JPS63101317A - 外用剤基剤及びこれを用いる皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は特定の気体を吸着・含有させたシクロデキスト
リン又はその誘導体を含有せしめた外用剤基剤、更に詳
細には、これに配合含有せしめた有効成分の作用を効果
的に発現することができる外用剤基剤、並びにこれを用
いる皮膚外用剤に関する。

〔従来技術〕

従来の皮膚外用剤にはＷ１０エマルション−？Ｏ／Ｗエ
マルション等のクリーム、ワセリンを基剤とした軟膏、
および水溶性高分子を基剤としたダル剤がある。しかし
ながら、Ｗ１０エマルション、Ｏ／Ｗエマルション及ヒ
ダル剤は、ワセリン軟膏に比べて使用感においてベトッ
キが少なくて良い反面、皮膚への刺激性が高かったり、
ビラン面への適用が不適であるといった問題点があシ、
皮膚外用剤の基剤には、いまだワセリンを中心とした、
上記のような問題点の少ない油性基剤が主に用いられて
いる。この油性基剤は、薬理活性物質等の有効成分の分
散、保持、そして均一な適用等の目的に用いられておシ
、あくまでも担体としての領域を出ない。このため油性
基剤中に含まれた薬理活性物質の効果を充分に発現する
とはいいがたく、よシ効果的に有効成分を吸収されるた
めの基剤の改良、吸収促進作用を有する化合物の探索等
が行なわれており、例えば特開昭６１−４０２０７号及
び特開昭６１−４３１２５号において、有効成分の吸収
促進作用を有する特定の気体を含有せしめた化粧料及び
皮膚外用剤が提案されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

二酸化炭素、硫化水素及びラドン等の気体には、薬効を
奏する有効成分の吸収促進作用が認められている。しか
し、これらの気体は水やエタノールには比較的よく溶解
するが、外用剤に使用される外用剤用油性基剤には一般
に溶解しにくい。このため、油性基剤への溶解にあたっ
ては加圧条件下での作業が必要であると共に、せっかく
加圧下にて溶解させても、常圧に戻すと溶解量が減少し
てしまうという問題があった。

そこで、常温、常圧においても有効成分の吸収促進作用
を示すのに十分な量のそれら気体を含有する外用剤基剤
の出現が熱望されていた。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、かかる実情に鑑み、鋭意研究を重ねた結
果、外用剤用油性基剤に有効成分の吸収促進作用を有す
る特定の気体を吸着・含有することができ、さらに必要
に応じて放出することの可能な物質を含有せしめること
により、上記目的にあった外用剤基剤が得られることを
見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は外用剤用油性基剤に、二酸化炭素、
硫化水素及びラドンから選ばれる一種又は二種以上の気
体を吸着・含有させたシクロデキストリン又はその誘導
体を含有せしめたことを特徴とする外用剤基剤及びそれ
を含有する皮膚外用剤を提供するものである０ 本発明に用いる油性基剤は皮膚外用剤に用いられる油性
基剤であれば、いかなるものでも使用でき、例えば、植
物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成の脂肪
酸トリグリセライドなどが挙げられる。植物油としては
、オリーブ油、アーモンド油、ホホバ油、落花生油、月
見基油、マカデミアナツツ油、ひまし油、やし油、カカ
オ脂、ノ９−ム油、ノＱ−ム核油、サフラワー油、サン
フラワー油、紅花油、硬化やし油、硬化／Ｑ−ム油、ア
ボカド油、グレープシード油、ゴマ油、サザンカ油、大
豆油、ツバキ油、トウモロコシ油ｔナタネ油、ノリ−シ
ック油、綿実油、モクロウ、カルナウバロウ等が挙げら
れる。動物油としては、ラノリン及びラノリン誘導体、
タードル油、モルモット油、ミンク油、ミツロウ、スタ
ンラン、スクワレン、シリスタン、牛脂、硬化油、豚脂
、卵黄油、セラック、ミツロウ等が挙げられる。合成油
としては、流動ノ９ラフイン、α−オレフィンオリゴマ
ー、流動？リインブチレン、シリスタン、ワセリン、７
９ラフイン等が挙げられる。脂肪酸としては、ヘキサン
酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸等の直鎖飽和脂
肪酸；２−エチルヘキサン酸、イソカシロン酸、２−メ
チルウンデカン酸、３−メチルトコサン酸、２，２−メ
チルドデカン酸、メチルテトラデカン酸、２−エチルテ
トラデカン酸、２−ｆロピルトリデカン酸、２−ブチル
ドデカン酸、２−ペンチルウンデカン酸、２−へブチル
ノナン酸、２．３−ジメチルテトラデカン酸、２−エチ
ルヘキサデカン酸、２−へブチルウンデカン酸、２−ブ
チルテトラデカン酸、インステアリン酸、エメリー型イ
ソステアリン酸等の分岐飽和Ｎ肪Ｒ；　３−ヘキセン酸
、４−ヘキセン酸、６−ヘゾテン酸、３−オクテン酸、
２−デセン酸、４−デセン酸、９−ウンデセン酸。

１０−ウンデセン酸、３−ドデセン酸、シス−９−トリ
デセン酸、４−テトラデセン酸、シス−９−へキサデセ
ン酸、シス−７−ヘゾタデセン酸、シス−８−へシタデ
セン酸、シス−９−へシタデセン酸、シス−７−オクタ
デセン酸、シス−８−オクタデセン酸、シス−９−ノナ
デセン酸、シス−１１−エイコセン酸等の直鎖モノエン
脂肪酸；トランス−２−メチル−２−−ｅノナン酸、シ
ス−２−メチル−２−ヘキセン酸、２−メチレンヘキサ
ン酸、メタクリル酸、２−エチルヘキサン酸、３−メチ
ル−２−ノネン酸、３−メチル−３−ノネン酸、Ｌ←）
−２，４−ゾメチＡ−２−ドデセン酸等の分岐モノエン
脂肪酸；リノール酸、トランス−１０，シス−１２−オ
クタデカジエン酸、シス−９，シス−１１−オクタデカ
ジエン酸、リルン酸、アラキドン酸、クル、ｅノドン酸
等のシー、トリー又はテトラエン脂［Ｉ；２−ヘキシン
酸、２−ヘゾチン酸、２−オクテン酸、７−オクチン酸
、２−ノニン酸、２−デシン酸、６−ウンデカン酸、６
−ドブシン酸、７−ドデシン酸、６−トリプシン酸、８
−トリプシン酸等のアセチレン脂肪酸等が挙げられる。

また、天然および合成の脂肪酸トリグリセライドとして
は、例えばトリブチリン（４，４，４）、トリカプロイ
ン（６，６，６）、トリカッリン（８゜８．８）、１−
カプロイル−２，３−ジオレイン（６，１８’、１８’
）、１−エライド−２，３−シカシリリン（８，８，１
８’）、１−リルオー２，３−シカプリリン（８、８。

ｉｓ”）、１−カゾリリｋ　−２、３−ジオレイン（８
，１８’、１ｇ’）、トリノナツイン（９，９，９）、
トリカッリン（１０，１０゜１０）、１−２ウロ−２，
３−シカプリン（１０，１０，１２）　　、　　ｌ　−
ミ　リ　ス　ト　−　２　。

３−シカゾリン（１０，１０，１４）、１−オレオ−２
，３−シカゾリン（１０，１０゜１８′）、１−エライ
ド−２，３−シカゾリン（１０，１０，１８’）、１−
リルオ−２゜３−シカゾリン（１０，１０，１８＃）、
２−オレオ−１，３−シカゾリン（１０、１８’　。

１０）、１−カプリル−２，３−ゾオレイン（１０、１
８’　、　１８’　）、１−カゾリル−２゜３−ゾエチ
イゾン（１ｏ　、　１　ｓ’　、　１８’　）、１−オ
レオ−２，３−ゾラウリン（１２゜１２．１８’）、１
−エチイゾノー２，３−ゾラウリン（１２，１２，１８
’）、１−リルオー２，３−ゾラウリン＜１２．１２，
１８“）、２−オレオ−１，３−ゾラウリン（１２゜１
８’　、　１２　）、１−ラウロ−２，３−ジオレイン
（１２、１８’、　ｔｓ’）、１−ラウロ−２，３−ゾ
リルイン（１２、１８’、　１８”）、１−オレオ−２
，３−シミリスチン（１４゜１４．１８’）、１−リル
オー２．３−シミリスチン（１４，１４，１８”）、１
−ミリスト−２，３−ジオレイン（１４、１８’　。

１８′）、１−ミリスト−２，３−ゾリルイン　（１４
，１８”、１８”）　　、　　１−　ノ９　ル　ミ　　
ト　−２，３−ジオレイン（１６、１８’　、　１８’
　）、１−７９ルミトー２，３−ゾリルイン（１６、１
８”、　１８”　）、１−ステアロ−２，３−ジオレイ
ン（１８，１８’、１８’）、１−ステアロ−２，３−
ゾリルイン（１８、１８”　。

１８”）、トリオレイン（１８’　、　１８’　、　１
８’　）、トリオレイン（１８”　、　１８”　、　１
８”　）、２−ステアロ−１，３−ジオレイン（１８’
　。

１８．１８’）などが挙げられる。これらの油、脂肪酸
及び脂肪酸トリグリセライドは単独で、あるいは２糧以
上の混合物として用いることができる。

二酸化炭素、硫化水素又はラドンを吸着・含有せしめる
シクロデキストリン及びその誘導体としては、例えばα
−シクロデキストリン及びその誘導体、β−シクロデキ
ストリン及びその誘導体、γ−シクロデキス）　ＩＪン
及びその誘導体をあげることができる。シクロデキスト
リンの誘導体としては、例えばグルコシル−α−シクロ
デキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、
グルコシル−γ−シクロデキストリン、マルトシル−α
−シクロデキストリン、マルトトリオシル−α−シクロ
デキストリンなどの分枝シクロデキストリンやＯ−ジメ
チル−β−シクロデキストリン、０−トリメチル−β−
シクロデキストリンなどのメチル化シクロデキストリン
やシクロデキストリンをエピクロルヒドリンで架橋した
低重合？リマーなどのシクロデキストリン？リマー、さ
らにはアルミ化シクロデキストリン、アルキル化シクロ
デキストリン、アミノ化シクロデキストリン等を挙げる
ことができる。このようなシクロデキストリン又はその
誘導体以下「シクロデキストリン類」という〕に二酸化
炭素、硫化水素及びラドンを吸着・含有せしめるには、
例えばこれら気体をシクロデキストリン類と接触させる
ことべより行なわれる。この場合にはシクロデキストリ
ン類は実質的に水分を含有しないものを用いることが好
ましい。当該吸着は、好ましくは無水条件下に、各気体
圧力Ｑ、ｌ１ｇ／ｃｍ”以上、好適には１〜１５ｋｔＦ
／ｆｆｉ”で行なわれる。温度は３０℃以下、好ましく
は２０℃以下で、時間は特に制限されないが、好ましく
は平衡に達するまで行なわれる。

本発明の外用剤基剤は、このようにして得られた特定の
気体を吸着・含有したシクロデキストリン類（以下、［
気体含有シフロブキス）　ＩＪノン類という）を前述の
外用剤用油性基剤に加えることにより得ることができる
。

気体含有シクロデキストリン類は外用剤基剤中に０．１
〜３０重量％、特に１〜１５重量％配合するのが好まし
い。

なお、ここで用いる・外用剤用油性基剤中には、二酸化
炭素、硫化水素及びラドンの油性基剤中の保持のため、
水分をほとんど含有しないのが好ましい。

本発明の皮膚外用剤は、気体含有シクロデキストリン類
を含有せしめた油性基剤に常法によって後述の有効成分
（薬理活性物質）を添加配合することにより調製するこ
とができる０ 本発明に用いる薬理活性物質としては、例えば、鎮痛消
炎剤として、アミノ安息香酸エチル、塩酸ノプカイン、
塩酸テトラカイン、塩酸ノロカイン、リドカイン、サリ
チル酸メチル、グアイアズレン、アルミニウムクロロヒ
ドロキシアラントイネート、ペンダザック、インドメサ
シン、グリチルレチン酸、ブ７エキサマツク、デキスト
ラン硫酸ナトリウム、クロタミトン、フルフェナム酸ブ
チル；鎮痒剤として、イクタモール、モクタール、カン
フル、チモール、シフエンヒドラミン、クロルフェニラ
ミン、塩酸プロメタシン、Ｎ−エチｘ　−０−クロトノ
トルイジン；消毒、殺菌剤トシて、フェノール、レゾル
シン、サリチル酸、ヘキサクロロフェン、マーキュロク
ローム、チメロサール、アクリノール、ヨウ素、塩化ベ
ンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ペニシリンｖ１
ベンザペニシリンＧ１ストレプトマイシン、クロラムフ
ェニコール、テトラサイクリン、エリスロマイシン、フ
ラゾオマイシン、バシトラシン、？リミキシンＢにトロ
７ジゾン、過マンガン酸カリウム、ホウ酸、ホウ砂；収
斂剤として、酸化亜鉛、カラミン、硫酸アルミニウム、
酢酸鉛、次硝酸ビスマス、　次没食子［’スマス、タン
ニン酸、皮膚軟化剤として、精製硫黄、沈降硫黄、サリ
チル酸尿素；引赤発泡剤として、カンタリス、トウガラ
シチンキ、イクタモール、テレピン油、次没食子酸ビス
マス：抗真菌剤として、クリプロピン、ウンデシレン酸
、ウンデシレン酸亜鉛、ペンタクロルフェノール、酢酸
フェニル水銀、チメロサール、トリコマイシン、トルナ
フテート、フェニルヨードウンデジノエート、クロトリ
マゾール、ハロゾロシン、バリオチン、ビロールニドリ
ン、シツカ二ン、ナイスタテン、エキサラミド、シクロ
ピロクス・オラミン、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾ
ール、硝酸イソコナゾール；副腎皮質ホルモンとして、
ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロ
コルチゾン、フルオシノロンアセトニド、ピバル酸フル
メタシン、フルオシノニド、フルオロメソロン、ゾロピ
オン酸ベクロメタゾン、デキサメタシン、デキサメタシ
ンリン酸ナトリウム、酢酸デキサメタシン、フルドロキ
シコルチＦ、吉草酸ベタメタシン、ゾゾロビオン酸ベタ
メタシン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロ
ン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン
、吉草酸ゾフルコルトロン、ゾロピオン酸クロペタゾー
ル、アムシノニド、ハルジノニド、吉草酸酢酸プレドニ
ゾロン、酪酸７’ロビオン酸ヒドロコルチソン；またそ
の他の薬理活性物質として、塩化カルゾロニウム、塩化
アセチルコリン、塩化ピロカルビン、ビタミンｈ油、ｄ
ｉ−α−トコフェロール、エチニルエストラジオール、
ヒノキチオール、メトキサシン、アミシン、などが挙げ
られるが、これらに限定されるものではない。

なお、本発明の油性外用基剤は一般の皮膚に用いられる
外用剤だけでなく、肛門及びその周囲に用いられる痔疾
用軟膏や前述の有効成分の量が医薬品に比較して一般に
少ない、医薬部外品、あるいは有効成分を実質的には含
まない化粧品等の基剤としても用いることができるのは
当然であり、本発明のいう皮膚外用剤はこれらの製剤を
含んでいる。

〔作用〕

本発明の外用剤基剤を用いて調製した皮膚外用剤は、有
効成分が皮膚より速やかに吸収され、その作用が効果的
に発現される。その作用機序は明らかでないが、人体皮
膚に適用された場合、油性基剤中に分散している二酸化
炭素、硫化水素及びラドンを吸着・含有したシクロデキ
ストリン類が皮膚から発散する汗の中の水分と接触し、
二酸化炭素、硫化水素及びラドンを放出し、これら気体
の血流促進作用により有効成分の吸収促進作用を示すも
のと推定される。

〔発明の効果〕

本発明の皮膚外用剤は、後記実施例に示すととく薬理活
性物質が低濃度でもその充分な効果が得られ、薬剤の副
作用も併せて軽減することが可能となった〇 〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例１ β−シクロデキストリンを硫化水素雰囲気下に置き、８
に！ｇ／ｃＩＩＬ２の圧力で加圧し、硫化水素を吸着さ
せた。β−シクロデキストリン１００ｆあたシの硫化水
素の吸着量は４．３ｆであった。

流動７９２７４７９．５重量％及び白色ワセリン８０重
量％を約４５℃に加温し、攪拌し、前述の硫化水素含有
β−シクロデキストリン５重量％、サリチル酸メチル３
重量％及びｔ−メントール２５重量％を加えてさらに混
合攪拌し、冷却後、内面をぼりエチレンでコートされた
アルミラミネートチューブに充填し、サリチル酸メチル
抗炎症剤を得た。

実施例２ β−シクロデキストリンを二酸化炭素雰囲気下に置き、
８に９／ｃＩＩＬ２の圧力で加圧し、二酸化炭素を吸着
させた。β−シクロデキストリン１００ｆあたシの二酸
化炭素の吸着量は３．５２であった。

流動、９ラフイン９．５重量％及び白色ワセリン８０重
量％を約４５℃に加温し、攪拌し、前述の二酸化炭素含
有β−シクロデキストリン７重量％及び酢酸デキサメタ
シン０．０２５重量％を加えてさらに混合攪拌し、冷却
後、内面ｔ−フェノールエ？キシ樹脂でコートさレタア
ルミチューブに充填し、コルチコステロイド剤を得た。

実施例３ 体重的２．５〜３．０　Ｍの雄性白色家兎を背位１に固
定し、腹部を注意深く刺毛し、５Ｘ６ＣＨに実施例１に
て試作したサリチル酸メチル抗炎症剤を１２均一に塗布
した０塗布後、経時的に採血を行い、血中サリチル酸メ
チル含量をサリチル酸量として高速液体クロマトグラフ
法を用いて測定した。なお対照品には実施例１にて添加
した硫化水素含有β−シクロデキストリンを除き、白色
ワセリンでバランスしたものを用いた。結果を第１図に
示す。本発明品は対照品に比べ著しく高い血中濃度が認
められ、有効成分の経皮吸収が促進されていることが分
かる。

実施例４ 実施例２の外用コルチコステロイド剤の抗炎症効果をラ
ットを用いたカラゲニン浮腫抑制率測定法にて検討した
。なお、対照には実施例２の硫化水素を含有したβ−シ
クロデキストリンを除き白色ワセリンでバランスしたも
のを用いた。試験方法はウィスター系雄性ラット（体重
的ｘｓｏｒ）（１群１０匹）の足耶にカラゲニン１％生
理食塩水溶液を０．１　ｙｊ注入し、直ちに試料を５０
■塗布した０１時間ごとに試料を拭き取ったのちに、定
容積を測定し、測定後試料を毎回５０１１９塗布した０
結果を第２図に示す。対照品に比べ本発明品は浮腫率の
低いことが認められた。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明品と対照品のサリチル酸メチル抗炎症
剤を経皮的に投与した場合のサリチル酸メチルの血中濃
度の経時的変化を示すグラフであシ、第２図は本発明品
と対照品のコルチコステロイド剤の塗布によるカラゲニ
ン浮腫率の経時的変化を示すグラフである。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、外用剤用油性基剤に、二酸化炭素、硫化水素及びラ
   ドンから選ばれる一種又は二種以上の気体を吸着・含有
   させたシクロデキストリン又はその誘導体を含有せしめ
   たことを特徴とする外用剤基剤。 ２、外用剤用油性基剤に、二酸化炭素、硫化水素及びラ
   ドンから選ばれる一種又は二種以上の気体を吸着・含有
   させたシクロデキストリン又はその誘導体を含有せしめ
   た外用剤基剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。