JPS6310699B2 - - Google Patents
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- JPS6310699B2 JPS6310699B2 JP54163678A JP16367879A JPS6310699B2 JP S6310699 B2 JPS6310699 B2 JP S6310699B2 JP 54163678 A JP54163678 A JP 54163678A JP 16367879 A JP16367879 A JP 16367879A JP S6310699 B2 JPS6310699 B2 JP S6310699B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
- C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
- C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
- C07D243/24—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
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- Neurosurgery (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は、式
式中、Ｒはニトリル基であり、R1は水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
り、そしてR2は水素またはハロゲンである、の
新規な３―ヒドロキシ―，４―ベンゾジアゼピン
―２―オン類、およびそれら製造方法に関する。 本発明の方法は、一般式 式中、R1およびR2は上記の意味を有する、の
３―ヒドロキシ―１，４―ベンゾジアゼピン―２
―オン類をNH基において選択的に置換すること
からなり、ここで３位置の基OHは影響を受けな
いままとどまる。 一般式（）の新規な化合物は製薬学的に有用
な化合物であり、それらは高度の鎮静および睡眼
延長活性（sleep prolonging activity）により並
びにヘキソバルビタール相乗作用活性
（hexobarbital potentiating activity）によつて
特徴づけられ、そして低毒性を示し、さらにこれ
らの化合物は新規な薬剤を製造するための中間生
成物としても使用することができる。 Ｒ＝OCH3またはCNである一般式（）の化
合物はまだ文献に記載されてきていない。Ｒが他
の意味をもつ式（）の誘導体は通常位置１が置
換された４―オキシドから出発し、それらのポロ
ノブスキー転位（Polonovsky―rearra―
ngement）により３―アシロキシ誘導を生成さ
せ、次いで懸化する経路によつて得られる〔ドイ
ツ出願公開明細書第2237211号Arzneim.
Forsch.25、720（1975）〕。 一般式（）の化合物は1962年以来知られてい
る。それにもかかわらず、基NHにおける選択的
置換は現在まで使用されていない。本発明の方法
により、入手容易な化合物、たとえば、オキサゼ
パム（oxazepam）、ロラゼパム（lora―zepam）
など（オーストリア国特許明細書第309436号参
照）から１工程反応において新規な高度に活性な
睡眼薬を得ることができる。 本発明によれば、一般式（）の３―ヒドロキ
シ―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン類、ま
たはそれらのアルカリ化合物を、必要に応じて塩
基添加剤を使用しておよび／または相転移触媒、
たとえば、第４級アンモニウムまたはホスホニウ
ム塩またはクラウンエーテルおよび必要に応じて
アルカリヨウ化物を添加して、一般式 式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｘは反応性基、
たとえば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基であり、且つＹは水素であるか、或いはＲが
CNであるとき、ＸはＹと一緒になつて第２の原
子結合を形成することができる、 の化合物と反応させる。 一般式（）の反応成分は、たとえば、アクリ
ロニトリル並びに３―クロロプロピオニトリルま
たは３―ブロモプロピオニトリルである。 一般式（）の出発化合物のアルカリ化合物
は、これらもこれまで文献に記載されてきておら
ず、たとえば、これらの化合物を１当量のカリウ
ムtert―ブチレートと無水溶媒、たとえば、ジメ
チルホルムアミドまたはジオキサン中で反応させ
ることによつて容易に得ることができる。このよ
うな反応において、まず出発化合物を溶かし、次
いでカリウム化合物を沈殿させるか、或いはそれ
はエーテルで沈殿させることによつて得ることが
できる。 こうして得られた式（）の生成物のアルカリ
化合物を化合物XCH2CH2―Ｏ―CH3（式中Ｘは
上に定義したとおりである）と反応させるとき、
２種の異性体が得られ、R2がオルト―ハロゲン
であるとき、それらの異性体は（）（Ｒ＝
OCH3）の構造に相当しない。また、同じ異性体
は通常実施されるポロノブスキー（Polonovsky）
反応によりＮ―オキシドを経て１―（２―メトキ
シエチル）―３―アセトキシ―５―（ｏ―ハロゲ
ン―フエニル）誘導体の加水分解により得られ
る。 したがつて、本発明の方法により、Ｒ＝OCH3
である式（）の新規な化合物が簡単な方法によ
り且つすぐれた収率で、Ｒがオルト―ハロゲンで
はない式（）の生成物のアルカリ化合物から、
XCH2CH2―Ｏ―CH3との反応により得られるこ
とは、驚ろくべきことである。 さらに、また、化合物（）のアミド窒素（位
置１）における選択的シアノエチル化の可能性も
予測外である。なぜなら、たとえば、本発明の構
造に相当するアセトアニリドは、経験に従えば、
アクリロニトリルと90〜100℃においてのみ反応
し、これに対してそれと第２級アルコールとの反
応はすでに室温において、或いはそれより低い温
度においてさえも起こるからである〔Org・
Reactions，５，88，89（1949）〕。本発明の方法
によれば、生成物（）のアミド―窒素における
反応はOH基における同時の置換なしにすでに室
温で開始する。ただし、アクリロニトリルは大過
剰量で反応媒体として存在しうる。 アミド―窒素における基―CH2CH2―Ｒの置換
は、得られた誘導体中のnmrスペクトル中の
CH―OHカツプリングのシグナルにより、そし
て遊離のまま残つているOH基のエステル化によ
り証明することができる。 後記実施例１に従つて得られる化合物である１
―（２―シアノエチル）―７―クロロ―３―ヒド
ロキシ―５―（2′―フルオロフエニル）―１，３
―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オン、m.p.190―193℃（以下“OX373”と
称する）の薬理学的試験について説明する。 (1) 睡眼延期作用 方法：雄および雌雌の両方のマウスに該化合物を
経口投与し、30分後に100mg／Kgのヘキソ
バルビタールをi.p.投与する。
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
り、そしてR2は水素またはハロゲンである、の
新規な３―ヒドロキシ―，４―ベンゾジアゼピン
―２―オン類、およびそれら製造方法に関する。 本発明の方法は、一般式 式中、R1およびR2は上記の意味を有する、の
３―ヒドロキシ―１，４―ベンゾジアゼピン―２
―オン類をNH基において選択的に置換すること
からなり、ここで３位置の基OHは影響を受けな
いままとどまる。 一般式（）の新規な化合物は製薬学的に有用
な化合物であり、それらは高度の鎮静および睡眼
延長活性（sleep prolonging activity）により並
びにヘキソバルビタール相乗作用活性
（hexobarbital potentiating activity）によつて
特徴づけられ、そして低毒性を示し、さらにこれ
らの化合物は新規な薬剤を製造するための中間生
成物としても使用することができる。 Ｒ＝OCH3またはCNである一般式（）の化
合物はまだ文献に記載されてきていない。Ｒが他
の意味をもつ式（）の誘導体は通常位置１が置
換された４―オキシドから出発し、それらのポロ
ノブスキー転位（Polonovsky―rearra―
ngement）により３―アシロキシ誘導を生成さ
せ、次いで懸化する経路によつて得られる〔ドイ
ツ出願公開明細書第2237211号Arzneim.
Forsch.25、720（1975）〕。 一般式（）の化合物は1962年以来知られてい
る。それにもかかわらず、基NHにおける選択的
置換は現在まで使用されていない。本発明の方法
により、入手容易な化合物、たとえば、オキサゼ
パム（oxazepam）、ロラゼパム（lora―zepam）
など（オーストリア国特許明細書第309436号参
照）から１工程反応において新規な高度に活性な
睡眼薬を得ることができる。 本発明によれば、一般式（）の３―ヒドロキ
シ―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン類、ま
たはそれらのアルカリ化合物を、必要に応じて塩
基添加剤を使用しておよび／または相転移触媒、
たとえば、第４級アンモニウムまたはホスホニウ
ム塩またはクラウンエーテルおよび必要に応じて
アルカリヨウ化物を添加して、一般式 式中、Ｒは上記の意味を有し、Ｘは反応性基、
たとえば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基であり、且つＹは水素であるか、或いはＲが
CNであるとき、ＸはＹと一緒になつて第２の原
子結合を形成することができる、 の化合物と反応させる。 一般式（）の反応成分は、たとえば、アクリ
ロニトリル並びに３―クロロプロピオニトリルま
たは３―ブロモプロピオニトリルである。 一般式（）の出発化合物のアルカリ化合物
は、これらもこれまで文献に記載されてきておら
ず、たとえば、これらの化合物を１当量のカリウ
ムtert―ブチレートと無水溶媒、たとえば、ジメ
チルホルムアミドまたはジオキサン中で反応させ
ることによつて容易に得ることができる。このよ
うな反応において、まず出発化合物を溶かし、次
いでカリウム化合物を沈殿させるか、或いはそれ
はエーテルで沈殿させることによつて得ることが
できる。 こうして得られた式（）の生成物のアルカリ
化合物を化合物XCH2CH2―Ｏ―CH3（式中Ｘは
上に定義したとおりである）と反応させるとき、
２種の異性体が得られ、R2がオルト―ハロゲン
であるとき、それらの異性体は（）（Ｒ＝
OCH3）の構造に相当しない。また、同じ異性体
は通常実施されるポロノブスキー（Polonovsky）
反応によりＮ―オキシドを経て１―（２―メトキ
シエチル）―３―アセトキシ―５―（ｏ―ハロゲ
ン―フエニル）誘導体の加水分解により得られ
る。 したがつて、本発明の方法により、Ｒ＝OCH3
である式（）の新規な化合物が簡単な方法によ
り且つすぐれた収率で、Ｒがオルト―ハロゲンで
はない式（）の生成物のアルカリ化合物から、
XCH2CH2―Ｏ―CH3との反応により得られるこ
とは、驚ろくべきことである。 さらに、また、化合物（）のアミド窒素（位
置１）における選択的シアノエチル化の可能性も
予測外である。なぜなら、たとえば、本発明の構
造に相当するアセトアニリドは、経験に従えば、
アクリロニトリルと90〜100℃においてのみ反応
し、これに対してそれと第２級アルコールとの反
応はすでに室温において、或いはそれより低い温
度においてさえも起こるからである〔Org・
Reactions，５，88，89（1949）〕。本発明の方法
によれば、生成物（）のアミド―窒素における
反応はOH基における同時の置換なしにすでに室
温で開始する。ただし、アクリロニトリルは大過
剰量で反応媒体として存在しうる。 アミド―窒素における基―CH2CH2―Ｒの置換
は、得られた誘導体中のnmrスペクトル中の
CH―OHカツプリングのシグナルにより、そし
て遊離のまま残つているOH基のエステル化によ
り証明することができる。 後記実施例１に従つて得られる化合物である１
―（２―シアノエチル）―７―クロロ―３―ヒド
ロキシ―５―（2′―フルオロフエニル）―１，３
―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オン、m.p.190―193℃（以下“OX373”と
称する）の薬理学的試験について説明する。 (1) 睡眼延期作用 方法：雄および雌雌の両方のマウスに該化合物を
経口投与し、30分後に100mg／Kgのヘキソ
バルビタールをi.p.投与する。
【表】
１−位非置換
(2) 自発固有運動性に対する作用 方法：アニメツクス（Animex―スウエデン国ス
トツクホルムのフアラツドエレクトロニク
ス（Farad Elektronics）社製）装置―雌
のマウスを使用。
(2) 自発固有運動性に対する作用 方法：アニメツクス（Animex―スウエデン国ス
トツクホルムのフアラツドエレクトロニク
ス（Farad Elektronics）社製）装置―雌
のマウスを使用。
【表】
(3) 試験的挙動についての作用
方法：該化合物を雄および雌の両方のマウスに経
口投与する。次いでマウスを迷路のかごに
入れ、30分間アニメツクス装置上に30分間
置く。 結果：ED50はこの30分間の間の運動を半分に減
少する投与量である。 OX373：ED50＝0.79mg／Kg フルラゼパム：ED50＝3.45mg／Kg (4) 毒性 方法：急性毒性、マウスおよびラツトへの経口投
与。 結果： OX373：マウスLD503500mg／Kgより大 ラツトLD503500mg／Kgより大 フルラゼパム：マウスLD50740mg／Kgラツト
LD501300mg／Kg。 次の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ １ｇのトリエチルベンジルアンモニウムクロラ
イド（“Teba”）を、50mlのアセトニトリル10ｇ
の中の７―クロロ―３―ヒドロキシ―５―（2′―
フルオロフエニル）―１，３―ジヒドロ―2H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンの懸濁液に
加える。次いでベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド（Triton Ｂ”）の40％メタノール
溶液の８滴をかきまぜながら加える。室温で８時
間かきまぜた後、この反応混合物を４℃で一夜放
置する。次いで沈殿を吸引過し、アセトンで洗
い、メタノールから結晶化する。得られた１―
（２―シアノエチル）―７―クロロ―３―ヒドロ
キシ―５―（2′―フルオロフエニル）―１，３―
ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２
―オンは190〜193℃の融点をもつ。 Tebaを加えないで、二置換された１―（２―
シアノエチル）―７―クロロ―３―（２―シアノ
エトキシ）―５―（2′―フルオロフエニル）―
１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オンがまた生成し、これはアセトニト
リルから再結晶後204〜207℃で溶融する。一置換
または二置換の生成物を出発物質から区別するた
め、薄層キーゼルゲル（Kieselgel）60F254およ
び液相としてベンゼン／ジオキサン／氷酢酸混合
物（90：25：４容量部）が適する。 実施例 ２ １ｇのTebaとTriton Ｂの40％メタノール溶
液の８滴を、50mlのアクリロニトリル中の10ｇの
７―クロロ―３―ヒドロキシ―５―（2′―クロロ
フエニル）―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―
ベンゾジアゼピン―２―オン（Lorazepam”）の
懸濁液に加え、そして室温において24時間かきま
ぜる。次いで反応混合物を４℃に冷却し、沈殿を
吸引過し、そして酢酸エチルエステルから再結
晶する。１―（２―シアノエチル）―７―クロロ
―３―ヒドロキシ―５―（2′―クロロフエニル）
―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾシア
ゼピン―２―オン、np.198〜202℃を得る。Teba
を加えないで、二置換された１―（２―シアノエ
チル）―クロロ―３―（２―シアノエトキシ）―
５―（2′―クロロフエニル）―１，３―ジヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン、
mp.210〜213℃（アセトニトリルから）がまた得
られる。 実施例 ３ 68ｇの７―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエ
ニル―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オン〔「オキサゼパム
（Oxazepam）」”〕のカリウム化合物を340mlの２
―メトキシエチルクロライド中に懸濁し、Teba
一部およびヨウ化ナトリウム（各６ｇ）の添加
後、50℃に20時間加熱し、次いで40℃に15時間加
熱する。この反応混合物を減圧蒸発し、油状残留
物をCHCl3中に溶かし、水といつしよに数回振と
うする。このクロロホルム溶液をNa2O4で乾燥
し、過し、蒸発し、残留物をCCl4中に取る。
これによりこの物質は結晶化する。イソプロパノ
ールと酢酸エチルエステルから再結晶後、１―
（２―メトキシエチル）―７―クロロ―３―ヒド
ロキシ―５―フエニル―１，３―ジヒドロ2H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンが、無色の
粉末、m.p.160〜161℃として得られる。 出発物質として使用するカリウム化合物は、 60ｇのオキサゼパムと24.9ｇのカリウムtert―
ブチレートとの混合物を600mlの無水ジオキサン
中で75℃にかきまぜながら１時間加熱することに
よつて得られる。まず溶解が起こり、次いで厚い
沈殿が形成し、これを混合物から吸引過し、一
夜冷却し、イソプロピルエーテルで洗い、減圧乾
燥する、mp192〜197℃（分解）。 実施例 ４ Triton Ｂの40％メタノール溶液の３mlを240
mlのアクリロニトリル中の20ｇのオキサゼパムの
懸濁液にかきまぜながら滴下する。次いでそれを
50℃に１時間加熱し、オレンジ色の溶液が生ず
る。一夜放置後、反応が完了する。この溶液を減
圧濃縮し、濃縮物を冷却すると沈殿が得られ、こ
れをCHCl3から再結晶する。それは192〜194℃で
溶融し、そして１―（２―シアノエチル）―７―
クロロ―３―ヒドロキシ―５―フエニル―１，３
―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オンからなる。 反応混合物を50℃に２時間加熱すると、また二
置換された１―（２―シアノエチル）―７―クロ
ロ―３―（２―シアノエトキシ）―５―フエニル
―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジア
ゼピン―２―オンが生成する。これはCHCl3中に
実際上不溶性である。アセトニトリルから再結晶
後、それは215〜218℃で溶融する。 実施例 ５ 0.1ｇのTebaと１mlのトリエチルアミンを、20
mlのアクリロニトリル中の２ｇのロラゼパムの懸
濁液に加え、次いでかきまぜながら50℃に加熱す
る。黄色がかつた溶液が生じ、これから沈殿が
徐々に生成する。３時間後、この混合物を減圧濃
縮し、この濃縮物を40℃の温度で一夜放置して結
晶化させる。沈殿を吸引過し、酢酸エチルエス
テルから再結晶する。それは実施例２に従つて得
られた一置換生成物と同一である（m.p.198〜202
℃）。 上の実施例に従い、次の新規な化合物がまた得
られる： １―（シアノエチル）―７―ニトロ―５―ヒド
ロキシ―５―フエニル―１，３―ジヒドロ―2H
―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン、m.
p.185―188℃：１―（２―シアノエチル）―７―
ニトロ―５―ヒドロキシ―５―（2′―クロロフエ
ニル）―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベン
ゾジアゼピン―２―オン、m.p.191―194℃；１―
（２―シアノエチル）―７―ニトロ―３―ヒドロ
キシ―５―（2′―フルオロフエニル）―１，３―
ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２
―オン、m.p.183〜186℃。
口投与する。次いでマウスを迷路のかごに
入れ、30分間アニメツクス装置上に30分間
置く。 結果：ED50はこの30分間の間の運動を半分に減
少する投与量である。 OX373：ED50＝0.79mg／Kg フルラゼパム：ED50＝3.45mg／Kg (4) 毒性 方法：急性毒性、マウスおよびラツトへの経口投
与。 結果： OX373：マウスLD503500mg／Kgより大 ラツトLD503500mg／Kgより大 フルラゼパム：マウスLD50740mg／Kgラツト
LD501300mg／Kg。 次の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ １ｇのトリエチルベンジルアンモニウムクロラ
イド（“Teba”）を、50mlのアセトニトリル10ｇ
の中の７―クロロ―３―ヒドロキシ―５―（2′―
フルオロフエニル）―１，３―ジヒドロ―2H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンの懸濁液に
加える。次いでベンジルトリメチルアンモニウム
ヒドロキシド（Triton Ｂ”）の40％メタノール
溶液の８滴をかきまぜながら加える。室温で８時
間かきまぜた後、この反応混合物を４℃で一夜放
置する。次いで沈殿を吸引過し、アセトンで洗
い、メタノールから結晶化する。得られた１―
（２―シアノエチル）―７―クロロ―３―ヒドロ
キシ―５―（2′―フルオロフエニル）―１，３―
ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２
―オンは190〜193℃の融点をもつ。 Tebaを加えないで、二置換された１―（２―
シアノエチル）―７―クロロ―３―（２―シアノ
エトキシ）―５―（2′―フルオロフエニル）―
１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オンがまた生成し、これはアセトニト
リルから再結晶後204〜207℃で溶融する。一置換
または二置換の生成物を出発物質から区別するた
め、薄層キーゼルゲル（Kieselgel）60F254およ
び液相としてベンゼン／ジオキサン／氷酢酸混合
物（90：25：４容量部）が適する。 実施例 ２ １ｇのTebaとTriton Ｂの40％メタノール溶
液の８滴を、50mlのアクリロニトリル中の10ｇの
７―クロロ―３―ヒドロキシ―５―（2′―クロロ
フエニル）―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―
ベンゾジアゼピン―２―オン（Lorazepam”）の
懸濁液に加え、そして室温において24時間かきま
ぜる。次いで反応混合物を４℃に冷却し、沈殿を
吸引過し、そして酢酸エチルエステルから再結
晶する。１―（２―シアノエチル）―７―クロロ
―３―ヒドロキシ―５―（2′―クロロフエニル）
―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾシア
ゼピン―２―オン、np.198〜202℃を得る。Teba
を加えないで、二置換された１―（２―シアノエ
チル）―クロロ―３―（２―シアノエトキシ）―
５―（2′―クロロフエニル）―１，３―ジヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン、
mp.210〜213℃（アセトニトリルから）がまた得
られる。 実施例 ３ 68ｇの７―クロロ―３―ヒドロキシ―３―フエ
ニル―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾ
ジアゼピン―２―オン〔「オキサゼパム
（Oxazepam）」”〕のカリウム化合物を340mlの２
―メトキシエチルクロライド中に懸濁し、Teba
一部およびヨウ化ナトリウム（各６ｇ）の添加
後、50℃に20時間加熱し、次いで40℃に15時間加
熱する。この反応混合物を減圧蒸発し、油状残留
物をCHCl3中に溶かし、水といつしよに数回振と
うする。このクロロホルム溶液をNa2O4で乾燥
し、過し、蒸発し、残留物をCCl4中に取る。
これによりこの物質は結晶化する。イソプロパノ
ールと酢酸エチルエステルから再結晶後、１―
（２―メトキシエチル）―７―クロロ―３―ヒド
ロキシ―５―フエニル―１，３―ジヒドロ2H―
１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンが、無色の
粉末、m.p.160〜161℃として得られる。 出発物質として使用するカリウム化合物は、 60ｇのオキサゼパムと24.9ｇのカリウムtert―
ブチレートとの混合物を600mlの無水ジオキサン
中で75℃にかきまぜながら１時間加熱することに
よつて得られる。まず溶解が起こり、次いで厚い
沈殿が形成し、これを混合物から吸引過し、一
夜冷却し、イソプロピルエーテルで洗い、減圧乾
燥する、mp192〜197℃（分解）。 実施例 ４ Triton Ｂの40％メタノール溶液の３mlを240
mlのアクリロニトリル中の20ｇのオキサゼパムの
懸濁液にかきまぜながら滴下する。次いでそれを
50℃に１時間加熱し、オレンジ色の溶液が生ず
る。一夜放置後、反応が完了する。この溶液を減
圧濃縮し、濃縮物を冷却すると沈殿が得られ、こ
れをCHCl3から再結晶する。それは192〜194℃で
溶融し、そして１―（２―シアノエチル）―７―
クロロ―３―ヒドロキシ―５―フエニル―１，３
―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オンからなる。 反応混合物を50℃に２時間加熱すると、また二
置換された１―（２―シアノエチル）―７―クロ
ロ―３―（２―シアノエトキシ）―５―フエニル
―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジア
ゼピン―２―オンが生成する。これはCHCl3中に
実際上不溶性である。アセトニトリルから再結晶
後、それは215〜218℃で溶融する。 実施例 ５ 0.1ｇのTebaと１mlのトリエチルアミンを、20
mlのアクリロニトリル中の２ｇのロラゼパムの懸
濁液に加え、次いでかきまぜながら50℃に加熱す
る。黄色がかつた溶液が生じ、これから沈殿が
徐々に生成する。３時間後、この混合物を減圧濃
縮し、この濃縮物を40℃の温度で一夜放置して結
晶化させる。沈殿を吸引過し、酢酸エチルエス
テルから再結晶する。それは実施例２に従つて得
られた一置換生成物と同一である（m.p.198〜202
℃）。 上の実施例に従い、次の新規な化合物がまた得
られる： １―（シアノエチル）―７―ニトロ―５―ヒド
ロキシ―５―フエニル―１，３―ジヒドロ―2H
―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オン、m.
p.185―188℃：１―（２―シアノエチル）―７―
ニトロ―５―ヒドロキシ―５―（2′―クロロフエ
ニル）―１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベン
ゾジアゼピン―２―オン、m.p.191―194℃；１―
（２―シアノエチル）―７―ニトロ―３―ヒドロ
キシ―５―（2′―フルオロフエニル）―１，３―
ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２
―オン、m.p.183〜186℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、Ｒはニトリル基であり、R1は水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
り、そしてR2は水素またはハロゲンである、 の３―ヒドロキシ―１，４―ベンゾシアゼピン―
２―オン類。 ２ １―（２―シアノエチル）―７―クロロ―３
―ヒドロキシ―５―（2′―フルオロフエニル）―
１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ３ １―（２―シアノエチル）―７―クロロ―３
―ヒドロキシ―５（2′―クロロフエニル）―１，
３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアセピン
―２―オンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ４ １―（２―シアノエチル）―７―クロロ―３
―ヒドロキシ―５―フエニル―１，３―ジヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ １―（２―シアノエチル）―７―ニトロ―３
―ヒドロキシ―５―フエニル―１，３―ジヒドロ
―2H―１，４―ベンゾジアゼピン―２―オンで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １―（２―シアノエチル）―７―ニトロ―３
―ヒドロキシ―５―（2′―クロロフエニル）―
１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ７ １―（２―シアノエチル）―７―ニトロ―３
―ヒドロキシ―５―（2′―フルオロフエニル）―
１，３―ジヒドロ―2H―１，４―ベンゾジアゼ
ピン―２―オンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ８ 一般式 式中、R1は水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チルまたはニトロであり、そしてR2は水素また
はハロゲンである、 の３―ヒドロキシ―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オン類またはそれらのアルカリ化合物を、必
要に応じて塩基性添加剤を使用しておよび／また
は相転移触媒、たとえば、第４級アンモニウムま
たはホスホニウム塩またはクラウンエーテルおよ
び必要に応じてアルカリヨウ化物を添加して、一
般式 式中、Ｒはニトリル基であり、Ｘは反応性基、
たとえば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ
基であり、且つＹは水素であるか、或いはＸはＹ
と一緒になつて第２の原子結合を形成することが
できる。 の化合物と反応させることからなり、式（）の
化合物は同時に反応媒体として役立ちうるか、或
いは不活性溶媒で希釈することができることを特
徴とする式、 式中、Ｒはニトリル基であり、R1は水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
り、そしてR2は水素またはハロゲンである、 の化合物の製造方法。 ９ 式（）の反応成分が２―メトキシエチルク
ロライド、２―メトキシエチルブロマイド、３―
クロロプロピオニトリルまたは３―ブロモプロピ
オニトリルである特許請求の範囲第８項記載の方
法。 １０ 式（）の反応成分がアクリロニトリルで
ある特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ 式 式中、Ｒはニトリル基であり、R1は水素、ハ
ロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロであ
り、そしてR2は水素またはハロゲンである、 の３―ヒドロキシ―１，４―ベンゾジアゼピン―
２―オンを有効成分として含有することを特徴と
する鎮静及び睡眼延長剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT903178A AT361492B (de) | 1978-12-18 | 1978-12-18 | Verfahren zur herstellung von neuen 3-hydroxy- 1,4-benzodiazepin-2-onen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5583764A JPS5583764A (en) | 1980-06-24 |
| JPS6310699B2 true JPS6310699B2 (ja) | 1988-03-08 |
Family
ID=3610590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16367879A Granted JPS5583764A (en) | 1978-12-18 | 1979-12-18 | 33hydroxyy1*44benzodiazepinee22ones and their manufacture |
Country Status (25)
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| JP (1) | JPS5583764A (ja) |
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| AU (1) | AU532331B2 (ja) |
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