JPS6289631A - ショック症状を治療するためのａｃｔｈ（１―２４）を含有する薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＡＣＴＨ（１−２４）を活性成分として含有す
るショック症状及び呼吸機能障害や心臓循環機能不全を
治療する為の薬学的組成物に関し、また、上記活性を持
つ医薬を製造する為の上記化合物の使用方法に関する。

ＡＣＴＨ（１−２４）は、天然のＡＣＴＨを構成する３
９の中の最初の２４のアミノ酸からなる合成ポリペブチ
７ドで、副腎皮質刺激ホルモンを特徴づけている配列と
同じ配列でのものである。

ＡＣＴ）ＩとＡＣＴＨ（１−２４）とのアミノ酸配列の
関連性は、従って、以下の通りである（その配列の共通
の断片は括弧内のものである）。

［５ｅｒ−Ｔｙｒ−５ｅｒ−Ｎｅｔ−Ｇ　ｌｕ−Ｈｉ　
ｓ−Ｐｈｅ　−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇ　ｌ　ｙ−Ｌｙｓ−
Ｐｒｏ　−Ｖａ　ｌ　−Ｇ　ｌｙ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａ
ｒｇ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｖａ　ｌ　−Ｌｙｓ−Ｖａ　ｌ
　−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ　］　−Ａｓｐ−Ａ　１ａ−１１；
　１ｙ−Ｇ　１ｕ−Ａｓｐ−Ｇ　Ｉｎ−５ｅｒ−Ａ　１
ａ−Ｇ　１ｕ−Ａ　Ｉａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇ
ｌｕ−Ｐｈｅ ＡＣＴＨ（１−２４）の従来公知の治療的な利用法は筋
肉内経路でのＡＣＴＨの投与に対する副腎皮質腺の不完
全反応の治療に関するものであり、また、腫瘍学におけ
る補助剤（ｃｏａｄＪｕｖａｎｔ）としてのものである
。

従来知られていたＡＣＴＨ（１−２４）の適用と本発明
による適用との間には何の関連性も存しない。そのこと
は、以下に報告する実験データを考慮するとき、いづれ
の専門学にとっても明白なことである。その上、従来の
利用法は、体重ＩＫｇ当たりＡＣＴＨ（１−２４）の約
３−４μｇの用量を必要としているのに対しく現在市販
で人手できる単位投与型は活性成分の０．２５■ｇを含
有するバイアルである）、本発明の新しい使用法は約２
０倍も高い用量を必要としており、従って、活性成分の
それ相当に高い量を含む単位投与型の使用を必要として
いる。

よく知られている様に、ショックは不完全な組織潅注（
ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）を主なる特徴とする臨床的条件で
あり、もし治療をしなければ死に至り、普通、重篤な低
血圧を伴っている。ショックは各種の原因によって生起
し、例えば重症の内出血、脳外傷、ある種の心筋梗塞に
おける危険を伴う心臓機能不全、アナフラキンー性ショ
ック等がある。

現在用いられる治療法は、全てのショックに適当な訳で
なく、満足なものでないことが明らかになっている。

普通、ショック状態では血液、血漿、食塩又はグルコ−
ゼ溶液又は代行血漿を注入するという方法で、血液量を
回復させるか、または酸素を投与すると言う傾向にある
。

しかし乍ら、重篤な／ヨノク症状にあっては、上記の治
療法は、障害作用がないまでも、普通は満足なものでは
ない。事実、心臓性ショックにあっては、液体の注入は
不満足な心筋収縮性のため機能が既に著しく損なわれて
いる心臓に負担をかけ過ぎる。

血圧を増大するため、ノルアドレナリン、アドレナリン
、メタラミノール、メフェンテルミンの様な血管収縮薬
を投与することは、往々にして、反対の効果を起こす。

何故ならば、シヨ、り条件下では（神経性の７ａツクを
別として）重篤な交感性の反射血管収縮が既に存在して
おり、その際、組織的な潅注（ｔｌｓｓｕｌａｒ　ｐｅ
ｒｆｕｓｉｏｎ　）が更に損なわれるからである。

逆にドパミン、ドブダミン、イソプロテレノール、グル
カゴン等の様な、末梢抵抗（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｒ
ｅｓｉｓｔａｎｃｅｓ）を実質的に増大することなしに
、心臓収縮性ｆ　１ｎｔｒｏｐｉｓ園）を改善するよう
な薬剤を投与することは、殊に心臓性のショックの場合
には、好ましい。

他方、ある場合には、ニトロプルシエイトの様な血管拡
張剤やα−ブロッカ−の投与が組織の潅注を改善するた
めに好都合である。

コルチコステロイド類はショックの治療に広く用いられ
ているけれども、この薬剤の有効性を支持する様な確信
の持てる証拠は得られていない。

最近、各種モデルの／ヨノクにおけるナロキソンの効果
も検討されている。ナロキソンは正常な血圧値を回復す
るのに効果的であることが明らかになったけれども、／
ヨ、りにあっては、過剰投与によるショックには完全に
逆の必要が示されている。事実、ナルコチン中毒患者に
対するナロキソン投与には典型的な禁断屈伏を伴うこと
が知られている。

今、驚くべきことに、ＡＣＴＨ（１−２４）の使用が、
／ヨノク（液体喪失性、心臓性、外傷性、薬物中毒性、
アナフラキン性ンａツク）、心臓脈管虚脱、急性血圧降
ド、呼吸機能障害の薬剤治療に、外傷性、心因性、毒物
性、薬物過剰投与とは無関係に、大変な効果があること
が判った。

例えば、体液喪失性ショックは、血液損失が全血量の５
０％以上になるときは致命的であるのが常であるが、Ａ
ＣＴＨ（１−２４）は正常量の心臓抽出、動脈血圧及び
呼吸数及び呼吸振幅に回復させることができる。この効
果は曲管内注射後数分後に既に現れ始め、１５〜２０分
以内に最高に達し、用量依存性であり、代用血液や代用
血漿の同時注入を必要としないのである。

蘇生剤として使用しても、ＡＣＴＨ（１−２４）は公知
のものに比較して著しい進歩性を示す。事実、従来入手
可能な蘇生剤は、痙窒を起こさない量で使用されたＦＪ
１！１剤である。そしてそれ故、極めて低い治療指数及
び取り扱いの悪い条件で用いられる痙章剤である。その
上ＡＣＴＨ（１−２４）は循環機能や呼吸機能が抑圧さ
れているときは、正常化するが、それが正常な場合は、
それを変化させることがない。

ＡＣＴＨ（１−２４）は、実質的に無毒である。

従って、本発明の対象は７Ｂ’７り屈伏及び呼吸機能障
害や循環機能不全を薬剤治療するためのＡＣＴＨ（１−
２４）の使用により提供されている。

ＡＣＴＨ（１−２４）の投与は、蘇生剤として使用され
るときは、好ましくは静脈内、及び鼻吸入により行われ
る。

何れの場合にも、薬剤的にを効な用量は、体重Ｋｇ当た
りＡＣＴＨ（１−２４）の約８０から１００ｍｃｇの間
から成っていることが明らかになった。

その様な用量はＡＣＴＨ（１−２４）の公知の用法につ
いて用いられた治療的に有効な用量に比べて約２０倍も
高いものであることは既に指摘した通りである。

かくして、単位用量として腸管経由で投与するのに適当
な薬剤組成物はＡＣＴＨ（１−２４）　の約１から１０
ｍｇｘ及び薬学的に容認できる賦形薬からなっている。

ＡＣＴＨ（１−２４）の化学的性質に鑑みて、上述の組
成物は医師又は患者によって、全く即席に製造される。

市販で入手できる剤型は、従って、ＡＣＴＨ（１−２４
）の約１〜約１０１ｇを含有する瓶及び薬剤的に容認で
きる溶剤を含む瓶からなる単位用量としての製品である
。呼吸機能障害及び心臓循環機能不全を治療するための
蘇生剤して使用する場合、本発明の薬剤組成物は例えば
鼻スプレーとして吸入経路で投与するのに適当な形であ
り、従って、ＡＣＴＨ（１−２４）の宵効な量とガス状
又は揮発性の薬剤的に容認しうる賦形薬とからなるもの
である。最も適した賦形薬の選択は当業者に入手しつる
範囲内にある。

ショックの治療におけるＡＣＴＨ（１−２４）の効力は
動物での幾つかのテスト及び臨床試験によって確認され
た。それらテストの内、幾つかを以下に報告する。

災験勉物二二二五上 体重２５０〜３００ｇで、正常な雌のウィスタ一種ラッ
ト（ｌｌｏｓｓａｎ、　Ｃｏｒｒｅｚｚａｎｏ、　Ｍｌ
ｌａｎｏ、Ｉｔａｌｙ）及び副腎摘出した同様のラット
及び体重４０〜１２Ｋｇの雄正常ビーグル犬（Ｓ、Ｍａ
ｒｌｎｌ、　Ｓ、Ｐｏ１ｏ　ｄ’Ｅｎｚａ、　Ｒｅｇｇ
ｌｏ　Ｅｍｉｌｉａ、　Ｉｔａｌｙ）を使用した。麻酔
とペパリン処理の後、ラットには、普通の頚動脈及び腸
骨静脈に挿管した。一方式では大腿動脈と静脈を使用し
た。動脈血圧はポリグラフ（Ｂａｔｔａｇｌｌａ−Ｒａ
ｎｇｏｎｌ、　Ｂｏｌｏｇｎａ、　Ｉｔａｌｙ）に連結
した圧カドランスデューサー（Ｓｔａｔｈａ■Ｐ２３　
Ｄｂ）を使用して記録した。ある種のラットでは気管に
カニユーレを入れて呼吸を同じポリグラフに連結したト
ランスデユーサ−（Ｓｔａｔｈａｓ　１０２７２）で記
録した。体液喪失性シａ’ｙりは平均の動脈圧が１６〜
３０ｍｍＨｇに低下するまで静脈カテーテルから血液を
断続的に取り出すことにより生起させた。取り出した血
液量はラットにあっては、体重１００ｇ当たり２〜２．
５ｍｌで評価全血量の５０％に相当するか、幾分それ以
上のものであった；犬の場合、取り去った血液量は体重
Ｋｇ当たり５０〜６０１であった。流血及び平均血圧の
１６〜３０ｍ−Ｈｇ範囲での安定の後、ＡＣＴＨ（１−
２４）又はノロキソンＨＣＩのポルス（ｂｏｌｕｓ）を
動物の静脈内に投与した。対照動物には同用量の食塩水
（それぞれラット及び犬の体重当たり０．１■ｌ／＋０
０ｇ及び　０゜２ｍｌ／Ｋｇ　）を静脈に注射した。一
連の実験に於いて、正常ラットでは４μｍのＡＣＴＨ（
１−２４）又は食塩水を予め挿入した恒久管を通して脳
のルシュカ孔（ｂｒａｉｎｌａｔｅｒａｌ　ｖｅｎｔｒ
ｉｃｌｅ）内に、０．１μ＋　／２０秒の割合でマイク
ロ流入させた。血圧は処理後２時間に亘って記録した。

第１−８図には代表的な記録が報告されている。

そして表１は幾つかのテストのデータを示すものである
。

記録及びデータを検討して明らかなことは、ＡＣＴＨ（
１−２４）の静脈注射は血圧や脈拍振幅をその用量次第
で回復させ、その効果が数分以内に始まって、次第に増
えながら１５〜３０分で最大に達するということである
。

同量の食塩水を注射したラットは、すべて２０．８３±
２．７分後死んだ。ＡＣＴＨ（１−２４）静脈注射の１
６０■Ｃｇ／ｋｇ　；　ｌ　、ｖ、なる用量は完全に血
圧を回復せしめた。

一方、使用最低用量（４０ｍｃｇ／ｋｇ　１．ｖ、）で
は、３０分以内に２２＋ｎ＋Ｈｇたけ平均動脈血圧を増
大した。同じ条件で、ナロキソンーＨＣＩは１　ｍｇ／
ｋｇ　Ｉ　、ｖ　、なる用量で３０分以内に血圧を完全
に回復した。同し結果は副腎摘出ラットにＡＣＴＨ（１
−２４）を注射することによっても達成され、また、８
−２４μｇ／ラフトの特許請求の範囲内の用量で脳のル
シュカ孔中にＡＣＴＨ（１−２４）を注射することによ
っても得られた。類似の結果は犬でも得られた。即ち、
ＡＣＴＨ（１−２４）の１００μｇ／ｋｇの静圧用量は
３０分以内に５２關１１ｇの増大を起こした。

正常ラットにＡＣＴＨ（１−２４）を静脈又は脳室内（
Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｌｃｕｌａｒ）へ
注射にしても血圧には何の影響を与えなかった。従って
ＡＣＴＨ（１−２４）の静注及び脳室内への注射は流血
後、著しく抑圧されていた呼吸機能を劇的に改善した。

この検討の結果は、ＡＣＴＨ（１−２４）がラットや犬
において血圧を高め、さもなければ、死に到る出血多量
による体液喪失性ショックを回復することを示している
。

この効果は副腎によって緩和されない。何故ならば、副
腎摘出により消失せず、また、軽減せられることもない
からである。実際、少なくとも大部分は、中枢的な効果
である様に思わる。何故ならば静脈注射したときは効果
のない様な用量でＡＣＴＨ（１−２４）を脳室内注射す
ることにより達成できるからである。

本発明の出願において、ＡＣＴＨ（１−２４）の薬学的
効果を説明する為、理論的な解説をする積りはなく、ま
た、そのことは必要でもないのであるが、ただ、ＡＣＴ
Ｈ（１−２４）は、／ヨノクの逆転において、ノロキソ
ンより、更に活性が大きいこと、そして、その作用は恐
ら＜ＣＮＳレベルにあることを示唆するこの試験的成果
は、メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔ！ｎ）がオ
ピオイド（ｏｐｔｏａｄｓ）の内因性拮抗体である、と
いう仮設と矛盾せず、また、生体の多（の重要機能にお
いて機能的意味を持ち、且つ調節的であって、生体恒常
的な役割を有するメラノフルチンーオピオイド　ペブチ
ノドエルギック　システム（ｏｐｌｏｌｄ　ｐｅｐｔｌ
ｄｅｒｇｌｃ　ｓｙｓｔｅｍ）　　の、示唆されている
存在に就いての別の実験的な裏付けとなるものである。

この成果によると、ショックは内因性のオピオイドンス
テムの強力な活性化の結果であるよりは、むしろメラノ
コルチンーオピオイド成分の普及（ｐｒｅｖａｌｅｎｃ
ｅ）を伴うオピカイド生体恒常性の最終的な効果である
という、仮設が打ち立てられるべきである。

以下、添付図面に於いて、カーブを用いて説明を行う。

第１図は正常ラットでの出血による重篤な低血圧後の血
圧に対するＡＣＴＨ（１−２４）、（ｃ）の８０μｇ／
ｋｇｌ。

Ｖ、の効果を示し；第２図は正常ラットでの出血による
重篤な低血圧後の血圧に対する食塩水（Ｓ）の０．１■
ｌ／１００ｇ体重の効果を示し、第３図は正常ラットで
の出血による重篤な低血圧後の血圧に対するナロ本ソン
（Ｎ）の１■ｇ／Ｋｇ　　＋、ｖ、の効果を示し、第４
図は副腎皮質摘出ラットでの出血による重篤な低血圧後
の血圧に対するＡＣＴＨ（１−２４）、（ｃ）の８０μ
ｇ／ｋｇ　ｉ、ｖ、　０）効果を示し、第５図は正常ラ
ットでの出血による重篤な低血圧後の血圧に対するＡＣ
ＴＨ（１−２４）、（ｃ）の２４μｇ／ラフトＬｃ、ｖ
、の効果を示し；第６図は正常ラットての正常血圧に対
するＡＣＴＨ（１−２４）（ｃ）の１６０ｇ／ｋｇ　１
．ｖ、の効果を示し、第７図は正常穴での出血による重
篤な低血圧後の血圧に対するＡＣＴＨ（１−２４）、（
Ｃ）の１００ｇ／Ｋｇ　Ｉ　、ｖ、の効果を示し、第８
図は正常ラットての出血による重篤な低血圧後の呼吸機
能障害に対する、ＡＣＴＨ（１−２４）、（ｃ）の８０
ｇ／Ｋｇ　ｉ、ｖ。

の効果を示すものである。

【図面の簡単な説明】

第１図ないし第８図は本発明の詳細な説明する為の説明
図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）有効成分としてＡＣＴＨ（１−２４）と薬学的に
   容認できる担体とを含有する、ショック症状及び呼吸機
   能障害や心臓循環機能不全を薬剤治療する為の薬学的組
   成物。 （２）単位用量型で腸管外に投与する為の特許請求の範
   囲１の薬学的組成物。 （３）約１ないし約１０ｍｇのＡＣＴＨ（１−２４）を
   含有する特許請求の範囲２の薬学的組成物。 （４）使用時即席で混合するため、活性成分を含有する
   瓶と薬学的に容認できる溶剤を含有する瓶からなる部品
   一式の形の特許請求の範囲３の薬学的組成物。 （５）薬学的に有効な量のＡＣＴＨ（１−２４）及びガ
   ス状又は揮発性の薬学的に容認できる賦形薬からなる心
   臓循環機能不全及び呼吸機能障害を治療するための吸入
   投与用の薬学的組成物。 （８）ショック症状及び呼吸機能障害や心臓循環機能不
   全を薬剤治療する為の薬剤を製造する為のＡＣＴＨ（１
   −２４）の使用法。 （７）特許請求の範囲２−４に特許請求されている薬剤
   の製造におけるＡＣＴＨ（１−２４）の使用法。 （８）特許請求の範囲５に特許請求されている薬剤を製
   造する為のＡＣＴＨ（１−２４）の使用法。 （９）哺乳動物にＡＣＴＨ（１−２４）を投与すること
   よりなる哺乳動物のショック症状及び呼吸機能障害や心
   臓循環機能不全の治療方法。 （１０）ＡＣＴＨ（１−２４）を８０ないし１００μｇ
   ／ｋｇ体重の範囲の用量で投与する特許請求の範囲９に
   請求された方法。