加の環の異種原子を含有することができ、例えば、芳
香族性の適当なアザ−、ノアデー、トリアデー、テトラ
アザ−、オキサ−、オキサアゾ−、オキサノアデー、オ
キサトリアザ−、チア−、チアザ−、チアジアゾルまた
はチアトリアゾ環式基あるいは適当なノヒドロ基または
テトラヒドロ基、およびまた不飽和または部分的に飽和
の、例えは、５員もしくは６員のベンゾ、ノベンゾ、ピ
リドまたはピリミド誘導体であることができる。 適当なヘテロアリール基の例は、次の通りである：ピロ
リル基、例えば、２−またば３−一ロリル基、２−まだ
は３−ピロリジニル基、ソアゾニル基、例えば、イミダ
ゾリル基、例えば、１−．２−．４−または５−イミダ
ゾリル基、またはピラゾリル基、例えば、３−または４
−ビラグリル基、トリアゾリル基１例えば、１．２．３
−トリアゾル−４−イル基、Ｌ２，４−　トリアゾル−
５−イル基または１，２．４−　）リアゾル−３−イル
基、例えばＩＨ−または２Ｈ−テトラゾルー５−または
−１−イル基、ビリツル基、例えば２−１３−または４
−ビリゾル基、ノアソニル基、例工ば、ピリミジル基、
例えば、２−１４−または５−ピリミジル基、またはピ
ラノニル基、例えば、２−ピラノニル基、トリアゾニル
基、例えば、１．２．４−　トリアツノ−６−イル基ま
たは１，３．５−トリアノン−２−イル基、フリル基、
例えば、２−まだは３−フリル基、２−または３−テト
ラヒトミフリル基、チェニル基、例えば、２−または３
−チェニル基、オキサシリル基、例えば、２−または４
−オキサシリル基、オキサゾアゾリル基、例えば１゜２
．４−オキサゾアゾリル−３−イル基、１．２゜５−オ
キサジアゾル−３−イル基、１，２．４−オキサゾアゾ
ルー５−イル基または１，３．４−オキサノアゾル−２
−イル基、イソキサゾリル基、例えば、３−イソキサゾ
リル基、チアゾリル基、例えば、２−または４−チアゾ
リル基、チアノアゾリル基、例えば、１，２．４−チア
ジアゾル−３〜イル基、１，２．５−チアノアゾル−３
−イル基、１，２．４−チアノアゾル−５−イル基また
は１，３．４−チアノアゾル−２−イル基、またはイン
チアゾリル基、例えば、３−または４−イソチアグリル
基である。記載した５員および６員のへテロアリール基
はとくに飽和の形であることもできる。このような基の
例は次のと卦りである：ノヒドロイミダゾリル基例えば
、２，３−ノヒドロイミグゾリルー４−イル基、ノヒド
ロビリミノル基、例えば、１，２−ノヒドロピリド〜３
−イル基、ノヒドロビリミノル基、例えば、１゜２−ジ
ヒドロビリミド−４−イル基、ノヒドローおよびテトラ
ヒドロピラジニル基例えば、２．３〜ゾヒドロビラノン
−５−イル基または３．４．５゜６−テトラヒドロビラ
ノン−２−イル基またはノヒドローまたはテトラヒドロ
ピラジニル基例えば、２．３，４．５−テトラヒドロ−
１，２，４−トリアノン−６−イル基である。記載した
ヘテロアリール基の多環式誘導体は、例えば、インド−
ル−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンズイミ
ダゾルー２−イル基、ベンゾピラゾール−３−イル基、
キノリン−２−イル基またはキノリン−４−イル基、ベ
ンゾチアゾール−２−イル基、ベンズオキサゾール−２
−イル基、ピリド［２，３−ｂ：］］ピリドー３−イル
またはピリド（２，３−ｂ）ビリｐ　−４−イル基であ
る。 複素環式−低級アリファチル基、複素環式−低級アリフ
ァチルオキシ基または複素環式−低級アリノアチルチオ
基、複葉環式オキシ〜低級アリ７アチル基または複素環
式チオ−低級アリファチル基は、例えば、低級アルキル
基、低級アルコキシ基または低級アルキルチオ基であり
、前記基は１つまたは２つの複素環式基で置換さ几てお
り、好ましくはその炭素原子の１つを介しであるいは酸
素原子またはイオウ原子を介して結合した前述の複素環
式基の１つで置換さｎており、あるいはその環窒素原子
の１個を介して暗合しておりかつ環異種原子として１〜
４個の窒素原子を含有する、不飽和あるいは部分的に飽
和の一環式５員もしくは６員のヘテロアリール基で置換
さｎている。窒素原子を介して結合する最後に述べた基
は、例えば、イミダゾール−１−イル基、テトラヒドロ
−または４，５−ジヒドロ−イミダゾール−１−イル基
、ピラゾール−１−イル基、１，２．４−）リアグール
ー１−イル基、１，２．３−トリアゾール−１−イル基
、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−２−イル
基、１−ピリソニオ基、１．２−ジヒドロ−１−ピリジ
ル基、１．４−ジヒドロ−１−ピリツル基、１．２−ジ
ヒドロ−ピリミド−１−イル基または１．４−ジヒドロ
−ピリミド−１−イル基である。複素環式基は、また、
酸素原子またはイオウ原子を介して低級脂肪族基に請合
することができる。 上記の有機基Ｒ２は置換されていないか、あるいは次の
置換基から成る群より選択でｎる１または２以上、好ま
しくは１または２あるいはまた３つの、同一もしくは相
異なる置換基で置換さｎていることができる：遊離の、
エーテル化さｎたあるいはエステル化さ詐た（保護さｎ
たものを包含する）ヒドロキシ基例えば、ヒドロヤシ基
、低級アルコキシ基、フェニル−低級アルコキシ基、低
級アルカノイルオキシ基またはハロダン原子；遊離のあ
るいはエーテル化さ詐たメルカプト基例えば、メルカプ
ト基、低級アルキルチオ基またはフェニルチオ基；低級
アルキル基；置換基〔ヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、遊離もしくはエステル化さｎたもしくはアミド化さｎ
たカルボキシ基（例えばカルボキシ基、低級アルコキシ
カルビニル基またはカルバモイル基）、非置換あるいは
Ｎ−低級アルキル化アミノ基（例えばアミノ基、低級ア
ルキルアミノ基またはノー低級アルキルアミノ基）、低
級アルキレンアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、低
級アルコキシカル？ニルアミノ基（こｎは置換さｎてい
ないかあるいはアミノ基および／またはカルボキシ基で
置換されている）、メルカプト基、低級アルキルチオ基
またはスルホ基〕で置換されている低級アルキル基；低
級アルキレン基、非置換あるいは低級アルキル化アザ−
低級アルキレン基、オキサ−、ジオキサ−またはチアー
低級アルキレン基；置換されていないかあるいは置換さ
れた（保護されたものを包含する）アミン基、例えば、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ノー低級アルキルア
ミノ基、低級アルキレンアミノ基、グアニジノ基、カル
バモイルアミノ基、アシルアミノ基例えば低級アルカノ
イルアミノ基または低級アルコキシカルボニルアミノ基
（前記基は置換されていないかあるいはアミノ基および
／またはカルボキシ基で置換さｎている）；遊離のある
いは官能的に変性さｎた（保設さｎたものを包含する）
カルボキシ基またはスルホ基例えばカルボキシ基、エス
テル化カルボキシ基、例えば、低級アルコキシカルボニ
ル基、アミド化カルがキシ基、例えば、カルバモイル基
または置換カルバモイル基、例えば、カルバモイル基ま
たはＮ−モノ−またはＮ、Ｎ−ノー低級アルキル化カル
バモイル基、シアノ基、スルホ基またはスルファモイル
基；フェニル基あるいは置換基〔例えば、低級アルキル
基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
シ基、カルボキシ基および／またはハロダン原子〕で置
換されたフェニル基；シクロアルキル基；ニトロ基、オ
キソ基および／またはオキシド基。 Ｒ２に関連して述べた基およびその置換基は、例えば、
次の意味を有する： 低級アルキル基は、例えば、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチル
基またはｔ−ブチル基、およびまたｎ−インチル基、ｎ
−ヘキシル基またはｎ−ヘプチル基であるが、好ましく
はメチル基またはエチル基である。 低級アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、２
−メチルアリル基、ｎ−ゾロ（ニル基またはインゾロイ
ニル基である。 低級アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基
、ｎ−プロポキシ基、イソブトキシ基、ｎ−ブトキシ基
、イソブトキシ基またはｔ−ブトキシ基ならびにｎ−イ
ンチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基またはｎ−へブ
チルオキシ基である。 低級アルキルチオ基は、例えば、メチルチオ基まだはエ
チルチオ基、およびまたｎ−プロピルチオ基、イソゾロ
ビルチオ基またはｎ−ブチルチオ基である。 シクロアルキル基は好ましくは環員３〜８個、最も好ま
しくは５または６個を含有し、そして、例えば、シクロ
ペンチル基またはシクロヘキシル基、またシクロプロピ
ル基およびシクロヘゲチル基である。シクロアルケニル
基は、例えば、環員５または６個を含有し、そしてシク
ロアルカソエニル基は、例えば、環員６個を含有し、そ
して、例えば、１−１２−または３−シクロヘキセニル
基、１−または２−シクロペンテニル基または１．４−
シクロヘキサジェニル基である。 フェニル−低級アルキル基は、例えば、ベンジル基、１
−フェニルエチル！”！　たは２−フェニルエチル基で
ある。 フェニル−低級アルコキシ基は、例えば、ペンゾルオギ
シ基または１−フェニルエトキシ基である。 低級アルカノイルオキシ基は、例えば、ホルミルオキシ
基、アセトキシ基またはプロピオニルオキシ基である。 ハロダン原子は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子である。 低級アルキルアミノ基は、例えば、メチルアミノ基、エ
チルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソゾロピルア
ミノ基またはｎ−ブチルアミノ基であり、そしてノー低
級アルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノ基、ノ
エチルアミノ基、ジ−ｎ−ゾロピルアミノ基またはジイ
ソゾロビルアミノ基である。 低級アルキレンアミノ基は好ましくは炭素原子４〜６個
を有し、そして、例えば、ピロリツノ基またはピぜリッ
ツ基である。 低級アルカノイルアミノ基は、例えば、ホルミルアミノ
基、アセチルアミノ基またはプロピオニルアミノ基であ
る。 置換されていないかあるいはアミノ基および／まだはカ
ルゼギシ基で置換さｎた低級アルコキシカルブニルアミ
ノ基は、例えば、メトキシカルぎニルアミノ基、エトキ
シカルゲニルアミノ基−またはインプロポキシカルビニ
ルアミノ基、およびまた２−アミノ−２−カルボキシエ
トキシカルビニルアミノ基である。 基Ｒ２の置換基としての低級アルキレン基は、直鎖状ち
るいは分枝鎖状であることができ、そして、例えば、有
機基Ｒ２の２個の隣位の炭素原子および／または異種原
子を炭素原子３〜５個で結合する。 このような基は、例えば、’　＋　３−　テＯＬＪ’　
し、　ｙ基、１．４−ブチレン基、】−または２−メチ
ル−１゜３−プロピレン基または２，２−ツメチル−１
゜３−プロピレン基である。 非丙僕のあるいはアルギル化さｎたアザー低級アルキレ
ン基、オキサ−低級アルキレン基、ノオキ←低級アルキ
レン基またはチアー低級アルキレン基は好ましくは直鎖
状であるが、また分枝鎖状であることができ、そして、
例えば、有機基Ｒ２中の隣位の炭素原子および／または
異種原子を炭素原子３〜５個で結合する。このような基
の例は、１−または２−アザ−１，３−プロピレン基、
１−アゾ−１，４−ブチレン基、１−メチル−１−アザ
−１１−エチル−１−アザ−１２−メチル−２−アゾ−
または２−エチル−２−アザ−１，３−プロピレン基ま
たは１−メチル−１−アゾ−または２−メチル−２−ア
ゾ−１，４−ブチレン基、およびまた１−オキサ−１１
，３−ジオキサ−，１−チア−または１，３−ジチア−
１，３−プロピレン基、または１−オキサ−１１，４−
ノオキサー、１−チア−または１　、４−・ジチア−１
，４−ブチレン基である。 Ｎ−モノー低級アルキル化カルバモイル基は、例えば、
Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチル力・ルバモイル
基’！たｕＮ−ｆロビルカルパモイル基である。Ｎ、Ｎ
−ノー低級アルキル化カルパモイル基は、例えば、Ｎ、
Ｎ−ツメチルカルバモイル基またはＮ、Ｎ−ノエチルカ
ルパモイル基である。 低級アルカノイル基は、例えば、ホルミル基、アセチル
基またはプロピオニル基でらり、低級アルケノイル基は
、例えば、アクリロイル基であり、シクロアルカノイル
基は炭素原子５〜７個を含有し、そして、例えば、シク
ロヘキサノイル基であり、そしてフェニル−低級アルカ
ノイル基は、例ｊば、フェニルアセチル基である。 低級アルコキシスルホニル基は、例えば、メトキシスル
ホニル基またはエトキシスルホニル基である。 アミノ基およびカルブキシ基で置換さｎうる低級アルコ
キシカルボニル基は、例えば、メタンスルホニル基、エ
トキシカルボニル４、ｎ　−テロボキシカル好？ニル基
または２−アミノ−２−カル？キシエトキ７カルボニル
基である。 以下金白 低級アルキルチオカルバモイル基は、例えば、メチルチ
オカルバモイル基またはエチルチオカルバモイル基であ
る。 低級アルカンスルホニル基は、例えば、メタンスルホニ
ル基、エタンスルホニルＪ！−またはプロパンスルホニ
ル基ｆある。 適当な低級脂肪族基Ｒ２は、例えば、低級アルキル基、
例えば、メチル基、エチル基、インプロピル基、イソブ
チル基または５ｅｅ−ブチル基、あるいは置換基〔ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基またはエ
トキシ基、低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオ
キシ基、）・ログン原子例えば、塩素原子または臭素原
子、メルカプト基、低級アルキルチオ基例えばメチルチ
オ基、アミン基、低級アルキルアミノ基例えばメチルア
ミノ基またはエチルアミン基、ノー低級アルキルアミノ
基例えばジメチルアミノ基、グアニジノ基、ホルムアミ
ジノ基、低級アルカノイルアミノ基例えばアセチルアミ
ノ基、低級アルコキシカルざニルアミノ例えばエトキシ
カルボニルアミノ基（こ７″Ｌ、はアミノ基およびカル
ブキシ基で置換さｎている）、例えば２−アミノ−２−
カルビキシエトキシカルボニルアミノ基、カルブキシ基
、低級アルコキシカルブニル基例えば、メトキシ−また
はエトキシカルボニル基、カルバモイル基、スルホ基、
スルファモイル基および／またはオキソ基〕で置換さｎ
ている低級アルキル基、好ましくはメチル４瓢エチル基
、ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基である。このよう
な低級脂肪族基Ｒ２の典型的な代表例は、次の通りであ
る：例えば、メチル基、インプロピル基、イソブチル基
、５ｅｅ−ブチル基、ブチル基、ヒドロキシメチル基、
１−または２−ヒドロキシエチル某、メルカプトメチル
基、２−メチルチオエチル基、アミノメチル基、１−ま
たは２−アミノエチル基％　１−１２−または３−アミ
ノプロピル基、１−．２−またｔ／ｉ３−アミノブチル
基、グアニノルメチル基、１−捷たば２−グアニジルエ
チル基、１−．２−４たは３−グアニジルゾロビル−７
＋（、ホルムアミジノメチル基、ホルムアミジノ−１−
捷たけ−２−エチル基捷たはホルムアミジノ−１−、−
２−または−３−プロピル基、カルゲキシメチル基、カ
ルバモイルメチル、ｌ、２１Ｊル？キシエチル基、２−
カルバモイルエチル基、カルバモイルオキシメチル基、
１−。 ２−または３−カルバモイルオキシプロピル基、カルブ
キシ基または低級アルコキシカルＲニル基例えばメトキ
シ力ルゲニル基。 アリール−低級アルケニル基Ｒ２は、例えば、非置換あ
るいは置換のフェニル−低級アルキル基、好ましくはフ
ェニルメチル基またはフェニルエチル基であり、ここで
ｔｉｔ換基は、例えば、低級アルキル基例えばメチル基
、ニトロ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基例えばメ
トキシ基またはエトキシ基、カルブキシ基および／また
はハロダン原子例えば塩素原子である。 適当なシフロアリファチル基Ｒ２は、例えば、シクロア
ルケニル基例えば１−または２−シクロへキセニル基、
または好ましくはシクロヘキサジェニル基例、ｔば１，
４−シクロアルカノイル基である。 アリール基Ｒ２け１例えば、フェニルまたは好ましくは
置換されたフェニルであり、ここで置換基は次の置換基
から成る群より選択される１つあるいはまた２つである
：すなわち、アミノ基、低級アルキルアミノ基例えばメ
チル−またはエチルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ
基、ジメチルアミン基、低級アルキル基例えばメチル基
、アミン低級アルキル基例えば２−アミノエチル基、低
級アルキルアミノ−低級アルキル基例えば２−メチルア
ミノエチル基、低級アルコキシカルボニルアミン−低級
アルキル基（この置換基はアミノ基およびカルボキシ基
で置換されている）例えば２−（２−アミノ−２−カル
？キシエトキシカルボニルアミノ）エチル基、低級アル
コキシカルボニルアミノ基（この置換基はアミン基およ
びカルボキシ基で置換さ扛ている）例えば２−アミノ−
２−カルボキシエトキシカルボニルアミ７基、ニド０基
、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基例えばメトキシ基ま
たはエトキシ基、ノ１０デン原子例えば、塩素原子また
は臭素原子およびカルボキシ基。 複素環式基Ｒ２は好ましくは次の通りである：ピロリル
基またはジヒドロピロリル基（これらの基は置換されて
いないかあるいは１例えば低級アルキル基で置換さ１て
いる）例えば１−メチル−２−ピロリル基または４，５
−ジヒドロ−３−ピロリル基：ピロリジル基またはオキ
ソ−Ｉｌｌ［換ピロリジル基１例えば、２−または３−
ピロリジル基ｔたは２−オキソ−３−またＶｉ２−オキ
ソ−５−ピロリ・ゾル基、ジアゾリル基（これらの基は
置換されていないかあるいは１例えば、カルボキシ基、
低級アルキル基、アミノ低級アルキル基またはアミン基
で置換されている）例えばイミダゾリル基またはピラゾ
リル基例えば１−．２−．４−または５゛−イミダゾリ
ル基、４−または５−メチル−１−イミダゾール基また
は４．５−ジメチル−１−イミダゾール基または２−ア
ミノ−４−イミダゾリル基、または３−ピラゾリル基ニ
トリアゾリル基（これは、置換さｎていないかあるいは
、例えば、低級アルキル基、アミン基、カルボキシ−低
級アルキル基および／またはフェニル基で置換されてい
る）例えばＩＩ（−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ル基、ＩＦ（−１，２，４−トリアゾール−３−イル基
または１ｒ（−１，２，４−）リアゾール−５−イル基
、例えば、対応する非置換の基、ｌ−メチル−ＩＨ〜１
，２．３−トリアゾール−４−イル基、５−メチル−甘
たは５−アミノ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル俵、３−メチル−１−フェニル−ＩＨ−１，２゜
４−トリアゾール−５−イル基、捷たは５−カルゼキシ
メチルー捷たは５〜フェニル〜ＩＨ−１゜２．４−トリ
アゾール−３−イル基；テトラゾリル基（こｎば、置換
されていないかあるいは、例えば、低級アルキル基、カ
ル日？キシー低級アルキル基、スルホ−低級アルキル基
、ノー低級アルキルアミノ−低級アルキル基で置換さ几
ているかあるいは、ハロゲン原子のような置換基を有す
ることができるフェニル基で１６喚されている）例えば
ＩＨ−テトラゾール−１−イル基、ＩＨ−または２Ｈ−
テトラゾール−５−イル基例えばｌ　Ｈ−テトラゾール
−１−イル基、ＩＨ−テトラゾール−５−イル基、１−
カルボキシメチルー、　　１−（２−カルボキシエチル
）−，１−（２−スルホエチル）−１ｌ−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−またはｌ−フェニル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル基、チアゾリル基（例えば％２−また
は４−チアゾリル基）またはイソチアゾリル基（例えば
、３−インチアゾリル基）〔こｎらは置換されていなＡ
かあるいは、例えば、低級アルキル基またはアミノ基で
置換さルている〕例えば２−１４−または５−チアゾリ
ル基、４−メチル−５−または５−メチル−４−チアゾ
リル基、２−アミノ−４−チアゾリル基、２−アミノ−
４−メチル−５−チアゾリル基、４，５−ジメチル−２
−チアゾリル基または３−イソチアゾリル基；チアジア
ゾリル基（これは置換されていないかあるいは１例えば
、低級アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基または低級
アルキルアミノ基で置換されている）例えば、１，２．
５−チアジアゾール−３−イル基、１．３．４−チアノ
アゾール−２−イル基、１゜２．４−チアジアゾール−
３−イル基、または１．２．４−チアジアゾール−５−
イル基、例えば、対応する非置換の基、また５−メチル
−捷たは５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２
−イル基、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−
５−イル基、５−アミノ−または５−メチルアミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル基または４−ヒド
ロキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル基、オ
キサシリル基またはイソキサゾリル基（こｎらは置換さ
れていないかあるいは、例えば、アミノ基、低級アルキ
ル基および／またはフェニル基によって置換されている
）例えば２−または４−オキサシリル基または３−イン
キサゾリル基、例えば、対応する非置換の基、およびま
た４−メチル−２−オキサシリル基、４．５−ジフェニ
ル−２−オキサシリル基、２−アミノ−４−オキサシリ
ル基または５−メチル−３−イソキサゾリル基ニオキサ
ジアゾリル基〔これは置換されていないかあるいは、例
えば低級アルキル基、アミン基またはフェニル基（フェ
ニル基は、例えば、ニトロ基で置換さｎていても工い）
で置換されている〕例えば１，２．４−オキサゾール−
５−イル基、１，２．４−オキサゾール−３−イル基ま
たは１，３．４−オキサゾール−２−イル基、例えば、
対応する非置換の基：およびまた５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル基、５−フェニル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル基または５−（
４−ニトロフェニル）−１，３，４−オキサシアソー　
ルー２−イル基、フリル基またはチェニル基（これらは
置換されていないかあるいは、例えば、ハロゲン原子低
級アルキル基またはアミノ−低級アルキル基で置換され
ている）例えば、２−または３−フリル基または２−ま
たは３−チェニＡ４、例えば、対応する非置換の基、５
−メチル−または５−アミノメチル−２−フリル基、ま
たは５−アミノメチル−２−チェニル基、オキソ基で置
換さｎたテトラヒドロフリル基、例えば、２−オキソテ
トラヒドロフルー５−イル基、ピリジル基（これは置換
されていないかあるいは、例えばヒドロキシ基、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、アミン基および／またはオキ
シド基で置換されている）例えば２−２３−または４−
ピリジル基、例えば、対応する非置換の基、１−オキシ
ド−２−ピリジル基または４−クロロ−１−オキシド−
２−ピリジル基、または１，２−ジヒドロピロルノル基
（これは置換さｎていないかあるいは、例えば、低級ア
ルキル基、アミン基、ジー低級アルキルアミノ基、オキ
ソ基および／またはカルボキシ基で置換されている）例
えば１，２−ジヒドロ−４−ピリミジル基、例えば、２
−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジル基または
６−メチル−１５−メチル−１６−アミノ−１６−シメ
チルアミノー、５−カルボキシ基またば６−カルボキシ
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリミジル基。 以下金白 複素環式低級脂肪族基Ｒ２の例は、次の通りである：非
置換または置換の複素環式メチル基、複素環式エチル基
または複素環式ゾロピル基、例えば、−コル−１−イル
メチル基またはジヒドロピロル−１−イルメチル基であ
シ、前記基は置換されていないかあるいは、低級アルキ
ル基またはハロゲン原子で置換されているものとし、そ
して、例えば、ピロル−１−イルメチル基、３−メチル
ピロル−１−イルメチル基、３．４−ジクロロピロル−
１−メチル基、２．３−または２．５−ジヒドロピロル
−１−イルメチル基、置換されていないかあるいはオキ
ソ置換されているピロリジルメチル基、例えば、２−ま
たは３−ピロリジルメチル基または２−オキソ−３−ピ
ロリジルメチル基またば２−オキソ−５−ピロリジルメ
チル基、ジアゾリルメチル基、例えば、イミダゾール−
１−イルメチル基、イミダゾール−４−イルメチル基ま
たはピラゾール−１−イルメチル基であシ、前記基は置
換されていないかあるいは、例えば、低級アルキル基で
置換さｎているものとする；トリアゾリルメチル基、例
えば、ＩＨ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチ
ル基、１）Ｉ−１、２。 ４−トリアゾール−１−イルメチル基またはＩＨ−１，
２，４−）リアゾール−３−イルメチル基であり、前記
基は置換されていない空あるいは、例えば、低級アルキ
ル基、カルボキシ−低級アルキル基、アミノ基および／
またはフェニル基で置換されているものとし、例えば、
対応する非置換の基、４−捷たは５−メチル−１，２，
３−トリアゾール−１−イルメチル基捷たは５−メチル
−５−アミノ−または５−フェニル−ＩＩ（−１，２゜
４−トリアゾール−３−イルメチル基；テトラゾリルメ
チル基、例えば、ＩＨ−テトラゾール−１−イルメチル
基、ＩＨ−テトラゾール−１−エト−１−イル基、ＩＨ
−テトラゾール−１−エト−２−イル基、ＩＨ−テトラ
ゾール−１−プロデーｌ−イル基、ＩＨ−テトラゾール
−１−プロプ−２−イル基、ＩＨ−テトラゾール−１−
グロブ−３−イル基、２Ｈ−テトラゾール−２−イルメ
チル基またはＩＨ−テトラゾール−５−イルメチル基で
あり、前記基は置換されていないかあるいは、例えば、
低級アルキル基、カルゲキシ低級アルキル基、スルホ−
低級アルキル基、ジー低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル基、アミノ基または）工二ル基（フェニル基はハロゲ
ン原子で置換されてもよい）で置換さｎているものとし
、例えば、対応する非置換の基、５−アミノ−１５−カ
ルボキシメチル−，５−（２−カル？キシエチル）−１
５−スルホメチル−１５−（２−ジメチルアミノエチル
）−または５−フェニル−ＩＨ−テトラゾール−１−イ
ルメチル基、５−アミノ−１５−カルボキシメチル−５
５−スルホメチル−１５−（２−ジメチルアミノエチル
）−または５−フェニル−２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ルメチル基、またば１−（２−カル？キシエチル）−ま
たは１−（２−ジメチルアミノエチ／Ｉ／）−２Ｈ−テ
トラゾール−５−イルメチル基、ピリジルメチル基また
はジヒドロピリジルメチル基、例えば、ピリジニオメチ
ル基、２−２３−または４−ピリジルメチル基または１
．２−または１．４−ジヒドロピリド−１−イルメチル
基であり、前記基は置換されていないかあるいは、好筐
しくはオキソ基で置換され、そしてさらに、例えば、ノ
ーログン原子で置換されることができるものとし、例え
ば、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド−１−イルメ
チル基または４−オキソ−１，４−ジヒドロピリド−１
−イルメチル基、ジヒドロピリド−１−イルメチル基、
例えば、２Ｈ−１，２−ジヒドロ−またＬ／１４Ｈ−１
，４−ジヒドロ−ピリミド−１−イルメチル基であり、
前記基は置換さ几ていないかあるいは、好ましくはオキ
ソ基で置換さしており、そしてさらに、例えば、低級ア
ルキル基、アミノ基、ノー低級アルキルアミノ基または
カルボキシ基で置換されることができ、例えば、２−オ
キソ−１，２−ジヒドロ−ピリミド−１−イルメチル基
、６−メチル−１５−メチル−１６−アミノ−１６−シ
メチルアミノー、５−カルボキシ基または６−カルポキ
シー２−オキソ−１，２−ジヒドローピリド−１−イル
メチル基またば４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリミ
ド−１−イルメチル基、フリルメチル基、例えば、２−
フリルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基であり、
前記基は置換されていないかあるいは、例えば、オキソ
で置換さｎているものとし、例えば、２−オキソテトラ
ヒドロフルー５−イルメチル基、チェニルメチル基、例
、ｔば、２−チェニルメチル基、オキサシリルメチル基
、チアゾリルメチル基またはチアジアゾリルメチル基で
あり、前記基／′ｉ置換されていないかあるいは、例え
ば、アミン基で置換されているものとし、例えば２−ア
ミノ−オキサゾール−４−イルメチル基、２−アミノチ
アゾール−４−イルメチル基または５−アミノ−１，２
，４−チアゾジアゾール−３−イルメチル基、またはイ
ンドリルメチル基、例えば、インドール−３−イルメチ
ル基である。 特に好まし、い基Ｒ２は、特に顕著な抗生活性を有する
式（１）の化合物の中に存在するものである。 このような基Ｒ２の例は、アミノメチル基、２−アミノ
ゾロデー１−イル基、カルバモイルオキシメチル基、１
−メチルテトラゾール−５−イルチオメチル基、２−（
１−テトラゾリル）プロピル基、２−オキソ−５−テト
ラヒドロフリルメチル基、２−オキソ−５−ピロリジル
メチル基、２−アミノエチルチオ基、２−ホルムアミジ
ノエチルチオ基、２−カルバモイルオキシエチルチオ基
、１−イミダゾリル基、４，５−ジメチル−１−イミダ
ゾリル基、４−メチル−５−チアゾリル基、５−メチル
−４−チアゾリル基および２−アミノ−４−メチル−５
−チアゾリル基、および−ｔｎらの保護された誘導体で
ある。 式（１）の化合物中に存在する官能基、すなわち、ヒド
ロキシ基、カル？キシ基、アミノ基またはスルホ基は普
通の保護基Ｒお工び／またはＲ３で保護することができ
る。普通の保護基は、とぐにペネム、Ｋニジリン、セフ
ァスポリンおよびペプチド化学において使用することの
できるものである。 このような保護基は、式（１）の化合物をその前駆物質
から合成する間５問題の官能基を望ましくない除去およ
び置換反応などから保護し、そしてベネム環構造を損傷
せずに除去することができる。 このよう々保護基は、容易に、すなわち、望ましく危い
二次反応を起こさないで、例えば加溶媒分解または還元
によシ、あるいは生理学的条件下で除去することができ
る。 この型の保護基およびその導入法および除去法は、例え
ば、次の文献に記載されている：　Ｊ、Ｆ、Ｗ。 マクオーミイ（ＭｃＯｍｉｅ）、６有機化学における保
護基　（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｇ　　ｉ
ｎ　　Ｏｒａｇｎｌｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、プ
レナム・プレス（Ｐ１＠ｎｕｍＰｒｅｓｓ　）、ロンド
ン、ニューヨーク、１９７３；Ｔ、Ｗ、グリーン（Ｇｒ
ｅｅｎｅ）、１有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｇ）”、ワイリー（Ｗｉｌｅｙ）、ニューヨ
ーク、１９８１：″１ペプチド類（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄ
ｅｓ）　’　、　Ｖｏｔ、Ｉ、シュレーダー・Ｉ’）７
ト・リューブケ（５ｃｈｒｏｅｄｅｒ　ｕｎｄ　Ｌｕｏ
ｂｋａ　）、アカデミツク会プレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ
　Ｐｒ＠ｍｓ　）　、ロンドン、ニューヨーク、１９６
５；およびハウベン−ウニイル（Ｈｏｕｂｓｎ　−Ｗｅ
ｙｌ　）、′有機化学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎｄｅｒ
　Ｏｒｇａｎｉｓｅｂｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）’、Ｖｏ
ｔ、　１５／　１、ｒオルグ、チーメ・フェルラーグ（
Ｇｅｏｒｇ　ＴｈｉｅｍｅＶｅｒｌｍｇ）、シュツノト
ガルト、１９７４゜式（１）の化合物において、基Ｒ２
中に存在するヒドロキシ基は、例えば、アシル基で保護
することができる。適当なアシル基の例は、次の通りで
ある：低級アルカノイル基（これは置換されていないか
あるいは・・ｏ）ｆン原子で置換されている）例えばア
セチル基またはトリフルオロアセチル基、ベンゾイル基
（これは置換されていないかあるいはニトロ基で置換さ
れている）例えばベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル
基または２，４−ジニトロベンゾイル基、低級アルコキ
シカルビニル基（これは置換されていないかあるいはハ
ｏｆｆン原子で置換されている）例えば２−ブロモエト
キシカルビニル基または２，２．２−トリクロロエトキ
シカルビニル基、　低９アルケニルオキシカルゴニル基
、例えは、アリルオキシカル７２ニル基、アＩＪ−ルー
低級アルケニルオキシ力ルゴニル基（これは置換されて
い々いかあるいはアリール環において置換されている）
例えば３−７エニルアリルオキシカル？ニル（シンナミ
ルオキシカルボニル）基〔ここでアリール基すなわちフ
ェニル基は次の置換基の１，２またはそれより多い数の
置換基で置換されることができる：例えば、低級アルコ
キシ基例えばメトキシ基、）・ロダン原子例えば、塩素
原子または弗素原子、および／またはニトロ基〕、また
はフェニル−低級アルコキシカルボニル基（これは置換
されていないかあるいはニトロ基で置換されている）例
えば４−ニトロベンジルオキシカルボニル基。それ以上
の適当なヒドロキシ保護基の例は、次のとおシである：
三置換シリル基例えばトリー低級アルキルシリル基例え
ばトリメチルシリル基ま辻ｔ−ブチル・ジメチルシリル
基、２−ハロー低級アルキル基例えば２−クロロ−１２
−ブロモー、２−ヨードおよび２，２．２−）リクロロ
エチル基、およびフェニル−低級アルキル基（これは置
換されていないかあるいは）・ロダン原子例えば塩素原
子、低級アルコキシ基例えばメトキシ基および／または
ニトロ基で置換されている）例えば対応するベンジル基
。トリー低級アルキルシリル基、低級アルケニルオキシ
カル？ニル基およびハロゲン債換低級アルコキシ力ルゲ
ニル基は好ましいヒドロキシ保護基である。 基Ｒ２中に存在するカルボキシル基、およびまたペネム
環の３−位置またはシュウ酸半エステルの１−位置に存
在するカルボキシ基は、普通にエステル化された形で保
護され、エステル基はおだ畢かな条件下で、例えば、お
だやかに還元的例えば水添分解的々条件下で、あるいは
おだやかな加溶媒分解、例えば、加酸分解またはことに
塩基性もしくは中性の加水分解の条件下で容易に脱離す
ることができる。保護されたカルボキシ基は、また、異
なる官能的に変性されたカルボキシ基に、例えば、異な
るエステル化されたカルボキシ基に容易に転化すること
ができる、エステル化されたカルボキシ基であることが
できる。 このようなエステル化されたカルボキシ基は、エステル
化基として、好ましくは、１−位置で枝分れしたあるい
は１−位置または２−位置で適当に置換された低級アル
キル基を含む。−ＣＯＯＲ色も包含する、エステル化さ
れた形の好ましいカルボキシ基は、なかでも、低級アル
コキシカルブニル基、例えば、メトキシカルブニル基、
エトキシカルＮニル基、インゾロポキシカル？ニル基ま
たばｔダトキシカルゲニル基、およびアリールまたはへ
テロアリールメトキシカルボニル基（１〜３個の７　’
Ｊ−ル基を有するかあるいは１つの単環へテロアリール
基を有する）であり、前記の各基は１個”またはそれよ
シ多い、例えば、低級アルキル基例えばｔ−低級アルキ
ル基例えばｔ−ブチル基、ハロゲン原子例えば塩素原子
および／またはニトロ基で置換されていることができる
。このような基の例は、次の通りである：ペンジルオキ
シカルビニル基（これは置換されていないかあるいは、
例えば、前述のように置換されている）例えば４−ニト
ロペンシルオキシカルビニル基、ジフェニルメトキシカ
ルボニル基またはトリフェニルメトキシカルボニル基（
これは置換されていないかあるいは、例えば、前述のよ
うに置換されている）例えばジフェニルメトキシカルボ
ニル基、またはピコリルオキシカルブニル基、側光ば、
４−ピコリルオキシカルブニル基、またはフルフリルオ
キシカルボ＝ｋＭ、例ｔば、２−フルフリルオキシカル
ボニル基（各々は置換されてい々いかあるいは、例えば
、前述のように置換されている）。さらに適当な基は、
次の通りである：低級アルカノイルメトキシカルブニル
基、例ｔば、アセトニルオキシカル？ニル基、アミイル
メトキシカルボニル基（ここでアロイル基は好ましくは
ベンゾイル基であり、このベンゾイル基は、例えばハロ
ゲン原子例えば臭素原子で置換されている）例えば、フ
ェナシルオキシカルボニル基、ハロー低級アルコキシカ
ルボニル基、例えば、２−ハロー低級アルコキシカルｇ
＝ル基、例ｉは、２　Ｐ　２１２−　）　ｖクロロエト
キシカルざニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、
２−プロモエトキシ力ルゲニル基またば２−ヨードエト
キシ力ルゲニル基、マタハω−ハロー低級アルコキシカ
ルボニル基（ここで低級アルコキシ基は４〜７個の炭素
原子を含有する）例えば４−りａロプトキシ力ル７Ｉニ
ル基、フタルイミドメトキシカルブニル基、低級アルケ
ニルオキシ：）’Ｊ　Ａ／　＆ニル基、ｆ９Ｌｔｔｄ、
アリルオキシカルブニル基、アリール低級アルケニルオ
キシカルボニル基（これは置換されていないかあるいは
アリール環において置換されている）例えば３−フェニ
ルアルコキシカルボニル（シンナミルオキシカルビニル
）〔ここでアリール環、すなわち、フェニル環は次の置
換基の１または２以上で置換されることができる：低級
アルコキシ基例えばメトキシ基、ハロゲン原子例えば塩
素原子またはフッ素原子、および／またはニトロ基〕、
またはエトキシカルボニル基（これは２−位置において
低級アルキルスルホニル基、シアノ基によって、あるい
は三置換シリル基列えばトリー低級アルキルシリル基ま
たはトリフェニルシリル基によって置換されている）例
えば２−メチルスルホニルエトキシカルボニル基、２−
シアノエトキシカルブニルｇ、２−トリメチルシリルエ
トキシカルボニル基または２−　（ジー　ｎ−ブチルメ
チルシリル）エトキシ力ルゼニル基。 カルボキシ保護基はまたエステル化されたカルポキン基
であり、この基は生理学的条件下に脱離することができ
る。それは、経口的投与の場合にシいて胃腸管内で式（
Ｉ）の化合物が塩を形成することから保護し、こうして
早期の分泌を防止し、そしてとくにアシルオキシメトキ
シカルブニル基（ここでアシル基は、例えば、有機カル
ボン酸の基、好ましくは低級アルカンカルボン酸または
アリールカルボン酸例えば安息香酸の基であり、前記基
は、例えば、アミン基で置換されていることができ、あ
るいはここでアシルオキシメチル基はラクトンの基を形
成するものとする）である。このような基の例は次の通
りである：低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル
基、アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルボニ
ル基、好ましくはα−アミノ−低級アルカノイルオキシ
メトキシカルボニル基、低級アルカノイルアミノメトキ
シカルボニル基、ベンズアミノメトキシカルビニル基、
４−クロトノラクトニル基および４−ブチロラクトン−
４−イル基。生理学的条件下で脱離することができる、
他のエステル化されたカルボキン基Ｒ２の例は、次の通
シである：５−インダニルオキシカルゲニル基、３−フ
タリジルオキシカルブニルｉ、１−低級アルコキシカル
ボニルオキシー低級アルコキシカ／Ｌ／Ｗニル基、１−
低級フルコキシー低級アルコキシカルゴニル基または２
−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカ
ルビニル基（これはジオキソレン環の５−位置において
低級アルキル基またはフェニル基で置換されている）。 エステル化された形である他の保護されたカルボキン基
は、適当な有機シリルオキシカルブニル基であり、およ
びまた有機スタンニルオキシカルビニル基でちる。これ
らの基において、ケイ素原子ま、たはスズ原子は好まし
くは低級アルキル基好ましくはメチル基またはエチル基
、あるいは低級アルコキシ基例えばメトキシ基を置換基
として含有する。適当なシリル基およびスタンニル基は
、とくにトリー低級アルキルシリル基好ましくはトリメ
チルシリル基またはジメチル−ｔ−ブチルシリル基、ま
たは適当に置換されたスタンニル基例えば）！ｊ−ｎ−
ブチルスタンニル基である。 好ましい保護された力＃ｙｋ”キシ基は４−二トロペン
ゾルオキシカル？ニル基、低、Ｗアルケニルオキシカル
ボニル基杆ましくはアリルオキシカルビニル基、および
エトキシカルボニル基でアシ、前記基は２−位置におい
て低級アルキルスルホニル基、シアン基壇たけトリー低
級アルキルシリル基例えばトリメチルシリル基またはジ
−ｎ−ブチル−メチルシリル基で置換されている。 ４以下ｚｌ’Ｌ。 保護されたアミノ基は、例えば、容易に脱離可能なアシ
ルアミノ基、アシルイミノ基、エーテル化され次メルカ
プトアミノ基、シリルアミノ基ま念はスタンニルアミノ
基の形あるいはエナばノ基、ニトロ基またはアジド基の
形であること７！Ｉ；できる。 適当なアシルアミノ基において、アシル基は、例えば、
炭素原子１８個までを含有する有機酸、好ましくはアル
カンカルボン酸（これは、側光ば、へロｒン原子または
フェニル基で置換されていることができる）あるいは安
息香酸（これは、例えば、ハロダン原子、低級アルコキ
シ基またはニトロ基で置換されることができる）あるい
はカルボン酸半エステル、のアシル基である。このよう
なアシル基の例は、次の通りである：低級アルカノイル
基例えばホルばル基、アセチル基またはプロピオニル基
、ハロー低級アルカノイル基、例えば、２−ハロアセチ
ル基好ましくは２−フルオロ−１２−プロモー、２−ヨ
ード−１２，２，２−）リフルオロ−または２，２．２
−トリクロロアセチル基、ベンゾイル基または置換ベン
ゾイル基例えばベンゾイル基、ハロベンゾイル基例えば
、４−クロロペンゾイルＸ、　低ｉアルコキシベンゾイ
ル基例えば４−メトキシベンゾイル基、まｔけニトロベ
ンゾイル基例えば４−ニトロベンゾイル基。 とくに適当なアシル基は、また、次の通りである：低級
アルケニルオキシカルビニル基、例えば、アリルオキシ
カルぎニル基、アリール−低級アルケニルオキシカルは
ニル基（これは置換されていないかあるいはアリール環
において置換されている）例えば３−フェニルアリルオ
キシカルビニル（シンナミルオキシカルゼニル）〔ここ
で了り−ル基、すなわち、フェニル基は次の基の１ま念
は２以上で置換ばれることができる：例えば、低級アル
コキシ基例えばメトキシ基、）・ロダン原子例えば塩素
原子または弗素原子および／またはニトロ基〕あるいは
低級アルコキシカルボニル基（これは置換されていない
かあるいは１−位置または２−位６ｔにおいて置換され
ている）ｆｌｌえば低級アルコキシカルビニル基例えば
、メトキシ−またはエトキシ−カルボニル基、非置換廿
たは置換のペンシルオキシカルビニル基、例えば、ペン
シルオキシカルビニル基１ｆｃｈ４−二トロペン、ゾル
オキシカルビニル基、アロイルメトキシカルがニル基（
ここでアロイル基は好ましくはベンゾイル基または例え
ばハロダン原子例えば、臭素原子で置換されたベンゾイ
ル基である）ｆｌＩえはフェナシルオキシカルビニル＆
、２−ハロー低級アルコキシカルボニル基側光ば２８２
．２−）リクロロエトキシカルビニル？！、、２−クロ
ロエトキシカルブニル基、　２−ブロモエトキシカルボ
ニル賦または２−ヨードエトキシカルビニル基、または
２−（三置換シリル）エトキシカルボニル基例えば２−
トリー低級アルキルシリルエトキシカルデニル基例えば
２−トリメチルシリルエトキシ力ルゲニル基または２−
（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニル基
、または２−）リアリールシリルエトキシカルゲニル、
ＩＪえば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基
。 アシルイミノ基

【おいて、アシル基は、例えば、１２個
までの炭素原子を含有する有機ジカルボン酸、ことに適
当な芳香族、ジカルボン酸、例えば、フタル酸のアシル
基である。このような基は好ましくはアシルイミノ基で
ある。 エーテル化されたメルカゾトアミノ基は好ましくはフェ
ニルチオアミノ基（この基は置換ばれてＡないかあるい
は低級アルキル基例えばメチル基またはブチル基、低級
アルコキシ基例えばメトキシ井、ハロダン原子例えば塩
素原子または臭素原子、および／またはニトロ基で置喚
これている）あるいはビリゾルチオアミノ基である。対
応する基は、例えば、２−または４−ニトロフェニルチ
オアミノ基または２−ビリゾルチオアミノ基である。 シリル−またはスタンニルアミノ基は好ましくは有機シ
リル−またはスタンニルアミノ基であり、ここでケイ素
原子またはスズ原子の置換基は好ましくは低級アルキル
基例えばメチル浦、工千ル基、ｎ−ブチル基またはｔ−
グチル基、または低級アルコキシ基例え（ばメトキシ基
である。とくに適当なシリル基またはスタンニル基はト
リー低級アルキルシリル基好ましくはトリメチルシリル
基、およびま念ツメチルーｔ−ブチルシリル基、または
適当に置換されたスタンニル基例えばトリーｎ−グチル
スタンニル基である。 他の保ｙｌこれたアｉ）基は、例えば、エナはノ基であ
り、この基は２−位置の二重結合において親電子置換基
例えばカルがニル基を含有する。この型の保護基は、例
えば、１−アシル−低級アルク−１−エン−２−イル基
であり、ここでアシル基は、例えば、低板アルカンカル
ゲン酸例えば酢酸、安息香酸（この酸は、例えば、低級
アルキル基例えばメチル基またはブチル基、低級アルコ
キシ基例えばメトキシ基、ハロダン原子例えば塩素原子
および／またはニトロ基で置換されていることができる
）、あるいは好ましくは炭酸の半エステル例えば炭酸の
低級アルキル半エステル例えば炭酸のメチル半エステル
もしくはエチル半エステルの相当する基であり、一方低
級アルクー］−エンは好ましくは１−プロインである。 適当な保護基は好ましくは１−低級アルカノイルデロデ
ー１−エン−２−イル基、例えば、】−アセチルゾロデ
ー】−エン−２−イル基、または１−低級アルコキシカ
ルがニルゾロデー１−エン−２−イル基例、ｔば】−エ
トキシカル？ニルゾロ７’−１−エン−１−イル基であ
る。 好ましい保護さｆ″したアミノ基は、例えば、アット基
、フタルイばド共、ニトロ基、低級アルケニルオキシカ
ルはニルアミノ基例えばアリルオキシカルぎニルアミノ
基、および非置換まｆＣ，はニトロ置換のベンジルオキ
シカルがニルアミノ基である。 驚くべきことには、Ｒ２が保護されたアミノメチル基で
ある化合物において保護基としてシンナミルオキシカル
ボニル基を使用すると、式（１１、式（財）、式■およ
び式■の結晶質中間体が得られる。 基Ｒ２中の保護づれたスルホ基は好ましくはエステル化
はれたスルホ基であり、例えば、脂肪族、環式脂肪族、
環式脂肪族−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族のアルコ
ール、低級アルカノールにより、あるいはシリル基また
はスタンニル基例えばトリー低級アルキルシリル基によ
ってエステル化されたスルホ基である。スルホ基におい
て、ヒドロキシ基は、例えば、エステル化されたカルボ
キシ基におけるヒドロキシ基と同じ方法でエーテル化す
ることができる。 カルボキシル保護基としてのＲ３の意味は、上記に定義
した保護されたカルボキシ基から推定することができる
。 式（ｎ）の化合物中のＷは工程（ａ）において定義した
通りである。 以下余白 本発明の化合物の塩類は、好ましくは式（１）の化合物
の医薬的に許容されつる無毒の塩類である。 このような塩類は、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在
する酸基、例えば、カルボキン基およびスルホ基から形
成され、そしてそれらの例は次の通シである：金属塩類
およびアンモニウム塩類例えばアルカリ金属およびアル
カリ土類金属の塩類例えばナトリウム、カリウム、マグ
ネ７ウムまたはカルンウムの塩類、およびアンモニアと
のアンモニウム塩類あるいは適当な有機アミン例えば低
級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、ヒトａ
キン−低級アルキルアミン、例えば、２−ヒドロキシエ
チルアミン、ビス（２−ヒドロキノエテル）アミンまた
はトリス（２−ヒドロキシエチル）アミン、カルボン酸
の塩基性脂肪族エステル、ｆａｔば、２−ジエチルアミ
ノエチル４−アミノベンゾエート、低級アルキレンアミ
ン、ガニば、ｌ−エテルピペリジン、シクロアルキルア
ミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、またはベンジ
ルアミン、例えば、　Ｎ　、　Ｎ’−ノベンソルエテレ
ンジアミン、ジベンジルアミンまたはＮ−ペンツルーβ
−フェネチルアミンとの塩類。塩基性基例えばアミノ基
を有する式（１）の化合物は、例えば、次の酸類と酸付
加塩を形成することができる：無機酸例えば塩酸、硫酸
またはリン酸、あるいは適当な有機カルボン酸またはス
ルホン酸、例えば、酢酸、コノ・り酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸、７−ウ酸、クエン酸、安息香酸、マン
デル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホンｅ
”！ｆｃハ４−　トルエンスルホン酸。酸基および塩基
性基を含有する式（１）の化合物は、また、分子内塩の
形、すなわち、双性イオンの形であることができる。 単離または精製のため、医薬的に許容されうる塩類を使
用することがまた可能でちる。医薬的に許容されうる無
毒性塩だけを治療学的に使用し、そしてそれが好ましい
。 本発明方法の個々の工程は、次の通りに実施する。 工程（＆） 式（ＩＩ）の出発化合物は公知である〔例えば、欧州特
許８２１１３、ドイツ国公開明細書３，２２４，０５５
号、同３，０１３，９９７号またはＳ、ヘイネツ７アン
（Ｈａｎｅｓｓｉａｎ）ら、ジャーナルーオブ・アメリ
カン・ケミカル・ンサイアティ−（Ｊ−Ａｍ・Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　）　ｌ　９８５　、１０７　、１４３８
−１４３９）かあるいはそれ自体公矧の方法で製造する
ことができる。基−５−５−Ｒ２で置換することのでき
る基ＷはＭ脱基、例えば、アシルオキシ基〔ここでアシ
ル基は、例えば、有機カル−Ｊ？ン酸の基、例えば、低
級アルカノイル基、例えば、アセチル基またはゾロビオ
ニル基、ベンゾイル基またはニトロ置換ベンゾイル基、
例えば、ベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基または
２．４−ジニトロベンゾイル基、またはフェニル−低級
アルカノイル基、例えば、フェニルアセチル基、スルホ
ニル基Ｒｏ−８Ｏ２−（ここでＲ８は有機基、例えば、
低級アルキル基またはヒドロキシ置換低級アルキル基例
えばメチル基、エテル基、ｔ−ブチル基、２−ヒドロキ
ノエテル基、１−ヒドロキンゾロｆ−２−イル基または
ｌ−ヒドロキ／−２−メチルグログ−２−イル基、ベン
ノル基、または場合によジ低級アルキル基または〕・ロ
グン原子で置換されていることのあるフェニル基例えば
フェニル基、４−ブロモフェニル基または４−メチルフ
ェニル基である）である〕、・・ｏｒン原子例えば臭素
原子、ヨウ素原子または好ましくは塩素原子、あるいは
またアット基である。Ｗは好ましくはアセトキ７基、ペ
ンツイルオキシ基、メタンスルホニル基、ベンゼンスル
ホニル基、トルエンスルホニル基−ｉ　＊ｉｄ塩素原子
である。 式（ｎ）の出発化合物は、シス−またはトランス−化合
物あるいは／スートランスー化合物の混合物として使用
することができる。すなわち、アゼテノン環のＣ４原子
はＲ−、Ｓ−またはＲ，Ｓ−立体配置を有することがで
きる。 式（Ｉの基を導入する化合物は、対応するチオカルボン
酸Ｈ−８−Ｃ（−Ｚ）−Ｒ２それら自体あるいはそれら
の塩類、例えば、アルカリ金属塩類、例えば、ナトリウ
ム塩またはカラリム塩である。 置換は有機溶媒の中で、例えば、低級ブルカノール例え
ばメタノールまたはエタノール、低級アルカノン例えば
アセトン、低級アルカンカルホキ／アミド例えばジメチ
ルホルムアミド、または同様な不活性溶媒の中で実施す
ることができる。この反応は室温において通常実施され
るが、また高温または低温において、例えば約０℃〜４
０℃の範囲の温度において実施できる。 導入される基は基Ｒ４−ＣＨ（ＯＨ）によってもっばら
トランス−位置に向けられる。 工程（ｂ） 式（Ｍの中間体において、基Ｒ２中に存在する官能基、
例えば、カルＨ？キ／基、アミン基筒たはヒドロキシ基
は普通の保護基によって保護される。 式（■のカルボン酸のアシル基を導入するアシル化剤は
、式（■のカルボン酸自体あるいは反応性の官能性誘導
体またはその塩である。１′−ヒドロキノ基ならびにア
ミン基のアシル化に望ましいので少なくとも２当量のア
シル化剤を用いる必要がある。 式（■の遊離酸をアシル化に使用するとき、反応は一般
に適当な縮合剤の存在下に実施する。縮合剤の例は、次
の通シである：カルボジイミド、例１’、Ｎ　、　Ｎ’
−ソエチルカルゴジイミド、Ｎ　、　Ｎ’−ジゾロピル
カル〆ジイミド、Ｎ　、　Ｎ’−ジ７クロヘキシルカル
ボノイミドまたはＮ−エテル−Ｎ／〜３−ツメチルアミ
ノゾロビルカルボソイミド、適当なカルボニル化合物、
例えば、カルビニルジイミダゾール、または１，２−オ
キサシリウム化合物、例えば、２−エチル−５−フェニ
ル−１，２−オキサシリウム−３′−スルホネートまた
は２−Ｌ−ブチル−５−メチル−１，２−オキサゾリウ
ムノ！−クロレート、または適当なアノルアミノ化合物
、例えば、２−エトキ／−１−エトキ／カルゴニ・ルー
１，２−ジヒドキノリン。 縮合反応は好ましくは無水反応媒体の中で、好ましくは
不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランの中で
、望むならばあるいは必要に応じて冷却または加熱しな
がら、例えば、約−４０℃〜＋１００℃、好ましくは約
−２０℃〜＋５０℃の範囲の温度において、必要に応じ
て、不活性気体の雰囲気例えば窒累′ｌｆ−囲気中で実
施する。 式（Ｖ）のカルボン酸の反応性、すなわち、カルづ？千
ノ゛ｒミド形成性、官能ｔ／Ｉ：誘導体は、好ましくは
、無機酸例えばハロケ゛ン化水素酸の無水物好ましくは
混合無水物であり、そして、例えば、対応するカルはン
酸・・ロダン化物、例えばカルボン酸臭化物または好ま
しくはカル１ｒン酸塩化物、およびまたカル７２ン酸ア
ツトである。混合無水物の形成に適する他の無機酸類は
、リン含有酸類例えばリン酸、ソエチルリン酸または亜
リン酸、イオウ含有酸類例えば硫酸、または７アン化水
素酸である。 式（■のカルボン酸の反応性官能性誘導体は、また、有
機カルボン酸、例えば、置換されて匹ないかあるいは・
・ロダン原子例えば７ツ累原子または塩素原子あるいは
シアノ基で置換された低級アルカンカルビン酸、例えば
、ピバリン酸、インバレリン酸、トリフルオロ酢酸また
は７１）酢酸と、あるいは炭酸の低級アルキル半エステ
ル例えば炭酸のエチルまたはインブチルの牛エステルと
、あるいは有機の、例えば、脂肪族または芳香族のスル
ホン酸例えばメタンスルホンｒｉまたはｐ″″″トルエ
ンスルホン酸合することによって形成される。 式（■のカルボン酸の反応性官能性誘導体は、また、ビ
ニル系（ｖｉｎｙｌｏｇｏｕｓ　）アルコールすなわち
エノール例えばビニル系低級アルケノールとの活性化エ
ステル、イミノメチルエステルハライド例えｄツメチル
イミノメチルエステルクロライド（これは式（Ｖ）のカ
ルボン酸から得られる）およ〜び、例えば、式（（ＣＨ
，）２Ｎ＠＝Ｃ（Ｃ４）ＣＨ３）Ｃｔｏのジメチル−（
１−１０ロエテリデン）−イミニウムク。 ライド（これは例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミドお
よびホスダンまたはオキサリルクロライドから得ること
ができる）、アリールエステル、例えば−・ロダン原子
例えば塩素原子および／またはニトロ基で置換されたフ
ェニルエステル例えばペンタクロロフェニル、４−ニト
ロフェニルマタハ２．４−ジニトロエステル、Ｎ−へテ
ロ芳香族エステル例えばＮ−ベンゾトリアゾールエステ
ル、またはＮ−ノア／ルアミノエステル例、ｔ　ｉｊ　
Ｎ−スク／ンイミノまたはＮ−フタルイミノエステルで
ある。 好ｌしいアシル化剤は酸ハライド例えばクロライド、最
も好ましくはアリルオキサレートクロライドである。 式（■のカルボン酸の反応性官能性誘導体、好ましくは
酸ハライドを用いるアシル化は、好ましくは適当な酸受
容体、例えば、適当な有機塩基の存在下に実施する。適
当な有機塩基の例は、次の通りである：アミン、例えば
、第三アミン、例えば、トリー低級アルキルアミン、例
えば、トリメチルアミン、トリエチルアミンまたはエチ
ルジインゾロビルアミン、またはＮ、Ｎ−ノー低級アル
キルアミン、例えば、Ｎ、Ｎ−ツメチルアニリン、また
は環式第三アミン、例えば、Ｎ−低級アルキル化モルホ
リン、例えば、Ｎ−メチルモルホリン、あるいは例えば
ビリノン型の塩基、例えばビリノンである。適当な酸受
容体は、また、無機塩基、例えば、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、
例えば、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの水酸
化物、ナトリウム、カリウムまたはカルシウムの炭酸塩
あるいはナトリウム、カリウムまたはカルシウムの重炭
酸塩である。 式（Ｖ）のカルボン酸の反応性官能性誘導体を用いるア
シル化は、好ましくは、不活性の、好ましくは無水の溶
媒または溶媒混合物、例えば、カルボキンアミド例えば
ホルムアミド例えばツメチルホルムアミド、ハロダン化
炭化水素例えば塩化メチレン、四塩化炭素またはクロロ
ベンゼン、ケＩ・ン例えばアセトン、環式エーテル、例
えば、テトラヒト０７ラン、エステル、例え［，６［エ
テル、またはニトリル、例えば、アセトニトリル、また
はそれらの混合物の中で、必要に応じであるいは所望に
応じて、低温または高温、例えば、約−４０℃〜＋１０
０℃、好ましくは一１０℃〜＋５０℃の範囲の温度にお
いて、および、必安に応じて、不活性気体の雰囲気、例
えば、窒素の雰囲気中で実施する。 アシル化反応において使用すべき式（Ｖ）の酸の反応性
官能性誘導体は、その場で形成することができる。 工程（ｃ） 三価のリンの有機化合物は、例えば、リン酸から誘導さ
れ、そして好ましくは低級アルカノール例えばメタノー
ルまたはエタノールとのエステル、および／または非置
換または置換の芳香族ヒドロキシ化合物、例えば、フェ
ノールまたはピロカテコールとのエステルであるか、あ
るいは式Ｐ（ＯＲａ）−Ｎ（Ｒｂ）２　（式中Ｒ＆およ
びＲｂ−は各々独立に他の低級アルキル基例えばメチル
基またはアリール基例えばフェニル基である）のアミド
エステルである。好ましい三価のリンの化合物は、トリ
ー低級アルキルホスファイト、例えばトリメチルホスフ
ァイト、トリエチルホスファイトまたはトリインゾロビ
ルホスファイトで６る。 この反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えば、芳香族
炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、エーテル
、例えば、ジオキサンまたはテトラヒト０７ラン、また
はハロダン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはク
ロロホルムの中で、約２０〜８０℃、好ましくは約４０
〜６０℃の範囲の温度において実施し、１モル当量の式
（至）の化合物を２モル当量のリン化合物と反応させる
。好ましい手順は、不活性溶媒中の式（５）の化合物を
反応器に装入し、そして好ましくは同一の不活性溶媒中
に溶解した、リン化合物を実質的な時間にわたって、例
えば、２〜４時間にわたって滴下し、そしてこの反応混
合物を約１００〜１１０℃に加熱して反応を完結するこ
とである。 この方法の好ましい実施態様において、式（−′のの出
発物質を上記に示したように調製し、そして反応混合物
から単離せずに、三価のリンの有機化合物と反応させる
。 工程（ｄ） 式（４）の得られた化合物において、保護基Ｒ３、Ｒ５
０−Ｃｏ−Ｃｏおよび基Ｒ２中に存在する任意の保護基
Ｒ２例えば、保護されたカル？キフル基、ヒドロキシル
基、アミン基および／またはスルホ基をそれ自体公知の
方法で、例えば、加溶媒分解好ましくけ加水分解、アル
コーリシスまたはアシドリシスにより、あるいは還元好
ましくは水添分解またけ化学的還元により、必賢に応じ
て段階的におよび任意の順序であるいは同時に除去する
ことができ、そして水素で置換することができる。 こうして、オキサリルエステル基、−Ｃｏ−Ｃｏｏ−Ｒ
。 は段階的におよび／または選択的に（すなわち、４−カ
ルボキル基に２ける保護基Ｒ３または他の保護基Ｒ２を
保持したまま）除去することができ、そして水素で置換
することかでさる。 この除去は、例えば、アルコール性条件下に、例えば、
アルカリ金属水酸化物、例えば、リチウム、ナトリウム
またはカリウムの水酸化物、あるいは対応する炭酸塩ま
たは、好ましくは重炭酸塩（好ましくは触媒ｔあるいは
等モル量までのｉ）の存在下に実施する。適轟な溶媒は
例えば水と水溶性溶媒例えば低級アルカノール例えばメ
タノールエタノールまたはインゾロパノール、低級ケト
ン例えばアセトン、低級環式エーテル例えばジオキサン
またはテトラヒドロフラン、低級ニトリル、例えば、ア
セトニトリル、低級アミド例えばジメチルホルムアミド
、または低級スルホキシド例えばジメチルスルホキシド
などとの混合物である。 １′−オキサリル保護基を必要に応じて選択的に除去す
るために、ケン化を好ましくは水性メタノール（約８０
％）中で重炭酸ナトリウムの存在下に実施する。 以下余白 温度は使用する溶媒の凝結温度ないし沸点、すなわち、
約−２０℃〜＋１００℃の範囲である。 反応は低温、すなわち、０℃〜２０℃の範囲、最も好ま
しくは約Ｏ℃の温度において実施することが一般に好ま
しい。 また、Ｒ１基を後述する方法でまず除去し、次いで得ら
れた１′−シュウ酸半エステルを前述のアルカリ性条件
下に完全にヶノ化することが可能である。 保護されたカルボキシ基例えば−ＣＣＯ−Ｒ５基はそれ
自体公知の方法で遊離化することができる。 例えば、２−位置において三置換シリル基で置換された
あるいは１−位置において低級アルコキシ基で置換され
たｔ−低級アルコキシカルボニル基まだは低級アルコキ
シカルぎニル基または置換もしくは非置換のジフェニル
メトキシカルボニル基は、例えばカルボン１！Ｉ２例え
ばギ酸またはトリフルオロ酢酸で処理し、必要に応じて
親核化合物例えばフェノールまたはアニソールを添加す
ることによって、遊離カルボキシ基に変換することがで
きる。非置換または置換のペンジルオキシカルメニル基
は、例えば、水添分解により、すなわち、金属の水素化
触媒例えば・母ラジウム触媒の存在下に水素で処理する
ことによって脱離することができる。また、適当に置換
されたペンシルオキシカル？ニル基ｆｉｌ、ｔハ４−二
トロペンジルオキシカルビニル基を化学的還元により遊
離力ルデキシ基に変換することが可能であシ、この変換
は１例えは。 アルカリ金属ジチオナイト例えばナトリウムジチオナイ
トで処理するか、あるいは還元性金属例えばスズで処理
するか、あるいは還元性金属塩例えばクロムω）塩例え
ば塩化クロム（ロ）で、通常金属と一緒に発生期の水素
を生成できる水素供与体１例えば、適当なカルデン酸例
えば低級アルカンカルデン酸（このカルデン酸は置換さ
れていないかあるいは１例えば、ヒげロキシでに換され
ている）、例えば、酢酸、ギ酸またはグリコール酸、ま
たはアルコールまたはチオールの存在下に、好ましくは
水を添加して、処理することによって実施する８アリル
保護基の除去は１例えば、パラジウム化合物、例えば、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムと、
アリル基の受容体例えばアセチルアセトンまだは、好ま
しくは、ノメト０ン、および必要に応じてトリフェニル
ホスフィンの存在下Ｖこ、カルボンｍ　ｆｌｌえば２−
エチルヘキサン酸またはその塩を添加して、反応させる
ことによって実施できる。前述のように１Ｍ元元金金属
たは金属塩で処理することによって、また、２−ハロー
低級アルコキシカルざニル基（必要に応じて２−ブロモ
−低級アルコキシカルボニル基を対応スル２−−１−１
’−ＡＭアルコキシ力ルゴニル基に変換した後）または
アロイルメトキシカルボニル基を遊離カルボキシ基Ｋｆ
換することが可能であり。 一方７０イルメトキシカルボニル基は、また、親核性（
好ましくは塩形成性）試薬例えばナトＩＪウムチオフェ
ノラートまだはヨウ化ナトリウムで処理することによっ
て脱離することができる。置換２−シリルエトキシカル
がニル、Ｔｈ＆ｉ、フッ素アニオンを供与するフッ化水
素酸の塩、例えば、アルカリ台紐フッ化物１例えばフッ
化ナトリウムで巨大環式ポリエーテル（「クラウンエー
テル」）の存在Ｋ、処理するか、あるいは有機第四塩基
のフッ化物１例えば、フッ化テトラー低級アルキルアン
モニウム、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムで
処理することによって遊離カルボキシル基に転化するこ
とができる。有機シリル基またはスタンニル基例えばト
リー低級アルキルシリル基またはトリー低級アルキルス
タンニル基でコステル化されたカルボキシ基は、普通の
方法で、加溶媒分解により、例えば、水またはアルコー
ルで処理することによって遊離化することができる。２
−位置において低級アルキルスルホニル基またはシアノ
基によって置換された低級アルコキシカルブニル基は１
例えば、塩基例えばアルカリ金属水酸化物またはアルカ
リ土類金属水酸化物またはアルカリ金属炭酸塩またはア
ルカリ土類金属炭酸塩例、ｔばナトリウムまたはカリウ
ムの水酸化物まだはナトリウムまたはカリウムの炭酸塩
で処理することによって遊離のカルボキシ基に転化でき
る。 基Ｒ２が置換基として保護されたヒドロキシ基を含有す
る式（■）の化合物において、保護されたヒト・ロキシ
基はそれ自体公知の方法で遊離ヒーロキシ基に変換する
ことができる。例えば、適当なアシル基によりあるいは
有機シリル基またはスタンニル基によシ保護されたヒＰ
ロキシ基は、対応する保護されたアミノ基と同一の方法
（下記を参照）で遊離化する。トリー低級アルキルシリ
ル基は、また、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウ
ムおよび酢酸で除去することができる（これらの条件下
で、三置換シリルエトキシ基で保護されたカルブキシ基
は脱離されない）。２−ノ・ロー低級アルキル基および
非置換もしくは置換のベンジル基は還元によって除去さ
れる◇ 保護されたアミン基を含有する式（■）の化合物におい
て、前記基はそれ自体公知の方法で、例えば、保護基の
性質に依存して、好ましくは加溶媒分解まだは還元によ
って遊離アミン基に変換することができる。例えば、２
−ノ・ロー低級アルコキシカルボニルアミノ基（必要に
応じて２−プロ七−低級アルコキシ力ルピニルアミノ基
を２・−ヨーｐ　−低級アルコキシカルボニルアミノ基
に転化した後）、アロイルメトキシカルボニルアミノ基
または４−ニトロベンジルオキシカルビニルアミノ基は
、適当なカルボン酸例えば水性酢酸の存在下に適当な化
学的還元剤例えば亜鉛で処理するか、あるいはノ母ラジ
ウム触媒の存在下に水素で接融分解することによって脱
離することができる。アロイルメトキシカルボニルアミ
ノ基は、また、親核性（好ましくは塩形成性）試薬、例
えばナトリウムチオフェノラートで処理することによっ
て脱離することができ、そして４−ニトロベンジルオキ
シカルビニルアミノ基は、また、アルカリ金属ジチオナ
イト、例えば、ナトリウムジチオナイトで処理すること
によりて脱離することができる。非置換もしくは置換の
ベンジルオキシカルボニルアミノ基は、例えば、水添分
解によって、すなわち、適当な水素化触媒例えば・ぐラ
ジウム触媒の存在下に水素で処理することによって脱離
することができ、そしてアリルオキシカルボニルアミノ
基は。 例えば、アリル基の受容体、例えば、アセチルア七トン
または、好ましくは、ジメドン、および必妾に応じてト
リフェニルホスフィンの存在下に、・母ラジウム化合物
例えばテトラキス（トリフェニルホス２イン）ツクラジ
ウムと反応させることにより、およびカルボン酸例えば
２−エチルヘキサン酸またはその塩で処理することによ
って脱離することができる。有機シリル基またはスタン
ニル基で保護されたアミン基は、９１１えば、加水分解
まだはアルコーリシスによシ遊離化することができ、そ
して２−ハロー低級アルカノイル基、例えば、２−クロ
ロアセチル基で保護されたアミノ基は塩基の存在下にチ
オ尿素で、あるいはチオレート塩例えばアルカリ金属チ
オレートで、あるいはチオ尿素で処理し、そして引き続
いて得られた縮合生成物を加溶媒分解例えばアルコーリ
シスまたは加水分解することによって遊離化することが
できる。 ２−置換シリルエトキシカルボニル基で保護されたアミ
ン基は、巨大環状ポリエーテル（「クラウンエーテル」
）の存在下に、フッ素アニオンを供与するフッ化水素酸
の塩例えばアルカリ金属フッ化物例えば７フ化ナトリウ
ムで処理するか、あるいは有機第四塩基例えばフッ化テ
トラー低級アルキルアンモニウム例えばフッ化テトラエ
チルアンモニウムで処理することによって遊離アミノ基
に変換することができる。アジド基またはニトロ基の形
で保護されたアミノ基は１例えば、還元により、例えば
、水素化触媒、例えば、酸化白金、・やラジウムまたは
ラネーニッケルの存在下に水素で接触水素化することに
よシ、あるいは酸例えば酢酸の存在下【亜鉛で処理する
ことによって、遊離アミン基に変換する。フタルイミド
基の形で保−されたアミン基は、ヒドラジンとの反応に
よシ遊離アミン基に変換することができる。さらに、ア
リールチオアミノ基は親核性試薬例えば亜硫酸で処理す
ることによってアミンに変換することができる。 保護された、とくにエステル化された、スルホ基は保護
されたカルブキシ基と同じ方法で遊離化する。 塩形成性基を含有する式（１）の化合物の塩類はそれ自
体公知の方法で製造することができる。こうして、遊離
のカルブキシ基またはスルホ基を含有する式（１）の化
合物の塩類は、例えば、金属化合物例えば、適当な有機
カルボン酸のアルカリ金属塩例えばα−エチルカプロン
酸のす）　ＩＪウム塩で処理するか、あるいは無機のア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩例えば、重炭酸
す）　ＩＪウムで処理するか、あるいはアンモニアまた
は適当な有機アミンで処理し、好ましくは化学瀘論的ｉ
捷たはわずかに小過剰量の塩形成性剤を使用することに
よって形成することができる。式（１）の化合′吻の酸
付加塩は、普通の方法で、例えば、適当な酸または適当
なアニオン交換試薬で処理することンζよって得られる
。式（Ｉ）の内部塩は１例えば塩例えば酸付加塩を例え
ば弱塩基によって等延点に中和するか、あるいはイオン
交換剤で処理することによって形成することができる。 塩類は普通の方法で（金属およびアンモニウムの塩類は
、例えば、適当な酸で処理することにより、そして酸付
加塩は、例えば、適当な塩基で処理することによシ）遊
離化合物に転化することができる。 式（１）の得られる化合物のすべての引き続く転化にお
いて、弱アルカリ性または好ましくは中性の条件下で起
こる反応が好ましい。 本発明方法は、また、中間体として得られる化合物を出
発物質として使用し、そして残シの工程をそれを用いて
実施するか、あるいはこの方法を任意の段階でならびに
個々の工程（ａ）〜（ｄ）において中止する実施態様を
包含する。さらに、出発物質は誘導体の形で使用するこ
とができ、あるいは。 場合により反応条件下で、その場で製造することができ
る。 以下余白 本発明は、式（１）、式（財）、式（６）および式（資
）の新規な化合物にも関する。 式（１）の新規な化合物は、とくにＲ２がシンナミルオ
キシカルボニルアミノメチル基であり、そしてＲ１およ
びＲ３は前記の意味を有し、Ｒ１の好ましい意味がメチ
ル基でありかつＲ５のそれがアリル基であるものである
。 式（Ｖ）の新規な化合物は、とくにＲ２がシンナミルオ
キシカルボニルアミノメチル基であり、そしてＲ２およ
び２が、前記の（特には好ましい）意味を有するもので
ある。 式（ＶＤおよび式（４）の新規な化合物において、Ｒ２
お・よびＲ３は所定の（特Ｖこは好ましい）意味？有す
る。 式（１）、式（ＩＶ）、式（’ｖｌｌ）および式（■）
のとくに好ましい化合物は、Ｒ２がシンナミルオキシカ
ルボニルアミノメチル基である、結晶の形態のものであ
る。 本発明を次の実施例により我、明する。 実が１１例において、次の略号を使用する：ＴＬＣ：薄
層クロマトグラム ＩＲ：赤外スペクトル Ｕｖ：紫外スペクトル 実施例１ ゼチジノン （、）　　水６０ｒｎｌおよびＩＮ水性ＮａＯＨ４０ｍ
ｌ中のＮ−アリルオキシカルポニルテオグリシンジシク
ロヘキシルアンモニワム塩１４．２ＩＩ（４０ミリモル
）の溶液を、塩化メチレン２０ｄずつの３つの部分で抽
出し、そして水相を０．ＩＮ水性ＨＣ１約ｌ　ｒｎｔで
ｐＨ７−８に調節する。得られる水性チオール酸溶液を
゛、アセトニトリル１００ｍｌ中（７）　（３Ｒ，４Ｒ
，ｌ’Ｒ）−３−（１’ヒドロキシエチル）−４−−＜
ンゾイルオキシー２−アゼチジノン４．７０．９（２０
ミリモル）の溶液に、３０℃において５分間かけて加え
る。次いで０．ＩＮ水性ＮＩＬＯＨ２−を２５℃で加え
、そしてこのバッチを２５℃で３０〜３５分間がきませ
る。仕上けのため、酢酸エチル２５０継およびＮａＣＡ
’３０１を分液ろう斗に装入し、次いで反応混合物を加
える。よく撮盆しセして水相を分離した後、有機相を５
％の水性Ｎａ　Ｉ（ＣＯ３溶液５０ゴで１回洗浄し、そ
してプライン５０ゴで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。溶媒を回転蒸発器で除去する。 表題化合物が非晶質粉末の形で得られる。粗生成物をシ
リカダルのクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル
の２：３混合物）で８製することができる。Ｒｆ値＝０
．２３Ｃメルク（Ｍｅｒｋ）の板、トルエン／酢酸エテ
ル（１：４）：ニンヒドリンで展開〕。 同一の化合物を、また、次のようにして得ることができ
る。 （ｂ）　　水３６０ｍ１およびＩＮ水性ＮａＯＨ２４０
ｍｉ中のＮ−アリルオキシカルボニルチオグリシンジシ
クロヘキシルアンモニウム塩８５．２！１（２３９ミリ
モル）の溶液を塩化メチレン４０ｍＪの３つの部分で抽
出し、そして水相をＩＮ水性ＨＣ１約０．５ｍＪでＰ１
′（７〜８に調節する。得られる水性チオール酸溶液ｒ
１アセトニトリル３００ｍＡおよびＨ２０２ｏｍｌ中の
（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシエチ
ル）−４−ｔ−ブチルスルホニル−２−アゼチジノン３
０．１１　（１２８ミＩＪモル）の溶液に、２８℃にお
いて５分間かけて加える。次いで、０．ＩＮ水性ＮａＯ
Ｈ１２，７１Ｊを２５℃で加え、そしてパッチを２５℃
で３０分間かきまぜる。仕上けのため、酢酸エテル７０
０ｄおよびＮａＣ１９０１を分液ろう斗に取り、次いで
反応混合物を加える。よく振盪しそして有機相を分離し
た後、有機相を５４　ＮａＨＣＯｓ水溶液１００−で１
回、そして塩酸ナトリウム濃溶液１００　ｍｌで２回洗
浄し、そしてｋＷナナトリウム上乾燥する。溶媒を回転
蒸発器で完全に除去する。 次いでＣＨ２Ｃ４２１００−を、部分的に結晶質の残留
物に加え、そして結晶質の未反応の抽出物をい過で単離
しそして乾燥する。涙液を蒸発により濃縮し、そしてシ
リカダル３０（ｌのクロマトグラフィーにかけ、トルエ
ン／酢酸エチル（４：６）で溶離する。得られた表題化
合物は０．２３のＲｆ値〔メルク板、トルエン／酢酸エ
チル（４：１）；ニンヒドリンで展開コをもつ。 （ｃ）ＩＮ水性ＮａＯＨ１，２ｍｌ中のＮ−アリルオキ
シカルボニルチオグリシンジシクロヘキシルアンモニウ
ム塩４２４１１（１，２ミリモル）溶液を、塩化メチレ
ン１゜５ｍｌの３つの部分で抽出し、そして水相を０１
ＩＮ水性ＨＣ１でｐ）（８−９に調節する。得られるチ
オール酸水溶液を、アセトニトリル１．７１！Ｌｌ中の
（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ）−３−（１’−ヒドロキシエチ
ル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノン１７３．２１
ｎ９（１ミＩＪ　％ル）の溶液に２５℃において加える
。次いで０、ＩＮ水性ＮａＯＨＯ，１ゴを加え、そして
パッチを２１〜２３℃で３５分間かきまぜる。仕上げを
実施例１（ａ）におけるよりに実施する。粗生成物をク
ロマトグラフィー（トルエン／酢ｄエテルの２−３混合
物）により８製した後、表題化合物が得られる。 実兄例２ ル、＋ｊキシレート 塩化メチレン〔アロックス（ＡＩＯＸ）で新しく濾過し
た）８０ｍｌ甲の（３Ｓ　、４Ｒ，１’Ｒ）−３−（１
’−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−アリルオキシカル
？ニルグリシルナオ）−２−アゼチジノン２．８８．９
（１０，０ミリモル）の溶液に、−１０℃〜−１５℃に
おいて攪拌し力つ湿気を排除しながら、新しく蒸留した
塩化アリルオキサリル３．８６ｍｌ　（３１，５ミリモ
ル）およびＮ−エテルヅイソプロビルアミン７．６９ｄ
（４４，８ミリモル）を連続的に加え、そしてかきまぜ
を−１０℃におし４て３０分間つづける。ＩＲの試料は
、１８２０ｃｒｎ−’において特性的オキサルイミド−
カルボニル吸収を示す。 仕上げのため、反応混合物をＣＨ２Ｃ６２５０−で希釈
し、氷冷水で３回、そして氷水および飽和Ｎ　ａ　ＨＣ
Ｏｓ水溶液５ｒＩＬｌで１回洗浄する。水相をＣＨ２Ｃ
６２で１回抽出する。合わせた有機相をＮ　ａ　２　Ｓ
　Ｏ４上で乾燥し、真空蒸発して濃縮し、そして粗生成
物を高真空下に乾燥する。アリル（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ
）−２−（４−（Ｎ−アリルオキシカル？ニルグリシル
チオ）−３−（１’−アリルオキシオキサリルオキシエ
チル）−２−オキソ−１−アゼチノニル〕−２−オキソ
アセテートを含有する粘性外買物〔ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２
）１７６０（Ｃ）〕をノオキサン３０解中に溶解し、そ
してこの溶液を室温で箪素下でトリエチルホスファイト
７ｒｎｌｃ　４０．２　ミリモル）で処理する。室温で
１５時間後、それ以上のオキサルイミドをＩＲスペクト
ル中に検出することがでさない（１８２０α−１におけ
る帯）。この反応混合物を真空蒸発により濃縮し、沙ｗ
ｉ物を３×２蛯の部分のトルエンおよび３×２ｍｌのデ
カンで洗浄し、そして過剰のホスファイト／ホスフェー
トを除去するための分離剤の各々を高真空下でストリッ
ピング除去する。 粗ホスホラン’ｌ化のためにノオキサ７２５０Ｍ中に溶
解し、そして１０５〜１１０℃で５時間かき１せる。ア
リル（５Ｒ，６８，１’Ｒ）　−２−アリルオキシカル
＋Ｒニルアミノメチル−６−（１’−（アリルオキシオ
キザリルオキシ）エチル）−２−’？ネムー３−カルボ
キシレートを含有する反応混合物〔分析のため、粗壌化
生成物の試料をシリカゲルおよびトルエン／酢酸エチル
の４：１混合物溶離液で精製す；８　ＵＶ（ＥｔＯＨ）
３１５　ｎｍ　：　Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃ６２）３４４０（
ＮＩ（）：１７９０．１７７０，１７４５゜１７２０（
Ｃ）”）を、真空蒸発により約１５ＷＬｌＫ濃縮し、次
いでメタノール／Ｈ２０（８：２）１００ｍｊ！および
飽和Ｎ　＊　ＨＣＯｓ水浴液２５１ｎｌを０℃で加える
。 ２０分後、反応混合物を酢酸エチル３００−およびＨ２
Ｏ５０ｒｎｌ中に注ぐ。有機相を分離し、そして水相を
再び酢酸エチル１ＯＯ１１Ｌｌで抽出する。合わせた有
機相をＮ１□Ｓ０４上で乾燥し、そして５０ｍ１の体積
に真空濃縮する。残留物を塩化メチレン２００ＴＩＬｌ
で希釈し、Ｎ　ａ　２　ＳＯ４上で乾燥し、そして完全
に真空濃縮する。残留物をシリカゲル８０Ｉのクロマト
グラフィーにかけ、トルエン／酢酸エチル（３：２）で
溶離する。表題化合物がエーテル／ヘキサン（３ニア）
から結晶化後に得られる。融点：・１４１−１４１．５
℃；Ｒｆ値＝０．２０Ｃメルク板、トルエン／酢酸エチ
ル（１：ｌ））。 実施例３ テトラヒドロフラン７．５ａ中のアリル（５Ｒ，６Ｒ。 １’Ｒ）　−２−アリルオキシカルがニルアミノメチル
−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−
カル？キシレート３１３■（０，８５ミリモル）お・よ
びツメトン１７４．６〜（１，２４ミリモル）の溶液を
、アルゴンで５分間フラッジ−し、次いでデトラキス（
トリフェニルホスフィン）ノやラジウム２７■（０，０
２３ミリモル）をアルコ゛ンの下で室温において加える
、約５分後に沈殿が形成し始め、そしてさらに２時間か
きまぜた後、濾過によシ単離し、テトラヒドロ７ラン約
１０ｍ７で洗浄シフ、次いでＨ２Ｏ４ｍ１中に溶解する
。微量の活性炭をマイクロスパチュラでペーノユ色溶液
に加え、次いで２つの微量のトンシル（ＴｏｎｓｌｌＸ
フーラー土）を加える。次いでこの混合物を５分間よく
かきまぜ、ヒフ口（Ｈｙｆｌｏ）で沖過し、そして高真
空下に濃縮する。密な結晶のスラリーを冷エタノール３
ｄで希釈し、そして吸引濾過する。無色の結晶をテトラ
ヒドロフラン２ｒｎｌで洗浄し、そして高真空下に乾燥
する。表題化合物はＲｆ値＝０．５０　（ＴＬＣ：　Ｎ
２０　。 ０ＰＴＩ　ＵＰＣ４２）　；　Ｃα３ｇ０＝＋１７６（
ｃ＝０．５゜Ｎ２０）を有する。 実施例４ （ａ）　　ＩＮ水性ＮａＯＨ１，２ｒｎｔ中のＮ　−シ
’　７ナミルオキシカルゴニルテオグリシン３０　Ｌ８
ｊｎ９（１，２ミリモル）の溶液を、０．ＩＮ水性ＨＣ
１で−８に調節し、そしてアセトニドニル２ｒＩＬｌ中
の（３Ｒ１４Ｒ１′Ｒ）−（１／−ヒドロキシエチル）
−４−ベンゾイルオキシ−２−アゼデジノン２３５ｍ１
ＩＩ（１ミリモル）に２５℃において加える。０．１　
Ｎ　ＮａＯＨ＊ｆ（＝ｉ液０．１−を加え、そしてこの
反応混合物を２５分間２５−２６℃でかき唸ぜる。 仕上けのため、この反応混合物？酢酸エテル２０彪およ
びグライン１０ｒＬｌで抽出する。有機相を５％Ｎ　ａ
ＨＣＯｓ水溶液５ｄで洗浄し、プライン５１で２回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして回転蒸発器で溶
媒を除去する。残留物をトルエン／酢けζエテル（２：
３）２０ｍＪ中に溶解し、シリカケ°ル１９とともｅこ
１５分間かきまぜ、Ｇ２Ｉラスフリットで沖過し、そし
て沈縮する。表題化合物が非晶質粉末の形で得られる。 融点１００−１０１℃の結晶質表ら化合物が、塩化メチ
レン／ノインゾロビルエーテル（約１．１）から得られ
る。 同一化合物を、また、次のようにして得ることがでさる
： （θ　方法（ａ）の手順に従い、（：３ｔ＜、４Ｒ，ｌ
’Ｒ）　−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−アセ
トキシ−２−アゼチジノン１７３■（１ミリモル）から
出発し、そげ粗生成物をクロマトグラフィーにかける〔
シリカケ゛ル、トルエン／酢酸エチル（２：３＞３゜（
Ｃ）方法（ＬＬ）の手順に従い、（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ
）　−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ｔ−ブチ
ルスルホニル−２−アゼチジノン２３５ｄ（１ミリモル
）から出発し、そして粗生成物をクロマトグラフィーに
かける〔シリカゲル、トルエン／酢酸エチル（２：３）
）。 以下余白 出発物質のＮ−シンナミルオキシカ／Ｌ／ボニルチオグ
リシンは、次のようにして製造することができる：トル
エン２５ゴ中のシンナミルアルコール１３．４ｇ（１０
０ミリモル）の溶液を、トルエン中のホスダンの２０％
溶液７８ｍ１の溶液に０℃で１５分間かけて滴加する。 赤味がかったかっ色の乳濁液を室温に加温し、その間２
時間９素を吹込みかつかきまぜる。トルエンを真空（０
，１トル）下にストリッピング除去し、そして残留物を
グリシン３．７５ｇ（５０ミリモル）、水１２１ｍおよ
び３０％ＮａＯＨ水溶液６．７７ｍ１の溶液に０℃で加
える。次いで、さらに３０％ＮａＯＨ水溶液６．０７ｍ
１を５〜１５℃で１０分間かけて滴加する。この反応混
合物を２時間かきまぜ（ｐ）１１２）、次いで酢酸エチ
ル７０ｍおよび水７０ｍ１の中に注入する。 水相を分離し、酢酸エチル２０Ｍで洗浄し、２Ｎ水性）
（Ｃ１でｐＨ１〜２に調節し、そして沈殿したＮ−シン
ナミルオキシカルビニルグリシンを合計１２０ｍ１量の
酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をプラインｌＱ
ｍｌで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして回
転蒸発器で溶媒を除去する。 表題化合物を酢酸エチル５０ｍＪおよびヘキサン２５ｍ
１から結晶化する。融点：１２９〜１３０℃。 酢酸エチル６６ゴ中のＮ−シンナミルオキシカルビニル
グリシン７．８１．９（３３，２ミ１，１モル）の懸濁
液に、クロロギ酸イソブチル４．７６ゴ（３６，４ミリ
モ／Ｉ／）を−１０℃〜−１５℃において加え、次いで
同じ温度でＮ−メチルモルホリン４　ｍｌ　（３６，３
ミリモル）を滴加する。この反応混合物を一１０℃〜−
１５℃において１時間かきまぜる。さらにＮ−メチルモ
ルホリンＩＪ（３６，３ミリモル）全３０分間かけて滴
加し、その間同時に硫化水素の気体を導入する。硫化水
素の添加が完了した後、攪拌下で窒素の弱光を一１０℃
〜−１５℃において１時間かけて導入する。次いで、２
Ｎ水性ＨＣｔ２３．２ｍを滴加し、その時温度は約Ｏ℃
に上昇し、そして窒素をさらに３０分間かけて吹込む。 次いで反応混合物を酢酸エチル３００ｍ中に注ぎ、そし
て水相（ｐｉ−１１２）を分離し、次いで酢酸エチルで
抽出する。合わせた有機相をプライン２０ｍで２回洗浄
し、Ｎａ　２　Ｓ　Ｏａで乾燥し、そして回転蒸発器で
溶媒を除去する。０℃において粗生成物をエーテル／ヘ
キサンから再結晶化すると、融点６７〜６９℃の分析的
に純粋な表題化合物が得られる。 実施例５ 塩化メチレン３．２ｍｌ中の（３Ｓ、４Ｒ，１’Ｒ）−
３−（ｒ−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−シンナミル
オキシカルぎニルグリシルチオ）−２−７ゼチジン（実
施例４の粗生成物）　３１０１ｎ９（０，８５２ミリモ
ル）の溶液に、−１０℃〜−１５℃において、かきまぜ
かつ湿気を排除しながら、新しく蒸留した塩化アリルオ
キサリン０．２１６ＷＬｌ（１，７５ミリモル）および
Ｎ−エチルジイソゾロビルアミン０．３０　ｔＭ（１，
７５ミリモル）を連続的に加え、そしてかきまぜを−１
０℃で３０分間続ける。ＩＲ試料（ＣＨ２Ｃｌ２）は、
１８２０　ｃｍ−’に特徴あるオキサルイミド−カルボ
ニルの吸収を示す。 仕上げのため、反応混合物をＣＨ２Ｃｔ２２ｍｌで希釈
し、そして緩衝水溶液４ｄずつの２つの部分で洗浄する
。水相をＣＨ２Ｃ２２で１回抽出する。合わせた有機相
をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空蒸発によシｆ＆縮し、
そして粗生成物を高真空乾燥する。アリル（３８，４Ｒ
，１’Ｒ）−２−（４−（Ｎ−シンナミルオキシカルボ
ニルグリシルチオ）−３−（１′−アリルオキシオキサ
リルオキシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジニル〕
−２−オキソア１７２５（Ｌ！ｌり〕を、ジオキサン０
．３７ゴ中に溶解し、そしてこの溶液を室温において窒
素の下にトリ二゛チルホスファイト０．５１ｍｌ　（２
，１ミリモル）で処理する。室温において１５時間後、
ＩＲスペクトル中にそれ以上のオキサリルイミドを検出
することができない（１８２０ｃｍ−’における帯）。 この反応混合物から過剰のホスファイト／ホスフェート
を真空〔パルプチェーブ（ｂｕｌｂ　ｔｕｂθ）：０．
１トル〕下に除去する。残留組ホスホランを環化のため
にジオキサン３．３コ中に溶かし、そして１００℃で１
２時間かきまぜる。アリル（５Ｒ１６８，１’Ｒ）−２
−シンナミルオキシカルゲニルアミノメチル−６−（１
′−（アリルオキシオキサリルオキシ）エチルクー２−
ペネム−３−カルデキシレートを含有する反応混合物〔
分析のため、粗環化生成物の試料をシリカゲルで精製し
、トルエン／酢酸エチル（９：１）で溶離する：融点８
７−８８℃、ＵＶスＪクト＃　（Ｅｔｏｌ（）　＝３１
５℃ｍ、ＩＲスペクトル（ＣＦ２Ｃｌ２中）＝３４４０
（ＮＨ）、１７９５．１７７０，１７４５．１７２０（
ご）〕を、室温で蒸発によシ濃縮し、そして残留物をメ
タノール４ｄ中に溶解する。次いで５４　ＮａＨＣＯｓ
水溶液２ｒｎｌを０℃で滴下し、そして沈殿した表題化
合物を濾過によシ単離し、そしてメタノールから再結晶
化する。融点：１７８〜１８０℃。 実施例６ 一カルゴン酸 テトラヒドロフラン１ｒｎｌ中のアリル（５Ｒ，６Ｓ。 １’Ｒ）−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−シン
ナミルオキクカル？ニルアミノメチル−２−ペネム−２
−カルがキシレート４８■（０，１０８ミリモル）およ
びジメドム（ｄｉｍｅｄｏｍｓ　）　２２．３　ｍり（
０，１５９ミＩＪモル）の溶液を、５分間窒素でフラッ
シュし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム１．６１ｎ９を室温で加える。表題化合物は
約３０分径沈殿し始める。さらに２．５時間かきまぜた
後、生成物を濾過によシ単離し、テトラヒドロフランで
よく洗浄し、そして高真空下に乾燥すると、表題化合物
が得られる：Ｒ４＝０．５０　（ＴＬＣ：Ｈ２Ｏ，０Ｐ
ＴＩ　ＵＰＣ１２）　：　Ｕ　Ｖ　スヘクトル（Ｈ２Ｏ
中）：３２８ｎｍ０ 以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子または低級アルキル基であり
   、Ｒ＿２は普通の保護基Ｒ＾０＿２で保護されているこ
   とのある官能基を担持することができる有機基であり、
   Ｒ＿３は水素原子または普通のカルボキシル保護基Ｒ＾
   ０＿３である） で表される化合物またはその塩を製造するにあたり、 （ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＿１は前記と同じ意味であり、Ｗは後記式（
   III）のチオカルボン酸基で置換することのできる基で
   ある〕 で表される化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿２は前記と同じ意味であり、Ｚは酸素原子
   またはイオウ原子である） で表されるチオカルボン酸基を導入する化合物で処理し
   、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＺは前記と同じ意味であ
   る） で表される得られた化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＾０＿３は普通のカルボキシル保護基である
   ）で表されるシュウ酸半エステルのアシル基を導入する
   アシル化剤で処理し、 （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＾０＿３およびＺは前記と
   同じ意味である） で表される得られた化合物を、三価リンの有機化合物で
   処理し、そして （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＾０＿３は前記と同じ
   意味である） で表される得られた化合物からオキサリルエステル基（
   −ＣＯ−ＣＯＯ−Ｒ＾０＿３）を除去するとともに、所
   望により、保護基Ｒ＾０＿３および（または）基Ｒ＿２
   中に存在することのある保護基Ｒ＾０＿２を任意の順序
   で除去してそれらの基を水素原子で置換し、 そして所望により、塩形成性基を含有する式（ I ）の
   得られた化合物を塩に変え、あるいは得られた塩を遊離
   化合物に変えることからなる、前記式（ I ）で表され
   る化合物またはその塩の製法。 ２、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基であり、Ｗはアシ
   ルオキシ基、スルホニル基−ＳＯ＿２−Ｒ＿０であり、
   ここでＲ＿０は有機基、ハロゲン原子またはアジド基で
   あり、Ｚは酸素原子またはイオウ原子であり、Ｒ＿２は
   炭素原子１８個まで好ましくは１０個まで最も好ましく
   は５個までを含有する有機基であって、Ｒ＿２は窒素原
   子５個まで好ましくは４個まで、および（または）酸素
   原子５個まで好ましくは２個まで、および（または）イ
   オウ原子３個まで好ましくは２個まで最も好ましくは１
   個を含有することができ、そしてＲ＿２はその炭素原子
   の１個を介してならびに窒素原子、酸素原子またはイオ
   ウ原子を介してペネム環に結合することができるものと
   し、そしてＲ＾０＿３はカルボキシル保護基である特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基であり、Ｗは低級
   アルカノイルオキシ基、またはベンゾイルオキシ基もし
   くはフェニル−低級アルカイルオキシ基（各々は置換さ
   れていないかあるいはニトロで置換されているものとす
   る）、−ＳＯ＿２−Ｒ＿０基〔ここでＲ＿０は低級アル
   キル基、ヒドロキシ−置換低級アルキル基、ベンジル基
   、またはフェニル基（フェニル基は置換されていないか
   あるいは例えば低級アルキル基またはハロゲン原子で置
   換されているものとする）である〕またはハロゲン原子
   であり、Ｚは酸素原子またはイオウ原子であり、Ｒ＿２
   は非置換または置換の低級アリファチル基、低級アリフ
   ァチルオキシ基、低級アリファチルチオ基、シクロアリ
   ファチル基、シクロアリファチルオキシ基、シクロアリ
   ファチルチオ基、アリール基、アリールオキシ基、アリ
   ールチオ基、アリール−低級アリファチル基、アリール
   −低級アリファチルオキシ基、アリール−低級アリファ
   チルチオ基、複素環式基、複素環式オキシ基、複素環式
   チオ基、複素環式−低級アリファチル基、複素環式−低
   級アリファチルオキシ基、複素環式−低級アリファチル
   チオ基、複素環式−低級アリファチル基または複素環式
   チオ−低級アリファチル基であり、前記のシクロアリフ
   ァチル基および複素環式基は飽和または不飽和であるも
   のとし、そしてＲ＾０＿３は低級アルキル基、アリール
   メチル基、ヘテロアリールメチル基、低級アルカノイル
   メチル基、アロイルメチル基、ハロ−低級アルキル基、
   低級アルケニル基、２−低級アルキルスルホニルエチル
   基、２−シアノエチル基、２−トリ−低級アルキルシリ
   ルエチル基または２−トリフェニルシリルエチル基であ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、Ｒ＾０＿３がアリル基である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ５、Ｒ＿１は水素原子またはメチル基であり、Ｗはベル
   ジルオキシ基であり、Ｚは酸素原子またはイオウ原子で
   あり、Ｒ＿２はアミノメチル基、２−アミノプロプ−１
   −イル基、カルバモイルオキシメチル基、１−メチルテ
   トラゾール−５−イルチオメチル基、２−（１−テトラ
   ゾリル）プロピル基、２−オキソ−５−テトラヒドロフ
   リルメチル基、２−オキソ−５−ピロリジルメチル基、
   ２−アミノエチルチオ基、２−ホルムアミジノエチルチ
   オ基、２−カルバモイルオキシエチルチオ基、１−イミ
   ダゾール基、４，５−ジメチル−１−イミダゾリル基、
   ４−メチル−５−チオゾリル基、５−メチル−４−チア
   ゾリル基および２−アミノ−４−メチル−５−チアゾリ
   ル基、およびそれらの保護された誘導体の基であり、そ
   してＲ＾０＿３はアリル基である特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ６、Ｒ＾０＿２はアリルオキシカルボニル基である特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ７、（３Ｒ、４Ｒ、１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシ
   エチル）−４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノンま
   たは（３Ｓ、４Ｒ、１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシ
   エチル）−４−ｔ−ブチルスルホニル−２−アゼチジノ
   ンとＮ−アリルオキシカルボニルチオグリシンとを反応
   させ、得られた（３Ｓ、４Ｒ、１′Ｒ）−３−（１′−
   ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
   ルグリシルチオ）−２−アゼチジノンを、Ｎ−エチルジ
   イソプロピルアミンの存在下に、塩化アリルオキサリル
   で処理し、得られたアリル（５Ｓ、６Ｒ、１′Ｒ）−２
   −アリルオキシカルボニルアミノメチル−６−〔１′−
   （アリルオキシオキサリルオキシ）エチル〕−２−ペネ
   ム−３−カルボキシレートから１′−ヒドロキシ基およ
   び３−カルボキシ基において保護基を除去し、そして（
   ５Ｒ、６Ｓ、１′Ｒ）−２−アミノメチル−６−（１′
   −ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸を
   単離することからなる特許請求の範囲第１項記載の方法
   。 ８、Ｒ＾０＿２はシンナミルオキシカルボニル基である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、（３Ｒ、４Ｒ、１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシ
   エチル）−４−ベンゾイルオキシ−２−アゼチジノン、
   （３Ｒ、４Ｒ、１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチ
   ル）−４−アセトキシ−２−アゼチジノンまたは（３Ｒ
   、４Ｒ、１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチル）−
   ４−ｔ−ブチルスルホニル−２−アゼチジノンとＮ−シ
   ンナミルオキシカルボニルチオグリシンとを反応させ、
   得られた（３Ｓ、４Ｒ、１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロ
   キシエチル）−４−（Ｎ−シンナミルオキシカルボニル
   グリシルチオ）−２−アゼチジノンを、Ｎ−エチルジイ
   ソプロピルアミンの存在下に、塩化アリルオキサリルで
   処理し、得られたアリル（５Ｓ、６Ｒ、１′Ｒ）−２−
   アリルオキシカルボニルアミノメチル−６−〔１′−（
   アリルオキシオキサリルオキシ）エチル〕−２−ペネム
   −３−カルボキシレートから１′−ヒドロキシ基および
   ３−カルボキシ基において保護基を除去し、そして（５
   Ｒ、６Ｓ、１′Ｒ）−２−アミノメチル−６−（１′−
   ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボン酸を単
   離することからなる特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０、中間体として得られた化合物を出発物質として使
   用し、そしてそれを用いて残りの工程を実施するか、あ
   るいは方法を任意の段階で中断するか、あるいは個々の
   工程（ａ）〜（ｄ）からなる特許請求の範囲第１項〜第
   ６項のいずれか１項に従う方法。 １１、中間体として得られた化合物を出発物質として使
   用し、そしてそれを用いて残りの工程を実施するか、あ
   るいはこの方法を任意の段階で中断するか、あるいは個
   々の工程（ａ）〜（ｄ）からなる特許請求の範囲第１項
   〜第８項のいずれか１項に従う方法。 １２、Ｒ＿２はシンナミルオキシカルボニルアミノメチ
   ル基であり、そしてＲ＿１およびＲ＿３は所定の意味を
   有する特許請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物
   。 １３、特許請求の範囲第１２項記載のアリル（５Ｒ、６
   Ｓ、１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチル）−２−
   シンナミルオキシカルボニルアミノメチル−ペネム−３
   −カルボキシレート。 １４、Ｒ＿２はシンナミルオキシカルボニルアミノメチ
   ル基であり、そしてＲ＿１およびＺは所定の意味を有す
   る特許請求の範囲第１項記載の式（IV）の化合物。 １５、特許請求の範囲第１４項記載の（３Ｓ、４Ｒ、１
   ′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−
   シンナミルオキシカルボニルグリシルチオ）−２−アゼ
   チジノン。 １６、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＾０＿３およびＺは所定の意
   味を有する特許請求の範囲第１項記載の式（VI）の化合
   物。 １７、特許請求の範囲第１６項記載のアリル（３Ｓ、４
   Ｒ、１′Ｒ）−２−〔４−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
   ルグリシルチオ）−３−（１′−アリルオキシオキサリ
   ルオキシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジニル〕−
   ２−オキソアセテート。 １８、特許請求の範囲第１６項記載のアリル（３Ｓ、４
   Ｒ、１′Ｒ）−２−〔４−（Ｎ−シンナミルオキシカル
   ボニルグリシルチオ）−３−（１′−アリルオキシオキ
   サリルオキシエチル）−２−オキソ−１−アゼチジニル
   〕−オキソアセテート。 １９、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＾０＿３は所定の意味を
   有する特許請求の範囲第１項記載の式（VIII）の化合物
   。 ２０、特許請求の範囲第１９項記載のアリル（５Ｒ、６
   Ｓ、１′Ｒ）−２−アリルオキシカルボニルアミノメチ
   ル−６−〔１′−（アリルオキシオキサリルオキシ）エ
   チル〕−２−ペネム−３−カルボキシレート。 ２１、特許請求の範囲第１９項記載のアリル（５Ｒ、６
   Ｓ、１′Ｒ）−２−シンナミルオキシカルボニルアミノ
   メチル−６−〔１′−（アリルオキシオキサリルオキシ
   ）エチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレート。