JPS6284062A - １，４−ジ置換ピラゾ−ル誘導体 - Google Patents
１，４−ジ置換ピラゾ−ル誘導体Info
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- JPS6284062A JPS6284062A JP61205252A JP20525286A JPS6284062A JP S6284062 A JPS6284062 A JP S6284062A JP 61205252 A JP61205252 A JP 61205252A JP 20525286 A JP20525286 A JP 20525286A JP S6284062 A JPS6284062 A JP S6284062A
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- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ヒスタミン−Ｒ２−受容体に対し選択作用を
有する新規な１，４−ジ置換ピラゾール誘導体に関する
。
有する新規な１，４−ジ置換ピラゾール誘導体に関する
。
ヒスタミン受容体を２群すなわちＨ８−受容体とＲ２−
受容体に分けることは、アッシュ及びシルト（Ｂｒ１ｔ
、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ＊ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
、 ２７巻４２７頁１９６６年）及びブラックら（ネ
イチャー２３６巻３８５頁１９７２年）により提案され
ている。ヒスタミン−Ｒ２−受容体遮断作用を有する化
合物は、病理学的に昂進した胃酸分泌作用による疾患状
態、例えば胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の処置に適する。そ
のような化合物としては、例えばシメチジン（米国特許
６９５０３３６号）及びラニチジン（同４１２８６２５
号）が治療に使用されている。しかしその作用は比較的
弱いので、毎日大量の薬量を投与せねばならない。した
がってさらに改善された作用を有するヒスタミン−Ｒ２
−受容体の新しい選択的拮抗物質が要望されている。不
発明の化合物はこれに相当する。
受容体に分けることは、アッシュ及びシルト（Ｂｒ１ｔ
、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ＊ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ
、 ２７巻４２７頁１９６６年）及びブラックら（ネ
イチャー２３６巻３８５頁１９７２年）により提案され
ている。ヒスタミン−Ｒ２−受容体遮断作用を有する化
合物は、病理学的に昂進した胃酸分泌作用による疾患状
態、例えば胃潰瘍及び十二指腸潰瘍の処置に適する。そ
のような化合物としては、例えばシメチジン（米国特許
６９５０３３６号）及びラニチジン（同４１２８６２５
号）が治療に使用されている。しかしその作用は比較的
弱いので、毎日大量の薬量を投与せねばならない。した
がってさらに改善された作用を有するヒスタミン−Ｒ２
−受容体の新しい選択的拮抗物質が要望されている。不
発明の化合物はこれに相当する。
本発明は、一般式
（式中Ｒ１及びＲ２は互いに無関係に水素原子、低級ア
ルキル基又はベンジル基であり、あるいはそれらが結合
する窒素原子と一緒にピロリジノ基、ピペリジノ基又は
モルホリノ基を形成してもよく、ｎは２〜５の整数であ
り、２は次式Ｑは次式 の基で、ＡはＣＨＲ３又はＮＲ３、Ｒ３はＣＮ、Ｎｏ、
、５Ｏ２−アリール又は５０２−低級アルキルであり、
ｍは０又は１である）で表わされる１、４−ジ置換ピラ
ゾール誘導体、ならびにその薬理的に容認される塩であ
る。
ルキル基又はベンジル基であり、あるいはそれらが結合
する窒素原子と一緒にピロリジノ基、ピペリジノ基又は
モルホリノ基を形成してもよく、ｎは２〜５の整数であ
り、２は次式Ｑは次式 の基で、ＡはＣＨＲ３又はＮＲ３、Ｒ３はＣＮ、Ｎｏ、
、５Ｏ２−アリール又は５０２−低級アルキルであり、
ｍは０又は１である）で表わされる１、４−ジ置換ピラ
ゾール誘導体、ならびにその薬理的に容認される塩であ
る。
特に好ましい化合物群はｎが４のものである。
他の好ましい化合物群はＺが
Ｎ／ｓ＼
−Ｌ」−ＮＲ１Ｒ２
級アルキル基である。低級アルキル基とは０１〜Ｃ４−
アルキル基を意味する。
アルキル基を意味する。
特に好ましい化合物の例は次のものである。
４−アミノ−３−１：４−（４−ピペリジノメチルピラ
ゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール゛−１−オキシド。
ゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−
チアジアゾール゛−１−オキシド。
４−メチルアミノ−３−［４−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ） −１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド。
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ） −１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド。
４−アミノ−３−［：４−（４−ピロリ、ジノメチルピ
ラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール−１−オキシド。
ラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５
−チアジアゾール−１−オキシド。
４−アミノ−３−（４−（４−ピペリジノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール。
ール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール。
塩を形成するための生理的に容認される有機酸又は無機
酸の例は次のものである。塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、
くえん酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸。その
他の酸についてはフォルトシュリッチ・デル・アルッナ
イミツテルフオルシュング１０巻２２４〜２２５頁、パ
ークハウゼル出版社１９６６年が参照される。
酸の例は次のものである。塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫
酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、りんご酸、
くえん酸、サリチル酸、アジピン酸及び安息香酸。その
他の酸についてはフォルトシュリッチ・デル・アルッナ
イミツテルフオルシュング１０巻２２４〜２２５頁、パ
ークハウゼル出版社１９６６年が参照される。
本発明はさらに式■の化合物の製造法であって、これは
ａ） Ｚが Ａ
Ｒ１Ｒ２
である式Ｉの化合物を製造するため、次式（Ｒ１、Ｒ２
及びＡは後記の意味を有し、Ｙは低級アルキル基を意味
する）のチオ化合物を、次式 （凪、Ｒ２及びｎは後記の意味を有する）のアミンと反
応させるか、あるいは弐■の化合物を次式 ％式％ （Ａ及びＹは後記の意味を有する）の化合物と反応させ
、得られた次式 （Ｒ’、Ｒ２、ｎ及びＡは後記の意味を有する）の化合
物を、次式 ％式％ （Ｒ”及びＲ２は後記の意味を有する）のアミノ化合物
と反応させるか、あるいは ｂ） ｚが ○ である式■の化合物を製造するため、次式○ （Ｒ’ 、 Ｒ”及びＹは後記の意味を有する）のチア
ジアゾール誘導体を、弐■の化合物と反応させるか、あ
るいは式■の化合物を、次式（Ｙは低級アルキル基を意
味する）の化合物と反応させ、得られた次式 の化合物を式■のアミノ化合物と反応させるか、あるい
は である式■の化合物を製造するため、次式（Ｙは低級ア
ルキル基、Ｂは保護基例えば＝ＣＨ−φ である）のヒ
ドラジン誘導体を、式■の化合物と反応させ、その生成
物を酸の存在下に接触分解及び環化するか、あるいはで
ある式■の化合物を製造するため、次式（Ｒ１、Ｒ２及
びＹは後記の意味を有する）の四角酸誘導体を、式■の
化合物と反応させるか、あるいは次式 （Ｙは低級アルキル基を意味する）の四角酸誘導体を、
式■の化合物と反応させ、得られた次式 （Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びｎは後記の意味を有する）を、式
■のアミンと反応させるか、あるいはである式■の化合
物を製造するため、次式（Ｘは適当な脱離基例えばハロ
ゲン、ＯＹ又はＳＹで、Ｙは低級アルキル基である）の
化合物を、弐■の化合物と反応させるか、あるいはであ
る化合物を製造するため、２が ○ 埋し、得られる次式 （Ｒ１及びＲ２は後記の意味を有する）の生成物を、次
式 ％式％ （Ｌは適当な脱離基好ましくはフタルイミド基である）
の化合物と反応させ、得られる化合物を生理的に容認さ
れる酸との塩にするか、あるＶ弓ま ｇ） Ｚが である式Ｉの化合物を製造するため、弐■の化合物を次
式 の化合物と反応させることから成る。
及びＡは後記の意味を有し、Ｙは低級アルキル基を意味
する）のチオ化合物を、次式 （凪、Ｒ２及びｎは後記の意味を有する）のアミンと反
応させるか、あるいは弐■の化合物を次式 ％式％ （Ａ及びＹは後記の意味を有する）の化合物と反応させ
、得られた次式 （Ｒ’、Ｒ２、ｎ及びＡは後記の意味を有する）の化合
物を、次式 ％式％ （Ｒ”及びＲ２は後記の意味を有する）のアミノ化合物
と反応させるか、あるいは ｂ） ｚが ○ である式■の化合物を製造するため、次式○ （Ｒ’ 、 Ｒ”及びＹは後記の意味を有する）のチア
ジアゾール誘導体を、弐■の化合物と反応させるか、あ
るいは式■の化合物を、次式（Ｙは低級アルキル基を意
味する）の化合物と反応させ、得られた次式 の化合物を式■のアミノ化合物と反応させるか、あるい
は である式■の化合物を製造するため、次式（Ｙは低級ア
ルキル基、Ｂは保護基例えば＝ＣＨ−φ である）のヒ
ドラジン誘導体を、式■の化合物と反応させ、その生成
物を酸の存在下に接触分解及び環化するか、あるいはで
ある式■の化合物を製造するため、次式（Ｒ１、Ｒ２及
びＹは後記の意味を有する）の四角酸誘導体を、式■の
化合物と反応させるか、あるいは次式 （Ｙは低級アルキル基を意味する）の四角酸誘導体を、
式■の化合物と反応させ、得られた次式 （Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びｎは後記の意味を有する）を、式
■のアミンと反応させるか、あるいはである式■の化合
物を製造するため、次式（Ｘは適当な脱離基例えばハロ
ゲン、ＯＹ又はＳＹで、Ｙは低級アルキル基である）の
化合物を、弐■の化合物と反応させるか、あるいはであ
る化合物を製造するため、２が ○ 埋し、得られる次式 （Ｒ１及びＲ２は後記の意味を有する）の生成物を、次
式 ％式％ （Ｌは適当な脱離基好ましくはフタルイミド基である）
の化合物と反応させ、得られる化合物を生理的に容認さ
れる酸との塩にするか、あるＶ弓ま ｇ） Ｚが である式Ｉの化合物を製造するため、弐■の化合物を次
式 の化合物と反応させることから成る。
（ａ）の反応は室温ないし１４０℃好ましくは５０〜１
２０℃で行われる。これは大気圧で又は密閉容器中の高
められた圧力で、場合により前記の温度範囲に加熱して
行われる。Ｙがメチル基である場合が特に好都合である
。
２０℃で行われる。これは大気圧で又は密閉容器中の高
められた圧力で、場合により前記の温度範囲に加熱して
行われる。Ｙがメチル基である場合が特に好都合である
。
しで反応に用いることができる。しかし不活性の希釈剤
又は溶剤の存在下で反応を行うことが好ましい。その例
は次のものである。１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルコール、例えばメタノール、エタノール又はプロパツ
ール、低級飽和のジアルキルエーテル、ジアルキルグリ
コールエーテル又は環状エーテル、例えばジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエーテル、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサン、ジアルキルホルムアミド例えばジメ
チルホルムアミド又はジエチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル又は水、あるいはこれら
溶剤の混合物。特に好適なものは低級アルコール特にメ
タノール及びエタノールならびに水である。
又は溶剤の存在下で反応を行うことが好ましい。その例
は次のものである。１〜４個の炭素原子を有する低級ア
ルコール、例えばメタノール、エタノール又はプロパツ
ール、低級飽和のジアルキルエーテル、ジアルキルグリ
コールエーテル又は環状エーテル、例えばジエチルエー
テル、１，２−ジメトキシエーテル、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサン、ジアルキルホルムアミド例えばジメ
チルホルムアミド又はジエチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリル又は水、あるいはこれら
溶剤の混合物。特に好適なものは低級アルコール特にメ
タノール及びエタノールならびに水である。
反応の完結は反応温度に依存するが、一般に２〜２５時
間で終了する。反応生成物は公知の手段により、例えば
ヂ過又は反応混合物からの希釈剤もしくは溶剤の蒸留除
去により得られる。
間で終了する。反応生成物は公知の手段により、例えば
ヂ過又は反応混合物からの希釈剤もしくは溶剤の蒸留除
去により得られる。
前られた化合物の精製は常法により、例えば溶剤からの
再結晶、生理的に容認される酸による塩にすること、又
はカラムクロマトグラフィにより行われる。
再結晶、生理的に容認される酸による塩にすること、又
はカラムクロマトグラフィにより行われる。
反応（ｂ）ないしくｅ）及び（ｇ）は溶剤の存在下で行
われる。その例は１〜４個の炭素原子を有するアルコー
ル、好マシ＜ハメタノール、エタノール又はインプロパ
ツール、低級飽和ジアルキルエーテル又は環状エーテル
、例えばジエチルエーテル、メチル−三級ブチルエーテ
ル又はテトラヒドロフラン、低級塩素化炭化水素例えば
塩化メチレン又はクロロホルム、ジアルキルホルムアミ
ド例えばジメチルホルムアミド又はジエチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド又は水である。反応混合物に
必要に応じ無機又は有機の塩基、例えばアルカリ又はア
ルカリ土類金属の炭酸塩あるいは三級アミン例えばトリ
エチルアミン又はピリジンを添加してよい。反応は０〜
１００℃の温度で常圧で行われる。反応生成物は（ａ）
の場合と同様にして分離される。方法（ｆ）は既知であ
って、原則的に例えば西独特許出願公開３２１１２８１
号明細書に記載されている。
われる。その例は１〜４個の炭素原子を有するアルコー
ル、好マシ＜ハメタノール、エタノール又はインプロパ
ツール、低級飽和ジアルキルエーテル又は環状エーテル
、例えばジエチルエーテル、メチル−三級ブチルエーテ
ル又はテトラヒドロフラン、低級塩素化炭化水素例えば
塩化メチレン又はクロロホルム、ジアルキルホルムアミ
ド例えばジメチルホルムアミド又はジエチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド又は水である。反応混合物に
必要に応じ無機又は有機の塩基、例えばアルカリ又はア
ルカリ土類金属の炭酸塩あるいは三級アミン例えばトリ
エチルアミン又はピリジンを添加してよい。反応は０〜
１００℃の温度で常圧で行われる。反応生成物は（ａ）
の場合と同様にして分離される。方法（ｆ）は既知であ
って、原則的に例えば西独特許出願公開３２１１２８１
号明細書に記載されている。
本発明の化合物の製法には弐■のアミンが用いられる。
このアミンは新規化合物である。本発明にはこの化合物
及びその酸付加塩も含まれる。弐■のアミンは次のよう
にして製造できる。
及びその酸付加塩も含まれる。弐■のアミンは次のよう
にして製造できる。
ｈ） １−ヒドロキシピラゾールを次式（ｎは前記と同
一であり、又は脱離基例えばハロゲン原子又はスルホニ
ルオキシ基、例えばメシル基又はトシル基であってよい
）の７タルイミド化合物と、塩基例えばアルカリ金属の
炭酸塩、水酸化物又はアルコキシド又は水素化ナトリウ
ムを使用して、不活性溶剤例えばドルオール、キジロー
ル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの中
で反応させる。
一であり、又は脱離基例えばハロゲン原子又はスルホニ
ルオキシ基、例えばメシル基又はトシル基であってよい
）の７タルイミド化合物と、塩基例えばアルカリ金属の
炭酸塩、水酸化物又はアルコキシド又は水素化ナトリウ
ムを使用して、不活性溶剤例えばドルオール、キジロー
ル、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの中
で反応させる。
次いで次式
の反応生成物をマンニッヒ反応の様式により、好ましく
は次式 ％式％ （Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）の化合物と反応
させる。反応は不活性溶剤好ましくはアセトニトリル又
はジメチルホルムアミドの中で、高められた温度好まし
くは５０〜１５０°Ｃの温度で行われる。
は次式 ％式％ （Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有する）の化合物と反応
させる。反応は不活性溶剤好ましくはアセトニトリル又
はジメチルホルムアミドの中で、高められた温度好まし
くは５０〜１５０°Ｃの温度で行われる。
得られた次式
の化合物から、適当な試薬例えばアルカリ金属水酸化物
又は−級アミン例えばメチルアミンもしくはエタノール
アミン又はヒドラジンにより、フタルイミド保護基を脱
離する。あるいは１）１−ヒドロキ／シピラゾールー４
−カルボン酸メチルエステルを、次式 （又は前記の意味を有し、ｐはｎ −１である）のω−
置換アルデヒドアセタールと反応させる。
又は−級アミン例えばメチルアミンもしくはエタノール
アミン又はヒドラジンにより、フタルイミド保護基を脱
離する。あるいは１）１−ヒドロキ／シピラゾールー４
−カルボン酸メチルエステルを、次式 （又は前記の意味を有し、ｐはｎ −１である）のω−
置換アルデヒドアセタールと反応させる。
この方法は麗の反応に相当する。弐罵の反応生成物では
、エステル基を加水分解してカル酸 ボ今にしたのち、式■のアミンを用いてアミドに変える
。さらにカルボン酸を中間的に活性誘導体、例えば酸ノ
・ロゲン化物、酸無水物又は活性エステルに変える。式
Ｗｌの中間生成物から鉱酸冷水溶液を用いて既知方法に
よりアルデヒド芹を生成し、これをヒドロキシルアミン
を用いてオキシム罵に変える。
、エステル基を加水分解してカル酸 ボ今にしたのち、式■のアミンを用いてアミドに変える
。さらにカルボン酸を中間的に活性誘導体、例えば酸ノ
・ロゲン化物、酸無水物又は活性エステルに変える。式
Ｗｌの中間生成物から鉱酸冷水溶液を用いて既知方法に
よりアルデヒド芹を生成し、これをヒドロキシルアミン
を用いてオキシム罵に変える。
リ
オキシム罵は、適当な還元剤、例えば水素錯
化リチウムアルミニウムのようハ金属水素化物を用いて
、アミン■に変えることができる。
、アミン■に変えることができる。
式■、■、■、■、■、ＸＩ、ＸＩ、■、Ｗ１調、麗、
豆及び豆■の出発物質は文献既知であるか、ある℃・は
既知方法により製造できる。
豆及び豆■の出発物質は文献既知であるか、ある℃・は
既知方法により製造できる。
さらに本発明は、式■の化合物又はその生理的に容認さ
れる塩を有効成分とし、そのほか適宜の賦形剤又は希釈
剤を含有しうる医薬である。
れる塩を有効成分とし、そのほか適宜の賦形剤又は希釈
剤を含有しうる医薬である。
本発明の化合物及びその生理的に容認される酸付加塩は
、価値ある薬理作用を有する。これはヒスタミン−Ｈ２
−受容体に対する高度の特殊な作用を有するヒスタミン
拮抗物質として、病理学的に胃酸の分泌が昂進している
疾患状態、例えば胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の薬治学的処
置に好適である。
、価値ある薬理作用を有する。これはヒスタミン−Ｈ２
−受容体に対する高度の特殊な作用を有するヒスタミン
拮抗物質として、病理学的に胃酸の分泌が昂進している
疾患状態、例えば胃潰瘍又は十二指腸潰瘍の薬治学的処
置に好適である。
本発明の化合物は普通のように経口で又は静脈に投薬さ
れる。その用量は患者の年令、状態に 及び体重なら懲投与法によって異なるが、普通は１日の
有効物質用量は、経口投与で体重１ ｋｇにつき約０．
１〜２０ｒｎ９／ｋｇ、静脈投与で体重１ｋｇにつき０
．０１〜１０ｍ９／ｋｇである。シカシ特別の場合は用
量を増加することもありうる。
れる。その用量は患者の年令、状態に 及び体重なら懲投与法によって異なるが、普通は１日の
有効物質用量は、経口投与で体重１ ｋｇにつき約０．
１〜２０ｒｎ９／ｋｇ、静脈投与で体重１ｋｇにつき０
．０１〜１０ｍ９／ｋｇである。シカシ特別の場合は用
量を増加することもありうる。
して用いられる。これらは常法により製造される。その
場合有効物質を普通の製剤助剤、例えばタルク、アラビ
アゴム、しよ糖、乳糖、小麦殿粉、とうもろこし殿粉、
ばれいしょ粉、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸
塩、トラガントゴム、カラギーナン、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、水性又は非水性賦形剤、
湿潤剤、分散剤、乳化剤及び／又は保存剤と共に加工す
る（）・−ゲルス・ノ・ンドブーフφデル・ファルマツ
オイテイツシエン・プラクシス４版シュプリンガー出版
社１９６７−１９８０■Ａ及びＢ巻参照）。得られる製
剤は有効物質を普通は０．１〜９９重量％の量で含有す
る。
場合有効物質を普通の製剤助剤、例えばタルク、アラビ
アゴム、しよ糖、乳糖、小麦殿粉、とうもろこし殿粉、
ばれいしょ粉、ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸
塩、トラガントゴム、カラギーナン、ポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、水性又は非水性賦形剤、
湿潤剤、分散剤、乳化剤及び／又は保存剤と共に加工す
る（）・−ゲルス・ノ・ンドブーフφデル・ファルマツ
オイテイツシエン・プラクシス４版シュプリンガー出版
社１９６７−１９８０■Ａ及びＢ巻参照）。得られる製
剤は有効物質を普通は０．１〜９９重量％の量で含有す
る。
下記例においてＮＭＲデータはδ値（ｐｐｍ ）で示す
。
。
Ａ、出発物質及び中間生成物の製造
例Ａ
１−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸メチルエス
テル １−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸（その製造
は西独特許出願公開Ｐ３５３２８７９号参照）９０ｇを
メタノール５００ｒＩＬｌに懸濁し、濃硫酸１０＋＋＋
ｌを添加する。１２時間還流加熱したのち、メタノール
を真空で留去し、固形残留物を水４００ｍ１中で攪拌し
、苛性ソーダ液でｐＨを３となし、吸引濾過したのち水
洗する。母液を蒸発濃縮し、他の分画として結晶を得る
。−緒にした生成物を真空乾燥すると、融点１７５〜１
８１°Ｃの１−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸
メチルエステルが９１ｇ（理論値の９１％）得られる。
テル １−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸（その製造
は西独特許出願公開Ｐ３５３２８７９号参照）９０ｇを
メタノール５００ｒＩＬｌに懸濁し、濃硫酸１０＋＋＋
ｌを添加する。１２時間還流加熱したのち、メタノール
を真空で留去し、固形残留物を水４００ｍ１中で攪拌し
、苛性ソーダ液でｐＨを３となし、吸引濾過したのち水
洗する。母液を蒸発濃縮し、他の分画として結晶を得る
。−緒にした生成物を真空乾燥すると、融点１７５〜１
８１°Ｃの１−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸
メチルエステルが９１ｇ（理論値の９１％）得られる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｉ）、 ） ：８．３５ｓｌ：１：
］ ； ７．８２ｓ［１］ ； ３．８０ｓ（３：ｌ。
］ ； ７．８２ｓ［１］ ； ３．８０ｓ（３：ｌ。
例Ｂ
ａ）１−（３−（２−ジオキソラニル）−プロポキシ〕
−ピラゾールー４−カルボン酸メチルエステル 水素化す） ＩＪウム（鉱油中の８０％懸濁液）２１、
８９を乾燥ジメチルホルムアミド１．５ノに加入し、攪
拌しなから１−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸
メチルエステル９０９ｆｊｒ：少・量ずつ添加する。水
素発生の終了後６０分間攪拌し、２−（６−クロルプロ
ピル） −１，３−ジオキソラン９５．５ ｇを滴加し
、混合物を１２０℃で１０時間保持する。次いでジメチ
ルホルムアミドを真空で留去し、残留物をメチル−三級
ブチルエーテル中に移し、水洗し、乾燥したのち蒸発濃
縮する。少し色のある油状物が１５１１残留し、これを
結晶化すると融点は４０〜４２℃である。ＮＭＲ（ｃＤ
ａｌ、） ： ７．８２ｓ（１：］ ；７．７０ｓ（１
）； ４．５０ｔ（１）； ４．５９ｔＣ２Ｊ ；３．
８５〜３゜９５ｍ（４）ｐ ３．８０ｓＣ３］ ；１．
７５〜１．９５ｍ（４）。
−ピラゾールー４−カルボン酸メチルエステル 水素化す） ＩＪウム（鉱油中の８０％懸濁液）２１、
８９を乾燥ジメチルホルムアミド１．５ノに加入し、攪
拌しなから１−ヒドロキシピラゾール−４−カルボン酸
メチルエステル９０９ｆｊｒ：少・量ずつ添加する。水
素発生の終了後６０分間攪拌し、２−（６−クロルプロ
ピル） −１，３−ジオキソラン９５．５ ｇを滴加し
、混合物を１２０℃で１０時間保持する。次いでジメチ
ルホルムアミドを真空で留去し、残留物をメチル−三級
ブチルエーテル中に移し、水洗し、乾燥したのち蒸発濃
縮する。少し色のある油状物が１５１１残留し、これを
結晶化すると融点は４０〜４２℃である。ＮＭＲ（ｃＤ
ａｌ、） ： ７．８２ｓ（１：］ ；７．７０ｓ（１
）； ４．５０ｔ（１）； ４．５９ｔＣ２Ｊ ；３．
８５〜３゜９５ｍ（４）ｐ ３．８０ｓＣ３］ ；１．
７５〜１．９５ｍ（４）。
ｂ）１−（３−（２−ジオキソラニル）−プロポキシ〕
−ピラゾールー４−カルボン酸ａ）の生成物１５１１を
２Ｎ苛性ソ一ダ液６５Ｑｍｌと共に９０℃で、透明溶液
が生ずるまで攪拌する。冷却後、塩化メチレン２００
ｍｌで洗浄し、水相を濃塩酸で酸性となし、塩化メチレ
ンで数″回抽出する。抽出液を乾燥したのち蒸発濃縮す
る。無色の残留物は自然に結晶化する。
−ピラゾールー４−カルボン酸ａ）の生成物１５１１を
２Ｎ苛性ソ一ダ液６５Ｑｍｌと共に９０℃で、透明溶液
が生ずるまで攪拌する。冷却後、塩化メチレン２００
ｍｌで洗浄し、水相を濃塩酸で酸性となし、塩化メチレ
ンで数″回抽出する。抽出液を乾燥したのち蒸発濃縮す
る。無色の残留物は自然に結晶化する。
収３１２９ｇ（１−ヒドロキシピラゾール−４−カルボ
ン酸メチヘエステルに対し理論値の８８％）、融点８５
℃。
ン酸メチヘエステルに対し理論値の８８％）、融点８５
℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ７．９２ＳＣ１）；７．７５
Ｓ（１）；４．５２ｔ（２）；４．３５ｔ（２）；３．
８０〜４．０５ｍ（４）；１．７５〜２、ｏｏｍｌ：４
］ 例Ｃ ａ）１−（３−（２−ジオキソラニル）−プロポキシ）
−４−（Ｎ−ピペリジノルカルボニル）−ピラゾール ピバリン酸クロリド１４．５ｇを塩化メチレフ５００
ｍｌに溶解し、−６０℃で塩化メチレン１００ｍ１中の
１−［５−（２−ジオキソラニル）−プロポキシ）−ピ
ラゾール−４−カルボン酸２９ｇ及びトリエチルアミン
１２．２ｇの溶液を滴加する。次いで２０℃に加温して
ピペリジン１１．２ｇを添加する。仕上げ処理のため希
塩酸及び希苛性ソーダ液で洗浄したのち蒸発濃縮する。
Ｓ（１）；４．５２ｔ（２）；４．３５ｔ（２）；３．
８０〜４．０５ｍ（４）；１．７５〜２、ｏｏｍｌ：４
］ 例Ｃ ａ）１−（３−（２−ジオキソラニル）−プロポキシ）
−４−（Ｎ−ピペリジノルカルボニル）−ピラゾール ピバリン酸クロリド１４．５ｇを塩化メチレフ５００
ｍｌに溶解し、−６０℃で塩化メチレン１００ｍ１中の
１−［５−（２−ジオキソラニル）−プロポキシ）−ピ
ラゾール−４−カルボン酸２９ｇ及びトリエチルアミン
１２．２ｇの溶液を滴加する。次いで２０℃に加温して
ピペリジン１１．２ｇを添加する。仕上げ処理のため希
塩酸及び希苛性ソーダ液で洗浄したのち蒸発濃縮する。
薄く着色した油状物が３５９残留する。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： ７．６０Ｓ（１）；７．３８
８Ｃ１’ｌ；４．５０ｔ（１）；４．３５ｔＣ２］；３
．８０〜４．５０ｍ（４）；３．５０〜３．７０ｍ（４
） ；１．４５〜１゜９５ｍ（１０１同様にして下記の
化合物が製造される。
８Ｃ１’ｌ；４．５０ｔ（１）；４．３５ｔＣ２］；３
．８０〜４．５０ｍ（４）；３．５０〜３．７０ｍ（４
） ；１．４５〜１゜９５ｍ（１０１同様にして下記の
化合物が製造される。
ｂ）１−（３−（２−ジオキソラニル）−プロポキシ）
−４−（Ｎ−ピロリジニル）−カルボニル−ピラゾール ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ： ７．６９Ｓ（１〕；７．４
８ＳＣ１：ｌ；４．８２ｔ［１）；４．３０ｔ［：２：
ｌ；３．７５〜３．９５ｍＣ４］；３．４５〜３゜７０
ｍＣ４）；１．７０〜２．１０ｍ（８）ｃ）１−（５−
（２−ジオキソラニル）−プロポキシ”］−４−（Ｎ−
モルホリニル）−カルボニル−ピラゾール ＮＭＲ（ＣＤＣＩり ： ７．６１ｓＣ１）；７．３
６ｓＣ１〕；４．８６ｔ［１）；４．３３ｔ（２］；３
．８０〜４． ＯＯｍ Ｃ４］ ；３−６８ ｓＣ８”
］ ； １．７５〜１．９５ ｍ Ｃ４］ｄ）ｉ−（３
−（２−ジオキソラニル）−プロポキシシーピラゾール
−４−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ７．５４ｓＣ１］；Ｚ３０
ｓｌ：１］；４．８２ｔＣ１］；４．３０ｔ［：２］；
３．７０〜３．９５ｍＣ４］ ； ３．３８ ｔＣ４Ｇ
１．７５〜１．９０ ｍ Ｃ４〕；１．２０〜１．７０
ｍ〔８〕；０．９０ｔ〔６〕ｅ） １− （Ｓ−（’２
−ジオキソラニル）−プロポキシシーピラゾール−４−
カルボン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：Ｚ６１Ｓ〔１〕；７．４Ｏ８〔
１〕；７．１５〜７．３０ｍ［５］；４．８３ｔ［１〕
；４．６３ｓ［２］；４゜５１ｉ［２］；３．７５〜３
．９５ｍ［４］；５．２５ｓＣ５１；１．８０〜１．９
５ｍ（４〕例Ｄ ａ）１−（４−オキソブトキシ）−４−（Ｎ−ピペリジ
ニル）−カルボニル−ヒラゾール１−〔３−（２−ジオ
キソラニル）−プロポキシ］−４−（Ｎ−ピペリジニル
）−カルボニル−ピラゾール４０ｇを、テトラヒドロフ
ラン１５０ｍ１．水２００ ｍｌ及び濃硫酸ａｍｌの混
合物中で、８時間還流加熱する。冷却後、食塩で飽和さ
せ、相分離し、水相をさらにテトラヒドロフランで抽出
する。−緒にした有機相を蒸発濃縮し、残留物を塩化メ
チレン中に移し、水洗する。溶剤を蒸発除去すると、表
題の化合物が粘稠油として３３ｇ得られる。
−４−（Ｎ−ピロリジニル）−カルボニル−ピラゾール ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ： ７．６９Ｓ（１〕；７．４
８ＳＣ１：ｌ；４．８２ｔ［１）；４．３０ｔ［：２：
ｌ；３．７５〜３．９５ｍＣ４］；３．４５〜３゜７０
ｍＣ４）；１．７０〜２．１０ｍ（８）ｃ）１−（５−
（２−ジオキソラニル）−プロポキシ”］−４−（Ｎ−
モルホリニル）−カルボニル−ピラゾール ＮＭＲ（ＣＤＣＩり ： ７．６１ｓＣ１）；７．３
６ｓＣ１〕；４．８６ｔ［１）；４．３３ｔ（２］；３
．８０〜４． ＯＯｍ Ｃ４］ ；３−６８ ｓＣ８”
］ ； １．７５〜１．９５ ｍ Ｃ４］ｄ）ｉ−（３
−（２−ジオキソラニル）−プロポキシシーピラゾール
−４−カルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ７．５４ｓＣ１］；Ｚ３０
ｓｌ：１］；４．８２ｔＣ１］；４．３０ｔ［：２］；
３．７０〜３．９５ｍＣ４］ ； ３．３８ ｔＣ４Ｇ
１．７５〜１．９０ ｍ Ｃ４〕；１．２０〜１．７０
ｍ〔８〕；０．９０ｔ〔６〕ｅ） １− （Ｓ−（’２
−ジオキソラニル）−プロポキシシーピラゾール−４−
カルボン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：Ｚ６１Ｓ〔１〕；７．４Ｏ８〔
１〕；７．１５〜７．３０ｍ［５］；４．８３ｔ［１〕
；４．６３ｓ［２］；４゜５１ｉ［２］；３．７５〜３
．９５ｍ［４］；５．２５ｓＣ５１；１．８０〜１．９
５ｍ（４〕例Ｄ ａ）１−（４−オキソブトキシ）−４−（Ｎ−ピペリジ
ニル）−カルボニル−ヒラゾール１−〔３−（２−ジオ
キソラニル）−プロポキシ］−４−（Ｎ−ピペリジニル
）−カルボニル−ピラゾール４０ｇを、テトラヒドロフ
ラン１５０ｍ１．水２００ ｍｌ及び濃硫酸ａｍｌの混
合物中で、８時間還流加熱する。冷却後、食塩で飽和さ
せ、相分離し、水相をさらにテトラヒドロフランで抽出
する。−緒にした有機相を蒸発濃縮し、残留物を塩化メ
チレン中に移し、水洗する。溶剤を蒸発除去すると、表
題の化合物が粘稠油として３３ｇ得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ） ： ９８３ｓ （１］ ｚ
Ｚ６７ ｓ （，１］ ＋７．４３ｓ（１］；４．３８
ｔ（２Ｌ ３．５０〜３．８０ｍ（４］；２．７１ｔ［２）；ｔｓ
ｏ〜２．３０ｍ（８］ 同様にして下記の化合物が製造される。
Ｚ６７ ｓ （，１］ ＋７．４３ｓ（１］；４．３８
ｔ（２Ｌ ３．５０〜３．８０ｍ（４］；２．７１ｔ［２）；ｔｓ
ｏ〜２．３０ｍ（８］ 同様にして下記の化合物が製造される。
ｂ）１−（４−オキソブトキシ）−４−（Ｎ−ピロリジ
ニル）−カルボニル−ピラゾールＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）
： ９．８５ｓ（１：ｌ；７．８５ｓＣＩＬ７．６５
ｓ［１］；４．４０ｔ（２：Ｉ；３．５０〜３．８０ｍ
Ｃ４）；２．７５ｔ。
ニル）−カルボニル−ピラゾールＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）
： ９．８５ｓ（１：ｌ；７．８５ｓＣＩＬ７．６５
ｓ［１］；４．４０ｔ（２：Ｉ；３．５０〜３．８０ｍ
Ｃ４）；２．７５ｔ。
［：２］；１．７０〜２．３０ｍ［：６］ｃ）１−（４
−オキソブトキシ）−４−（Ｎ−モルホリニル）−カル
ボニル−ヒラソールＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ９．８１
ｓ（１〕；７．７８ｓ（１）；７．４９ｓ（１］；４．
４０ｔ、［２］；３．６０〜３．９０ｍ（８）、２．７
５ｔ。
−オキソブトキシ）−４−（Ｎ−モルホリニル）−カル
ボニル−ヒラソールＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ９．８１
ｓ（１〕；７．７８ｓ（１）；７．４９ｓ（１］；４．
４０ｔ、［２］；３．６０〜３．９０ｍ（８）、２．７
５ｔ。
［２］Ｆ１．９０〜２．３０ｍＣ２］
ａ）１−（４−オキソブトキシ）−ピラゾール−４−カ
ルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ９．７５ｓ（１）；７．６
８ｓ（１］；７．３９ｓ（１］；４．！１０ ｔ（２Ｌ
６．４０ｔ〔４〕；２．６５ｔ〔２〕；１．２０〜２．
２０ｍＣ１０：ｌ；０．９０ｔ〔６〕 ｅ）１−（４−オキソブトキシ）−ピラゾール−４−カ
ルボン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）：９．８１ＳＣ１］；７．７５Ｓ
（１１）７．５２ｓ （１） ； ７．３０〜７．４０
ｍ［：５］、”４．７７ｓＣ２］ｙ４，４２ｔ（２Ｌ３
．１５ｓＣ３）；２．７５ｔ ［２）；１．８５〜２．３０ｍ［２〕 例Ｅ ａ）４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ブチルアミン １−（１−（４−オキソブトキシ）−４−（Ｎ−ピペリ
ジニル）−カルボニル−ヒラゾール２６ｇ、ピリジン９
ｍｌ及び塩酸ヒドロキシルアミ：／ ７．３９をエタ
ノ−ｋ ２５０ ｍｌに溶解し、２５℃で５時間放置す
る。次いで溶剤を蒸発除去し、残留物を塩化メチレン中
に移し、希塩酸及び水で洗浄し、得られた透明溶液を蒸
発濃縮する。残留する２７ｇの粘稠油状物を乾燥テトラ
ヒドロフラン４０ｍＡ！に溶解する。この溶液を、乾燥
テトラヒドロフラン３５０ ｍｌ中の水素化リチウムア
ルミニウム１２ｇの懸濁液に滴加する。
ルボン酸−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ９．７５ｓ（１）；７．６
８ｓ（１］；７．３９ｓ（１］；４．！１０ ｔ（２Ｌ
６．４０ｔ〔４〕；２．６５ｔ〔２〕；１．２０〜２．
２０ｍＣ１０：ｌ；０．９０ｔ〔６〕 ｅ）１−（４−オキソブトキシ）−ピラゾール−４−カ
ルボン酸−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ）：９．８１ＳＣ１］；７．７５Ｓ
（１１）７．５２ｓ （１） ； ７．３０〜７．４０
ｍ［：５］、”４．７７ｓＣ２］ｙ４，４２ｔ（２Ｌ３
．１５ｓＣ３）；２．７５ｔ ［２）；１．８５〜２．３０ｍ［２〕 例Ｅ ａ）４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ブチルアミン １−（１−（４−オキソブトキシ）−４−（Ｎ−ピペリ
ジニル）−カルボニル−ヒラゾール２６ｇ、ピリジン９
ｍｌ及び塩酸ヒドロキシルアミ：／ ７．３９をエタ
ノ−ｋ ２５０ ｍｌに溶解し、２５℃で５時間放置す
る。次いで溶剤を蒸発除去し、残留物を塩化メチレン中
に移し、希塩酸及び水で洗浄し、得られた透明溶液を蒸
発濃縮する。残留する２７ｇの粘稠油状物を乾燥テトラ
ヒドロフラン４０ｍＡ！に溶解する。この溶液を、乾燥
テトラヒドロフラン３５０ ｍｌ中の水素化リチウムア
ルミニウム１２ｇの懸濁液に滴加する。
混合物を２時間還流加熱し、冷却後加水分解し、水酸化
アルミニウムを吸引濾過し、Ｆ液を蒸発濃縮する。残留
物を希塩酸中に移し、酸性水溶液を塩化メチレンで洗浄
し、アルカリ性となし、再度塩化メチレンで抽出する。
アルミニウムを吸引濾過し、Ｆ液を蒸発濃縮する。残留
物を希塩酸中に移し、酸性水溶液を塩化メチレンで洗浄
し、アルカリ性となし、再度塩化メチレンで抽出する。
溶剤を留去したのち、少し着色した油状物が１２９残留
する。
する。
謳Ｒ（ＣＤＣ１３） ： ７．３５ｓ（１］；７．２２
Ｓ（１）；４．３５ｔ（２”ｌ；３．４０ＳＣ２）；２
．７５ｔ（２）；２．３０〜２．５５ｍ（４：ｌ；１．
４０〜１．８５ｍＣ１０：１同様にして下記の化合物が
製造される。
Ｓ（１）；４．３５ｔ（２”ｌ；３．４０ＳＣ２）；２
．７５ｔ（２）；２．３０〜２．５５ｍ（４：ｌ；１．
４０〜１．８５ｍＣ１０：１同様にして下記の化合物が
製造される。
ｂ）４−（４−ピロリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ブチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ： ７．３０ｓ（１］；７．１
６ｓ（Ｉ Ｃ４、３０ｔ （２） ｐ ３．５０ ｓ
（２） ｐ２．７５ ｔ Ｃ２］ ； ２．４０〜２．
６５ｍ［４］；１．６０〜２．００ｍ（８） ｃ）４−（４−モルホリノメチルビ５ゾール−１−オキ
シ）−ブチルアミン ＮＭＲ（ｃＤｃｌｓ） ： ７．３５ｓ（１：）；７．
２３ｓｌ：１ ：ｌ；４．３５ｔ、［２］；３．６０〜
３．８３ｍＣ４） ｐ ５．４０ ｓ （２］ ｚ ５
−７９ ｔ〔２〕；２．６５〜２．５５ ｍ Ｃ４）
ｓｌ、６０〜ｔａｏｍ［４） ａ）４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチ
ル）−ピラゾール−１−オキシコープチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ７．５２ ｓ ［６］
ｚ ７．２２ ｓ Ｃ１］）４．３２ｔ（２Ｌ３．５
１ｓ（２Ｌ ３．４５ｓ（２）；２．７６ｔｃ２Ｌ ２．２０ ｓ （３） ； １．５０〜１．８５ｍ〔４
〕 ｅ） ４−（４−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノメチ
ル）−ピラゾール−１−オキシコープチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） ： ７．２５８ （１）
ｐ ７．１３ Ｓ Ｃ１） ｐ４−３１ ｔ Ｃ２〕ｐ
３．４８ ｓ （２） ｐ２．６５〜２．９５ｍ（２
）；２．２０〜２．５０ ｍ （４］ ｐ １．２０〜
１．８０ｍ（１２）；ｏ、９ｏｔ、（６） 例Ｆ ａ）３−（ピラゾール−１−オキシ）−プロピルフタル
イミド １−ヒドロキシピラゾール２６ｇを、キジロール５００
ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中８０％）１０ｇの懸
濁液に添加する。１時間攪拌したのち６−ブロムプロピ
ルフタルイミド８４９を添加し、混合物を２時間還流加
熱する。冷却後、濾過し、Ｆ液を蒸発濃縮し、結晶性残
留物をジエチルエーテルに懸濁させ、吸引濾過する。
シ）−ブチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３） ： ７．３０ｓ（１］；７．１
６ｓ（Ｉ Ｃ４、３０ｔ （２） ｐ ３．５０ ｓ
（２） ｐ２．７５ ｔ Ｃ２］ ； ２．４０〜２．
６５ｍ［４］；１．６０〜２．００ｍ（８） ｃ）４−（４−モルホリノメチルビ５ゾール−１−オキ
シ）−ブチルアミン ＮＭＲ（ｃＤｃｌｓ） ： ７．３５ｓ（１：）；７．
２３ｓｌ：１ ：ｌ；４．３５ｔ、［２］；３．６０〜
３．８３ｍＣ４） ｐ ５．４０ ｓ （２］ ｚ ５
−７９ ｔ〔２〕；２．６５〜２．５５ ｍ Ｃ４）
ｓｌ、６０〜ｔａｏｍ［４） ａ）４−［４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノメチ
ル）−ピラゾール−１−オキシコープチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ７．５２ ｓ ［６］
ｚ ７．２２ ｓ Ｃ１］）４．３２ｔ（２Ｌ３．５
１ｓ（２Ｌ ３．４５ｓ（２）；２．７６ｔｃ２Ｌ ２．２０ ｓ （３） ； １．５０〜１．８５ｍ〔４
〕 ｅ） ４−（４−（Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノメチ
ル）−ピラゾール−１−オキシコープチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ） ： ７．２５８ （１）
ｐ ７．１３ Ｓ Ｃ１） ｐ４−３１ ｔ Ｃ２〕ｐ
３．４８ ｓ （２） ｐ２．６５〜２．９５ｍ（２
）；２．２０〜２．５０ ｍ （４］ ｐ １．２０〜
１．８０ｍ（１２）；ｏ、９ｏｔ、（６） 例Ｆ ａ）３−（ピラゾール−１−オキシ）−プロピルフタル
イミド １−ヒドロキシピラゾール２６ｇを、キジロール５００
ｍｌ中の水素化ナトリウム（油中８０％）１０ｇの懸
濁液に添加する。１時間攪拌したのち６−ブロムプロピ
ルフタルイミド８４９を添加し、混合物を２時間還流加
熱する。冷却後、濾過し、Ｆ液を蒸発濃縮し、結晶性残
留物をジエチルエーテルに懸濁させ、吸引濾過する。
融点１１６〜１１８℃の表題化合物が８５Ｉ得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ７．６５〜７．８５ｍ
ｌ： ４ ） ； ７．４５ａ（１）；７．２０ｄ〔
１］；６．１５ｔ（１）；４．３８ｔ、（２）；３．９
０ｔ［２］；１．９０〜２．４０ｍ［２］ 同様にして下記の化合物が製造される。
ｌ： ４ ） ； ７．４５ａ（１）；７．２０ｄ〔
１］；６．１５ｔ（１）；４．３８ｔ、（２）；３．９
０ｔ［２］；１．９０〜２．４０ｍ［２］ 同様にして下記の化合物が製造される。
ｂ）４−（ピラゾール−１−オキシ）−ブチルフタルイ
ミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ７．５５〜７．９０ｍＣ４
）；７．３０ａ＋： １ ］ ｐ ７．１８ ｄ （１
） ｖ ６−１０ ｔ（１）；４．３５ｔ（２）；３．
７５ｔ（２］ ； １．６０〜２．００ｍ（４）ｃ）５
−（ピラゾール−１−オキシ）−ペンチルフタルイミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ７．５５〜７．９０ｍ（４
）；７．３０ｄ［１）；７．２０ｄＣ１］；６．１０ｔ
ｒ１ ］；４．２５ｔ（２］；３．６５ｔＣ２） ；
１．５０〜１．９０ｍ（６〕例Ｇ ａ） ３− （４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルピラ
ゾール−１−オキシ）−フロビルフタルイミド ６−ピラゾール−１−オキシプロピルフタルイミド８．
５９及びＮ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリ
ド５ｇを、アセトニトリル１５０ｍ７！中で７０時間還
流加熱する。次いで蒸発濃縮し、残留物を水中に移し、
塩化メチレンで洗浄する。水相をアルカリ性となし、塩
化メチレンで抽出する。溶剤を除去したのち、表題化合
物が６８Ｉ得られる。
ミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ７．５５〜７．９０ｍＣ４
）；７．３０ａ＋： １ ］ ｐ ７．１８ ｄ （１
） ｖ ６−１０ ｔ（１）；４．３５ｔ（２）；３．
７５ｔ（２］ ； １．６０〜２．００ｍ（４）ｃ）５
−（ピラゾール−１−オキシ）−ペンチルフタルイミド ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）： ７．５５〜７．９０ｍ（４
）；７．３０ｄ［１）；７．２０ｄＣ１］；６．１０ｔ
ｒ１ ］；４．２５ｔ（２］；３．６５ｔＣ２） ；
１．５０〜１．９０ｍ（６〕例Ｇ ａ） ３− （４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルピラ
ゾール−１−オキシ）−フロビルフタルイミド ６−ピラゾール−１−オキシプロピルフタルイミド８．
５９及びＮ、Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウムクロリ
ド５ｇを、アセトニトリル１５０ｍ７！中で７０時間還
流加熱する。次いで蒸発濃縮し、残留物を水中に移し、
塩化メチレンで洗浄する。水相をアルカリ性となし、塩
化メチレンで抽出する。溶剤を除去したのち、表題化合
物が６８Ｉ得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ７．６０〜７．８０ｍＣ
４）；７．３０ｓ〔１〕；Ｚ０８Ｓ〔１〕；４．３０ｔ ［２） ｐ ３．８５ ｔＣ２］ ； ３．２７ ｓ
（２）；２．２０ｓｌ：３］；２．００〜２．２０ｍ〔
２〕 同様にして下記の化合物が製造される。
４）；７．３０ｓ〔１〕；Ｚ０８Ｓ〔１〕；４．３０ｔ ［２） ｐ ３．８５ ｔＣ２］ ； ３．２７ ｓ
（２）；２．２０ｓｌ：３］；２．００〜２．２０ｍ〔
２〕 同様にして下記の化合物が製造される。
ｂ）３−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−プロピルフタルイミド ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３） ： ７．６２〜７．７８ ｍ
Ｃ４〕ｐ ７．８１ ｓ［１］；７．１０ｓ（１）；
４．３２ｔＣ２］ ｙ Ｓ、８４ ｔ （２］ ｐ Ｓ
、Ｓ Ｏｓ（２） ； ２．２１〜２．４８ｍ［４Ｌ２
．００〜２．２０ｍ（２］；１．３５〜１、７０ ｍ
（６） ｃ）４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ブチルフタルイミド ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ７．６０〜７．９５ｍ（４
］ ； ７．２６ｓ（１：ｌ；７．１１ｓ（１）；４．
３０ｔ。
シ）−プロピルフタルイミド ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１３） ： ７．６２〜７．７８ ｍ
Ｃ４〕ｐ ７．８１ ｓ［１］；７．１０ｓ（１）；
４．３２ｔＣ２］ ｙ Ｓ、８４ ｔ （２］ ｐ Ｓ
、Ｓ Ｏｓ（２） ； ２．２１〜２．４８ｍ［４Ｌ２
．００〜２．２０ｍ（２］；１．３５〜１、７０ ｍ
（６） ｃ）４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ブチルフタルイミド ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） ： ７．６０〜７．９５ｍ（４
］ ； ７．２６ｓ（１：ｌ；７．１１ｓ（１）；４．
３０ｔ。
（２］；３．７１ｉ（２）；３．３０ｓ（２）；２．２
０〜２．５０ｍｃ４Ｌ １．３５〜２．００ｍＣ１０］ ａ）５−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ペンチルフタルイミド Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣｌ５） ： １５５〜７９０ ｍ （
４） ；Ｚ２２ ｓＣ１］ ｐ ７．１０ ＣＩ ’］
ｐ ４．２５ ｔ［２］；３．６８ｔＣ２］；３．３
１ｓ〔２〕；２．２０〜２．５０ｍ（４）；１．３０〜
１．９０ｍ（１２） 例■ ａ） ３− （４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチルピラ
ゾール−１−オキシ）−プロピルアミン３−（４−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメチルピラゾール−１−オキシ）−
プロピルフタルイミド６．８ｇをエタノール４Ｑｍｌに
溶解し、ヒドラジン水和物１．２９を添加し、５時間還
流加熱する。
０〜２．５０ｍｃ４Ｌ １．３５〜２．００ｍＣ１０］ ａ）５−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ペンチルフタルイミド Ｎ’ＭＲ（ＣＤＣｌ５） ： １５５〜７９０ ｍ （
４） ；Ｚ２２ ｓＣ１］ ｐ ７．１０ ＣＩ ’］
ｐ ４．２５ ｔ［２］；３．６８ｔＣ２］；３．３
１ｓ〔２〕；２．２０〜２．５０ｍ（４）；１．３０〜
１．９０ｍ（１２） 例■ ａ） ３− （４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンメチルピラ
ゾール−１−オキシ）−プロピルアミン３−（４−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノメチルピラゾール−１−オキシ）−
プロピルフタルイミド６．８ｇをエタノール４Ｑｍｌに
溶解し、ヒドラジン水和物１．２９を添加し、５時間還
流加熱する。
冷却後、濃塩酸で酸性となし、短時間煮沸したのち、冷
却して吸引濾過する。Ｆ液を蒸発濃縮し、残留物を苛性
ソーダ液に溶解し、塩化メチレンで抽出する。溶剤を除
去したのち、表題の化合物が２．８ｇ得られる。
却して吸引濾過する。Ｆ液を蒸発濃縮し、残留物を苛性
ソーダ液に溶解し、塩化メチレンで抽出する。溶剤を除
去したのち、表題の化合物が２．８ｇ得られる。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ： ７．３５ｓ［１’）；７
．１５ｓ（１）；ａ、３ｓｔ、ｃ２］；３．３０ｓ（２
Ｌ２．８５ｔ（２）；２．１９Ｓ（６］；１．７０〜１
．９０ ｍ （２） 同様にして下記の化合物が製造される。
．１５ｓ（１）；ａ、３ｓｔ、ｃ２］；３．３０ｓ（２
Ｌ２．８５ｔ（２）；２．１９Ｓ（６］；１．７０〜１
．９０ ｍ （２） 同様にして下記の化合物が製造される。
ｂ）３−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−プロピルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ： ７．３４ｓＣ１）；７．
２０ｓ［１〕；４．５５ｔ（２］；３．３８ｓＣ２）；
２．８３ ｔ （２〕； ２．３０〜２．５５ｍ（４：
ｌ；１．４０〜１．９０ｍ（Ｊ：１ｃ）４−（４−ピペ
リジノメチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミン ＮＭＲは例Ｅａ）と同じ。
シ）−プロピルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、） ： ７．３４ｓＣ１）；７．
２０ｓ［１〕；４．５５ｔ（２］；３．３８ｓＣ２）；
２．８３ ｔ （２〕； ２．３０〜２．５５ｍ（４：
ｌ；１．４０〜１．９０ｍ（Ｊ：１ｃ）４−（４−ピペ
リジノメチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミン ＮＭＲは例Ｅａ）と同じ。
ｄ）５−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキ
シ）−ペンチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ： ７．３６ｓＣ１］；７．
２１ｓ［１）；４．３０ｔ、（２）；３．４１ｓ（２）
；２．７５ｔ（２）；２．３０〜２．５５ｍ［４］；１
．４０〜１．９０ｍ１：１２］本発明の化合物の製造： 例１ ２−（３−（４−ピペリジノメチルピラソール−１−オ
キシ）−プロピルアミノ］−５−（２−メチルピリジル
−５−≠＝＝メチルー１Ｈ）−ピリミドン−４ ３−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキシ）
−プロピルアミン３．５ｇ及び２−メチルチオ−５−（
２−メチルピリジル−５−メチル−１）１）−ピリミド
ン−４の３．６ｇを、ピリジン３Ｑｍｌ中で３０時間還
流加熱する。次いでピリジンを留去したのち、Ａｌ２Ｏ
，（中性、Ａｋｔ、。
シ）−ペンチルアミン ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ） ： ７．３６ｓＣ１］；７．
２１ｓ［１）；４．３０ｔ、（２）；３．４１ｓ（２）
；２．７５ｔ（２）；２．３０〜２．５５ｍ［４］；１
．４０〜１．９０ｍ１：１２］本発明の化合物の製造： 例１ ２−（３−（４−ピペリジノメチルピラソール−１−オ
キシ）−プロピルアミノ］−５−（２−メチルピリジル
−５−≠＝＝メチルー１Ｈ）−ピリミドン−４ ３−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキシ）
−プロピルアミン３．５ｇ及び２−メチルチオ−５−（
２−メチルピリジル−５−メチル−１）１）−ピリミド
ン−４の３．６ｇを、ピリジン３Ｑｍｌ中で３０時間還
流加熱する。次いでピリジンを留去したのち、Ａｌ２Ｏ
，（中性、Ａｋｔ、。
ｓｔ、■、展開剤塩化メチレン／３％メタノール）を用
いてクロマトグラフィ処理する。得られた油状物を、イ
ソプロパツール中で酒石酸と反応させて無定形固形物質
にする。
いてクロマトグラフィ処理する。得られた油状物を、イ
ソプロパツール中で酒石酸と反応させて無定形固形物質
にする。
Ｃ２，Ｈ８１Ｎ、Ｏ，＠ ０．５酒石酸＠Ｉ（２０ＣＨ
Ｎ 計算値（％）５１．１．６．２ １４．４実測値（％）
５１．３ ６，５ １４．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ
ａ）： ８．３１ｓＣ１］；８．０ＯｓＣ１］；７．
４５〜７．５５ｍＣ２］ ； ７．２０〜７．３７ｍ［
１］ ； ７．１２ｄ［： １ ］ ；Ａ４２９ｔ（２
）；４．１５（酒石酸）；５．８７ｓ（２）；３．４６
ｓ（２］；３．２８〜３．４０ ｍ Ｃ２］ ｙ ２．
６８〜２．９０ ｍ （４） ｙ ２．３５ ｓ （５
］ ｓ１、８２ ｔ （２］ ； １．３５〜１．７０
ｍ（６）例２ １−メチル−３−アミノ−５−（３−（４−ピペリジノ
メチルピラゾール−１−オキシ−）−フロビルアミン］
−１，２，４−トリアゾール３−（４−ピペリジノメ
チルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミン５ｇ及
びＮ−シアノ−１−メチル−２−（フェニルメチレン）
−ヒドラジノカルボキシイミドチオ酸メチルエステル４
．９９を、−緒にして７０℃に１時間加熱する。次いで
反応混合物を１Ｎ塩酸４０ｄ中に移し、室温で１時間攪
拌し、苛性ソーダ液でアルカリ性にして塩化メチレンで
抽出する。溶剤を除去したのち、残留物をＡ１２０３（
中性、Ａｋｔ。
Ｎ 計算値（％）５１．１．６．２ １４．４実測値（％）
５１．３ ６，５ １４．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ
ａ）： ８．３１ｓＣ１］；８．０ＯｓＣ１］；７．
４５〜７．５５ｍＣ２］ ； ７．２０〜７．３７ｍ［
１］ ； ７．１２ｄ［： １ ］ ；Ａ４２９ｔ（２
）；４．１５（酒石酸）；５．８７ｓ（２）；３．４６
ｓ（２］；３．２８〜３．４０ ｍ Ｃ２］ ｙ ２．
６８〜２．９０ ｍ （４） ｙ ２．３５ ｓ （５
］ ｓ１、８２ ｔ （２］ ； １．３５〜１．７０
ｍ（６）例２ １−メチル−３−アミノ−５−（３−（４−ピペリジノ
メチルピラゾール−１−オキシ−）−フロビルアミン］
−１，２，４−トリアゾール３−（４−ピペリジノメ
チルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミン５ｇ及
びＮ−シアノ−１−メチル−２−（フェニルメチレン）
−ヒドラジノカルボキシイミドチオ酸メチルエステル４
．９９を、−緒にして７０℃に１時間加熱する。次いで
反応混合物を１Ｎ塩酸４０ｄ中に移し、室温で１時間攪
拌し、苛性ソーダ液でアルカリ性にして塩化メチレンで
抽出する。溶剤を除去したのち、残留物をＡ１２０３（
中性、Ａｋｔ。
Ｓｔ、、１１１、展開剤塩化メチレン／３％メタノール
）を用いてクロマトグラフィ処理する。油状の表題化合
物をインプロパツール中で酒石酸と反応させて、無定形
固形物質にする。
）を用いてクロマトグラフィ処理する。油状の表題化合
物をインプロパツール中で酒石酸と反応させて、無定形
固形物質にする。
Ｃｌ５Ｈ２１１Ｎ８０４ ＠０．５酒石酸＊Ｈ，ＯＣＨ
Ｎ 計算値（％） ４３．６ ６．４ １５．４実測値（
９／、） ４４．０ ６．７ １９．３ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯＤａ） ： ７．９ Ｓｓ （１〕ｐ ７．５１ｓ
（’１ ］ ｐ４．２９ｔ（２）；４．１２（酒石酸）
；”５Ｓ（２Ｌ３．２２ｓｂｒ＠１ｉ Ｃ２＋３）；２．７０〜２．８８ｍ［４］；１、８２
ｔ ［２］ ； １．３５〜１．７０ｍ（６）同様にし
て下記の化合物が製造される。
Ｎ 計算値（％） ４３．６ ６．４ １５．４実測値（
９／、） ４４．０ ６．７ １９．３ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯＤａ） ： ７．９ Ｓｓ （１〕ｐ ７．５１ｓ
（’１ ］ ｐ４．２９ｔ（２）；４．１２（酒石酸）
；”５Ｓ（２Ｌ３．２２ｓｂｒ＠１ｉ Ｃ２＋３）；２．７０〜２．８８ｍ［４］；１、８２
ｔ ［２］ ； １．３５〜１．７０ｍ（６）同様にし
て下記の化合物が製造される。
例６
１−メチル−３−アミノ−５−（４−（４−ピペリジノ
メチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ］ −
１，２，４−）リアゾールＣ＋ａＨｔａＮ６０・２しゆ
う酸・Ｈ，ＯＨＮ 計算値（％） ４’ｓ、ｑ ５．８ ２０．５実測
値（３） ４３．７ ５．８ １９．７ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｄａ） ： ７．９１ ｓ Ｃ１〕； ７．３８
ｓ Ｃ１］ ；Ａ４２７ｔ〔２〕；４．０６ｓ〔２〕；
３．２８ ｓ （３］ ｐ ３−１５〜３．２５ｍ〔２
〕；２．６５〜２．９０ｍ（４）；１．５５〜１．７５
ｍ［１０］ 例４ １−メチル−６−アミノ−５−（５−（４−ピペリジノ
メチルピラゾール−１−オキシ）−ペンチルアミノ］
−１，２，４−）リアゾール融点：６８〜７１℃ Ｃ１フムＮ８０ ＠ ０・５ ツ Ｈ
Ｎ計算値（至） ５５．７ Ｂ、Ｓ ３０．６実測
値（％）５５゜５ ８．２ ３０．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−Ｄａ） ： ７．６５ ｓ Ｉ： １ ’ｌ ； ７
．１６ ｓ Ｃ１） ；４．２２ｔ（２〕；３．３８Ｓ
Ｃ２］；３．２６ｓ（３］；３．０９〜５．１８ｍ［２
］；２．１９〜２．３７ｍＣ４］；１．２８〜１．７０
ｍ（１２） 例５ ６−アミノ−４−（４−（４−ピペリジノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノコ−シクロブテンジ
オン−１，２ ４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキシ）
−ブチルアミン２．５ｇ及び３−アミノ−４−メトキシ
−シクロブテンジオン−１，２の１．２ｇをメタノール
８０ｒｒＬｌに加入し、２０℃で１２時間攪拌する。次
いで生成した固形物質を吸引Ｆ遇する。
メチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ］ −
１，２，４−）リアゾールＣ＋ａＨｔａＮ６０・２しゆ
う酸・Ｈ，ＯＨＮ 計算値（％） ４’ｓ、ｑ ５．８ ２０．５実測
値（３） ４３．７ ５．８ １９．７ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−Ｄａ） ： ７．９１ ｓ Ｃ１〕； ７．３８
ｓ Ｃ１］ ；Ａ４２７ｔ〔２〕；４．０６ｓ〔２〕；
３．２８ ｓ （３］ ｐ ３−１５〜３．２５ｍ〔２
〕；２．６５〜２．９０ｍ（４）；１．５５〜１．７５
ｍ［１０］ 例４ １−メチル−６−アミノ−５−（５−（４−ピペリジノ
メチルピラゾール−１−オキシ）−ペンチルアミノ］
−１，２，４−）リアゾール融点：６８〜７１℃ Ｃ１フムＮ８０ ＠ ０・５ ツ Ｈ
Ｎ計算値（至） ５５．７ Ｂ、Ｓ ３０．６実測
値（％）５５゜５ ８．２ ３０．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−Ｄａ） ： ７．６５ ｓ Ｉ： １ ’ｌ ； ７
．１６ ｓ Ｃ１） ；４．２２ｔ（２〕；３．３８Ｓ
Ｃ２］；３．２６ｓ（３］；３．０９〜５．１８ｍ［２
］；２．１９〜２．３７ｍＣ４］；１．２８〜１．７０
ｍ（１２） 例５ ６−アミノ−４−（４−（４−ピペリジノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノコ−シクロブテンジ
オン−１，２ ４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキシ）
−ブチルアミン２．５ｇ及び３−アミノ−４−メトキシ
−シクロブテンジオン−１，２の１．２ｇをメタノール
８０ｒｒＬｌに加入し、２０℃で１２時間攪拌する。次
いで生成した固形物質を吸引Ｆ遇する。
融点２３１°Ｃ
Ｃ，７Ｈ□Ｎ、０゜
ＨＮ
計算値幅） ５８．７ ７．５ ２０．２実測値（％
） ５８．３ ７．１ ２０．２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
Ｄａ） ： ７，６２ ｓ （１：ｌ ； ７．１４
ｓ （、１：ｌ ｓ４．２７ｔ（２）；３．３８ｓ（２
］；３．１０〜３．１５ｍ（２）Ｚ２．２０〜？−ルＯ
ｍｒ Ａ １ ：１−９９〜１−Ｆｌｎｍｒｌｎ）同様
にして下記の化合物が製造される。
） ５８．３ ７．１ ２０．２ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
Ｄａ） ： ７，６２ ｓ （１：ｌ ； ７．１４
ｓ （、１：ｌ ｓ４．２７ｔ（２）；３．３８ｓ（２
］；３．１０〜３．１５ｍ（２）Ｚ２．２０〜？−ルＯ
ｍｒ Ａ １ ：１−９９〜１−Ｆｌｎｍｒｌｎ）同様
にして下記の化合物が製造される。
例６
３−メチルアミノ−４−（４−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノコ−シクロブ
テンジオン−１，２ 融点：１７８〜１８１℃ Ｃ１？Ｈ１？Ｎ５０１１ ＣＨＮ 計算値図） ５９．８ ７．５ １９．４実測値（四
５９．４ ７．５ １９．５ＮＭＲ（ＤＭＥＩＯ−Ｄ
ａ）ニア、６６８〔１］；７．１２ｓ（１）；４、２５
ｔ Ｃ３］ ｚ ３−５９ ｓ （２：） ｐ５−２
８ ａ Ｃ５〕ｐ ３．１０〜３．１７ｍ（２） ；、
２．２２〜２．ｓｘｍ（４］ｙ１．３０〜１．７５ｍ（
１０） 例７ ４−メチルアミノ−３−（３−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミノ）−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド ４−メチルアミノ−６−メドキシー１．２．５−チアジ
アゾール−１−オキシド２．４９及び３−（４−ピペリ
ジノメチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミン
３．５ｇをメタノール５０ＩＩＬｔに溶解し、室温で１
２時間放置する。次いで蒸発濃縮し、残留物をＡｌ、○
、（中性Ａｋｔ、 Ｓｔ。
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノコ−シクロブ
テンジオン−１，２ 融点：１７８〜１８１℃ Ｃ１？Ｈ１？Ｎ５０１１ ＣＨＮ 計算値図） ５９．８ ７．５ １９．４実測値（四
５９．４ ７．５ １９．５ＮＭＲ（ＤＭＥＩＯ−Ｄ
ａ）ニア、６６８〔１］；７．１２ｓ（１）；４、２５
ｔ Ｃ３］ ｚ ３−５９ ｓ （２：） ｐ５−２
８ ａ Ｃ５〕ｐ ３．１０〜３．１７ｍ（２） ；、
２．２２〜２．ｓｘｍ（４］ｙ１．３０〜１．７５ｍ（
１０） 例７ ４−メチルアミノ−３−（３−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミノ）−１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド ４−メチルアミノ−６−メドキシー１．２．５−チアジ
アゾール−１−オキシド２．４９及び３−（４−ピペリ
ジノメチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミン
３．５ｇをメタノール５０ＩＩＬｔに溶解し、室温で１
２時間放置する。次いで蒸発濃縮し、残留物をＡｌ、○
、（中性Ａｋｔ、 Ｓｔ。
■、展開剤塩化メチレン／３％メタノール）を用いてク
ロマトグラフィ処理する。表題の化合物が４１得られ、
これを酢酸エステルから再結晶する。
ロマトグラフィ処理する。表題の化合物が４１得られ、
これを酢酸エステルから再結晶する。
融点：１０６℃
ｃｔｓＨ＊ｓｌＪフ０２Ｓ
ＣＨＮ８
計算値■ ４９．０ ６．５ ２６．７ ８．７実測
値■ ４８．４ ６．７ ２６．６ ８．８Ｎ１４Ｒ
（ＤＭＳＯＤｏ）： ７−７０ｓ （１） ｐ ７．
１５ｓ （１） ｐ４．３０ｔ（２）；３．４１〜３．
６０ｍ（２） ｐ ３．３２ ｓ Ｃ２：ｌ ｐ ２．
９０ ｄ［３］；２．２０〜２．６８ｍ〔４〕；１．８
５〜２．ＯＯ［２］；ｉ、２８〜１゜５８ｍＣ６］ 同様にして下記の化合物が製造される。
値■ ４８．４ ６．７ ２６．６ ８．８Ｎ１４Ｒ
（ＤＭＳＯＤｏ）： ７−７０ｓ （１） ｐ ７．
１５ｓ （１） ｐ４．３０ｔ（２）；３．４１〜３．
６０ｍ（２） ｐ ３．３２ ｓ Ｃ２：ｌ ｐ ２．
９０ ｄ［３］；２．２０〜２．６８ｍ〔４〕；１．８
５〜２．ＯＯ［２］；ｉ、２８〜１゜５８ｍＣ６］ 同様にして下記の化合物が製造される。
例８
４−アミノ−３−（３−（４−ピペリジノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−プロピルアミノコ−１，２，５−
チアジアゾール−１−オキシドＣ５ａＨｔｓＮ７０１Ｓ
−０，５Ｈ＠ＯＨＮ 計算値（３） ４６．４ ６．６ ２７．１実測値図）
４６．０ ６．４ ２７．ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯＤａ
） ： ７．７６ ｓ Ｃ１］ ｚ ７．１８ ｓ （
１） ｐ４．３２ｔ（２］；２．４４〜３．５６ｍ（２
）；！１．３５Ｓ（２）；２．２８〜２．。
ール−１−オキシ）−プロピルアミノコ−１，２，５−
チアジアゾール−１−オキシドＣ５ａＨｔｓＮ７０１Ｓ
−０，５Ｈ＠ＯＨＮ 計算値（３） ４６．４ ６．６ ２７．１実測値図）
４６．０ ６．４ ２７．ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯＤａ
） ： ７．７６ ｓ Ｃ１］ ｚ ７．１８ ｓ （
１） ｐ４．３２ｔ（２］；２．４４〜３．５６ｍ（２
）；！１．３５Ｓ（２）；２．２８〜２．。
４５ｍＣ４Ｌ１．８６〜２．００ ｍｃ２）；１．３２
〜１．５６ｍＣ６） 例９ ４−アミノ−３−（５−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
メチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミノ）
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド Ｃ１１Ｈ１，Ｎ、Ｓｏ、 ＠ ０．７ Ｈ，ＯＯＨＮＳ 計算値■ ４０．６ ６．３ ３０．１ ９．８ＮＭＲ
（ＤＭＳＯＤａ） ” Ｚ７４ ｓ （１） ｙ ｚｌ
７ ｓ （１） ｊ４．３４ｔ（２）；３．４５〜３
．５６ｍ［２］；３．２８ｓ（２：ｌ；２．１２ｓ［６
］；１．９０〜２．００ｍ（２） 例１０ ４−アミノ−３−［４−（４−ピペリジノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノコ−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキシド融点＝１３５〜１３８°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ、） ： ７．６５５ （１）
； ７．１５８ （１’ｌ ｊ４．２３ｔ〔２”ｌ；３
．３５〜３．５０ｍ〔２〕；３．３Ｏ８〔２〕；２．２
０〜２．４０ｍ（４）；１．６０〜１．８０ ｍ（４）
；１．２５〜１．５５ｍＣ６］ 例１１ ４−アミノ−３−（５−（４−ビペリジノメチルビラゾ
チルー１−オキシ）−ペンチルアミノコ−１，２，５−
チアジアゾール−１−オキシド融点：１２５〜１２７℃ Ｃ１６Ｈ２？ＮＴｏ、ｓ ＣＨＮＳ 計算値（％） ５０．３ ７．１ ２５．７ ８．４
実測値（％） ４９．８ ７．２ ２５．３ ８．３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄａ） ： ｌ ６５ ｓ Ｃ１］
ｐ ７．１５ ｓ ［１］ ｐ４．２５ｔ〔２〕；３
．２５〜３．４５ｍ［４］；２．２０〜２．４０ｍ（４
）；１．５５〜１．７０ｍ（４）；１．３０〜１．５０
ｍ（８） 例１２ ４−メチルアミノ−３−（４−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ］ −１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド ｃ１６Ｈ２？Ｎ仲２Ｓ ＣＨＮ Ｓ 計算値（％） ５０．３ ７．１ ２５．７ ８．４
実測値（％） ４９．７ ７．３ ２５．４ ８．４
Ｎ’ＭＲ（ＤＭＳＯＤ６） ： ７．６５ ｓ ［：
１ ］ ｐ ｌ １５ ｓ （１〕ｐ４．２５ｔ（２）
；５．３５〜３．５０ｍ（２］；３．２５ｓＣ２）；２
．９０ａ（３］；２．２０〜２．４０ｍ（４）；１．６
０〜１．８０ｍ〔４〕；１．２５〜１．５５ｍＣ６，） 例１６ ４−アミノ−５−［４−（４−モルホリノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキシド融点：１１５℃ Ｃ，４ＨｕＮ、Ｓｏ。
〜１．５６ｍＣ６） 例９ ４−アミノ−３−（５−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ
メチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミノ）
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド Ｃ１１Ｈ１，Ｎ、Ｓｏ、 ＠ ０．７ Ｈ，ＯＯＨＮＳ 計算値■ ４０．６ ６．３ ３０．１ ９．８ＮＭＲ
（ＤＭＳＯＤａ） ” Ｚ７４ ｓ （１） ｙ ｚｌ
７ ｓ （１） ｊ４．３４ｔ（２）；３．４５〜３
．５６ｍ［２］；３．２８ｓ（２：ｌ；２．１２ｓ［６
］；１．９０〜２．００ｍ（２） 例１０ ４−アミノ−３−［４−（４−ピペリジノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノコ−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキシド融点＝１３５〜１３８°Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ、） ： ７．６５５ （１）
； ７．１５８ （１’ｌ ｊ４．２３ｔ〔２”ｌ；３
．３５〜３．５０ｍ〔２〕；３．３Ｏ８〔２〕；２．２
０〜２．４０ｍ（４）；１．６０〜１．８０ ｍ（４）
；１．２５〜１．５５ｍＣ６］ 例１１ ４−アミノ−３−（５−（４−ビペリジノメチルビラゾ
チルー１−オキシ）−ペンチルアミノコ−１，２，５−
チアジアゾール−１−オキシド融点：１２５〜１２７℃ Ｃ１６Ｈ２？ＮＴｏ、ｓ ＣＨＮＳ 計算値（％） ５０．３ ７．１ ２５．７ ８．４
実測値（％） ４９．８ ７．２ ２５．３ ８．３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄａ） ： ｌ ６５ ｓ Ｃ１］
ｐ ７．１５ ｓ ［１］ ｐ４．２５ｔ〔２〕；３
．２５〜３．４５ｍ［４］；２．２０〜２．４０ｍ（４
）；１．５５〜１．７０ｍ（４）；１．３０〜１．５０
ｍ（８） 例１２ ４−メチルアミノ−３−（４−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ］ −１，２
，５−チアジアゾール−１−オキシド ｃ１６Ｈ２？Ｎ仲２Ｓ ＣＨＮ Ｓ 計算値（％） ５０．３ ７．１ ２５．７ ８．４
実測値（％） ４９．７ ７．３ ２５．４ ８．４
Ｎ’ＭＲ（ＤＭＳＯＤ６） ： ７．６５ ｓ ［：
１ ］ ｐ ｌ １５ ｓ （１〕ｐ４．２５ｔ（２）
；５．３５〜３．５０ｍ（２］；３．２５ｓＣ２）；２
．９０ａ（３］；２．２０〜２．４０ｍ（４）；１．６
０〜１．８０ｍ〔４〕；１．２５〜１．５５ｍＣ６，） 例１６ ４−アミノ−５−［４−（４−モルホリノメチルピラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール−１−オキシド融点：１１５℃ Ｃ，４ＨｕＮ、Ｓｏ。
ＣＨＮ Ｓ
計算値ト） ４５．５ ６．５ ２６．５ ａ、７
実測値（３） ４５．２ ６．３２６．２ ８．６ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： ７．６５ ｓ’ｃ １ ］
； ７．１５ ｓ （１） ；４．２５ｔ［２］；３
．４５〜＆６０ｍ（４］；３．２５〜３．４０ ｍ Ｃ
４］ ｐ１２０〜２．４０ ｍ （４］ ｚ １．６０
〜１．８０ｍ（４） 例１４ ４−アミノ−５−［４−（４−ピロジノメチルピラゾー
ル−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール−１−オキシド融点＝１００℃（分解） ＣＩ４Ｈ２３Ｎ？Ｓ○２ ＣＨＮＳ 計算値（％） ４７．６ ６．６ ２７．７ ９．１
実測値（％） ４７．２ ６．６ ２７．２ ８．７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）＝７．６５８〔１〕；７．１
５ｓ〔１〕；４．２６ｔ（２）；３．２５〜５．６０ｍ
（４）；２．６５〜２．５０ｍ（４Ｌ １．５０〜１．８０ｍ（８） 例１５ ４−アミノ−３−（４−（４−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノメチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ］
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド 融点：１１６℃ ０１８Ｈ２１１Ｎ？Ｓ○２ ＣＨＮＳ 計算値（％） ５３．６ ６．８ ２４．３ ７．９
実測値（餉 ５３．１ ６．４ ２３．９ ７．８ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ７．７５ｓ Ｉ： １ ）
； ７．２２〜７．５８ｍ（５１；７．２０ｓ（１：）
；４．２５ｔ（２）；３．３０〜３．４５ｍ（６）；２
．０５ ｓ （Ｓ ） ｐ １．６０〜１．８０ｍ〔４
〕 例１６ ４−アミノ−３−（４−（４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチル
アミノメチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ
） −１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド 融点：１１５℃ ｃｔａａａｓＮフｏｚ ＣＨＮ Ｓ 計算値（％） ５２．５ ８．１ ２３．８ ７．
８実測値■ ５１．９ ８．１ ２３．３ ７．６例
１７ Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（４−ピペリジノメチルピラ
ゾール−１−オキシ）−プロピルアミン〕−シアノグア
ニジン ５−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１゜−オキシ
）−プロピルアミン４．６Ｉ及びジメチルシアノジチオ
イミドカーボネー）２．７．９をメタノール５０ｒｎｌ
に溶解し、室温で１２時間放置する。次いでメチルアミ
ンの１６％メタノール溶液１２ｒｎｌを添加し、５０℃
で２４時間保持する。溶剤を蒸発除去したのち、Ａｌ、
Ｏ，（中性Ａｋｔ。
実測値（３） ４５．２ ６．３２６．２ ８．６ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： ７．６５ ｓ’ｃ １ ］
； ７．１５ ｓ （１） ；４．２５ｔ［２］；３
．４５〜＆６０ｍ（４］；３．２５〜３．４０ ｍ Ｃ
４］ ｐ１２０〜２．４０ ｍ （４］ ｚ １．６０
〜１．８０ｍ（４） 例１４ ４−アミノ−５−［４−（４−ピロジノメチルピラゾー
ル−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チア
ジアゾール−１−オキシド融点＝１００℃（分解） ＣＩ４Ｈ２３Ｎ？Ｓ○２ ＣＨＮＳ 計算値（％） ４７．６ ６．６ ２７．７ ９．１
実測値（％） ４７．２ ６．６ ２７．２ ８．７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）＝７．６５８〔１〕；７．１
５ｓ〔１〕；４．２６ｔ（２）；３．２５〜５．６０ｍ
（４）；２．６５〜２．５０ｍ（４Ｌ １．５０〜１．８０ｍ（８） 例１５ ４−アミノ−３−（４−（４−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノメチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ］
−１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド 融点：１１６℃ ０１８Ｈ２１１Ｎ？Ｓ○２ ＣＨＮＳ 計算値（％） ５３．６ ６．８ ２４．３ ７．９
実測値（餉 ５３．１ ６．４ ２３．９ ７．８ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ７．７５ｓ Ｉ： １ ）
； ７．２２〜７．５８ｍ（５１；７．２０ｓ（１：）
；４．２５ｔ（２）；３．３０〜３．４５ｍ（６）；２
．０５ ｓ （Ｓ ） ｐ １．６０〜１．８０ｍ〔４
〕 例１６ ４−アミノ−３−（４−（４−Ｎ、Ｎ−ジ−ｎ−ブチル
アミノメチルピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ
） −１，２，５−チアジアゾール−１−オキシド 融点：１１５℃ ｃｔａａａｓＮフｏｚ ＣＨＮ Ｓ 計算値（％） ５２．５ ８．１ ２３．８ ７．
８実測値■ ５１．９ ８．１ ２３．３ ７．６例
１７ Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（４−ピペリジノメチルピラ
ゾール−１−オキシ）−プロピルアミン〕−シアノグア
ニジン ５−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１゜−オキシ
）−プロピルアミン４．６Ｉ及びジメチルシアノジチオ
イミドカーボネー）２．７．９をメタノール５０ｒｎｌ
に溶解し、室温で１２時間放置する。次いでメチルアミ
ンの１６％メタノール溶液１２ｒｎｌを添加し、５０℃
で２４時間保持する。溶剤を蒸発除去したのち、Ａｌ、
Ｏ，（中性Ａｋｔ。
ｓｔ、ＩＩＩ、展開剤塩化メチレン）によりクロマトグ
ラフィ処理する。表題の化合物が４Ｉ得られる。
ラフィ処理する。表題の化合物が４Ｉ得られる。
Ｃ＋ｓＨｔｓＮｗＯ＠０．５ ＨｔＯ
ＨＮ
計算値図） ５４．１ ８．０ ２９．５実測値（３
） ５４．１ ７．９ ２９．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ
６） ： ７．６８８ ｆ、 １ ） ； ７． ｉ
６ ａ （１’） ；４．２４ｔ（２）；３．２４〜３
．３８ｍ（２］ ；５．２９ｓ［２］ｔ ２．６５〜２
．７６ｍ〔３〕；２．２２〜２．４０ｍ［４）；１．７
５〜１．９２ ｍ （２） ｐｌ、３０〜１．５６ｍＣ
６］ 例１８ １−メチルアミノ−１−（３−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノメチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミ
ン）−２−二トロエチレン５−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノメチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミ
ン３．１９及び１−メチルチオ−１−メチルアミノ−２
−二トロエチレン２．３ｇをメタノール３Ｑｍｌに溶解
し、室温で１２時間放置する。次いで蒸発濃゛縮し、残
留物をＡｈＯｓ （中性Ａｋｔ、、 Ｓｔ、 ｍ、展開
剤塩化メチレン／２％メタノール）によりクロマトグラ
フィ処理する。表題の化合物が無色油状物として１．４
Ｉ得られる。
） ５４．１ ７．９ ２９．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ
６） ： ７．６８８ ｆ、 １ ） ； ７． ｉ
６ ａ （１’） ；４．２４ｔ（２）；３．２４〜３
．３８ｍ（２］ ；５．２９ｓ［２］ｔ ２．６５〜２
．７６ｍ〔３〕；２．２２〜２．４０ｍ［４）；１．７
５〜１．９２ ｍ （２） ｐｌ、３０〜１．５６ｍＣ
６］ 例１８ １−メチルアミノ−１−（３−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノメチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミ
ン）−２−二トロエチレン５−（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノメチルピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミ
ン３．１９及び１−メチルチオ−１−メチルアミノ−２
−二トロエチレン２．３ｇをメタノール３Ｑｍｌに溶解
し、室温で１２時間放置する。次いで蒸発濃゛縮し、残
留物をＡｈＯｓ （中性Ａｋｔ、、 Ｓｔ、 ｍ、展開
剤塩化メチレン／２％メタノール）によりクロマトグラ
フィ処理する。表題の化合物が無色油状物として１．４
Ｉ得られる。
Ｃｌ２ＨｕＮ６０３ ｅ Ｏ，７５ＭｅＯＨｏ、５Ｈ１
０ＨＮ 計算値（３） ４５．８ ７．８ ２５．６実測値Ｉ％
） ４５．９ ７．５ ２５．７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｐｅ） ： ７．７５ ｇ （１） ； ７．２０ Ｓ
（１：ｌ ；６．４５〜６．６５ｍ（１）；４．３２
ｔ（２）；３．４５〜３．５５ｍ［：２］；３．２８ｓ
（２］；２．７２〜２．９５ｍ［３］；２．１２ｓ（６
：ｌ；１．８４〜１．５８ｍＣ２） 同様にして下記の化合物が製造される。
０ＨＮ 計算値（３） ４５．８ ７．８ ２５．６実測値Ｉ％
） ４５．９ ７．５ ２５．７ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｐｅ） ： ７．７５ ｇ （１） ； ７．２０ Ｓ
（１：ｌ ；６．４５〜６．６５ｍ（１）；４．３２
ｔ（２）；３．４５〜３．５５ｍ［：２］；３．２８ｓ
（２］；２．７２〜２．９５ｍ［３］；２．１２ｓ（６
：ｌ；１．８４〜１．５８ｍＣ２） 同様にして下記の化合物が製造される。
例１９
１−メチルアミノ−１−（３−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミンニトロ−二
トロエチレン Ｃ１５Ｈ２６Ｎ６０３・０．５ Ｈ２Ｏａ ０．５ Ｍ
ｅＯＨＣＨＮ 計算値（％） ５１．２ ８．０ ２３．１実測値（
％） ５１．３ ７．８ ２３．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
Ｄａ） ： ７．７２ ｓ （１］ ｐ ７．１６ ｓ
（１） ｐ６．５２ｓ ｂｒｅｉｔ （１〕、’４．
３０ｔ（２）；３．４６〜３．６０ｍ（２Ｌ ３．２９ ｓ （２） ；２．７０〜２．９５ｍ（１１
；２．２４〜２．３８ｍＣ４：ｌ；１．８２〜１．９８
ｍ（２］；１．３０〜１、ｓｓｍｃ６］ 例２０ １−メチルアミノ−１−（４−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−２−二ト
ロエチレン 実測値（％） ４７．９ ７．７ １４．４ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： ７．９１ ｓ ［１］ ； ７
．３７ ｓ （１） ｐ６−５０ ｓ （１］ ｐ ４
．３２ ｔＣ２］ ；４．１５（酒石酸）；！１．９０
ｓｃ２）；６．１０〜５．５０ｍＣ２］；２．６５〜２
−９５ ｍ Ｃ７］ ｐ １．４０〜１゜７５ｍ〔１０
〕 例２１ Ｓ−Ｃ４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オ
キシ）−ブチルアミノコ−ベンゾイソチアゾール−１，
１−ジオキシド ４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキシ）
−ブチルアミン３．５ｇ及びトリエチルアミン１，４ｇ
を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、“続いて塩化メチレ
ン１５ｒｎｌ中の３−クロルベンゾインチアゾール−１
，１−ジオキシド２．８ｙの溶液を滴加する。室温に６
時間放置したのち、反応混合物を水洗し、有機相を蒸発
濃縮し、残留物をＡｌ２Ｏ，（中性Ａｋｔ、 Ｓｔ、
ＩＩＩ、展開剤塩化メチレン）によりクロマトグラフィ
処理する。
ピラゾール−１−オキシ）−プロピルアミンニトロ−二
トロエチレン Ｃ１５Ｈ２６Ｎ６０３・０．５ Ｈ２Ｏａ ０．５ Ｍ
ｅＯＨＣＨＮ 計算値（％） ５１．２ ８．０ ２３．１実測値（
％） ５１．３ ７．８ ２３．４ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
Ｄａ） ： ７．７２ ｓ （１］ ｐ ７．１６ ｓ
（１） ｐ６．５２ｓ ｂｒｅｉｔ （１〕、’４．
３０ｔ（２）；３．４６〜３．６０ｍ（２Ｌ ３．２９ ｓ （２） ；２．７０〜２．９５ｍ（１１
；２．２４〜２．３８ｍＣ４：ｌ；１．８２〜１．９８
ｍ（２］；１．３０〜１、ｓｓｍｃ６］ 例２０ １−メチルアミノ−１−（４−（４−ピペリジノメチル
ピラゾール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−２−二ト
ロエチレン 実測値（％） ４７．９ ７．７ １４．４ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： ７．９１ ｓ ［１］ ； ７
．３７ ｓ （１） ｐ６−５０ ｓ （１］ ｐ ４
．３２ ｔＣ２］ ；４．１５（酒石酸）；！１．９０
ｓｃ２）；６．１０〜５．５０ｍＣ２］；２．６５〜２
−９５ ｍ Ｃ７］ ｐ １．４０〜１゜７５ｍ〔１０
〕 例２１ Ｓ−Ｃ４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オ
キシ）−ブチルアミノコ−ベンゾイソチアゾール−１，
１−ジオキシド ４−（４−ピペリジノメチルピラゾール−１−オキシ）
−ブチルアミン３．５ｇ及びトリエチルアミン１，４ｇ
を塩化メチレン５０ｍ１に溶解し、“続いて塩化メチレ
ン１５ｒｎｌ中の３−クロルベンゾインチアゾール−１
，１−ジオキシド２．８ｙの溶液を滴加する。室温に６
時間放置したのち、反応混合物を水洗し、有機相を蒸発
濃縮し、残留物をＡｌ２Ｏ，（中性Ａｋｔ、 Ｓｔ、
ＩＩＩ、展開剤塩化メチレン）によりクロマトグラフィ
処理する。
表題の化合物が１．７Ｉ得られ、これをエーテルから結
晶化する。
晶化する。
融点＝８６〜８９°Ｃ
Ｃ２ｏＨ，７Ｎ、Ｓｏ、・０．５ Ｈ２゜ＨＮＳ
計算値（％） ５６．２ ６゜６ １６．４． ７．
５実測値（３） ５６．５ ６．６ １６．６ ７．６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： ８．１５〜８．２５
ｍ［１］ ； ７．９０〜８．ＯＯｍ［１］；７．７５
〜７．８５ｍ（２］；７．６５ｓ（１）；７．１５８
（１）；４．２５ｔ（２］；３．５０ｍ［２］；３．２
２ｓ（２）；２．１０〜２、５５ ｍ Ｃ４） ｚ １
．６０〜１．９０ ｍ（４：ｌ；１．２０〜１．５５ｍ
（６）例２２ ４−アミノ−３−（４−（４−ピペリジノメチルビラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール ４−アミノ−５−（４−（４−ピペリジノメチルビラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノコーチアジアゾール
−１−オキシド２．７ｇをメタノール７Ｑｒｎｌに溶解
し、濃塩酸６ｄを添加する。
５実測値（３） ５６．５ ６．６ １６．６ ７．６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６） ： ８．１５〜８．２５
ｍ［１］ ； ７．９０〜８．ＯＯｍ［１］；７．７５
〜７．８５ｍ（２］；７．６５ｓ（１）；７．１５８
（１）；４．２５ｔ（２］；３．５０ｍ［２］；３．２
２ｓ（２）；２．１０〜２、５５ ｍ Ｃ４） ｚ １
．６０〜１．９０ ｍ（４：ｌ；１．２０〜１．５５ｍ
（６）例２２ ４−アミノ−３−（４−（４−ピペリジノメチルビラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノ〕−１，２，５−チ
アジアゾール ４−アミノ−５−（４−（４−ピペリジノメチルビラゾ
ール−１−オキシ）−ブチルアミノコーチアジアゾール
−１−オキシド２．７ｇをメタノール７Ｑｒｎｌに溶解
し、濃塩酸６ｄを添加する。
２５℃で６時間放置したのち、真空で蒸発濃縮し、残留
物を塩化メチレン８０ｒｎＩ！中に移し、トリエチルア
ミン９ｄを添加し、続いてＮ、Ｎ−チオビスフタルイミ
ド２．４ｇを添加する。２５℃で３時間放置したのち、
２Ｎ苛性ソーダ液５０ゴで洗浄し、有機相を蒸発濃縮す
る。残留物をＡｌｚＯａ（中性Ａｋｔ、 Ｓｔ、 ＩＩ
Ｉ、展開剤塩化メチレン／２％メタノール）によりクロ
マトグラフィ処理する。目的生成物が１．ＯＩ得られ、
これをメタノール中で酒石酸により無定形塩にする。
物を塩化メチレン８０ｒｎＩ！中に移し、トリエチルア
ミン９ｄを添加し、続いてＮ、Ｎ−チオビスフタルイミ
ド２．４ｇを添加する。２５℃で３時間放置したのち、
２Ｎ苛性ソーダ液５０ゴで洗浄し、有機相を蒸発濃縮す
る。残留物をＡｌｚＯａ（中性Ａｋｔ、 Ｓｔ、 ＩＩ
Ｉ、展開剤塩化メチレン／２％メタノール）によりクロ
マトグラフィ処理する。目的生成物が１．ＯＩ得られ、
これをメタノール中で酒石酸により無定形塩にする。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）： ７．８５ ｓ （１：ｌ
； ７．３０ ｓ （１） ；４．２５ｔ［２）；４
．１０（酒石酸）；３．８０ ｓ Ｃ２］ ｐ ３．２
５〜３．３５ ｍ（２）；２．７０〜２．９０ｍ〔４〕
；１．４０〜１．７５ｍ（１０）
； ７．３０ ｓ （１） ；４．２５ｔ［２）；４
．１０（酒石酸）；３．８０ ｓ Ｃ２］ ｐ ３．２
５〜３．３５ ｍ（２）；２．７０〜２．９０ｍ〔４〕
；１．４０〜１．７５ｍ（１０）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は互いに無関係に水素原子、低
級アルキル基又はベンジル基であり、あるいはそれらが
結合する窒素原子と一緒にピロリジノ基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基を形成してもよく、ｎは２〜５の整数
であり、Ｚは次式▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼又はＱＮＲ＾１Ｒ＾
２ の基で、そのＲ＾１及びＲ＾２は前記と同じ意味を有し
、Ｑは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
又は▲数式、化学式、表等があります▼ の基で、ＡはＣＨＲ＾３又はＮＲ＾３、Ｒ＾３はＣＮ、
ＮＯ＿２、ＳＯ＿２−アリール又はＳＯ＿２−低級アル
キルであり、ｍは０又は１である）で表わされる１，４
−ジ置換ピラゾール誘導体ならびにその薬理的に容認さ
れる塩。 ２、Ｚが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ の基で、Ｒ＾４は水素原子又は低級アルキル基、ｍは前
記の意味を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物
。 ３、ａ）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼ である式 I の化合物を製造するため、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＡは後記の意味を有し、Ｙは低級
アルキル基を意味する）のチオ化合物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びｎは後記の意味を有する）のアミ
ンと反応させるか、あるいは式IIIの化合物を次式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV又は▲数式、化学
式、表等があります▼Ｖ （Ａ及びＹは後記の意味を有する）の化合物と反応させ
、得られた次式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｎ及びＡは後記の意味を有する）の
化合物を、次式 ＨＮＲ＾１Ｒ＾２VII （Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）のアミノ化
合物と反応させるか、あるいは ｂ）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である式 I の化合物を製造するため、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＹは後記の意味を有する）のチア
ジアゾール誘導体を、式IIIの化合物と反応させるか、
あるいは式IIIの化合物を、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX （Ｙは低級アルキル基を意味する）の化合物と反応させ
、得られた次式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ の化合物を式VIIのアミノ化合物と反応させるか、ある
いは ｃ）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である式 I の化合物を製造するため、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （Ｙは低級アルキル基、Ｂは保護基例えば ＝ＣＨ−φである）のヒドラジン誘導体を、式IIIの化
合物と反応させ、その生成物を酸の存在下に接触分解及
び環化するか、あるいは ｄ）Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼ である式 I の化合物を製造するため、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸII （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＹは後記の意味を有する）の四角
酸誘導体を、式IIIの化合物と反応させるか、あるいは
次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （Ｙは低級アルキル基を意味する）の四角酸誘導体を、
式IIIの化合物と反応させ、得られた次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIV （Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｙ及びｎは後記の意味を有する）を
、式VIIのアミンと反応させるか、あるいはｅ）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である式 I の化合物を製造するため、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ （Ｘは適当な脱離基例えばハロゲン、ＯＹ又はＳＹで、
Ｙは低級アルキル基である）の化合物を、式IIIの化合
物と反応させるか、あるいは ｆ）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である式 I の化合物を製造するため、Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼である式 I の化合
物を強酸で処 理し、得られる次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVI （Ｒ＾１及びＲ＾２は後記の意味を有する）の生成物を
、次式 Ｌ−Ｓ−ＬＸVII （Ｌは適当な脱離基好ましくはフタルイミド基である）
の化合物と反応させ、得られる化合物を生理的に容認さ
れる酸との塩にするか、あるいは ｇ）Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である式 I の化合物を製造するため、式IIIの化合物を
次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸVIII の化合物と反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は互いに無関係に水素原子、低
級アルキル基又はベンジル基であり、あるいはそれらが
結合する窒素原子と一緒にピロリジノ基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基を形成してもよく、ｎは２〜５の整数
であり、Ｚは次式▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼又はＱＮＲ＾１Ｒ＾
２ の基で、そのＲ＾１及びＲ＾２は前記と同じ意味を有し
、Ｑは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
又は▲数式、化学式、表等があります▼ の基で、ＡはＣＨＲ＾３又はＮＲ＾３、Ｒ＾３はＣＮ、
ＮＯ＿２、ＳＯ＿２−アリール又はＳＯ＿２−低級アル
キルであり、ｍは０又は１である）で表わされる１，４
−ジ置換ピラゾール誘導体ならびにその薬理的に容認さ
れる塩の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＾１及びＲ＾２は互いに無関係に水素原子、低
級アルキル基又はベンジル基であり、あるいはそれらが
結合する窒素原子と一緒にピロリジノ基、ピペリジノ基
又はモルホリノ基を形成してもよく、ｎは２〜５の整数
であり、Ｚは次式▲数式、化学式、表等があります▼、
▲数式、化学式、表等があります▼又はＱＮＲ＾１Ｒ＾
２ の基で、そのＲ＾１及びＲ＾２は前記と同じ意味を有し
、Ｑは次式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
又は▲数式、化学式、表等があります▼ の基で、ＡはＣＨＲ＾３又はＮＲ＾３、Ｒ＾３はＣＮ、
ＮＯ＿２、ＳＯ＿２−アリール又はＳＯ＿２−低級アル
キルであり、ｍは０又は１である）で表わされる１，４
−ジ置換ピラゾール誘導体、ならびにその薬理的に容認
される塩を有効成分として含有することを特徴とする、
胃酸の分泌が病理学的に上昇した疾患状態の処置に用い
られる医薬。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853532880 DE3532880A1 (de) | 1985-09-14 | 1985-09-14 | 1,4-disubstituierte pyrazolderivate |
| DE3532880.0 | 1985-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284062A true JPS6284062A (ja) | 1987-04-17 |
Family
ID=6281003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61205252A Pending JPS6284062A (ja) | 1985-09-14 | 1986-09-02 | １，４−ジ置換ピラゾ−ル誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851410A (ja) |
| EP (1) | EP0215380A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6284062A (ja) |
| DE (1) | DE3532880A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3620579A1 (de) * | 1986-06-19 | 1987-12-23 | Basf Ag | Hydroxypyrazol-derivate - verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung gegen mikoorganismen |
| DE3820739A1 (de) * | 1988-06-18 | 1989-12-21 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von n-hydroxypyrazolen |
| DE3820738A1 (de) * | 1988-06-18 | 1989-12-21 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von n-hydroxypyrazolen |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU527202B2 (en) * | 1978-04-11 | 1983-02-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-aminopyrimidones |
| ZA793392B (en) * | 1978-07-15 | 1980-08-27 | Smith Kline French Lab | Isoureas and isothioureas |
| DK160611C (da) * | 1979-09-04 | 1991-09-16 | Bristol Myers Squibb Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,4-disubstituerede 1,2,5-thiadiazol-1-oxider og -1,1-dioxider |
| FR2479219A1 (fr) * | 1980-04-01 | 1981-10-02 | Nativelle Sa Ets | Amino-alcoxy pyrazoles, procede pour leur preparation, et medicaments les contenant |
| DE3168031D1 (en) * | 1980-07-30 | 1985-02-14 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
| CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
| CA1201436A (en) * | 1981-06-15 | 1986-03-04 | Susan F. Britcher | Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1- dioxides as gastric secretion inhibitors |
| JO1275B1 (en) * | 1982-12-03 | 1985-04-20 | هنري براون ثوماس | Chemical process |
| DE3404786A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-14 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Neue alkanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
-
1985
- 1985-09-14 DE DE19853532880 patent/DE3532880A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-09-02 JP JP61205252A patent/JPS6284062A/ja active Pending
- 1986-09-04 EP EP86112215A patent/EP0215380A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-11-15 US US07/273,178 patent/US4851410A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4851410A (en) | 1989-07-25 |
| DE3532880A1 (de) | 1987-03-26 |
| EP0215380A1 (de) | 1987-03-25 |
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