JPS63122647A - 光学活性シクロペンテン誘導体とその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式ＣＩ） Ｏ （式中、ＡはＨ，Ｒ’ＣＯ（Ｒ’は低級アルキル基）を
意味し、Ｒは低級アルキル基を意味する。）で表わされ
る化合物（以下、化合物〔ｒ〕という。）に関するもの
である。

化合物りは図−１のようにして容易にプロスフグランジ
ン類の合成中間体として有用な（ＩＳ。

５Ｒ）−シス−２−オキサビシクロ（３，３，０）オク
ト−６−エン−３−オン〔■〕　（以下、化合物（ｍ）
と言う。）に導くことができる。

（図−１） 〔従来の技術〕 化合物（ＩＩＩ）の製造法には、これ迄に以下の４法が
知られている。

（１）　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
３１１　（１９７０）　（Ｅ、Ｊ。

Ｃｏｒｅｙ＋　Ｒ，Ｎｏｙｏｒｉ）に記載の方法を利用
し、ラセミ体を合成し、これをＪ、Ｏ，Ｃ，、Ｖｏｌ、
３９２５６　（１９７４）　（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ＋　
Ｂａｒｒｙ　Ｂ、５ｎｉｄｅｒ）記載の方法で光学分割
し、化合物（Ｉ［［］を得る方法。

（±）−（Ｉｆｆ）　　　　　　　［１１１１）（２）
特開昭５０−１５１８６２号に記載の方法。

即ち、シス−３，５−ジヒドロキシ−１−シクロペンテ
ンのオルト・クライゼン転位を利用することによりラセ
ミ体を合成し、これをＪ、Ｏ，Ｃ，、Ｖｏｌ。

３９２５６　（１９７４）　（Ｅ、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ、　
Ｂａｒｒｙ　Ｂ、５ｎｉｄｅｒ）に記載の方法で光学分
割した化合物（ｆ［Ｉ）を得る方法。

（±）−（ＩＩＩ）　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）（
３１Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍ、、１８９　（１
９７６）（高野、香川。

小笠原）に記載の方法。

即ち、微生物による不斉氷解で得られた光学活性な（３
Ｒ，５Ｓ）−シス−５−アセトキシ−３−ヒドロキシシ
クロペンテン（ＩＶ）に対してオルト・クライゼン転位
を行ない（Ｖ）とし、これより化合物（Ｉ［［）を得る
方法。

ＯＨ（ＩＶ）　　　　　　（Ｖ） ＣＩ） ｆ４）　　Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、９５７１７１（１９７３
）（Ｊｏｈｎ　Ｊ、Ｐａｔｒｉｄｇｅ。

Ｎａｒｅｓｈ　Ｋ、Ｃｈａｄｈａ）に記載の方法。

即ち、不斉ハイドロボレーションを利用して化合物（Ｉ
ＩＩ）を合成する方法。

ＣＨｚＣＯＪｅ 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記の＜１１．　（２）の方法は、ラセミ体の光学分割
が必要なため、高価な光学分割剤を必要とし分割操作が
煩雑であり、しかもこの化合物の分割効率が悪く、不要
な対掌体が無駄になってしまうという問題点をもつ。

（４）の方法はポラン化合物等の不安定な原料を必要と
するため実用的製法としては満足すべきものではない。

また、（３）の方法は上記の３法に比べて優れているが
、■出発物質の（３Ｒ，５Ｓ）−シス−５−アセトキシ
−３−ヒドロキシシクロペンテン（ＩＶ）を高光学純度
でしかも効率良く得ることが困難な上、■（Ｖ）を得る
際のオルト・クライゼン転位で、１４０℃、２４時間と
いう長期間の激しい反応条件が必要であり、■また、反
応時の副反応で原料の（ｒＶ）が加水分解されると光学
活性が失なわれるため回収再使用ができない。とい゛う
可題点をもつ。

〔問題点を解決するための手段〕

今回、本発明者等は化合物（Ｉｆ） Ｈ に対して、オルト・クライゼン転位を行なうことを特徴
とする化合物（Ｉ［ｒ）の製造法を見出し、これを完成
した。

本製造法は、従来注目されていなかった光学活性なトラ
ンス−１，４−シクロペンテンジオール誘導体［ＩＩ）
を出発原料に煩雑な光学分割操作を要しない製法である
。しかも前記の（３）の方法に比べて以下の３点で優れ
た製造法である。即ち、■　出発物質である化合物ＣＵ
Ｅが容易に得られる。

即ち、本発明者等が開発した（特願昭６ｌ−７６２８８
）酵素による不斉氷解によって、高光学純度な（３Ｓ。

５Ｒ）−５−アシルオキシ−３−ヒドロキシシクロペン
テン（ＩＶ）が容易に得られ、これは例えば光延法によ
り容易に化合物（ｎ）に誘導できる。

０　　　　　　　　　　　（ＩＶ）、（ＩＩ）■　反応
条件が温和である。

トランス体を使用した事により化合物［ｆｆ）から化合
物ＣＩ）を合成する際の反応温度、及び反応時間が温和
になった。

６Ｈ（ＩＩ）　　　　　　　　　　　（Ｉ）（式中、Ａ
はＨ，Ｒ＋ＣＯ（Ｒ＋　は低級アルキル基）を意味し、
Ｒは低級アルキル基を意味する。）■化合物（ＩＩ）の
加水分解物は回収再使用出来る。

以下、本発明の詳細な説明する。

化合物（ＩＩ）を過剰のオルト酢酸低級アルキルエステ
ルと共に、必要ならば酸性触媒の存在下、１１０〜１７
０℃好ましくは１２０〜１４０°Ｃで約６〜１０時間加
熱して、いわゆるオルト・クライゼン転位を行ない化合
物　ＣＩ）を製造する。

この反応条件は従来法（３）の方法の１４０”Ｃ，２４
時間加熱というものに比べてかなり温和なものである。

使用されるｆｌ！触媒としては、フェノール、ｏ、ｍま
たはｐ−二トロフェノール、ｏ、ｍまたはｐ−クレゾー
ル、２．４．２，５．３，４．３．５または２．６−シ
スチルフエノール、２，６−ジーｔ−ブチルフェノール
、２，４．６−　）ソー５ｅｃ−ブチルフエノール、２
Ｉ４．６−１−ソーｔ−ブチルフェノール、ハイドロキ
ノン、α、β−ナフトールなどによって例示されるフェ
ノール類、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、シク
ロヘキサンカルボン酸、吉草酸、マロン酸、コハク酸、
ピバリン酸などによって例示される低級脂肪酸類、安息
香酸２亀−クロル安息香酸などによって例示される芳香
族カルボン酸類、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンス
ルホン酸などによって例示されるスルホン酸類、塩酸ｒ
　ＴＩＦＬＭなどによって例示される鉱酸、塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、三フッ化ホウ素などによっ
て例示されるルイス酸であるが、反応を効率良（進行さ
せる上で好ましくはフェノール類、炭素数２〜６の脂肪
酸及び芳香族カルボン酸類などが用いられる。

触媒量は原料に対して０．００１〜５０モル％の範囲で
使用されるが、好ましくは、５〜３０モル％の範囲であ
る。

反応溶媒は、必ずしも必要としないが、ｎ−オクタン、
トルエン、　ｏ、ｍまたはｐ−キシレン、ジ−ｎ−ブチ
ルエーテルなどのように反応に関与しないものが用いら
れる。なお、オルト酢酸低級アルキルエステルを化合物
（ＩＩ）に対して、大過剰に溶媒的に使用して反応を行
なってもよい。

得られた化合物（１）（Ａ＝Ｒ，ＧＯ（Ｒ，は低級アル
キル基）の場合）をメタノール等の低級アルコール中、
炭酸アルカリ存在下で長時間撹拌することによって、（
３Ｒ，４Ｒ）　−１−ランス−４−ヒドロキシ−３−ア
ルコキシカルボニルメチルシクロペンテン（ＩＩ）　　
（Ａ＝Ｈ）を生成する。

以下、既知の方法（図−１を参照）に従って二環性ラク
トン（ＩＩ［）に高収率で誘導される。

以上のように、本発明によって入手容易な化合物ＣＩＩ
）を出発物質として、より温和なオルト・クライゼン転
位反応を利用することで医薬品として重要なプロスタグ
ランジン類の重要合成中間体（］ＩＩ）の実用的製造が
可能になった。

〔実施例及び参考例〕

以下、実施例及び参考例を示し、本発明を具体的に説明
する。なおこれらの実施例によって本発明が限定される
ものではない。

実施例１ （３Ｒ，４Ｒ）　−トランス−４−アセトキシ−３−エ
トキシカルボニルメチルシクロペンテン（１：Ａ＝Ａｃ
、　Ｒ＝Ｅｔ）の合成 （３Ｒ，５Ｒ）　−ｔ−ランス−５−アセトキシ−３−
ヒドロキシシクロペンテン（Ｉｒ　：　Ａ＝Ａｃ）　　
２０７ｍｇ（１，４６ｉｌｌｍｏり　、ピバリン酸３０
　ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ）及びオルト酢酸エチル７
　ｍｌ　（３８，２ｍｍｏｌ）を窒素気流下１２０℃で
８時間加熱した。この間、３時間、４時間後にピバリン
酸を２０　ｗ　（０，２０ｍｍｏｌ）ずつ追加した。溶
媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０
ｇ、ヘキサン：エーテル＝　４　：　１　（ｖ／ｖ））
で分離精製したところ、（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−４
−アセトキシ−３−エトキシカルボニルメチルシクロペ
ンテン（Ｉ　：　Ａ＝Ａｃ、　　Ｒ＝Ｅｔ）を１５７■
（収率５１％）得た。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｘ）　　δｐｐ
ｍ：３、．０７（３ｔｌ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０
０（３Ｈ，ｓ）。

２．２〜３．３（５１１，ｍ）、　４．Ｈ２１１，ｑ、
Ｊ＝７１１ｚ）。

５．０３（ＩＩＩ、ｄｑ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）、
　５．６３（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）。

ＭＳ；　　ｍ／ｅ＝　１６７　　（４％、　　ＣＭ−Ｏ
Ｅｔ）つ。

１５２　　（１００％、ＣＭ−ＡｃＯＨ″Ｊ１）〔α）
　ｏ　−１１０，２（ｃ＝０．８９３．　ＣＨＣｌｚ）
実施例２ （３Ｒ，４Ｒ）　　−１−ランス−４−ヒドロキシ−３
−エトキシカルボニルメチルシクロペンテン（Ｉ；Ａ＝
Ｈ，Ｒ＝ＥＬ）の合成 （３Ｒ，４Ｒ）　　−トランス−４−アセトキシ−３−
エトキシカルボニルメチルジシクロベンテン（Ｉ：Ａ＝
Ａｃ、　　Ｒ＝Ｅｔ）　　２１０ｍｇ　（０，９９ｍｍ
ｏｌ）を乾燥エタノール１０ｍ１に溶かし、これに炭酸
カリウム９６０　ｍｇ　（６，９６ｍｍｏｌ）を加え、
室温で５時間攪拌した。エーテル５０ｍｊ！を加え、濾
過した後溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（５ｇ、ヘキサン：エーテル＝
　３　：　１　（ｖ／ｖ））で分離精製したところ、（
３Ｒ，４Ｒ）−トランスー４−ヒドロキシー３−エトキ
シカルボニルメチルシクロペンテン（１：Ａ＝Ｈ，Ｒ＝
Ｅｔ）を１４５ｍｇ（収率８６％）得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣｆ！　ｙ）　　δ
ｐｐｍ　：１．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．
９〜３．２（６１１，ｍ）。

４．１３（３Ｈ，ｍ）　、　５．３〜５．８（２８，＋
ｎ）ＭＳ　；　　ｍ／　ｅ　＝＝１７０　（１％、　Ｍ
”）、　１５２（７％（ＩＩ−ＨｚＯ）　”″）。

７９（１００％、　Ｐｈ’） 〔α〕。＝　−５５，４°　（Ｃ＝　１．０１７．　Ｃ
ＨＣβ３）参考例１ （Ｉｓ、５Ｒ）−シス−２−オキサビシクロ（３，３，
０）オクト−６−エン−３−オン（ＩＩＩ）への誘琢ピ
リジン１ｍｐ中の（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−４−ヒド
ロキシ−３〜エトキシカルボニルメチルシクロペンテン
（１；Ａ＝Ｈ，Ｒ＝Ｈｔ）　　１５　ＯＮの溶液に０℃
でメタンスルホニルクロライド４６ｍｇを加え、０℃で
１時間攪拌し、砕氷の上に注いだ。

この混合物を飽和食塩水１５Ｉｌ＋１で洗浄し、ジエチ
ルエーテル１５ｍ１で３回抽出した。エーテル層を１０
％硫酸１０ｍ１．飽和炭酸ナトリウム水溶液１０　ｍｌ
及び飽和食塩水ｌ０ＩＩ１１で洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を室温で留去した。得
られた油状物、テトラヒドロフラン６　ｍｌおよび水２
　ｍｌの溶液に０℃で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４　
ｍｌ！を滴下した。０℃で１時間、室温で１８時間激し
く攪拌した。この溶液を水１０ｍｊ２で希釈し、ジエチ
ルエーテル１０ｍ１で３回抽出した。エーテル層を水１
０ｍｔ’で抽出した。

水層を一緒にし、０℃に冷却し過剰の６Ｎ硫酸水で酸性
にした。この酸性溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、塩
化メチレン２０ｍ１で３回抽出した。

塩化メチレン層を一緒にし、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
０ｇ、ヘキサン：エーテル＝　３　：　１　（ｖ／ｖ）
）で精製したところ、（Ｉｓ、５Ｒ）−シス−２−オキ
サビシクロ（３，３，０）オクト−６−エン−３−オン
（ＩＩＩ）が８７ｍｇ（収率８０％）得られた。

’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＣ１３”）　　δｐｐｍ
：２．０〜３．０（４Ｈ，ｍ）、　３．４５（ＩＨ，ｍ
）、　５．０５（ＩＩＩ、ｍ）。

５、６３　（２Ｈ、ｍ） （（ｒ）　ｏ　＝−１００，８°　（ｃ　＝　１．１　
、　ＭｅＯＨ）実施例３ （３Ｒ，５Ｒ）　−トランス−３，５−シクロペンテン
ジオール（ｎ　：　Ａ＝Ｈ）に対するオルト・クライゼ
ン転位 （３Ｒ，５Ｒ）　　−）ランス−３，５−シクロペンテ
ンジオール（ＩＩ　：　Ａ＝Ｈ）　５００ｍｇ　（５，
０ｍｍｏｌ）　、　ハイドロキノン１００■（０，９ｍ
ｍｏｌ）及びオルト酢酸エチル５　ｍ　ｌ　（２７，３
ｍｍｏｌ）を窒素気流下１３０℃で６時間加熱した。溶
媒を留去して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５０ｇ、ヘキサン：エーテル＝　３　：
　１　（ｖ／ｖ））で分離したところ（３Ｒ，４Ｒ）−
トランス−４−アセトキシ−３−エトキシカルボニルメ
チルシクロペンテン（１：Ａ、＝胱、Ｒ＝Ｅｔ）を１３
０■（収率１０％）。

（３Ｒ，４Ｒ）　−トランス−４−ヒドロキシ−３−エ
トキシカルボニルメチルシクロペンテンＣＩ：Ａ−Ｈ，
Ｒ＝Ｅｔ）を２４０■（収率２８％）及び（３Ｒ９５Ｒ
）−）ランス−５−アセトキシ−３−ヒドロキシシクロ
ペンテン（ＩＩ　：　Ａ＝Ａｃ）を１５０■（収率２１
％）得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、ＡはＨ、Ｒ′ＣＯ（Ｒ′は低級アルキル基）を
   意味し、ＲはＨ、低級アルキル基を意味する。）で表わ
   される光学活性なシクロペンテン誘導体。 ２）一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、ＡはＨあるいはＲ′ＣＯ（Ｒ′は低級アルキル
   基）を意する。） で表わされる化合物をオルト酢酸低級アルキルエステル
   と酸触媒の存在下に加熱することを特徴とする一般式〔
   I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、ＡはＨあるいはＲ′ＣＯ（Ｒ′は低級アルキル
   基）を意味し、ＲはＨ、低級アルキル基を意味する。） で表わされる化合物の製造法。