JPS6284087A

JPS6284087A - 異性体の分離方法

Info

Publication number: JPS6284087A
Application number: JP22365685A
Authority: JP
Inventors: Yoshiharu Morita; 森田　良春; Sunao Imaki; 今木　直; Hisao Takayanagi; 久男高柳; Tadashi Shirasaka; 白坂　正; Tetsuo Niifuku; 新福　哲郎
Original assignee: Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1985-10-09
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1987-04-17

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明はコタルニンの前駆体であるジヒドロイソキノリ
ウム塩に含まれる異性体の分離方法に関するものである
。

コタルニンは抗アレルギー等の作用を有し医薬として有
用なトリトクアリン製造の主要原料である（特開昭５９
−４４５７４、特開昭５９−４４５８２）。

〔従来の技術〕

従来、コタルニンは天然アルカロイドの一種でるるノス
カビンより合成する方法が知られている（薬学雑誌、５
０，５５９．１９５０年几ま比重台底法としては、３−
メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニルエチルア
ミンヲホルミル化し、ついで環化してＮ−メチル化し、
前駆体であるジヒドロイソキノリウム塩を経てコタルニ
／を得る方法が知られている。（Ａｎｎ、。

５９５、　５２８．　１９１２年〕〔発明が解決しようとする問題点〕し、かじながら、これらのうちで、μじめの方法は原料
が天然物であり、高価であるばかりでなく、安定供給に
も問題がある。

一方後者の合成方法においては、環化の工程において目
的物以外に異性体が生成し、最終生成物であるコタル二
ンに異性体由来の不純物が含まれるという問題点がある
。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、上記問題点を解決するため鋭意検討した
結果、コタルニンの前駆体であるジヒドロイソキノリウ
ム塩の段階で異性体を分離すればよいことを見いだし、
本発明に到達した。

本発明は、一般式（１）で示されるジヒドロインキツリ
ウム塩〔式中人−はアニオンを示す〕中に含まれる一般式（２）で示される異性体を分離する
際に、異性体を含む混合物をアルコールで処理すること
を特徴とする異性体の分離方法である。

本発明における原料であるジヒドロイソキノリウム塩は
次の方法によ９合底することができる。

１）５−メトキシ−４，５−メチレンジオキシフェニル
エチルホルムアミドをＰＯＯｔｓの如き縮合剤で環化して得られる８−メト
キシ−６，７−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロイ
ソキノリンａｎ３゜をジメチル硫酸、ヨウ化メチル、臭化メチル等のメチル
化剤でメチル化することによって合成することが出来る
（　Ａｎｎ、、　　５９５．５２８゜１９１２年）。

この方法において得られるジヒドロイソキノリウム塩に
は５〜２０％の前記一般式（２）で示される異性体を含
有している。

２）次の構造式（３）で示される異性体を含むコタルニ
ン混合物にプロトン酸例えばＨＯｌ、　ＨＢｒ、　Ｈ工＊　ＨｇＳ
Ｏ４に作用させてつくることも出来る。この場合、プロ
トン酸はコタルニンに対してα５〜１００モル倍好まし
くはα８〜１０倍モル使用される。

本発明方法により処理される原料物質である前記一般式
（１）および（２）で示されるジヒドロイソキノリウム
塩のアニオンの例としてはａｌ″″＃Ｂｒ−＃ニー、　
Ｈ８０４−、ＭｅＳＯ４−、ＣｌＯ４″″、Ｆ１″″が
あげられるがこのうｃ）Ｃ１−、Ｂｒ″″＃工″″また
はＨ８０４−が好ましい。

本発明で使用するアルコールは何れでもよいがＭｅＯＨ
，ＥｔＯＨ，ＰｒＯＨ又はＢｕＯＨの如き低級７／にコ
ールが好ましい。

アルコールの水含有量は任意であるが、水含有量０〜９
０チのものが好ましい。

アルコールの使用量はジヒドロイソキノリウム塩１ＰＫ
対し１１〜Ｉ　Ｇｏｏゴ好ましくは１〜１０（Ｉｔｇで
ある。

アルコールによる処理は、−２０℃〜１００℃の範囲内
のｉ１度で行うことができる。

アルコールへのＭ、濁攪拌法、まｆｃは、高温に加熱し
て完全に溶解させた後温腿を下けて結晶化させる方法に
より行う。

アルコール処理を終った後で濾過することにより純度の
高い目的Ｗｔ−得ることが出来る。更に純度を上げる仁
とを欲する場合には、アルコ−ルによる処理を繰り返し
行えばよい。

実施例１８−メトキシ−６，７−メチレンジオキシ−３゜４−ジ
ヒドロインキノリ″／（’Ｈ−ＮＭＲ分析の結果６−メ
ドキシー７．８−メチレンジオキシ−３゜４−ジヒドロ
イソキノリンｔ−１α２％含むン７３０ｍｆ（五５６　
ｍｒｎｏｌ）を１２ｍのトルエンに溶解し、これにか′
＠まぜながらジメチル硫酸α４ｔｎｌ　（４，２９ｍｍ
ｏｌ　）　　を滴下し、−夜装置する。

析出した結晶をＰ取しトルエンで洗浄後、乾燥すること
によ５．１１４Ｆの８−メトキシ−２−）ｌｆｋ−６，
７−メチレンジオキシ−ｓ、ａ−ジヒドロインキノリニ
ウム・メチル硫酸塩（ＨＰＬＯでの分析によジローメト
キシ−２−メチル−７゜８−メチレンジオキシ−５，４
−ジヒドロインキノリニウム・メチル硫酸塩１α１ｆを
含む）を得比。収率は９６％であった。

実施例２（ｌ）８−メトキシ−２−メチル−６，７−メチレンジ
オキシ−３，４−ジヒドロインキノリニウム・メチル硫
酸塩（ＨＰＬＯでの分析の結果６−メドキシー２−メチ
ル−７，８−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロイソ
キノリニウム・メチル硫酸塩ｉα１％を含む）　９．９
　ｆ　（５０ｍｍｏ１．　）　ｔ−水１８０−に溶解し
、２Ｇ’Ｃ以下で３％水酸化カリウム水溶液２１−を加
え、室温で３０分間攪拌した。析出した結晶ｔ−Ｆ取、
水で洗浄、減圧乾燥することＫよｐ６．５７ｆノコタル
ニン（異性体を含むンが得られた。

収率な９２．７％であった。

（２）前記方法により得られた異性体ｔ−含むコタルニ
ン２．Ｏｆをエタノール（９９，５チ）１３ゴに浴解し
、氷水浴上で冷却し、攪拌しながら濃硫酸Ｑ、４５−を
加え念。添加終了後さらＶＣ２０分間かきまぜ、析出し
た結晶’ｅＰ取し、９９５％の冷エタノール２．５ｄで
洗浄し、ついで乾燥することにエフ８−メトキシ−２−
メチル−６，７−メチレンジオキシ−５，４−ジヒドロ
イソキノリニウム・硫酸塩（ＨＰＬＣでの分析の結果６
−メドキシー２−メチル−７゜８−メチレンジオキシ−
６，４−ジヒドロインキノリニウム・硫酸塩２−９％を
含む）２．２８２が得られた。収率は８５．２％であっ
た。

（３）　　ここで得られた、異性体２．９ｔｉｉを含む
８−メトキシ−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ
−５，４−ジヒドロイソキノリニウム・硫叡塩１，０２
を９９．５％エタノール１ａ５−に熱時浴愁し、攪拌を
続けながら放置して室温に冷却し、さらに氷水浴で冷却
して析出した結晶ｅＦ取し９９５％の冷エタノール３−
で洗浄後乾燥することにより異性体含有量［Ｌ５７％（
ＨＰＬＯの分析によるンの８−メトキシ−２−メチル−
６，７−メチレンジオキシ−３，４−ジヒドロイソキノ
リニウム・硫酸塩８８０ｍｆｔ−得た。

収率は８ａＣ１％であつ九。

分析結果は次のとおシである。

ｍ、ｐ、　　２０６−７℃ 工Ｒ（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ　、νｒｍｘ　ａ−”　）１６
６５、１６１５．１５４５．１１７０．１０４０’Ｈ−
ＮＭＲ（’６０ＭＨｚ　ｉｎ　ＤＭ８０−ｄ４．δｐｐ
ｍ　）旦旦４．１５　　５Ｈｅ　　　　　　　　　　　　−ＯＭｅ
６２１　　２Ｈｅ　　　　　　　　　　　　−ＯＣ旦、
０一旦実施例５〜６濃硫酸の代りに次の表に示すプロトン酸を用い、かつ次
の表に示す溶媒を用いた以外は実施例２と同じ条件で実
験を行った。

Claims

【特許請求の範囲】１、下記一般式（１）で示されるジヒドロイソキノリウ
ム塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔式中Ａ＾−はアニオンを示す〕中に含まれている下記一般式（２）で示される異性体 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）を分離するに際し、異性体を含む混合物をアルコールで
処理することを特徴とする、一般式（２）で示される異
性体の分離方法。