JPS62917B2 - - Google Patents
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- JPS62917B2 JPS62917B2 JP53086196A JP8619678A JPS62917B2 JP S62917 B2 JPS62917 B2 JP S62917B2 JP 53086196 A JP53086196 A JP 53086196A JP 8619678 A JP8619678 A JP 8619678A JP S62917 B2 JPS62917 B2 JP S62917B2
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- hafnium
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids
- C07C59/105—Polyhydroxy carboxylic acids having five or more carbon atoms, e.g. aldonic acids
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/245—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing hydroxy or O-metal groups
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は高エネルギーＸ線源による造影剤とし
て使用するために適し且つ特に、コンピユーター
化した断面撮影法による腸管検査に対して有用で
ある、放射線写真法（radiographic）用組成物お
よびその製造に対して適する錯体に関する。
て使用するために適し且つ特に、コンピユーター
化した断面撮影法による腸管検査に対して有用で
ある、放射線写真法（radiographic）用組成物お
よびその製造に対して適する錯体に関する。
コンピユーター化した断面撮影法（CT）は、
またコンピユーター化した対軸（transaxial）断
面撮影法としても知られており、Ｘ線技術におけ
る大きな進歩として認められている。CT走査を
遂行するために必要な装置の売上高は、1972年に
おけるその導入以来、毎年急激に上昇している。
CT走査は、体の周囲の多くの異なる角度から同
時にとつた無数のＸ線像を組み合せ且つ積分する
ことにより、体の断面像すなわち“薄切り”を与
える。CT走査の使用は、従来のＸ線に比べ生ず
る像の密度分解能を著しく向上させ、且つ更に重
要なことには、３次元対象物の２次元的表示にお
いて常に固有である二重焼付け（superim−
position）の問題を克服する。
またコンピユーター化した対軸（transaxial）断
面撮影法としても知られており、Ｘ線技術におけ
る大きな進歩として認められている。CT走査を
遂行するために必要な装置の売上高は、1972年に
おけるその導入以来、毎年急激に上昇している。
CT走査は、体の周囲の多くの異なる角度から同
時にとつた無数のＸ線像を組み合せ且つ積分する
ことにより、体の断面像すなわち“薄切り”を与
える。CT走査の使用は、従来のＸ線に比べ生ず
る像の密度分解能を著しく向上させ、且つ更に重
要なことには、３次元対象物の２次元的表示にお
いて常に固有である二重焼付け（superim−
position）の問題を克服する。
CT走査装置の急速な発展の間に明らかとなつ
た一つの問題は、商業的に入手にすることができ
る造影剤製品は、多くの理由によつて、この目的
に対して使用するために理想的に適してはいない
ということである。第一に、CT法では高エネル
ギーＸ線源、すなわち120〜150keVの範囲の極大
エネルギー水準および50〜80keVの範囲の平均エ
ネルギーを使用している。それ故、このような場
合に使用する造影剤は、理想的には50〜80keVの
範囲のＫ―吸収端を有すべきである。
た一つの問題は、商業的に入手にすることができ
る造影剤製品は、多くの理由によつて、この目的
に対して使用するために理想的に適してはいない
ということである。第一に、CT法では高エネル
ギーＸ線源、すなわち120〜150keVの範囲の極大
エネルギー水準および50〜80keVの範囲の平均エ
ネルギーを使用している。それ故、このような場
合に使用する造影剤は、理想的には50〜80keVの
範囲のＫ―吸収端を有すべきである。
原理的にはバリウムの不溶性塩および沃素化脂
質であるところの、現在用いられている造影剤
は、30〜40keVの範囲のＫ―吸収端を有している
から、CT走査に対して理想的に適しているとは
いえない。
質であるところの、現在用いられている造影剤
は、30〜40keVの範囲のＫ―吸収端を有している
から、CT走査に対して理想的に適しているとは
いえない。
CT法において使用する限りにおいて大部分の
市販の造影剤が有する第二の大きな欠点は、腸管
中におけるそれらの挙動である。たとえば、硫酸
バリウム製剤は、製薬化学者に対して、可溶性の
バリウム製剤の毒性を避けるために使用しなけれ
ばならない高度に不溶性のバリウム塩の安定且つ
均一な懸濁剤を取得するという問題を提供する。
その結果、BaSO4を含有する放射線写真法用の製
剤が内臓の輪郭を描く能力は、不溶性の微粉材料
を腸壁に付着させる懸濁剤の能力に依存する。こ
の問題は、凝集する傾向を有する、ある種の硫酸
バリウム製剤においては、特に著しいことであ。
この傾向は、胃腸管を均一に被覆する硫酸バリウ
ム製剤の能力を著しく低下させる。
市販の造影剤が有する第二の大きな欠点は、腸管
中におけるそれらの挙動である。たとえば、硫酸
バリウム製剤は、製薬化学者に対して、可溶性の
バリウム製剤の毒性を避けるために使用しなけれ
ばならない高度に不溶性のバリウム塩の安定且つ
均一な懸濁剤を取得するという問題を提供する。
その結果、BaSO4を含有する放射線写真法用の製
剤が内臓の輪郭を描く能力は、不溶性の微粉材料
を腸壁に付着させる懸濁剤の能力に依存する。こ
の問題は、凝集する傾向を有する、ある種の硫酸
バリウム製剤においては、特に著しいことであ。
この傾向は、胃腸管を均一に被覆する硫酸バリウ
ム製剤の能力を著しく低下させる。
造影剤として一般に使用される有機沃素化脂質
製剤は、均一な溶液を形成するという点で硫酸バ
リウム製剤よりも有利である。しかしながら、沃
素製剤は、CT検査に使用する高エネルギーＸ線
に伴なうその使用における欠点として、硫酸バリ
ウムよりも更に低いＫ―吸収端を有している。そ
の上、多くの沃素含有製剤は、腸管運動性
（intestinal motility）を増大させる。これはかか
る製剤の腸粘膜被覆能力を著しく低下させ且つ腸
を通過する速度を増大させる。加うるに、このよ
うな製剤により生ずる腸管運動性の増大は、腸管
腔における領域的に局在した“パドリング”
（puddling）を形成する傾向がある。造影剤の腸
中における急速な通過は、かかる製剤が短時間の
間のみにおいて腸の各部分の可視像化を許すに過
ぎないから、放射線写真法製剤に対しては、著し
い欠点となりうる。
製剤は、均一な溶液を形成するという点で硫酸バ
リウム製剤よりも有利である。しかしながら、沃
素製剤は、CT検査に使用する高エネルギーＸ線
に伴なうその使用における欠点として、硫酸バリ
ウムよりも更に低いＫ―吸収端を有している。そ
の上、多くの沃素含有製剤は、腸管運動性
（intestinal motility）を増大させる。これはかか
る製剤の腸粘膜被覆能力を著しく低下させ且つ腸
を通過する速度を増大させる。加うるに、このよ
うな製剤により生ずる腸管運動性の増大は、腸管
腔における領域的に局在した“パドリング”
（puddling）を形成する傾向がある。造影剤の腸
中における急速な通過は、かかる製剤が短時間の
間のみにおいて腸の各部分の可視像化を許すに過
ぎないから、放射線写真法製剤に対しては、著し
い欠点となりうる。
以下の参考文献を従来の技術の例として挙げる
ことができる。
ことができる。
デユア―スミス（Dure―Smith）らの米国特許
第3937800号は、油性の補薬中の細かく粉砕した
タンタルと金属石鹸から成る気管支造影法に対し
て適する組成物について記載している。
第3937800号は、油性の補薬中の細かく粉砕した
タンタルと金属石鹸から成る気管支造影法に対し
て適する組成物について記載している。
イラマス（Ilamas）ら、Dis Chest 56(1)、第
75〜77頁、1969年７月には、気管造影法のための
通気法による、純粋な、細かく粉砕したタンタル
粉の使用について記載されている。
75〜77頁、1969年７月には、気管造影法のための
通気法による、純粋な、細かく粉砕したタンタル
粉の使用について記載されている。
ナーデル（Nadel）ら、Invest Radio ４(2)、
第57〜62頁、1969年３月〜４月およびスチユワー
ト（Stewart）ら、Radiology 93(1)、第176〜
177頁、1969年７月には、通気食道鏡検査法
（insufflation esophagoscopy）における細かく
粉砕したタンタル粉の使用について記述されてい
る。
ト（Stewart）ら、Radiology 93(1)、第176〜
177頁、1969年７月には、通気食道鏡検査法
（insufflation esophagoscopy）における細かく
粉砕したタンタル粉の使用について記述されてい
る。
最後に、特公昭39―2891号公報には、硫酸バリ
ウムとその重量に対して10重量％未満のタングス
テン酸カルシウムを含有する均一な懸濁剤から成
る放射線写真法製剤について記載されている。
ウムとその重量に対して10重量％未満のタングス
テン酸カルシウムを含有する均一な懸濁剤から成
る放射線写真法製剤について記載されている。
上記の材料と対照的に、本発明に従えば、安定
で且つ無毒性であることに加えて、胃腸管内にお
いて遭遇するPH範囲にわたつて安定であり且つ腸
粘膜を均一に被覆し、腸管全体にわたつて均一に
分布し、腸管の能動性を増大させず、高いＫ―吸
収端を有し、それ故たとえばCT検査において使
用するもののような高エネルギーＸ線を用いる検
査に対して良く適している製剤が提供される。
で且つ無毒性であることに加えて、胃腸管内にお
いて遭遇するPH範囲にわたつて安定であり且つ腸
粘膜を均一に被覆し、腸管全体にわたつて均一に
分布し、腸管の能動性を増大させず、高いＫ―吸
収端を有し、それ故たとえばCT検査において使
用するもののような高エネルギーＸ線を用いる検
査に対して良く適している製剤が提供される。
身体の造影研究のための高エネルギーＸ線の使
用は、放射線検出器系に達する情報担持Ｘ線の量
に相対して、体に吸収される放射線量の低下を生
じさせるということを当業者は認識している。同
様に、使用する造影剤のＫ―吸収端が、使用する
Ｘ線の平均エネルギーの水準のＫ―吸収端に近似
している場合には、造影剤の比較的大きな描写力
（definition）が得られることが知られている 腹部のCT検査においては、腸構造を他の構
造、たとえば、膵臓、腎臓、腫瘍、腸管膜リンパ
節を含む腫瘍、その他の腸間膜構造から識別しな
ければならない。これに関して、腸のループ
（loop）を上記のような他の構造物から識別する
ことができるように、腸を造影剤によつて実質的
に被覆することもまた重要である。本発明の製剤
は、高いＫ―吸収端と腸粘膜を被覆する能力の両
者を有しているから、CT検査に対して理想的に
適している。
用は、放射線検出器系に達する情報担持Ｘ線の量
に相対して、体に吸収される放射線量の低下を生
じさせるということを当業者は認識している。同
様に、使用する造影剤のＫ―吸収端が、使用する
Ｘ線の平均エネルギーの水準のＫ―吸収端に近似
している場合には、造影剤の比較的大きな描写力
（definition）が得られることが知られている 腹部のCT検査においては、腸構造を他の構
造、たとえば、膵臓、腎臓、腫瘍、腸管膜リンパ
節を含む腫瘍、その他の腸間膜構造から識別しな
ければならない。これに関して、腸のループ
（loop）を上記のような他の構造物から識別する
ことができるように、腸を造影剤によつて実質的
に被覆することもまた重要である。本発明の製剤
は、高いＫ―吸収端と腸粘膜を被覆する能力の両
者を有しているから、CT検査に対して理想的に
適している。
更に詳細には、本発明の製剤は、タンタルまた
はハフニウムの、 (1) ２〜７個の炭素原子と少なくとも１個のヒド
ロキシル基を有する、たとえばグルコン酸、グ
リセリン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、
エリトルビン酸、酒石酸、クエン酸などのよう
な有機酸： (2) ２〜８個の炭素原子を含有するアミノ酸、好
ましくはセリン、グリシン、メチオニン、スレ
オニンなどのようなα―アミノ酸；および (3) エチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸、ジエチレンペンタメチレンホスホン酸およ
び式 式中、R1およびR2は同一または相異なり且つ
水素、低級アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロ
キシルおよび―CH2―COOHから成る群より選ば
れる、 によつて表わされるジホスホン酸から成る群より
選ばれるホスホン酸、 から成る群より選ばれるキレート剤または錯化剤
との可溶性で無毒性の水和錯体ならびに、アンモ
ニウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩から成
る群より選ばれる製剤上許容しうるその塩の水溶
液から成る。
はハフニウムの、 (1) ２〜７個の炭素原子と少なくとも１個のヒド
ロキシル基を有する、たとえばグルコン酸、グ
リセリン酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、
エリトルビン酸、酒石酸、クエン酸などのよう
な有機酸： (2) ２〜８個の炭素原子を含有するアミノ酸、好
ましくはセリン、グリシン、メチオニン、スレ
オニンなどのようなα―アミノ酸；および (3) エチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸、ジエチレンペンタメチレンホスホン酸およ
び式 式中、R1およびR2は同一または相異なり且つ
水素、低級アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロ
キシルおよび―CH2―COOHから成る群より選ば
れる、 によつて表わされるジホスホン酸から成る群より
選ばれるホスホン酸、 から成る群より選ばれるキレート剤または錯化剤
との可溶性で無毒性の水和錯体ならびに、アンモ
ニウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩から成
る群より選ばれる製剤上許容しうるその塩の水溶
液から成る。
本発明による好適なホスホン酸は、エタン―１
―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸、メタンジ
ホスホン酸、エチレンジアミンテトラメチレンホ
スホン酸およびジエチレンペンタメチレンホスホ
ン酸である。
―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸、メタンジ
ホスホン酸、エチレンジアミンテトラメチレンホ
スホン酸およびジエチレンペンタメチレンホスホ
ン酸である。
多数の上記の錯化剤群からの１つの錯化剤の選
択は、ある基準を考慮して行なわなければならな
い。もつとも重要なことは、錯化剤とタンタルま
たはハフニウムの間に生ずる錯体が水溶性でなけ
ればならないということである。水溶性でない錯
体は本発明の実施において使用することができな
い。水溶性とは、当該錯体が、その中に含まれる
少なくとも２％重量／容量の金属の濃度におい
て、水中に完全に溶解することができなければな
らないということを意味する。１％重量／容量の
金属を含有する溶液は、消化管中で認めることが
できるけれども、このような溶液は、受入れるこ
とができる放射線写真研究を与えるためには希薄
に過ぎるものと思われる。使用する錯化剤に関係
して、典型的には５〜６％重量／容量の錯体に相
当する、最低２％重量／容量の金属が、コンピユ
ーター比断面撮影走査に対して、必要である。
CTの研究以外にもつと一般的な放射線写真法の
研究は、更に高い濃度の法射線写真剤を必要とす
る。
択は、ある基準を考慮して行なわなければならな
い。もつとも重要なことは、錯化剤とタンタルま
たはハフニウムの間に生ずる錯体が水溶性でなけ
ればならないということである。水溶性でない錯
体は本発明の実施において使用することができな
い。水溶性とは、当該錯体が、その中に含まれる
少なくとも２％重量／容量の金属の濃度におい
て、水中に完全に溶解することができなければな
らないということを意味する。１％重量／容量の
金属を含有する溶液は、消化管中で認めることが
できるけれども、このような溶液は、受入れるこ
とができる放射線写真研究を与えるためには希薄
に過ぎるものと思われる。使用する錯化剤に関係
して、典型的には５〜６％重量／容量の錯体に相
当する、最低２％重量／容量の金属が、コンピユ
ーター比断面撮影走査に対して、必要である。
CTの研究以外にもつと一般的な放射線写真法の
研究は、更に高い濃度の法射線写真剤を必要とす
る。
第二に、本発明の実施例に際して選ばれる錯化
剤は、溶液から沈殿して放射線写真用製剤の有効
度を低下させるハフニウムまたはタンタルの不溶
性水酸化物の生成を防止するために充分なほど強
力なキレート化剤でなければならない。先に挙げ
た錯化剤とタンタルまたはハフニウムのどちらか
とによつて生成するキレートは、更に、人間の胃
腸管のPH範囲、すなわち胃における約1.5から十
二指腸における約9.2に至るPH範囲において、溶
液中に安定に保たれねばならない。
剤は、溶液から沈殿して放射線写真用製剤の有効
度を低下させるハフニウムまたはタンタルの不溶
性水酸化物の生成を防止するために充分なほど強
力なキレート化剤でなければならない。先に挙げ
た錯化剤とタンタルまたはハフニウムのどちらか
とによつて生成するキレートは、更に、人間の胃
腸管のPH範囲、すなわち胃における約1.5から十
二指腸における約9.2に至るPH範囲において、溶
液中に安定に保たれねばならない。
本発明の錯体は、先ず、ハフニウムまたはタン
タルのどちらかの、たとえば塩化物、オキシ塩化
物、フツ化物、沃化物または臭化物のような可溶
性塩の溶液を生ぜしめることによつて調製され
る。ハフニウムの場合には、上記の塩の溶液は、
水または適当な有機溶剤中の溶液とすることがで
きる。しかしながら、タンタルの場合には、始め
の溶液は適当な有機溶剤、好ましくは低級アルカ
ノール、もつとも好ましくはメタノールまたはエ
タノール中の溶液でなければならない。この溶液
に対して、必ずそうでなければならないというこ
とはないが、好ましくは塩を溶解するために用い
た溶剤中における所望のキレート化剤の濃厚溶液
を加える。上記の溶液はきわめて酸性であるか
ら、この時点における反応混合物のPHは約1.5〜
３である。
タルのどちらかの、たとえば塩化物、オキシ塩化
物、フツ化物、沃化物または臭化物のような可溶
性塩の溶液を生ぜしめることによつて調製され
る。ハフニウムの場合には、上記の塩の溶液は、
水または適当な有機溶剤中の溶液とすることがで
きる。しかしながら、タンタルの場合には、始め
の溶液は適当な有機溶剤、好ましくは低級アルカ
ノール、もつとも好ましくはメタノールまたはエ
タノール中の溶液でなければならない。この溶液
に対して、必ずそうでなければならないというこ
とはないが、好ましくは塩を溶解するために用い
た溶剤中における所望のキレート化剤の濃厚溶液
を加える。上記の溶液はきわめて酸性であるか
ら、この時点における反応混合物のPHは約1.5〜
３である。
上記のようにして取得した水和した錯化金属の
中性の緩衝された塩は、錯体の水溶液または水／
アルコール溶液に対して、以下に記載するような
製剤上許容しうる塩基の水溶液の充分な量を添加
することによつて生成せしめられる。
中性の緩衝された塩は、錯体の水溶液または水／
アルコール溶液に対して、以下に記載するような
製剤上許容しうる塩基の水溶液の充分な量を添加
することによつて生成せしめられる。
水和した錯化金属の塩を水性の媒体中で生成せ
しめる場合には、独特の方法によつて、それらを
純粋状態で回収することができる。先ず、大過剰
のメタノールの添加によつて溶液から塩を沈殿さ
せる。最初に錯体と共に共沈した汚染塩は、混合
物を約60℃に加熱し、次いで、沈殿した錯体を、
過によりまたはメタノールを傾瀉することによ
り分離することによつて除去する。次いで、所望
の錯体を熱メタノールによる洗浄によつて更に精
製する。
しめる場合には、独特の方法によつて、それらを
純粋状態で回収することができる。先ず、大過剰
のメタノールの添加によつて溶液から塩を沈殿さ
せる。最初に錯体と共に共沈した汚染塩は、混合
物を約60℃に加熱し、次いで、沈殿した錯体を、
過によりまたはメタノールを傾瀉することによ
り分離することによつて除去する。次いで、所望
の錯体を熱メタノールによる洗浄によつて更に精
製する。
水和した錯体または製剤上許容しうる塩基によ
るその塩は、加熱により、または脱水溶媒の使用
により、更に精製することができる。次いで、乾
燥した安定な錯体は、単に所望の濃度を有する溶
液を与えるに充分な水中に溶解することによつ
て、後刻使用することができるように包装する。
るその塩は、加熱により、または脱水溶媒の使用
により、更に精製することができる。次いで、乾
燥した安定な錯体は、単に所望の濃度を有する溶
液を与えるに充分な水中に溶解することによつ
て、後刻使用することができるように包装する。
本発明の錯体は水和したキレート化金属または
製剤上許容しうる塩基によるその塩と称すること
ができる。塩基の陽イオンは錯体の一部分とみな
されるから、全錯体として、たとえば水和された
ハフニウム―アンモニウム―グルコネートという
ように呼ぶことができる。実際には、水和の水は
典型的には加水分解を受け且つ錯体のPHを、それ
を生成せしめる酸性の水準から、塩基の添加によ
つて、本質的に中性まで高めたのちには、水溶液
中ではジヒドロキシ形態が優勢である。更に、前
記のように、錯体はPHの調節のために用いた塩
基、すなわち、水酸化アンモニウム、ナトリウム
またはカリウムのそれぞれからの陽イオンを必要
とする。本発明の錯体の正確な構造は不明である
けれども、その命名はそれに対して決定される経
験式と一致する。たとえば、元素分析によつて決
定することができる水和されたハフニウム―アン
モニウム―グルコネートの経験式は（ＨＯ）２
（NH4）2グルコネート３・（H2O）xである。
製剤上許容しうる塩基によるその塩と称すること
ができる。塩基の陽イオンは錯体の一部分とみな
されるから、全錯体として、たとえば水和された
ハフニウム―アンモニウム―グルコネートという
ように呼ぶことができる。実際には、水和の水は
典型的には加水分解を受け且つ錯体のPHを、それ
を生成せしめる酸性の水準から、塩基の添加によ
つて、本質的に中性まで高めたのちには、水溶液
中ではジヒドロキシ形態が優勢である。更に、前
記のように、錯体はPHの調節のために用いた塩
基、すなわち、水酸化アンモニウム、ナトリウム
またはカリウムのそれぞれからの陽イオンを必要
とする。本発明の錯体の正確な構造は不明である
けれども、その命名はそれに対して決定される経
験式と一致する。たとえば、元素分析によつて決
定することができる水和されたハフニウム―アン
モニウム―グルコネートの経験式は（ＨＯ）２
（NH4）2グルコネート３・（H2O）xである。
本発明の錯体は、理論的に必要な量よりも過剰
な量の酸性錯化剤を用いて生成せしめられる。過
剰分の量は実用上の目的には重要ではない。一般
に、錯化せしめるべき金属１モル部について約１
モル部から約４モル部までの過剰の錯化剤を使用
する。過剰の錯化剤は、錯化剤が溶解するかまた
は混和する溶媒を用いて錯体を沈殿させたのち、
沈殿した錯体を溶媒を用いて洗浄することによつ
て、簡単に除去することができる。
な量の酸性錯化剤を用いて生成せしめられる。過
剰分の量は実用上の目的には重要ではない。一般
に、錯化せしめるべき金属１モル部について約１
モル部から約４モル部までの過剰の錯化剤を使用
する。過剰の錯化剤は、錯化剤が溶解するかまた
は混和する溶媒を用いて錯体を沈殿させたのち、
沈殿した錯体を溶媒を用いて洗浄することによつ
て、簡単に除去することができる。
本発明の錯体を中性とすることによつて形成せ
しめた塩は、たとえば、水酸化アンモニウム、ナ
トリウムまたはカリウムのような製剤上許容しう
る１価の塩基による塩である。塩基の陽イオンは
錯体の溶解性に影響するから、中和段階に対する
製剤上許容しうる塩基の選択は重要である。上記
の塩類の中、水酸化アンモニウムは、第一に弱塩
基である故に、また第二にその使用はナトリウム
およびカリウムにおける場合におけるように患者
が大量の固定した陽イオンを受け取る結果を与え
ない故に好適である。治療の状況において多量の
固定した陽イオンの投与が許容できる場合、およ
び、更に重要なことには、必要な溶解性に合致す
る錯体が得られる場合には、ナトリウムまたはカ
リウムを使用することができる。
しめた塩は、たとえば、水酸化アンモニウム、ナ
トリウムまたはカリウムのような製剤上許容しう
る１価の塩基による塩である。塩基の陽イオンは
錯体の溶解性に影響するから、中和段階に対する
製剤上許容しうる塩基の選択は重要である。上記
の塩類の中、水酸化アンモニウムは、第一に弱塩
基である故に、また第二にその使用はナトリウム
およびカリウムにおける場合におけるように患者
が大量の固定した陽イオンを受け取る結果を与え
ない故に好適である。治療の状況において多量の
固定した陽イオンの投与が許容できる場合、およ
び、更に重要なことには、必要な溶解性に合致す
る錯体が得られる場合には、ナトリウムまたはカ
リウムを使用することができる。
本発明の放射線写真法錯体は経口投与に対して
無毒である。使用しうる検出方法は吸収が10-4未
満であることを示す。その上、本発明の錯体は高
エネルギーＸ線を使用して腸管の被覆に対する優
れた能力が実証された。
無毒である。使用しうる検出方法は吸収が10-4未
満であることを示す。その上、本発明の錯体は高
エネルギーＸ線を使用して腸管の被覆に対する優
れた能力が実証された。
本発明の錯体は、約１％乃至約25％重量／容量
の金属、すなわちハフニウムまたはタンタル、を
含有する溶液として用いる。CT走査のために
は、約３％乃至約５％重量／容量の金属が好適で
ある。通常の放射線写真法の操作に対しては、約
10％乃至約20％重量／容量が好適である。何れの
場合においても、溶液は、消化管の正常なモル濃
度、すなわち270〜290mOsmに近似することが重
要である。たとえば、12.5％重量／容量のハフニ
ウム―アンモニウム―グルコネートの水溶液は
280mOsmである。主題の錯体の望ましい濃度を
有する溶液が低張である場合には、製剤の浸透圧
度を消化管中に存在する浸透圧度に調節するため
に充分な量の、たとえば塩化ナトリウムのような
相容性で製剤上許容しうる添加剤を加えることが
有用である。
の金属、すなわちハフニウムまたはタンタル、を
含有する溶液として用いる。CT走査のために
は、約３％乃至約５％重量／容量の金属が好適で
ある。通常の放射線写真法の操作に対しては、約
10％乃至約20％重量／容量が好適である。何れの
場合においても、溶液は、消化管の正常なモル濃
度、すなわち270〜290mOsmに近似することが重
要である。たとえば、12.5％重量／容量のハフニ
ウム―アンモニウム―グルコネートの水溶液は
280mOsmである。主題の錯体の望ましい濃度を
有する溶液が低張である場合には、製剤の浸透圧
度を消化管中に存在する浸透圧度に調節するため
に充分な量の、たとえば塩化ナトリウムのような
相容性で製剤上許容しうる添加剤を加えることが
有用である。
主題の錯体は、良好な保存寿命、すなわち、６
ケ月に至るまでの保存寿命を示す水溶液を形成す
る。本発明の錯体は、水溶液として、または好ま
しくは乾燥形態で包装することができる。水溶液
は細菌の繁殖を防ぐために常法によつて殺菌す
る。かかる溶液中における製剤上許容しうる防腐
剤の包含は本発明の範囲内であるけれども、大部
分の場合に、かかる防腐剤は排除することが好ま
しい。前記のように、タンタルを含有する本発明
の錯体は、有機溶媒、たとえばメタノールまたは
エタノール、中で形成せしめなければならない。
しかしながら、一度かかる錯体を調製し且つPHの
調節を行なつたのちには、最終錯体は予想外にも
水溶性であり且つ水中で安定である。
ケ月に至るまでの保存寿命を示す水溶液を形成す
る。本発明の錯体は、水溶液として、または好ま
しくは乾燥形態で包装することができる。水溶液
は細菌の繁殖を防ぐために常法によつて殺菌す
る。かかる溶液中における製剤上許容しうる防腐
剤の包含は本発明の範囲内であるけれども、大部
分の場合に、かかる防腐剤は排除することが好ま
しい。前記のように、タンタルを含有する本発明
の錯体は、有機溶媒、たとえばメタノールまたは
エタノール、中で形成せしめなければならない。
しかしながら、一度かかる錯体を調製し且つPHの
調節を行なつたのちには、最終錯体は予想外にも
水溶性であり且つ水中で安定である。
本発明の錯体およびそれを含有する放射線写真
法製剤は、胃腸管のPH範囲において優れた安定性
を示し、吸収されず且つ無毒であり、胃腸管中の
全通過にわたつて溶液中に保たれ、きわめて優れ
た腸管粘度被覆能力を有し且つ高エネルギーＸ線
による明確な解像力を与える。
法製剤は、胃腸管のPH範囲において優れた安定性
を示し、吸収されず且つ無毒であり、胃腸管中の
全通過にわたつて溶液中に保たれ、きわめて優れ
た腸管粘度被覆能力を有し且つ高エネルギーＸ線
による明確な解像力を与える。
以下の実施例は本発明を更に例証するものであ
る。他にことわりがない限り温度は摂氏である。
る。他にことわりがない限り温度は摂氏である。
実施例 １
水和したハフニウム―アンモニウム―グルコネ
ートを次のようにして調製した：125ｇのオキシ
塩化ハフニウム・8H2Oを、グルコン酸の50％水
溶液600ml中に溶解した。４の無水メタノール
を加えてハフニウム―グルコネートを沈殿させ、
その懸濁液を撹拌しながら30分間60℃に加熱し
た。次いでこの調製物のPHを濃度NH4OHの添加
によつて6.5に調節した。この熱溶液を過し
て、NH4Clとアンモニウム―グルコネートを除い
た。沈殿を90℃で１時間乾燥し、60分間の撹拌に
よつて60℃の無水メタノール中に再懸濁したの
ち、過して、過剰のNH4Clとアンモニウム―グ
ルコネートを更に除去した。NH4Clとアンモニウ
ム―グルコネートを更に除去するために、ソツク
スレー抽出器中で無水メタノールを使用して、沈
殿を更に抽出した。この抽出は沈殿を取巻くメタ
ノールが透明となるまで継続した。次いで沈殿を
90℃において約２時間乾燥したのち、微粉末状に
粉砕した。元素分析値は（ＨＯ）２（NH4）2グ
ルコネート３（H2O）xの式と一致した。グルコン
酸対ハフニウムのモル比を１：１から100：１ま
で変えるときも、同一の最終生成物を取得しうる
ことが認められた。その上、オキシ塩化ハフニウ
ムの代りに四塩化ハフニウムを用いるときも、同
一の生成物が取得された。
ートを次のようにして調製した：125ｇのオキシ
塩化ハフニウム・8H2Oを、グルコン酸の50％水
溶液600ml中に溶解した。４の無水メタノール
を加えてハフニウム―グルコネートを沈殿させ、
その懸濁液を撹拌しながら30分間60℃に加熱し
た。次いでこの調製物のPHを濃度NH4OHの添加
によつて6.5に調節した。この熱溶液を過し
て、NH4Clとアンモニウム―グルコネートを除い
た。沈殿を90℃で１時間乾燥し、60分間の撹拌に
よつて60℃の無水メタノール中に再懸濁したの
ち、過して、過剰のNH4Clとアンモニウム―グ
ルコネートを更に除去した。NH4Clとアンモニウ
ム―グルコネートを更に除去するために、ソツク
スレー抽出器中で無水メタノールを使用して、沈
殿を更に抽出した。この抽出は沈殿を取巻くメタ
ノールが透明となるまで継続した。次いで沈殿を
90℃において約２時間乾燥したのち、微粉末状に
粉砕した。元素分析値は（ＨＯ）２（NH4）2グ
ルコネート３（H2O）xの式と一致した。グルコン
酸対ハフニウムのモル比を１：１から100：１ま
で変えるときも、同一の最終生成物を取得しうる
ことが認められた。その上、オキシ塩化ハフニウ
ムの代りに四塩化ハフニウムを用いるときも、同
一の生成物が取得された。
水和したハフニウム―アンモニウム―グルコネ
ートは、50％重量／容量に至るまでの濃度で、自
由に水中に溶解した。12.5％重量／容量の溶液は
280mOsmの浸透圧度を有し、１〜12のPH範囲に
わたつて沈殿の徴候なしに安定であることが認め
られた。20％および25％重量／容量の溶液を犬と
ラツトに投与して腸管放射線写真法を行なつて、
良好なＸ線コントラストを得た。この製剤によつ
て生ずる腸管運動性の増大の徴候は全く認められ
なかつた。水和したハフニウム―アンモニウム―
グルコネートの80mlの7.5％重量／容量溶液を経
口的に犬に投与し、かかる投与後24時間に至るま
での間に腹部のコンピユーター化した断面撮影を
行なつた。市販の沃素化脂質ジアトリゾエートメ
グルミン（Diatrizoate Meglumine）を用いる比
較試験において、水和したハフニウム―アンモニ
ウム―グルコネートの7.5％重量／容量溶液は比
較的遅い腸管内通過および腸全体にわたる製剤の
より均一な分布の両方を示した。
ートは、50％重量／容量に至るまでの濃度で、自
由に水中に溶解した。12.5％重量／容量の溶液は
280mOsmの浸透圧度を有し、１〜12のPH範囲に
わたつて沈殿の徴候なしに安定であることが認め
られた。20％および25％重量／容量の溶液を犬と
ラツトに投与して腸管放射線写真法を行なつて、
良好なＸ線コントラストを得た。この製剤によつ
て生ずる腸管運動性の増大の徴候は全く認められ
なかつた。水和したハフニウム―アンモニウム―
グルコネートの80mlの7.5％重量／容量溶液を経
口的に犬に投与し、かかる投与後24時間に至るま
での間に腹部のコンピユーター化した断面撮影を
行なつた。市販の沃素化脂質ジアトリゾエートメ
グルミン（Diatrizoate Meglumine）を用いる比
較試験において、水和したハフニウム―アンモニ
ウム―グルコネートの7.5％重量／容量溶液は比
較的遅い腸管内通過および腸全体にわたる製剤の
より均一な分布の両方を示した。
水和したハフニウム―アンモニウム―グルコネ
ートの毒性を、21日間にわたつて毎日２mlの12.5
％重量／容量容液を経口的に与えたラツトについ
て、研究した。このように投与したラツトと、匹
敵する量の５％グルコース水溶液を与えたラツト
との間には、何らの相違も認められなかつた。
181H標識を付した水和したハフニウム―アンモ
ニウム―グルコネートの経口投与によつてラツト
における系統的吸収を調べた結果、10-4よりも低
いことが認められた。
ートの毒性を、21日間にわたつて毎日２mlの12.5
％重量／容量容液を経口的に与えたラツトについ
て、研究した。このように投与したラツトと、匹
敵する量の５％グルコース水溶液を与えたラツト
との間には、何らの相違も認められなかつた。
181H標識を付した水和したハフニウム―アンモ
ニウム―グルコネートの経口投与によつてラツト
における系統的吸収を調べた結果、10-4よりも低
いことが認められた。
実施例 ２
水和したハフニウム―ナトリウム―グリセレー
トを次のようにして調製した：1.8ｇのオキシ塩
化ハフニウム・8H2Oを、グリセリン酸と水の65
％重量／容量混合物1.8ml中に溶解し、NaHCO3
の添加によつてPHを6.5に調節した。100mlの無水
メタノールの添加によつて、ハフニウム―ナトリ
ウム―グリセレートを沈殿させた。沈殿を過し
て、90℃において乾燥した。元素分析は、生成物
が35.6％のハフニウムを含有することを示した。
生成物を181Hで標識付けして、ラツトへの経口
投与によつて、その分布を調べた。その結果は、
実施例１において調製した181H標識付け水和し
たハフニウム―アンモニウム―グルコネートによ
つて得た結果と匹敵した。この物質は、１〜12の
PH範囲にわたつて水溶液中で安定であつた。20％
重量／容量に至るまでの濃度における水和したハ
フニウム―ナトリウム―グリセレートの水溶液を
調製して、安定であることが認められた。１の
水溶液の２mlの部分を、ラツトに経口的に投与し
て、通しの放射線図を取得した。それは、水和し
たハフニウム―アンモニウム―グルコネートを用
いた実施例１における結果を匹敵する、均一な分
布を伴なう良好なコントラストを示した。
トを次のようにして調製した：1.8ｇのオキシ塩
化ハフニウム・8H2Oを、グリセリン酸と水の65
％重量／容量混合物1.8ml中に溶解し、NaHCO3
の添加によつてPHを6.5に調節した。100mlの無水
メタノールの添加によつて、ハフニウム―ナトリ
ウム―グリセレートを沈殿させた。沈殿を過し
て、90℃において乾燥した。元素分析は、生成物
が35.6％のハフニウムを含有することを示した。
生成物を181Hで標識付けして、ラツトへの経口
投与によつて、その分布を調べた。その結果は、
実施例１において調製した181H標識付け水和し
たハフニウム―アンモニウム―グルコネートによ
つて得た結果と匹敵した。この物質は、１〜12の
PH範囲にわたつて水溶液中で安定であつた。20％
重量／容量に至るまでの濃度における水和したハ
フニウム―ナトリウム―グリセレートの水溶液を
調製して、安定であることが認められた。１の
水溶液の２mlの部分を、ラツトに経口的に投与し
て、通しの放射線図を取得した。それは、水和し
たハフニウム―アンモニウム―グルコネートを用
いた実施例１における結果を匹敵する、均一な分
布を伴なう良好なコントラストを示した。
実施例 ３
水和したハフニウム―ナトリウム―シトレート
を次のようにして調製した：1.5ｇのオキシ塩化
ハフニウムと1.05ｇのクエン酸結晶を、５mlの水
中に溶解させた。PHを水酸化ナトリウムによつて
6.5に調節した。生成する水和したハフニウム―
ナトリウム―シトレートの水性製剤を、真空中の
蒸発によつて１モル濃度に濃縮した。1M溶液の
２mlの部分を、ラツトに経口的に投与して、通し
の放射線図を得た。これは、実施例１および２に
おいて得たものと匹敵する均一な分布を伴なう良
好なコントラストを示した。同様に0.75：１乃至
5.0：１のクエン酸：ハフニウムのモル比を使用
して、水溶性の水和したハフニウム―アンモニウ
ム―シトレートを取得した。同様にして、PHの調
節のために水酸化アンモニウムを用いて、水和し
たハフニウム―アンモニウム―シトレートを取得
した。
を次のようにして調製した：1.5ｇのオキシ塩化
ハフニウムと1.05ｇのクエン酸結晶を、５mlの水
中に溶解させた。PHを水酸化ナトリウムによつて
6.5に調節した。生成する水和したハフニウム―
ナトリウム―シトレートの水性製剤を、真空中の
蒸発によつて１モル濃度に濃縮した。1M溶液の
２mlの部分を、ラツトに経口的に投与して、通し
の放射線図を得た。これは、実施例１および２に
おいて得たものと匹敵する均一な分布を伴なう良
好なコントラストを示した。同様に0.75：１乃至
5.0：１のクエン酸：ハフニウムのモル比を使用
して、水溶性の水和したハフニウム―アンモニウ
ム―シトレートを取得した。同様にして、PHの調
節のために水酸化アンモニウムを用いて、水和し
たハフニウム―アンモニウム―シトレートを取得
した。
実施例 ４
水和したハフニウム―アンモニウム―アスコル
ベートを次のように調製した：1.6ｇの四塩化ハ
フニウムと1.86ｇの結晶性アスコルビン酸を５ml
の水に溶解し、PHを水酸化アンモニウムにより
6.5に調節した。生ずる溶液の２mlの部分をラツ
トに経口的に投与して、先行実施例において記し
た製剤によつて得られたものと匹敵する放射線図
を得た。１：１乃至４：１のアスコルビン酸のハ
フニウムに対するモル比を使用して、同様な性質
を有するアスコルビン酸とハフニウムの可溶性錯
体を取得した。
ベートを次のように調製した：1.6ｇの四塩化ハ
フニウムと1.86ｇの結晶性アスコルビン酸を５ml
の水に溶解し、PHを水酸化アンモニウムにより
6.5に調節した。生ずる溶液の２mlの部分をラツ
トに経口的に投与して、先行実施例において記し
た製剤によつて得られたものと匹敵する放射線図
を得た。１：１乃至４：１のアスコルビン酸のハ
フニウムに対するモル比を使用して、同様な性質
を有するアスコルビン酸とハフニウムの可溶性錯
体を取得した。
実施例 ５
次のようにして各種のアミノ酸を用いて、ハフ
ニウムの錯体を調製した：塩化ハフニウム、すな
わちオキシ塩化物と四塩化物の両者、を交互に使
用して、各アミノ酸の水溶液中に溶解し、先行実
施例におけるようにPHを6.5に調節した。次のア
ミノ酸を用いた：ハフニウムに対して２：１の比
のスレオニン、ハフニウムに対して、それぞれ、
２：１，３：１および４：１の比のメチオニン、
セリンまたはグリシン。かくして生成した水和ハ
フニウム―アミノ酸錯体を経口的にラツトに投与
して、先行実施例に記した製剤によつて得られる
ものと匹敵する通しの放射線図を得た。
ニウムの錯体を調製した：塩化ハフニウム、すな
わちオキシ塩化物と四塩化物の両者、を交互に使
用して、各アミノ酸の水溶液中に溶解し、先行実
施例におけるようにPHを6.5に調節した。次のア
ミノ酸を用いた：ハフニウムに対して２：１の比
のスレオニン、ハフニウムに対して、それぞれ、
２：１，３：１および４：１の比のメチオニン、
セリンまたはグリシン。かくして生成した水和ハ
フニウム―アミノ酸錯体を経口的にラツトに投与
して、先行実施例に記した製剤によつて得られる
ものと匹敵する通しの放射線図を得た。
実施例 ６
次のようにして水和したタンタル―ナトリウム
―シトレートを調製した：1.5ｇの五塩化タンタ
ルを、10mlの無水メタノール中に溶解した3.0ｇ
の結晶性クエン酸に加え、混合物を50℃で真空下
に蒸発乾固した。残留物を無水メタノールによつ
て３回抽出した。乾燥した沈殿の中の２ｇを10ml
の水中に溶解して、NaOHの添加によつてPHを
6.0に調節した。22μの過器を通して溶液を
過し、液を経口的にラツトに投与した。かくし
て、先行実施例に記載した製剤を用いて得たもの
と匹敵する放射線図を得た。
―シトレートを調製した：1.5ｇの五塩化タンタ
ルを、10mlの無水メタノール中に溶解した3.0ｇ
の結晶性クエン酸に加え、混合物を50℃で真空下
に蒸発乾固した。残留物を無水メタノールによつ
て３回抽出した。乾燥した沈殿の中の２ｇを10ml
の水中に溶解して、NaOHの添加によつてPHを
6.0に調節した。22μの過器を通して溶液を
過し、液を経口的にラツトに投与した。かくし
て、先行実施例に記載した製剤を用いて得たもの
と匹敵する放射線図を得た。
実施例 ７
それぞれ、Ｄ―酒石酸、Ｄ，Ｌ―酒石酸および
メゾ酒石酸を用いて、水和したタンタル―ナトリ
ウム―タートレートを次のように調製した。何れ
の場合も、1.7ｇの五塩化タンタルを、10mlのメ
タノール中に溶解した2.0ｇの酒石酸に加えるこ
とにより錯体を調製した。各酒石酸は同様に挙動
した。アルコール溶液を真空下に乾燥して、沈殿
を無水メタノールで３回洗浄した。乾燥した沈殿
を10mlの水に溶解し、NaHCO3によりPHを6.5に
調節した。酒石酸のハフニウムに対するモル比を
２：１から６：１まで変えることにより、許容で
きる錯体を調製した。この実施例の錯体は２モル
濃度までの濃度で安定な水溶液を生成した。この
実施例において生成せしめた錯体を18〜20％重
量／容量の濃度で含有する水溶液の試料２mlをラ
ツトに経口的に投与した。然るのち、先行実施例
のものと匹敵する放射線図を取得した。
メゾ酒石酸を用いて、水和したタンタル―ナトリ
ウム―タートレートを次のように調製した。何れ
の場合も、1.7ｇの五塩化タンタルを、10mlのメ
タノール中に溶解した2.0ｇの酒石酸に加えるこ
とにより錯体を調製した。各酒石酸は同様に挙動
した。アルコール溶液を真空下に乾燥して、沈殿
を無水メタノールで３回洗浄した。乾燥した沈殿
を10mlの水に溶解し、NaHCO3によりPHを6.5に
調節した。酒石酸のハフニウムに対するモル比を
２：１から６：１まで変えることにより、許容で
きる錯体を調製した。この実施例の錯体は２モル
濃度までの濃度で安定な水溶液を生成した。この
実施例において生成せしめた錯体を18〜20％重
量／容量の濃度で含有する水溶液の試料２mlをラ
ツトに経口的に投与した。然るのち、先行実施例
のものと匹敵する放射線図を取得した。
実施例 ８
次のようにしてエタン―１―ヒドロキシ―１，
１―ジホスホン酸のタンタル錯体を調製した：
1.8ｇの五塩化タンタルを4.4mlの無水メタノール
中に溶解し、それに対してエタン―１―ヒドロキ
シ―１，１―ジホスホン酸の60％重量／容量水溶
液1.6mlを加えた。この溶液を真空下に蒸発乾固
させた。沈殿を無水のメタノールによつて３回洗
浄したのち、乾燥した沈殿を６mlの水中に溶解し
た。NaHCO3の添加によつてPHを6.5に調節し
た。エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホ
ン酸対タンタルのモル比を１：１から５：１に至
るまで変えることによつて、許容しうる錯体を取
得した。１モル濃度に至るまでのいろいろな濃度
の、この実施例の錯体の水溶液の２mlの試料を、
経口的にラツトに投与した。それによつて、先行
実施例の製剤を用いて得たものと匹敵する放射線
図を得た。
１―ジホスホン酸のタンタル錯体を調製した：
1.8ｇの五塩化タンタルを4.4mlの無水メタノール
中に溶解し、それに対してエタン―１―ヒドロキ
シ―１，１―ジホスホン酸の60％重量／容量水溶
液1.6mlを加えた。この溶液を真空下に蒸発乾固
させた。沈殿を無水のメタノールによつて３回洗
浄したのち、乾燥した沈殿を６mlの水中に溶解し
た。NaHCO3の添加によつてPHを6.5に調節し
た。エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホ
ン酸対タンタルのモル比を１：１から５：１に至
るまで変えることによつて、許容しうる錯体を取
得した。１モル濃度に至るまでのいろいろな濃度
の、この実施例の錯体の水溶液の２mlの試料を、
経口的にラツトに投与した。それによつて、先行
実施例の製剤を用いて得たものと匹敵する放射線
図を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ハフニウムおよびタンタルから成る群より選
ばれる金属と、 ａ ２〜７個の炭素原子と少なくとも１個のヒド
ロキシル基とを含有する有機酸； ｂ ２〜８個の炭素原子を含有するアミノ酸；な
らびに ｃ エチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸、ジエチレンペンタメチレンホスホン酸およ
び式 式中R1およびR2は同一または相異なり且つ水
素、低級アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキ
シルおよび―CH2―COOHから成る群より選ばれ
る、 によつて表わされるジホスホン酸から成る群より
選ばれるホスホン酸 から成る群より選ばれる有機酸錯化剤とから成る
ことを特徴とする水溶性で無毒性の水和錯体なら
びにアンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウ
ム塩から成る群より選ばれるそれらの製剤上許容
しうる塩。 ２ 該金属がハフニウムであり且つ該有機酸錯化
剤がａおよびｂ群中の酸から選ばれる特許請求の
範囲第１項記載の水溶性で無毒性の錯体。 ３ 該有機酸錯化剤がグルコン酸、グリセリン
酸、クエン酸およびアスコルビン酸から成る群よ
り選ばれる特許請求の範囲第１または２項記載の
水溶性で無毒性の錯体。 ４ 該錯体が水和したハフニウム−アンモニウム
−グルコネートである特許請求の範囲第１〜３項
の何れかに記載の水溶性錯体。 ５ 該金属がタンタルであり且つ該有機酸錯化剤
がａおよびｃ群中の酸から選ばれる特許請求の範
囲第１項記載の水溶性で無毒性の錯体。 ６ 該有機酸錯化剤がクエン酸、酒石酸およびエ
タン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸か
ら成る群より選ばれる特許請求の範囲第５項記載
の水溶性で無毒性の錯体。 ７ ハフニウムおよびタンタルから成る群より選
ばれる金属と、 ａ ２〜７個の炭素原子と少なくとも１個のヒド
ロキシル基とを含有する有機酸； ｂ ２〜８個の炭素原子を含有するアミノ酸；な
らびに ｃ エチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸、ジエチレンペンタメチレンホスホン酸およ
び式 式中、R1およびR2は同一または相異なり且つ
水素、低級アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロ
キシルまたは―CH2―COOHから成る群より選ば
れる、 によつて表わされるジホスホン酸から成る群より
選ばれるホスホン酸 から成る群より選ばれる有機酸錯化剤とから成る
安定な無毒性の水和錯体またはアンモニウム塩、
ナトリウム塩およびカリウム塩から成る群より選
ばれるそれらの製剤上許容しうる塩の水溶液から
成ることを特徴とする胃腸管の放射線写真法検査
に適する経口投与用組成物。 ８ 該金属がハフニウムであり且つ該有機酸錯化
剤がａおよびｂ群中の酸から選ばれる特許請求の
範囲第７項記載の組成物。 ９ 該有機酸錯化剤がグルコン酸、グリセリン
酸、クエン酸およびアルコルビン酸から成る群よ
り選ばれる特許請求の範囲第７または８項記載の
組成物。 １０ 該錯体が水和したハフニウム―アンモニウ
ム―グルコネートである特許請求の範囲第７〜９
項の何れかに記載の組成物。 １１ 該金属がタンタルであり且つ該有機酸錯化
剤がａおよびｃ群中の酸から選ばれる特許請求の
範囲第７項記載の組成物。 １２ 該有機酸錯化剤がクエン酸、酒石酸および
エタン―１―ヒドロキシ―１，１―ジホスホン酸
から成る群より選ばれる特許請求の範囲第１１項
記載の組成物。 １３ １ ハフニウムおよびタンタルから成る群
より選ばれる金属の可溶性塩を、 ａ ２〜７個の炭素原子と少なくとも１個のヒ
ドロキシル基とを含有する有機酸； ｂ ２〜８個の炭素原子を含有するアミノ酸；
ならびに ｃ エチレンジアミンテトラメチレンホスホン
酸、ジエチレンペンタメチレンホスホン酸お
よび式 式中、R1およびR2は同一または相異なり且つ
水素、低級アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロ
キシルおよび―CH2―COOHから成る群より選ば
れる、 によつて表わされるジホスホン酸から成る群より
選ばれるホスホン酸 から成る群より選ばれる有機酸錯化剤と、水性ま
たはヒドロアルコール性媒体中で反応させ； ２ 段階１の反応混合物に過剰の有機溶媒を添加
して、それから水和した錯体を沈殿させ； ３ 段階２の混合物を約60℃に加熱し、それによ
つて混在している塩の溶解度を増大させ； ４ 沈殿した錯体を分離し； ５ 該錯体を約60℃に加熱した有機溶媒によつて
洗浄し；そして ６ 精製した水和錯体を乾燥する、 ことを特徴とする上記金属と上記有機酸錯化剤と
から成る水溶性で無毒性の水和錯体の製造方法。 １４ 該錯化剤がグルコン酸であり、該金属がハ
フニウムであり且つ該有機溶剤がメタノールであ
る特許請求の範囲第１３項記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US05/816,618 US4176173A (en) | 1977-07-18 | 1977-07-18 | Radiographic compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPS62917B2 true JPS62917B2 (ja) | 1987-01-10 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8619678A Granted JPS5422327A (en) | 1977-07-18 | 1978-07-17 | Radiation photographic composition using complex or salt thereof |
Country Status (5)
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63251707A (ja) * | 1987-04-06 | 1988-10-19 | Uchida Seisakusho:Kk | 石油燃焼器具の芯上下装置 |
| JPS63251706A (ja) * | 1987-04-06 | 1988-10-19 | Uchida Seisakusho:Kk | 石油燃焼器具の芯昇降装置 |
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| JPS6438462U (ja) * | 1987-09-02 | 1989-03-08 |
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