JPH03130286A - 選択毒性を示す哺乳動物用抗菌薬としての１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリン誘導体 - Google Patents
選択毒性を示す哺乳動物用抗菌薬としての１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリン誘導体Info
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- JPH03130286A JPH03130286A JP2268283A JP26828390A JPH03130286A JP H03130286 A JPH03130286 A JP H03130286A JP 2268283 A JP2268283 A JP 2268283A JP 26828390 A JP26828390 A JP 26828390A JP H03130286 A JPH03130286 A JP H03130286A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明（よ、ヒトを含む哺乳動物における細菌性および
マイコプラスマ性疾患の治療に適した抗菌薬である新規
な１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン誘導体
に関する。本発明の化合物は、哺乳動物トポイソメラー
ゼ■に対比した原核細胞ＤＮＡギラーゼ（ＤＮＡｇｙｒ
ａｓｅ）に対するそれらの活性により測定されるように
、原核細胞に対して予想外に好ましい選択性を示す。
マイコプラスマ性疾患の治療に適した抗菌薬である新規
な１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン誘導体
に関する。本発明の化合物は、哺乳動物トポイソメラー
ゼ■に対比した原核細胞ＤＮＡギラーゼ（ＤＮＡｇｙｒ
ａｓｅ）に対するそれらの活性により測定されるように
、原核細胞に対して予想外に好ましい選択性を示す。
（従来の技術および発明が解決すべき課題）米国特許第
４，７７５，６６８および４．８６１．７７９号明細書
は、次式の抗菌性化合物につき述べている： 式中、Ｒ１は水素、薬剤学的に受容し得るカチオン、ま
にはアルキル ＣｌもしくはＮであり；Ｙはアルキル、ハロアルキル、
シクロプロピル、ビニル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ
、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルもし
くはｐ−アミノフェニルであるか；またはＡは炭素であ
り、かっＹならびにＡおよびＹが結合している炭素およ
び窒素と一緒に、置換されていてもよい５−７員環を形
成し：そしてＲ２は架橋ジアザビシクロアルキル基であ
る。
４，７７５，６６８および４．８６１．７７９号明細書
は、次式の抗菌性化合物につき述べている： 式中、Ｒ１は水素、薬剤学的に受容し得るカチオン、ま
にはアルキル ＣｌもしくはＮであり；Ｙはアルキル、ハロアルキル、
シクロプロピル、ビニル、メトキシ、Ｎ−メチルアミノ
、ｐ−フルオロフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルもし
くはｐ−アミノフェニルであるか；またはＡは炭素であ
り、かっＹならびにＡおよびＹが結合している炭素およ
び窒素と一緒に、置換されていてもよい５−７員環を形
成し：そしてＲ２は架橋ジアザビシクロアルキル基であ
る。
Ｄｅｒｗｅｎｔ ａｎｏｎｙｍｏｕｓ ｒｅ −ｓ
ｅａｒｃｈ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ ｎｏ．８８−
１０３２６９／１５には次式の化合物が述べられている
： 式中 Ｒ１は（ＣＩ−Ｃｌ）アルキル、シクロプロピル
、ビニル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２．４−
ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は水素、（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルまたは５−メチル−２−オキソ−１．３−ジ
オキソ−ルー４−イルメチルであり；Ｒ３はメチルまた
は１１環状アミノ基のうちの１種であり、その際１１環
状アミノ基のうちの１種は次式のものであり：式中、Ｒ
４は水素、（Ｃ．−Ｃ．）アルキル、ヒドロキシエチル
、アリル、プロパルギル、ＣＨ＊ＣＯＣＨ．、７エナシ
ル、ＣＨＯ、ｓｃｐｃｔｚ、ＳＯ，ＣＦＣＩ，、Ｓ Ｃ
Ｏ Ｏ Ｍ ｅ 、ベンジル、４−アミノベンジルま
たは５−メチル−２−オキソ−１。
ｅａｒｃｈ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ ｎｏ．８８−
１０３２６９／１５には次式の化合物が述べられている
： 式中 Ｒ１は（ＣＩ−Ｃｌ）アルキル、シクロプロピル
、ビニル、ヒドロキシエチル、フルオロエチル、メトキ
シ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルア
ミノ、フェニル、４−フルオロフェニルまたは２．４−
ジフルオロフェニルであり；Ｒ２は水素、（ＣＩ−Ｃ４
）アルキルまたは５−メチル−２−オキソ−１．３−ジ
オキソ−ルー４−イルメチルであり；Ｒ３はメチルまた
は１１環状アミノ基のうちの１種であり、その際１１環
状アミノ基のうちの１種は次式のものであり：式中、Ｒ
４は水素、（Ｃ．−Ｃ．）アルキル、ヒドロキシエチル
、アリル、プロパルギル、ＣＨ＊ＣＯＣＨ．、７エナシ
ル、ＣＨＯ、ｓｃｐｃｔｚ、ＳＯ，ＣＦＣＩ，、Ｓ Ｃ
Ｏ Ｏ Ｍ ｅ 、ベンジル、４−アミノベンジルま
たは５−メチル−２−オキソ−１。
３−ジオキソ−４−イルメチルであり，Ｒ１は水素，ま
たはメチルであり；Ｒ６は水素、（ＣＩ−Ｃ．）アルキ
ル、フェニルまたはＣＨ，ＯＣＨ，Ｐｈであり，Ｒ７は
水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメ
チル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメ
チルアミノメチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル
であり：Ｒ″はメチル、エチルまたはクロロであり；Ｘ
はフルオロ、クロロまたはニトロであり；Ｙは水素、フ
ルオロまたはアミノであり；Ａは窒素またはＣＲ”であ
り、モしてＲ９は水素、アルコキシ、（ＣＩ−Ｃｌ）ア
ルキルチオ、ハロゲン、メチルまたはニトロであり；あ
るいはＲ１とＲ９はＯ ＣＨ ｔｃ Ｈ （Ｍ ｅ ）
、Ｓ Ｃ Ｈ ２ Ｃ Ｈ （ Ｍ ｅ ） 、Ｃ Ｏ
Ｃ Ｈ ｘ Ｃ Ｈ （ Ｍ ｅ ）またはＣ Ｈ
ＩＣ Ｈ ２Ｃ Ｈ （Ｍ ｅ ）である。この広い一
般的記載には本発明の化合物数種が含まれるが、真核細
胞に対比した原核細胞に対する抗菌薬としてそれらがも
つ意外なかつ好ましい選択性を教示または示唆しない。
たはメチルであり；Ｒ６は水素、（ＣＩ−Ｃ．）アルキ
ル、フェニルまたはＣＨ，ＯＣＨ，Ｐｈであり，Ｒ７は
水素、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、アミノメ
チル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメ
チルアミノメチル、ヒドロキシまたはヒドロキシメチル
であり：Ｒ″はメチル、エチルまたはクロロであり；Ｘ
はフルオロ、クロロまたはニトロであり；Ｙは水素、フ
ルオロまたはアミノであり；Ａは窒素またはＣＲ”であ
り、モしてＲ９は水素、アルコキシ、（ＣＩ−Ｃｌ）ア
ルキルチオ、ハロゲン、メチルまたはニトロであり；あ
るいはＲ１とＲ９はＯ ＣＨ ｔｃ Ｈ （Ｍ ｅ ）
、Ｓ Ｃ Ｈ ２ Ｃ Ｈ （ Ｍ ｅ ） 、Ｃ Ｏ
Ｃ Ｈ ｘ Ｃ Ｈ （ Ｍ ｅ ）またはＣ Ｈ
ＩＣ Ｈ ２Ｃ Ｈ （Ｍ ｅ ）である。この広い一
般的記載には本発明の化合物数種が含まれるが、真核細
胞に対比した原核細胞に対する抗菌薬としてそれらがも
つ意外なかつ好ましい選択性を教示または示唆しない。
（課題を解決するための手段）
本発明は次式の化合物：
［式中、Ｑはメチル、エチル、ヒドロキシエチルまたは
水素であり； Ｒは水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ベンジル、（ＣＩ
−Ｃ３）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ。
水素であり； Ｒは水素、（Ｃ，−Ｃ，）アルキル、ベンジル、（ＣＩ
−Ｃ３）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ。
Ｃ１）アルカノイルオキシエチル
キシメチル、ベンゾイルオキシエチルまたは５−［（Ｃ
Ｉ−Ｃ３）アルキル１−２−オキソ−１．３−ジオキソ
レン−４−イルメチルであり；そしてＹはシクロプロピ
ルまたは置換シクロプロピルであり、その際該置換シク
ロプロピルは（Ｃ。
Ｉ−Ｃ３）アルキル１−２−オキソ−１．３−ジオキソ
レン−４−イルメチルであり；そしてＹはシクロプロピ
ルまたは置換シクロプロピルであり、その際該置換シク
ロプロピルは（Ｃ。
Ｃ，）アルキル、ハロ、ヒドロキシまたは（ＣＩ−（１
））アルコキシよりなる群から別個に選ばれる１−３個
の置換基により置換されている］ならびにそれらの化合
物の薬剤学的に受容し得る塩および水和物に関する。
））アルコキシよりなる群から別個に選ばれる１−３個
の置換基により置換されている］ならびにそれらの化合
物の薬剤学的に受容し得る塩および水和物に関する。
特に指示しない限り，ここで用いる”ハロ”はフルオロ
、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
式■の化合物の薬剤学的に受容し得る塩の例は酢酸、乳
酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコ
ン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ケイ皮酸、フマル酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸およびスルホン酸の酸付加塩、ならびにアルカ
リ金属、たとえばナトリウムまたはカリウム、アルカリ
土金属、たとえばマグネシウムまたはカルシウム、アン
モニウム、ならびに有機アミン、たとえばジェタノール
アミンおよびＮ−メチルグルカミンのカチオン塩である
。
酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコ
ン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ケイ皮酸、フマル酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸およびスルホン酸の酸付加塩、ならびにアルカ
リ金属、たとえばナトリウムまたはカリウム、アルカリ
土金属、たとえばマグネシウムまたはカルシウム、アン
モニウム、ならびに有機アミン、たとえばジェタノール
アミンおよびＮ−メチルグルカミンのカチオン塩である
。
ここで用いる″薬剤学的に受容し得る塩および水和物′
″という語は、薬剤学的に受容し得る塩、水和物、水和
物の薬剤学的に受容し得る塩、およびこれらの塩の水和
物を含む。
″という語は、薬剤学的に受容し得る塩、水和物、水和
物の薬剤学的に受容し得る塩、およびこれらの塩の水和
物を含む。
本発明は、抗菌作用を示す量の式Ｉの化合物またはそれ
らの薬剤学的に受容し得る塩、および薬剤学的に受容し
得る担体からなる薬剤組成物にも関する。
らの薬剤学的に受容し得る塩、および薬剤学的に受容し
得る担体からなる薬剤組成物にも関する。
本発明は、細菌性疾患を有する、ヒトを含む哺乳動物の
治療法において、該哺乳動物に抗菌作用を示す量の式■
の化合物またはそれらの薬剤学的に受容し得る塩を投与
することよりなる方法にも関する。
治療法において、該哺乳動物に抗菌作用を示す量の式■
の化合物またはそれらの薬剤学的に受容し得る塩を投与
することよりなる方法にも関する。
Ｒが（Ｃ．−Ｃ．）アルキル、ベンジル、（ＣＩ−〇，
）アルカノイルオキシメチル、（ＣＩ−Ｃ３）アルカノ
イルオキシエチル、（Ｃ．−Ｃ３）ベンゾイルオキシメ
チル、（ＣＩ−Ｃ３）ベンゾイルオキシエチルまたは５
− ［ （ＣＩ−Ｃ３）アルキル】２−オキソ−１．
３ージオキソレン−４−イルメチルである式■の化合物
は、Ｒが水素である式■の化合物のプロドラッグである
。
）アルカノイルオキシメチル、（ＣＩ−Ｃ３）アルカノ
イルオキシエチル、（Ｃ．−Ｃ３）ベンゾイルオキシメ
チル、（ＣＩ−Ｃ３）ベンゾイルオキシエチルまたは５
− ［ （ＣＩ−Ｃ３）アルキル】２−オキソ−１．
３ージオキソレン−４−イルメチルである式■の化合物
は、Ｒが水素である式■の化合物のプロドラッグである
。
式Ｉの化合物はキラル中心をもつ場合があり、数種の立
体異性形で存在する可能性がある。本発明は式Ｉの化合
物の立体異性体およびそれらの混合物をすべて含む。
体異性形で存在する可能性がある。本発明は式Ｉの化合
物の立体異性体およびそれらの混合物をすべて含む。
本発明の好ましい化合物は１−シクロプロピル６−フル
オロ−８−メトキシ−７− （ｉｓ，４Ｓ）−５−メチ
ル−２．５−ジアザビシクロ［２。
オロ−８−メトキシ−７− （ｉｓ，４Ｓ）−５−メチ
ル−２．５−ジアザビシクロ［２。
２、１］ヘプト−２−イル−１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸、ならびにそれらの薬剤
学的に受容し得る塩および水和物である。
キソ−３−キノリンカルボン酸、ならびにそれらの薬剤
学的に受容し得る塩および水和物である。
式Ｉの化合物は下記の反応式に示すものに従って製造し
得る： 反応式 ■ 上記反応式を参照すると、Ｑが水素であり、ＲおよびＹ
が先に定めたものである式Ｉの化合物は、ＲおよびＹが
先に定めたものであり、Ｈａｌがクロロ、ブロモ、フル
オロまたはヨードである式■の化合物を弐■の化合物と
反応させることにより製造し得る。
得る： 反応式 ■ 上記反応式を参照すると、Ｑが水素であり、ＲおよびＹ
が先に定めたものである式Ｉの化合物は、ＲおよびＹが
先に定めたものであり、Ｈａｌがクロロ、ブロモ、フル
オロまたはヨードである式■の化合物を弐■の化合物と
反応させることにより製造し得る。
この反応は溶剤の不在下で、あるいは極性の、反応不活
性溶剤、たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフラン
、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
ピリジンもしくは水またはそれらの混合物の存在下で行
われる一０反応は好ましくは塩基、たとえばアルカリ金
属もしくはアルカリ土金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、
または第二もしくは第三アミン、たとえばトリエチルア
ミン、ピリジンもしくはピコリンの存在下で行われる。
性溶剤、たとえばアセトニトリル、テトラヒドロフラン
、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、
ピリジンもしくは水またはそれらの混合物の存在下で行
われる一０反応は好ましくは塩基、たとえばアルカリ金
属もしくはアルカリ土金属炭酸塩もしくは炭酸水素塩、
または第二もしくは第三アミン、たとえばトリエチルア
ミン、ピリジンもしくはピコリンの存在下で行われる。
好ましい反応温度は約６０−約１００°Ｃであるが、約
１０−約１５０°Ｃの温度が一般に適切である。
１０−約１５０°Ｃの温度が一般に適切である。
式■の出発物質は当技術分野で既知であり、たとえば欧
州特許出願第０２３０２９５Ａ２号明細書に示されてい
る。
州特許出願第０２３０２９５Ａ２号明細書に示されてい
る。
Ｑが水素である弐■の化合物は米国特許第３゜９４７．
４４５号明細書およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３１．
１０５９ （１９６６）の記載に従って製造される。
４４５号明細書およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３１．
１０５９ （１９６６）の記載に従って製造される。
Ｑがメチルである式Ｉの化合物は、Ｑが水素である対応
する式■の化合物から通常のメチル化法により製造し得
る。たとえば当技術分野で既知の標準的なメチル化法の
１つは、ギ酸およびパラホルムアルデヒドを使用する。
する式■の化合物から通常のメチル化法により製造し得
る。たとえば当技術分野で既知の標準的なメチル化法の
１つは、ギ酸およびパラホルムアルデヒドを使用する。
この方法によれば、ギ酸のアルカリ金属塩またはアルカ
リ土金属塩（好ましくはギ酸ナトリウム）、ギ酸（好ま
しくは８７％ギ酸）、ホルマリン（好ましくは３７％ホ
ルマリン、およびＱが水素である式■の化合物の混合物
を反応させて、Ｑがメチルである式Ｉの化合物を得る。
リ土金属塩（好ましくはギ酸ナトリウム）、ギ酸（好ま
しくは８７％ギ酸）、ホルマリン（好ましくは３７％ホ
ルマリン、およびＱが水素である式■の化合物の混合物
を反応させて、Ｑがメチルである式Ｉの化合物を得る。
この反応は一般に反応体を約０．５−２４時間、好まし
くは約２時間、約８０−約１５０℃、好ましくは１００
−１２０℃の温度で撹拌することにより行われる。こう
して得られた式■の化合物は通常の精製法により単離し
得る。
くは約２時間、約８０−約１５０℃、好ましくは１００
−１２０℃の温度で撹拌することにより行われる。こう
して得られた式■の化合物は通常の精製法により単離し
得る。
Ｑがエチルまたはヒドロキシエチルである式Ｉの化合物
は、Ｑが水素である式Ｉの化合物をそれぞれヨウ化エチ
ルまたは２−ブロモエタノールと反応させることにより
得られる。この反応は一般に反応不活性溶剤、たとえば
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中で、かつ有機塩基、たとえばトリエチ
ルアミンの存在下に、約５０−１５０°Ｃ１好ましくは
約１００°Ｃの温度で、約２４時間行われる。こうして
得られた式Ｉの化合物は通常の精製法により単離し得る
。
は、Ｑが水素である式Ｉの化合物をそれぞれヨウ化エチ
ルまたは２−ブロモエタノールと反応させることにより
得られる。この反応は一般に反応不活性溶剤、たとえば
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）中で、かつ有機塩基、たとえばトリエチ
ルアミンの存在下に、約５０−１５０°Ｃ１好ましくは
約１００°Ｃの温度で、約２４時間行われる。こうして
得られた式Ｉの化合物は通常の精製法により単離し得る
。
上記反応それぞれにおいて圧力は決定的ではない。約０
．５−約３気圧の圧力が一般に好適であり、簡便さの点
で周囲圧力が好ましい。
．５−約３気圧の圧力が一般に好適であり、簡便さの点
で周囲圧力が好ましい。
式Ｉの化合物の薬剤学的に受容し得る酸付加塩は常法に
より式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を約１化学当量
の薬剤学的に受容し得る酸で処理することにより製造さ
れる。塩の単離には通常の濃縮および再結晶法が用いら
れる。
より式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を約１化学当量
の薬剤学的に受容し得る酸で処理することにより製造さ
れる。塩の単離には通常の濃縮および再結晶法が用いら
れる。
式Ｉの化合物の薬剤学的に受容し得るカチオン塩は、常
法により対応する酸から、たとえば等モル量の塩基との
反応により製造し得る。
法により対応する酸から、たとえば等モル量の塩基との
反応により製造し得る。
式Ｉの新規化合物およびそれらの薬剤学的に受容し得る
酸付加塩は広範な細菌感染の処置に、特にグラム陽性細
菌感染の処置に有用である。
酸付加塩は広範な細菌感染の処置に、特にグラム陽性細
菌感染の処置に有用である。
本発明の化合物は単独で投与し得るが、一般には意図す
る投与経路および標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬
」ｊ学的担体と混合して用いられる。
る投与経路および標準的な薬剤実務に関して選ばれた薬
」ｊ学的担体と混合して用いられる。
たとえばそれらは経口的に、すなわちデンプンもしくは
ラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、単独も
しくは賦形剤と混合したカプセル剤として、または矯味
矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸
濁剤の形で投与し得る。
ラクトースなどの賦形剤を含有する錠剤の形で、単独も
しくは賦形剤と混合したカプセル剤として、または矯味
矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸
濁剤の形で投与し得る。
動物の場合、それらは動物の飼料または飲料水に約５−
約５０００ｐｐｍ、好ましくは約２５−約５００ｐｐｍ
の濃度で含有させることが有利である。それらは非経口
的に、たとえば筋肉内、静脈内または皮下に注入するこ
とができる。非経口投与用としては、それらを無菌水溶
液の形で用いるのが最適であり、それらは他の溶質、た
とえば溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコース
を含有し得る。動物の場合、化合物を筋肉内または皮下
に、約０．１−約ｓｏｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０
．２−約１ｏｍｇ／ｋｇ／日の用量水準で１回量として
、または４回までの分割量とじて投与することができる
。
約５０００ｐｐｍ、好ましくは約２５−約５００ｐｐｍ
の濃度で含有させることが有利である。それらは非経口
的に、たとえば筋肉内、静脈内または皮下に注入するこ
とができる。非経口投与用としては、それらを無菌水溶
液の形で用いるのが最適であり、それらは他の溶質、た
とえば溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコース
を含有し得る。動物の場合、化合物を筋肉内または皮下
に、約０．１−約ｓｏｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０
．２−約１ｏｍｇ／ｋｇ／日の用量水準で１回量として
、または４回までの分割量とじて投与することができる
。
本発明の化合物はヒトに細菌性疾患の処置のにために、
経口または非経口経路で投与することができ、経口的に
は約０．１−約５００ｍｇ／ｋｇ／、有利には約０．５
−約５ｏｍｇ／ｋ ｇ／日の用量水準で１回量として、
または４回までの分割量として投与することができる。
経口または非経口経路で投与することができ、経口的に
は約０．１−約５００ｍｇ／ｋｇ／、有利には約０．５
−約５ｏｍｇ／ｋ ｇ／日の用量水準で１回量として、
または４回までの分割量として投与することができる。
筋肉内または皮下投与用としては、投与水準は約０．１
−約２００ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ７日、好ましくは約
０．５−約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉内投与は１
回量または４回までの分割量であってもよいが、静脈内
投与には連続点滴も含まれる。当業者に周知のとおり、
処置される対象の状態および選ばれた個々の投与経路に
応じて当然変更がなされるであろう。
−約２００ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ ７日、好ましくは約
０．５−約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。筋肉内投与は１
回量または４回までの分割量であってもよいが、静脈内
投与には連続点滴も含まれる。当業者に周知のとおり、
処置される対象の状態および選ばれた個々の投与経路に
応じて当然変更がなされるであろう。
本発明化合物の抗菌活性は、スティールのレプリケータ
−法に従って試験することにより測定でき、これは標準
的インビトロ細菌試°験法であって、スティール（Ｅ、
５ｔｅｅｒ）ら、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。
−法に従って試験することにより測定でき、これは標準
的インビトロ細菌試°験法であって、スティール（Ｅ、
５ｔｅｅｒ）ら、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。
９．３０７ （１９５９）に記載されている。真核細胞
に対比して原核細胞に対し選択的な式■の化合物の抗菌
活性は、パレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）ら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓａｎｄ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａ９ｙ、３３ （１０）（１９８９年１０月）
のに方法には従って、原核細胞ＤＮＡ−ジラーゼに対す
るそれらの活性を哺乳動物に対する活性と比較すること
によって測定し得る。
に対比して原核細胞に対し選択的な式■の化合物の抗菌
活性は、パレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）ら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓａｎｄ Ｃｈｅｍｏ
ｔｈｅｒａ９ｙ、３３ （１０）（１９８９年１０月）
のに方法には従って、原核細胞ＤＮＡ−ジラーゼに対す
るそれらの活性を哺乳動物に対する活性と比較すること
によって測定し得る。
以下の例は本発明を説明する為のものであってあって、
限定する為のものではない。
限定する為のものではない。
実施例 １
ａ、エチル ３−メトキシ−２，４，５−１−リフルオ
ロベンゾイルアセテート モノエチルマロ不−トのジアニオン：無水テトラヒドロ
フラン（３５０ｍ ｌ）中のモノエチルマロン酸（９，
８ｇ、７３ｍｍｏ １）の溶液に、７８℃でｎ−ブチル
リチウム（５０ｍｌ、８０ｍｍｏ ｌ、１．６Ｍ、１．
１当量）を添加した。次いで反応温度を一５℃に高め、
ざらにｎ−ブチルリチウム（５０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、
１．６Ｍ。
ロベンゾイルアセテート モノエチルマロ不−トのジアニオン：無水テトラヒドロ
フラン（３５０ｍ ｌ）中のモノエチルマロン酸（９，
８ｇ、７３ｍｍｏ １）の溶液に、７８℃でｎ−ブチル
リチウム（５０ｍｌ、８０ｍｍｏ ｌ、１．６Ｍ、１．
１当量）を添加した。次いで反応温度を一５℃に高め、
ざらにｎ−ブチルリチウム（５０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、
１．６Ｍ。
１．１当量）を滴下しｌ；。反応混合物をさらに１時間
−５°Ｃで撹拌し、次いで一７８°Ｃに冷却した。
−５°Ｃで撹拌し、次いで一７８°Ｃに冷却した。
酸塩化物の付加＝３−メトキシー２，４．５トリフルオ
ロベンゾイルクロリド（６，３８ｇ。
ロベンゾイルクロリド（６，３８ｇ。
２４ｍｍｏｌ）−３−メトキシ−２，４，５−１−リフ
ルオロ安息香酸（５，０ｇ、２４ｍｍｏ １）および過
剰のチオニルクロリドから２時間の還流ののち過剰のチ
オニルクロリドを真空中で除去することにより製造−を
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液としてモ
ノエチルマロネートのジアニオンに添加した。反応混合
物を室温に２時間昇温させ、ＩＮ塩酸に注入することに
より急冷した。水層をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍ
ｌ）で抽出し、何機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮し、再結晶したのち５．１
５ｇ（収率７６％）の白色固体を得た。融点４２−４４
℃。
ルオロ安息香酸（５，０ｇ、２４ｍｍｏ １）および過
剰のチオニルクロリドから２時間の還流ののち過剰のチ
オニルクロリドを真空中で除去することにより製造−を
無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液としてモ
ノエチルマロネートのジアニオンに添加した。反応混合
物を室温に２時間昇温させ、ＩＮ塩酸に注入することに
より急冷した。水層をジエチルエーテル（３ｘ１５０ｍ
ｌ）で抽出し、何機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、真空中で濃縮し、再結晶したのち５．１
５ｇ（収率７６％）の白色固体を得た。融点４２−４４
℃。
元素分析：計算値：Ｃ＋２Ｈ＋＋’ＦｉＯａ：Ｃ，５２
゜２０、Ｈ，３，９０，実測値：Ｃ，５２，１８；Ｈ，
３，８５゜ ＭＳ（低分解能）Ｍ＋＝２７６゜ ｂ、エチル ２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリレート エチル ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイルアセテート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）オル
トギ酸エチル（０、４５ｍ ｌ 、 ２ 。
゜２０、Ｈ，３，９０，実測値：Ｃ，５２，１８；Ｈ，
３，８５゜ ＭＳ（低分解能）Ｍ＋＝２７６゜ ｂ、エチル ２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−エトキシアクリレート エチル ３−メトキシ−２，４，５−トリフルオロベン
ゾイルアセテート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）オル
トギ酸エチル（０、４５ｍ ｌ 、 ２ 。
７２ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４６０ｍｇ、４゜５ｍ
ｍｏ ｌ、：Ｌ、５当量）の混合物を１１０’Ｃで１２
時間撹拌し、過剰の試薬を高真空下（０８１ｍ ｍ Ｈ
−ｇ ）で除去して５９０ ｍ ｇの黄橙色油を得た。
ｍｏ ｌ、：Ｌ、５当量）の混合物を１１０’Ｃで１２
時間撹拌し、過剰の試薬を高真空下（０８１ｍ ｍ Ｈ
−ｇ ）で除去して５９０ ｍ ｇの黄橙色油を得た。
この物質をさらに精製または解析することなく、そのま
ま次の工程に用いた。
ま次の工程に用いた。
Ｃ，エチル ２−（３−メトキシ−２，４，５−トリフ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリ
レート 塩化メチレン（１５ｍｌ）中のエチル ２−（３メトキ
シ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エト
キンアクリレート（５９０ｍｇ。
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリ
レート 塩化メチレン（１５ｍｌ）中のエチル ２−（３メトキ
シ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）−３−エト
キンアクリレート（５９０ｍｇ。
１．８ｍｍｏ＋）の溶液にｏ ’ｃで、塩化メチレン（
５ｍ ｌ ）中のシクロプロピルアミン（１１４ｍｇ、
１．９８ｍｍｏ Ｉ、１．２当量）の溶液を添加した。
５ｍ ｌ ）中のシクロプロピルアミン（１１４ｍｇ、
１．９８ｍｍｏ Ｉ、１．２当量）の溶液を添加した。
反応混合物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。溶剤を
真空中で除去し、粗濃縮液をシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル５０
：１ｖ／ｖ）ｉ：よｔｌｌ精製して、４３８ ｍ ｇ
（２工程にわたる収率６２％）の粘稠な油を得た。
真空中で除去し、粗濃縮液をシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー（塩化メチレン／酢酸エチル５０
：１ｖ／ｖ）ｉ：よｔｌｌ精製して、４３８ ｍ ｇ
（２工程にわたる収率６２％）の粘稠な油を得た。
ｄ、エチル ８−メトキシ−１−シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソー３−
キノリンカルボキシレート無水テトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）中のエチル ２−（３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ
ノアクリレート（４４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏ Ｉ）の
溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６２ｍｇ、１゜５ｍ
ｍｏｌ、ｌ、１当量、鉱油中６０％）を添加した。反応
混合物をｓｏ’ｃで１２時間撹拌した。
７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−才キソー３−
キノリンカルボキシレート無水テトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）中のエチル ２−（３−メトキシ−２，４，５
−トリフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ
ノアクリレート（４４０ｍｇ、１．２９ｍｍｏ Ｉ）の
溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６２ｍｇ、１゜５ｍ
ｍｏｌ、ｌ、１当量、鉱油中６０％）を添加した。反応
混合物をｓｏ’ｃで１２時間撹拌した。
混合物を室温に冷却し、濾過した。母液を濃縮すると、
白色沈澱が生じた。この物質を吸引濾過により採取し、
風乾して、３１２ｍｇ（収率７５％）の純白色固体を得
た。融点２１７８−１８１°Ｃ０ｅ、１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 エチル ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８
−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏ
１） 、氷酢酸（５ｍｌ）およびＩＮ塩酸（１ｍｌ）を
２時間還流し、氷水に注入した。得られた沈澱を吸引濾
過により採取し、蒸留水およびジエチルエーテルで洗浄
して４２０ｍｇ（収率９１％）の白色固体を得た。融点
１８７−１８９℃。
白色沈澱が生じた。この物質を吸引濾過により採取し、
風乾して、３１２ｍｇ（収率７５％）の純白色固体を得
た。融点２１７８−１８１°Ｃ０ｅ、１−シクロプロピ
ル−６，７−ジフルオロ−８−メトキシ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 エチル ｌ−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８
−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノ
リンカルボキシレート（５００ｍｇ、１．５５ｍｍｏ
１） 、氷酢酸（５ｍｌ）およびＩＮ塩酸（１ｍｌ）を
２時間還流し、氷水に注入した。得られた沈澱を吸引濾
過により採取し、蒸留水およびジエチルエーテルで洗浄
して４２０ｍｇ（収率９１％）の白色固体を得た。融点
１８７−１８９℃。
ｆ、ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ
−７−［（Ｉｓ ： ４Ｓ）−５−メチル−２゜５−ジ
アザビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−１．
４−ジヒドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（４００ｍ ｇ 、 １ 、４ ｍ ｍｏｆ）
、（ＩＳ、４Ｓ）−２−メチ４−２．５−ジアザビシク
ロ［２，２，１］へブタン・二塩酸塩（３００ｍｇ、１
．６３ｍｍｏ ＋、１．２当量）および１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ ウンデカ−７−エン（７１０
ｍｇ、４．７５ｍｍ。
−７−［（Ｉｓ ： ４Ｓ）−５−メチル−２゜５−ジ
アザビシクロ［２，２，１１ヘプト−２−イル］−１．
４−ジヒドロー４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−メトキ
シ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（４００ｍ ｇ 、 １ 、４ ｍ ｍｏｆ）
、（ＩＳ、４Ｓ）−２−メチ４−２．５−ジアザビシク
ロ［２，２，１］へブタン・二塩酸塩（３００ｍｇ、１
．６３ｍｍｏ ＋、１．２当量）および１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ ウンデカ−７−エン（７１０
ｍｇ、４．７５ｍｍ。
１．３．４当量）の無水ジメチルスルホキシド（２５ｍ
ｌ）中温合物を７５℃に１８時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
７，４に調整した蒸留水に注入した。水層をクロロホル
ムで数回抽出した。
ｌ）中温合物を７５℃に１８時間加熱した。反応混合物
を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ
７，４に調整した蒸留水に注入した。水層をクロロホル
ムで数回抽出した。
次いでクロロホルム層をＩＮ ＨＣＩで抽出し、酸性
の水層をクロロホルムで逆抽出した。水層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．４に調整し、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して濃色の油を得た
。これをフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール１０：１ｖ／ｖ）により精製して６５ｍｇ
（収率１２％）の白色固体を得た。融点１９０−２１２
’ｃ （分解）。
の水層をクロロホルムで逆抽出した。水層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ＝７．４に調整し、クロロホ
ルムで抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して濃色の油を得た
。これをフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム
／メタノール１０：１ｖ／ｖ）により精製して６５ｍｇ
（収率１２％）の白色固体を得た。融点１９０−２１２
’ｃ （分解）。
元素分析： 計算値： Ｃ２（ＩＨ２２Ｆ Ｎ ｓｏ
４ ・０ 、５Ｈ２０：Ｃ，６０，６０；Ｈ＋ ｓ、
ｓｏ 、Ｎ、 １０．６０．実測値：Ｃ，６０
，５７，Ｈ，５，７ＯＷＮ、 １０． ５９゜ （外４名）
４ ・０ 、５Ｈ２０：Ｃ，６０，６０；Ｈ＋ ｓ、
ｓｏ 、Ｎ、 １０．６０．実測値：Ｃ，６０
，５７，Ｈ，５，７ＯＷＮ、 １０． ５９゜ （外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｑはメチル、エチル、ヒドロキシエチルまたは
水素であり；Ｒは水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、
ベンジル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルカノイルオキシメチ
ル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルカノイルオキシエチル、ベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチルまたは
５−［（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル］−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イルメチルであり、そしてＹ
はシクロプロピルまたは置換シクロプロピルであり、そ
の際該置換シクロプロピルは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキ
ル、ハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルコ
キシよりなる群から別個に選ばれる１−３個の置換基に
より置換されている）または 該化合物の薬剤学的に受容し得る塩もしくは水和物。 ２、Ｑが水素である、請求項１に記載の化合物。 ３、Ｑがメチルである、請求項１に記載の化合物。 ４、Ｑがエチルである、請求項１に記載の化合物。 ５、Ｑがヒドロキシエチルである、請求項１に記載の化
合物。 ６、Ｙがシクロプロピルである、請求項１に記載の化合
物。 ７、Ｒが水素である、請求項１に記載の化合物。 ８、Ｑがメチルであり、Ｙがシクロプロピルであり、そ
してＲが水素である、請求項１に記載の化合物。 ９、抗菌作用を示す量の請求項１に記載の化合物および
薬剤学的に受容し得る担体からなる抗菌薬剤組成物。 １０、哺乳動物に抗菌作用を示す量の請求項１に記載の
化合物を投与することよりなる、哺乳動物における細菌
性疾患の治療および予防法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO89/04438 | 1989-10-06 | ||
| PCT/US1989/004438 WO1991004972A1 (en) | 1989-10-06 | 1989-10-06 | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130286A true JPH03130286A (ja) | 1991-06-04 |
Family
ID=22215279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2268283A Pending JPH03130286A (ja) | 1989-10-06 | 1990-10-05 | 選択毒性を示す哺乳動物用抗菌薬としての１，４―ジヒドロ―４―オキソ―３―キノリン誘導体 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0421668B1 (ja) |
| JP (1) | JPH03130286A (ja) |
| AT (1) | ATE116649T1 (ja) |
| CA (1) | CA2026972A1 (ja) |
| DE (1) | DE69015756T2 (ja) |
| DK (1) | DK0421668T3 (ja) |
| ES (1) | ES2066147T3 (ja) |
| FI (1) | FI921475A7 (ja) |
| GR (1) | GR3015002T3 (ja) |
| IE (1) | IE64194B1 (ja) |
| PT (1) | PT95519B (ja) |
| WO (1) | WO1991004972A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US20080139574A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-12 | Cadila Healthcare Limited | Novel quinoline derivatives |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| JPS62252772A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| JPS63145268A (ja) * | 1986-12-03 | 1988-06-17 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | キノリンカルボン酸類の製造方法 |
| JPS63198664A (ja) * | 1986-03-31 | 1988-08-17 | Sankyo Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| JPS63258855A (ja) * | 1987-04-02 | 1988-10-26 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ５−置換キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 |
| JPS63280068A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | キノロンカルボン酸溶液 |
| JPH01125371A (ja) * | 1987-08-21 | 1989-05-17 | Warner Lambert Co | ナフチリジン抗菌剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IN166416B (ja) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| DK164287A (da) * | 1986-03-31 | 1987-10-01 | Sankyo Co | Quinolin-3-carboxylsyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf og deres anvendelse |
-
1989
- 1989-10-06 FI FI921475A patent/FI921475A7/fi unknown
- 1989-10-06 WO PCT/US1989/004438 patent/WO1991004972A1/en not_active Ceased
-
1990
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- 1990-09-27 DK DK90310576.5T patent/DK0421668T3/da active
- 1990-09-27 AT AT90310576T patent/ATE116649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-27 DE DE69015756T patent/DE69015756T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-27 EP EP90310576A patent/EP0421668B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1990-10-04 CA CA002026972A patent/CA2026972A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-05 JP JP2268283A patent/JPH03130286A/ja active Pending
- 1990-10-05 IE IE356690A patent/IE64194B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-08 GR GR950400243T patent/GR3015002T3/el unknown
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62252772A (ja) * | 1986-01-21 | 1987-11-04 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
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| JPS63145268A (ja) * | 1986-12-03 | 1988-06-17 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | キノリンカルボン酸類の製造方法 |
| JPS63258855A (ja) * | 1987-04-02 | 1988-10-26 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | ５−置換キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 |
| JPS63280068A (ja) * | 1987-04-24 | 1988-11-17 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | キノロンカルボン酸溶液 |
| JPH01125371A (ja) * | 1987-08-21 | 1989-05-17 | Warner Lambert Co | ナフチリジン抗菌剤 |
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| CA2026972A1 (en) | 1991-04-07 |
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| ATE116649T1 (de) | 1995-01-15 |
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| DE69015756D1 (de) | 1995-02-16 |
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