JPS63146882A - イミダゾ［４，５―ｂ］ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents

イミダゾ［４，５―ｂ］ピリジン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗潰瘍剤

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JPS63146882A
JPS63146882A JP62133534A JP13353487A JPS63146882A JP S63146882 A JPS63146882 A JP S63146882A JP 62133534 A JP62133534 A JP 62133534A JP 13353487 A JP13353487 A JP 13353487A JP S63146882 A JPS63146882 A JP S63146882A
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Seiichi Murakami
清一 村上
Akira Hisamitsu
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 星來上二旦里匁１ 本発明は新規なイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
に関する。本発明のイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘
導体は、貯蔵時の安定性に優れ、胃又は十二指腸潰瘍の
治療薬として利用できるものである。
ｉ米五返北 胃又は十二指腸潰瘍における近年の病態生理の研究では
、胃小胞体ベシクル内での塩酸産生に関与するカリウム
イオン依存性アデノシントリホスフ１ターゼ［以下（Ｈ
＋Ｋ　　）ＡＴＰアーゼと略す。］の挙動が注目され、
この酵素の活性阻害の有無が抗潰瘍剤の一つの指標とさ
れるに至って来た［ガストロエンテロロジイ−（ＧａＳ
ｔｒＯｅｎｔｅｒＯ−ｔｏｇｙ＞　ｉ巻４２０頁　１９
４３年；同７３巻９２１頁　１９７７年］。無置換乃至
三置換ピリジルメチルスルフィニル基を側鎖に有する化
合物において、かかる観点から、現在、抗潰瘍剤として
開発が進められている代表的なものとしては、ベンズイ
ミダゾール骨格を持つオメプラゾール［特開昭５４−１
４１７８３＠公報；ブリティッシュ・メディカル・ジャ
ーナル（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ）　　２８７巻　１２頁　１９８３年］が知られて
いる。一方、イミダゾピリジン化合物において、当該酵
素の阻害作用が確認又は示唆されている代表的なものと
しては、下記一般式が＝Ｎ−基を示し、Ｒ１’およびＲ
２°は、同一または異なって、それぞれ水素原子、低級
アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子、低級アルキル
基、アミノ基または水酸基、Ｒ３’、Ｒ４°およびＲ５
’は、同一または異なって、それぞれ水素原子、低級ア
ルコキシ基または低級アルキル基、Ａは低級アルキレン
基、ｇはＯまたは１を示す。ただし、Ｙが＝ＣＨ−基、
Ｘが＝Ｎ−基、１がＯの場合は、Ｒ３“、Ｒ４°および
Ｒ５°は同時に水素原子であることはない）で表わされ
る化合物（以下公知イミダゾピリジン誘導体と仮称する
。）が報告されている（特開昭６１−１４５１８２号公
報）。
明が　　しようとする間　、ｒ しかしながら、オメブラゾールは特別な措置を施すこと
なく貯蔵すると予測以上の活性の劣化が生ずるため、そ
の貯蔵時の安定性が問題視され、それを解決する手段と
して、オメプラゾールのアルカリ塩への変換を余儀なく
されている（特開昭５９−１６７５８７号公報）。
また、公知イミダゾピリジン誘導体においては、その具
体的代表例として、２−　［２−（３，５−ジメチル−
４−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−ブ
ロモイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物αと
仮称する。）及び２−［２−（３，５−ジメチル−４−
メトキシ）ピリジルメチルスルフィニル］−６−メチル
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（以下化合物βと仮称
する。）の二化合物を選択し、これを用いて本発明者ら
が種々の試験を行ったところ、■これら化合物もオメプ
ラゾールと同様に貯蔵時安定性に難点が内在し、しかも
■インビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）試験では高い（Ｈ十
Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼ阻害作用が認められるものの、イ
ンビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　＞での胃酸分泌抑制試験及び
各種実験潰瘍に対する抑制試験では、その作用が十分に
反映されないという事実が判明した。
本発明者らは、これらの事情に鑑み、上述の公知イミダ
ゾピリジン誘導体の周辺化合物を鋭意探索した結果、化
合物α及びβの臭素原子又はメチル基を種々のアルコキ
シ基に変換した化合物が、貯蔵時空定性に優れ、しかも
インビボ（ｉｎ　ＶｉＶＯ）での種々の試験において良
好な抗潰瘍作用を示すことを知り、本発明に到達した。
（式中、Ｒ１は環状アルキル基で置換されていてもよい
炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基
又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表わ
し、Ｒ２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表わし
、Ｒ３及びＲ４は同−又は異なって夫々水素原子又はメ
チル基を表わす。
）で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体が
提供される。
一般式［Ｉ］で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］（式中
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義である。） で示される互変異性体も包含される。
一般式［Ｉ］及び［工°］において、Ｒ１で表わされる
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、イソプ
ロピルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、５ｅｃ−ブチ
ルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、
３−メチルブチルオキシ基、ｎ−へキシルオキシ基、ｎ
−へブチルオキシ基、５−メチルへキシルオキシ基、２
．４．４−トリメチルペンチルオキシ基、ｎ−オクチル
オキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、１−シクロ
プロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基
、シクロペンチルメチルオキシ基、２−シクロペンチル
エチルオキシ基、３−シクロペンチルプロピルオキシ基
、シクロヘキシルメチルオキシ基、２−シクロヘキシル
エチルオキシ基などが挙げられ、フルオロアルキルオキ
シ基としては２，２゜２−トリフルオロエトキシ ３−ペンタフルオロプロピルオキシ基、１，１。
１、３，３．３−ヘキサフルオロ−２−プロピルオキシ
基、２．２．３．３，４，４．４−へブタフルオロブチ
ルオキシ基などが挙げられる。
前記一般式［工］及び［工゛１で示されるイミダゾ［４
．５−ｂ］ピリジン誘導体（以下単に本発明化合物と略
す。）は、下記一般式［ＩＩ］（式中、Ｒ　１　、Ｒ２
　、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義である。） で示されるスルフィド化合物を、適当な反応溶媒の存在
下に酸化剤を用いて酸化させることにより製造すること
ができる。反応割合はスルフィド化合物［ｎ］に対して
酸化剤を１．０〜１，３倍モル量とする。使用できる酸
イヒ剤としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過安息
香酸又は過酢酸などの過酸化物が挙げられるが、安定性
が高いという点において、ｍ−クロロ過安息香酸が好ま
しい。適当な反応溶媒としては、例えばクロロホルムも
しくはテトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類
、メタノール、エタノール、プロパツールもしくはブタ
ノールなどのアルコール類又はこれらの二種以上からな
る混合液が挙げられる。しかしながら、酸化反応にあけ
る選択性及び収率の点において、特にクロロホルム又は
クロロホルムとメタノールの混合液が好ましい。反応温
度は一７０〜３０℃、好ましくは一２０〜１０℃の範囲
内とし、反応時間は１分間〜２４時間、好ましくは５分
間〜１時間程度とする。
上述のスルフィド化合物［ＩＩ］は、下記一般式［Ｉ［
１］ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示されるチオ
ール化合物と、下記一般式［ＩＶ］（式中、Ｒ、Ｒ及び
Ｒ４は前記と同意義である。） で示されるピリジン化合物とを、反応溶媒中で塩基の存
在下又は非存在下で縮合させることにより製造すること
ができる。塩基の不存在下で行うとスルフィド化合物［
ｎｌは塩酸塩として生成するので脱酸剤によって脱塩酸
を行なう。反応割合はチオール化合物［Ｉ［１］に対し
て、ピリジン化合物［ＩＶ］を等モル量、塩基を２．０
〜３．０倍モル量とする。使用できる塩基としては、例
えば炭酸水素す１−リウム、炭酸す１〜リウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどが挙
げられる。反応溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパツールもしくはブタノールなどのアルコ
ール類、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホ
キシドなどの非プロトン性極性溶媒もしくは水又はこれ
らの二種以上からなる混合液が挙げられる。反応は１０
〜２００℃、好ましくは６０〜８０℃の範囲で行い、反
応時間は１分間〜１２時間、好ましくは５分間〜４時間
程度とする。出発原料となるチオール化合物［１［１］
は、公知の方法、例えばジャーナル・オブ°・オルガニ
ック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　２４巻１４５５頁　
１９５９年に記載された方法に準じて製造することがで
きる。
ｉ里五髪旦皿五四遷 本発明化合物［工］の貯蔵時宜定性、インビトＤ　（ｉ
ｎ　ＶｉｔｒＯ）での（Ｈ”　＋Ｋ”　＞ＡＴＰアーゼ
阻害活性並びにインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　＞での胃酸
分泌抑制作用及び各種実験潰瘍に対する抑制作用につい
て以下に詳述する。被験化合物としては、本発明化合物
［Ｉ］の代表例である以下に列記の化合物を用いた。な
あ、各化合物乞のあとの括弧内の表示は、本明細書にお
けるそれら化合物の仮称名を夫々意味し、かつ後述の実
施例に夫々対応するものである。
２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスル
フィニル］−５−メトキシイミダゾ［４゜５−ｂ］コピ
リジン実施例１）、 ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミダゾ［４
，５−ｂ］コピリジン実施例２）、２−［２−（３，４
，５−トリメチル）ピリジルメチルスルフィニル］−５
−メトキシイミダゾ［４，５−ｂコピリジン（実施例３
）、２−　［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジ
ルメチルスルフィニルコ−５−メトキシイミダゾ［４，
５−ｂコピリジン（実施例４）、２−［２−（４−メト
キシ−５−メチル）ピリジルメチルスルフィニル］−７
−メトキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン（実施例７
）、２−　［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジル
メチルスルフィニルコ−５−工１ヘキシイミダゾ［４，
５−ｂ］コピリジン実施例８）、２−　［２−（３，５
−ジメチル）ピリジルメチルスルフィニル］−５−イソ
プロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂコピリジン（実施
例１０）、２−　［２−（３，４，５−トリメチル）ピ
リジルメチルスルフィニル］−５−ｎ−ブチルオキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例１２）、２−　
［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチルス
ルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例１３）、 ２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスル
フィニル］−５−エトギシイミダゾ［４゜５−ｂ］コピ
リジン実施例１４）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニルコ−５−イソプロごルオキシイミ
ダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例］５）、 ２−　［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメ
チルスルフィニル］−５−イソプロピルオキシイミダゾ
Ｅ４，５−ｂ］コピリジ ン実施例１６）、 ２−　［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルスルフィ
ニル］−５−イソプロピルオキシイミダゾＣ４，５−ｂ
］コピリジン実施例１７）、２−　［２−（３，５−ジ
メチル）ピリジルメチルスルフィニル］　−５−ｎ−プ
ロピルオキシイミダゾ［４，５−ｂコピリジン（実施例
１８）、２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメ
チルスルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ［
４，５−ｂｌピリジン（実施例１９）、２−［２−（３
，５−ジメチル−４−メトキシ）ビリジルメチルスルフ
ィニルコ−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ
］コピリジン実施例２０＞、 ２−　［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメ
チルスルフィニル］−５−イソブチルオキシイミダゾ［
４，５−ｂ］コピリジ ン実施例２１）、 ２−［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］コ
ピリジン実施例２２）、２−　［２−（３，５−ジメチ
ルンビリジルメチルスルフィニル］−５−シクロプロピ
ルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］コピリジ ン実施例２３）、 ２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリジ
ルメチルスルフィニル］−５−シクロプロピルメチルオ
キシイミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例２４）、 ２−　［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルスルフィ
ニル］−５−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４
，５−ｂ］コピリジン実施例２５）、２−　［２−（３
，５−ジメチル−４〜メトキシ）ピリジルメチルスルフ
ィニル］−５−（２，２゜２−トリフルオロエトキシ）
イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン実施例２６）、 ２−　［２−（４−メチル）ピリジルメチルスルフィニ
ル］−５−（２，２，３，３，４，４，４−へブタフル
オロブチルオキシ）イミダゾ［４゜５−ｂ］コピリジン
実施例３０）、 ２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルスル
フィニル］−５−、ｎ−ヘプチルオキシイミダゾ［４，
５−ｂ］コピリジン実施例３３）、２−　［２−（３，
５−ジメチル）ピリジルメチルスルフィニル］−５−（
３−メチルブチルオキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］コピ
リジ ン実施例３４）、 ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルメチルスルフィニル］−６−（３−シクロペンチル
プロピルオキシ）イミダゾ［４，５−ｂコピリジン（実
施例３６）。
（イ）貯蔵時安定性 本発明化合物［Ｉ］の貯蔵時安定性は、各被験化合物を
温度６０　’Ｃ、湿度７５％の苛酷条件下に静置し、８
日間経過後に各化合物の残存率（％）を薄層デンシトメ
トリー法（分析化学　２３巻９号　１０１６頁　１９７
４年）に準じた方法を用いて測定することにより試験し
た。薄層板上への苛酷処理した各被験化合物のスポット
看は各々１００μｓとし、これをクロロホルム−エタノ
ール混合液（容量比１０：１）で展開した。薄層板とし
てはＴＬＣプレートアルミニウムオキシド６０Ｆ２５４
　　（メルク社製−厚ざ０．２５ｍｍ、　２０ｘ２０ｃ
ｍ　＞を使用し、展開距離は１５ｃｍとした。また、測
定装置は島）↑２波長クロマ１〜スキャナＣ５−９１０
（島津製作所製）を、測定波長は３００〜３１５　ｎｍ
を用いた。
結果を第１表に示す。なお、同表には上述と同様な方法
で測定したオメプラゾール（使用波長は３００　ｎｍ）
並びに化合物α及びβ（使用波長は３１０ｎｍ）の残存
率を比較の為併記した。
（以下余白） 第１表 第１表から明らかなように、本発明化合物［Ｉ］はオメ
プラゾール並びに化合物α及Ｕβに比べ、はるかに良好
な貯蔵時空定性を有することが認められる。
（ロ）（Ｈ＋Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼ阻害活性本発明化合
物［エコの（Ｈ十Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼ阻害活性の試験
は、蛋白質量に換算して３００〜５００ＩＩｇの該酵素
を含有する溶液に被験化合物を添加し、これを３５〜３
７℃で５〜３０分間反応させたのち、反応液中の（Ｈ十
Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼの残存活性を測定することにより
行った。被験化合物は予めメタノール又はエタノールに
溶解したものを用い、反応系における被験化合物の濃度
が１Ｘ１０−３モル濃度になるように加えた。（Ｈ＋Ｋ
”＞ＡＴＰアーゼは食用脂（ｆｌｏｇ）の新鮮な胃底腺
部よりサッコマニ（ｓａｃｃｏ…ａｎｉ）らの方法［ザ
・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（
Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　２５１巻　２３号　７６９
０頁　１９７６年］に従って調製したものを使用した。
（Ｈ十Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼの残存活性は得られた反応
液に塩化マグネシウム及び塩化カリウムを混和し、これ
にアデノシン三燐酸を添加して３７℃で５〜１５分間酵
素反応を行い、ついで遊離してくる無機リン酸をモリブ
デン酸アンモニウム試薬を用いて比色定量することによ
り求めた。塩化マグネシウム、塩化カリウム及びアデノ
シン三燐酸の初発濃度はそれぞれ２ミリモル濃度、２０
ミリモル濃度及び２ミリモル濃度とした。
比色は３６０〜ａｏｏｎｍの波長で行った。また、被験
化合物を添加しなかった場合の（Ｈ＋Ｋ　　）ＡＴＰア
ーゼの残存活性も上述と同様な操作をして測定し、これ
を対照実験とした。結果を第２表に示す。表中、阻害効
果は、対照実験で得られた測定値と被験化合物を添加し
た場合の測定値との差を求め、これを対照実験の測定値
の百分率で表示した。なお、同表には上述と同様な方法
で測定したオメプラゾール並びに化合物α及びβの（Ｈ
”＋Ｋ　　＞ＡＴＰアーゼ阻害活性を比較の為併記した
。
第２表 第２表から明白なように、本発明化合物［Ｉ］ツインビ
トロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）における（Ｈ＋Ｋ　　＞ＡＴ
Ｐアーゼ阻害活性は、オメプラゾールより遥かに優れ、
化合物α及びβと比較しても遜色がないことが認められ
る。
（ハ）胃酸分泌抑制作用 本発明化合物［Ｉ］による胃酸分泌抑制作用の試験は、
−夜絶食後、幽門部を結紮させたウィスター系雄性ラッ
ト（１群５匹：体重２００ｙ前後）を用い、１〜１００
ｍｇ　／　Ｋｌの被験化合物を経口投与し、４時間経過
したのちの各ラットにおける胃液の総酸度を測定するこ
とにより行った。被験化合物は結紮３０分前に、０．５
％カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁して投与し
た。胃液は各ラットを層殺し、開腹して採取した。胃液
の総酸度は０．１規定水酸化ナトリウム水溶液を用い、
胃液のＤＨ値が７．０になるまで滴定することにより求
めた。対照実験として、無投与群の胃液総酸度も上述と
同様に操作して測定した。胃酸分泌抑制作用は、胃酸分
泌、即ち胃液総酸度を５０％抑制するのに必要な投与ｍ
＜ｍｙ／ｇｙ”、以下ＥＤ５ｏと略す。）で評価した。
ＥＤ５ｏ値は、まず無投与群と各被験化合物投与群との
総酸度の差をとり、これを無投与群の総酸度で除して抑
制率を算出し、ついでこの抑制率に基づいて作図した用
量作用曲線から求めた。結果を第３表に示す。なお、同
表には上述と同様にして求めたオメプラゾール並びに化
合物α及びβのＥＤ５Ｑ値を比較の為併記した。
（以下余白） 第３表 第３表から明らかなように、本発明化合物［Ｉ］は化合
物α及びβに比べて、インビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）で
の胃酸分泌抑制作用を顕著に発揮することが認められる
。
（ニ）各種実験潰瘍に対する抑制作用 本発明化合物［Ｉ］の各種実験潰瘍に対する抑制作用は
、ウィスター系雄性ラット（１群６匹、体＠２００ｇ前
後）を用い、五種類の実験潰瘍における潰瘍指数を夫々
求めることによって試験した。
各試験における被験化合物の投与は、１〜１０ｈ＋ｇ／
Ｋｆｌの範囲内で投与量を適宜選択し、それを０．５χ
カルボキシメチルセルロース水溶液に懸濁し、これを用
いて経口で行った。五種類の実験潰瘍における操作は以
下のように実施した。
〈シエイ潰瘍〉 ４８時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、絶食給水
下に１４時間放置した。ついで、各ラットを層殺し、前
背部に形成される潰瘍の面積を測定し、これを基に潰瘍
指数を算出した。被験化合物は結紮３０分前に投与した
。
く水浸ストレス潰瘍〉 １５時間絶食した各ラットをストレスケージ内に固定し
、２１℃の水槽に胸部まで浸した。１０時間後に各ラッ
トを層殺し、腺背部に形成される潰瘍の長さを測定し、
これを基に潰瘍指数を算出した。
被験化合物はストレス負荷１０分前に投与した。
く塩酸−エタノール潰瘍〉 ２４時間絶食した各ラットに、１５０ｍＭ塩Ｗｉ−６０
％エタノール混合液を体重ｉｏｏｇあたり０．５ｄ経口
投与した。１時間後に各ラットを層殺し、腺背部に形成
される潰瘍の長さを測定し、これを基に潰瘍指数を算出
した。被験化合物は塩酸−エタノール混合液の投与３０
分前に投与した。
〈インドメタシン潰瘍〉 ２４時間絶食した各ラットに、インドメタシン２５ｍ１
　／　Ｋ！Ｊを皮下投与し、７時間放置した。ついで、
各ラットを層殺し、腺背部に形成される潰瘍の長さを測
定し、これを基に潰瘍指数を算出した。被験化合物はイ
ンドメタシン投与の３０分前に投与した。
くアスピリン潰瘍〉 ２４時間絶食した各ラットの幽門部を結紮し、その５分
後にアスピリン１５０ｍｆｌ／に９を経口投与した。
結紮７時間後に各ラッ１〜を層殺し、腺胃部に形成され
る潰瘍の長さを測定し、これを基に潰瘍指数を算出した
。被験化合物は結紮３０分前に投与した。
上述の各実験潰瘍に対する薬効は、潰瘍形成を５０％抑
制するのに必要な投与量（ｍｌ／に’Ｊ’、以下■Ｄ５
ｏと略す。）で評価した。ＩＤ５ｏ値は、無投与群の潰
瘍指数と被験化合物投与群の潰瘍指数との差を無投与群
の潰瘍指数で除して抑制率を割り出し、これに基づいて
作図した用量作用曲線から求めた。結果を第４表に余す
。なお、同表には上述と同様にして求めたオメプラゾー
ル並びに化合物α及びβのＩＤ５ＱＩ！を比較のため併
記した。
（以下余白） 第４表から明白なように、本発明化合物［Ｉ］は各種潰
瘍に対して極めて良好な抑制作用を示すことが認められ
る。
（ホ）毒性試験 ５週令のウィスター系雄性ラッＩ・を用い、本発明の代
表的化合物として実施例１，８，１３．１９．２４．２
６及び３３の化合物について急性毒性（ＬＤ５ｏ）試験
を行った。ＬＤ５ｏ値はいづれの化合物とも経口投与で
４０００ｍｇ／Ｋ１以上、腹腔的投与で５００Ｉｎ’ｊ
／Ｋｇ以上であった。オメプラゾールのＬＤ５ｏ値は経
口投与で４０００ｍｇ／ｆｆｇ以上であった。
上述の各試験結果を考慮すれば、本発明化合物［Ｉ］は
貯蔵時失活のおそれが少ない胃又は十二指腸潰瘍の有力
な治療薬ということができる。
本発明化合物［Ｉ］は通常の製剤担体を配合することに
より錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等の固形
製剤、注射剤、シロップ剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液
剤に調製できる。固形剤におっては、コーティング法に
より腸溶性コーティング剤に調製してもよい。また、液
剤は、本発明化合物［Ｉ］をアルカリと生理的に許容で
きる塩を形成してから水に溶解するか又は本発明化合物
［Ｉ］をアルカリ水溶液に溶解することにより調製する
。配合する製剤担体としては、所望の剤型に応じ適宜選
択して使用すればよく、例えば、トウモロコシ澱粉、デ
キストリン、α、βもしくはγ−シクロデキス１〜リン
、ブドウ糖、乳糖、ショ糖、メチルセルロ−ス ボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロース、
ステアリン酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウム、ウ
イテプソールＷ３５、ウイテプソールＥ８５、ポリビニ
ルアルコールもしくは合成ケイ酸アルミニウなとの賦形
剤、結合剤もしくは崩壊剤：タルク、ワックス類、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、セル
ロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタレ
ート、スチレン無水マレイン酸共重合体もしくはポリビ
ニルアセタルジエチルアミノアセテ、−トなどの滑沢剤
もしくは被覆剤；グリセリン、プロピレングリコールも
しくはマンニトールなどの溶解補助剤：ポリオキシエチ
レンステアレート、ポリオキシエチレンセチルアルコー
ルエーテル、ポリエチレングリコールもしくはポリビニ
ルピロリドンなどの乳化剤もしくは懸濁剤；もしくはソ
ルビトール、ツイーン８０、スパン６０もしくは油脂類
等の安定化剤；又は各種の溶剤が挙げられる。
本発明化合物［Ｉ］の患者への投与量は、年令、病気の
症状などにより異なるが、一般に成人に対し一日当り０
．５〜２０００１１ｊ、好ましくは３〜２００ａｙを１
〜６回、好ましくは１〜３回に分けて投与する。
本発明を参考例及び実施例をもって更に説明する。参考
例はスルフィド化合物［Ｉｔ　］の製造例である。
１煮ＩＬＡ 水酸化カリウム１．１２ｇ（０，０２モル）を含有する
エタノール１００ｄに２−メルカプト−５−メトキシイ
ミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１．８１ｇ（０，０１モ
ル）及び２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリジン
塩酸塩１．９２９　（０，０１モル）を添加し、２時間
加熱還流した。室温で放冷侵、この反応液中の不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮した。この残留物をクロロホル
ム５００ｄに溶解し、これを水洗し、ついで無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち減圧乾固した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒はクロ
ロホルム）に付して精製し、融点が１７５〜１７６℃で
ある２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチ
オ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの
無色結晶２．２０９　（収率７３．３％）を得た。
２−メルカプト−５−メトキシイミダゾ［４゜５−ｂ］
ピリジンを対応するチオール化合物［１１１］（０，０
１モル）に、２−クロロメチル−３，５−ジメチルピリ
ジン塩酸塩を対応するピリジン化合物［ＩＶ］　　（０
，０１モル）に夫々変更した以外は、上述とほぼ同様に
処理し、以下の二十四化合物を製造した。
２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルメチルチオ］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ
］ピリジン、　　融点１５４−１５５℃２−［２−（３
，４，５−トリメチル）ピリジルメチルチオ］−５−メ
トキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、　　　　　　
融点１５０−１５１℃２−　［２−（４−メトキシ−５
−メチル）ピリジルメチルチオ］−５−メトキシイミダ
ゾ［４゜５−ｂ］ピリジン、　　　　　融点１６０−１
６２℃２−　［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ
］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、融
点１３４−１３７℃ ２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ
］−６−メドキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、　
ガラス状物質 ２−　［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメ
チルチオ］−７−メドキシイミダゾ［４゜５−ｂ］ピリ
ジン、　ガラス状物質 ２−　［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチ
ルチオ］−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジ
ン、　　　融点１２７−１２８℃２−　［２−（３，４
，５−１〜リメチル）ピリジルメチルチオ］−７−ニト
キシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、　　　融点１３
２−１３８℃２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジ
ルメチルチオ］−５−イソプロピルオキシイミダゾ［４
゜５１−ｂ］ピリジン、　　融点１５９−１６０℃２−
　［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］−５−ｓ
ｅｃ−ブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
　ガラス状物質 ２−　［２−（３，４，５−１−リメチル）ピリジルメ
チルチオ］−５−ｎ−ブチルオキシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、　融点１１９−１２０℃２−　［２−（
４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチルチオ］−５
−シクロプロピルメチルオキシイミダゾ［４，５−ｂｌ
ピリジン、融点１５９−１６１℃ ２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−エトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、　　
　　　　　　融点１４６二１４７℃２−　［２−（３，
５−ジメチル−４−メＩ−キシ）。
ピリジルメチルチオ］−５−イソプロピルオキシイミダ
ゾ［４，５−ｂｌピリジン、 融点１３０−１３３℃ ２−　［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメ
チルチオ］　−５ニーイソプロピルオキシイミダゾ［４
，５−ｂｌピリジン、　融点９２−９４℃２−［２−（
４−メトキシ）ピリジルメチルチオ］−５−イソプロピ
ルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、　融点１３
４−１３６℃２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジル
メチルチオ］−５−ｎ−プロピルオキシイミダゾ［４゜
５−ｂ］ピリジン、　　　融点１１６−１１７℃２−　
［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］−５
−イソブチルオキシイミダゾ［４゜５−ｂ］ピリジン、
　　融点１３９−１４１℃２−［２−（３，５−ジメチ
ル−４−メトキシ）ピリジルメチルチオ］−５−イソブ
チルオキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、融点１３
２−１３５℃２−　［２−（４−メトキシ−５−メチル
）ピリジルメチルチオ］−５−イソプチルオ′キシイミ
ダゾ［４，５−ｂｌピリジン、　融点１５３−１５４℃
２−　［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルチオ］−
５−イソブチルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
、　　　融点１１９−１２２℃２−［２−（３，５−ジ
メチル）ピリジルメチルチオ］−５−シクロプロピルメ
チルオキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、 融点１２６−１２８℃ ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルメチルチオ］−５−シクロプロピルメチルオキシイ
ミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、融点１５０−１５３℃ ２−　［２−（４−メトキシ）ピリジルメチルチオ］−
５−シクロプロビルメチルオ゛キシイミダゾ［４，５−
ｂ］ピリジン、　融点１１５−１１７℃−１豊叢旦− ２−メルカプト−５−（２，２，２，−トリフルオロエ
トキシ）イミダゾ［４，５−ｂｌビｌＪジン２．５０９
　（０，０１モル）及び２−クロロメチル−４−メＩ〜
キシー３．５−ジメチルピリジン塩酸塩２．２２　ｇ（
０，０１モル）を、エタノール１０〇−中に加え、６０
℃で２時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０Ｉ１１を加え撹拌
し、ついでこれよりクロロホルム３００ｄで抽出した。
得られた抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧
乾固した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［展開溶媒　クロロホルム：エタノール（５０
：１）］に付し、単離精製して融点が１７８〜１８０℃
である２−［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）
ピリジルメチルチオ］−５−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの無色結
晶３．２５　ｇ（収率８１．５％）を得た。
２−メルカプ１〜−５−　（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを対応する
チオール化合物［Ｉ１１］（０，０１モル）に、２−ク
ロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン
塩酸塩を対応するピリジン化合物［ＩＶ］　（０，０１
モル）に夫々変更した以外は上述とほぼ同様に処理し、
以下の十−化合物を製造した。
２−［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ］
−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）イミダゾ
［４，５−ｂｌピリジン、融点１７３−１７４℃ ２−　［２−（３，４，５−トリメチル）ピリジルメチ
ルチオ］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、融点１４５−１４８
℃ ２−　［２−（４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメ
チルチオ］−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ
）イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、融点１５７−１５
９℃ ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］−５−
（２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル
オキシ）イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、　ガラス状
物質 ２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ
］−５−ｎ−ペンチルオキシイミダゾ［４゜５−ｂ］ピ
リジン、　　　融点１０１−１０３℃２−　［２−（３
，４，５−トリメチル）ピリジルメチルチオ］−６−ｎ
−へキシルオキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、　
融点９６−９９℃２−　［２−（３，５−ジメチル）ピ
リジルメチルチオ］　−５−ｎ−ヘプチルオキシイミダ
ゾ［４゜５−ｂ］ピリジン、　　　融点１１９−１２０
℃２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチ
オ］−５−（３−メチルブチルオキシ）イミダゾ［４，
５−ｂｌピリジン、　融点１０１−１０４℃２−　［２
−＜４−メトキシ−５−メチル）ピリジルメチルチオ］
−７−（２，４，４−トリメチルペンチルオキシ）イミ
ダゾ［４，５−ｂｌピリジン、　ガラス状物質 ２−　［２−（３，５−ジメチル−４−メトキシ）ピリ
ジルメチルチオ］−６−（３−シクロペンチルプロピル
オキシ）イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン、　ガラス状
物質 ２−［２−（４−メチル）ピリジルメチルチオ］−７−
シクロヘキジルメチルオキシイミダゾ［４゜５−ｂ］ピ
リジン、　ガラス状物質 Ｘ塵■ユ ２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ
］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂｌピリジン１．
５０９　（０，００５モル）をクロロホルム１５０ｄに
溶解し、これにｍ−クロロ過安息香酸０．８６９　（０
，００５モル）を０〜５℃で徐々に添加し、同温度で１
０分間攪拌した。この反応液に、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液３０ｍを０〜５℃で注入混合し、ついでクロロ
ホルム層を分取した。このクロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで鞄燥したのち減圧乾固した。得られた残渣を
酢酸エチルで再結晶し、２−　［２−（３，５−ジメチ
ル）ピリジルメチルスルフィニル］−５−メトキシイミ
ダゾ［４，５−ｂｌピリジンの無色結晶１．１８ｇ（収
率７４．１％）を得た。融点は１７５〜１７７℃であっ
た。
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ、α−１）＝１０６０　
（Ｓ−０） 元素分析値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４ｏ２Ｓとして）：理論値
（％）；Ｃ，５６，９４Ｈ，５，１０Ｎ、　１７．７１
実測値（％）；Ｃ，５７，０３Ｈ，５，０４Ｎ、　１７
．８２Ｘ直皿２ニュ１ ２−　［２−（３，５−ジメチル）ピリジルメチルチオ
］−５−メトキシイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（０
，０１）５モル）を対応するスルフィド化合物［ＩＩ］
　　（０，００５モル）に変更し、反応時間及び反応温
度等を若干変更した以外は実施例１とは′ぼ同様に処理
し、第５表に示す化合物を収率７２．４〜９０．８％で
製造した。
（以下余白） 次に本発明化合物［工］の製剤例について示す。
（錠　剤） 重量（％） （１）実施例１の化合物　　　　　　　２５．０（２）
乳糖　　　　　　　　　　　　　４１．０（３）トウモ
ロコシ澱粉　　　　　　　１５．０（４）結晶セルロー
ス　　　　　　　　１５．０（５）ヒドロキシプロピル
セルロース　３．０（６）ステアリン酸マグネシウム　
　　１．０上述の（１）〜（５）を混合し、水を添加し
て造粒し、ついで屹燥した。得られた顆粒を整粒したの
ち、（６）を加えて混合し、これらを圧縮成形して１錠
１００＃ＩＪの錠剤を調製した。
（カプセル剤） 重量（％） （１）実施例２４の化合物　　　　　　　２５．０（２
）乳糖　　　　　　　　　　　　　５０．０（３）トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　２０．０（４）ヒドロキシ
プロピルセルロース　３゜０（６）ステアリン酸マグネ
シウム　　　１．０１００、０ 常法に従って、上述の成分を混和して顆粒とした。これ
をカプセルに充填し、１個１００ｍｇのカプセル剤を調
製した。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は環状アルキル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ
    基又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表
    わし、Ｒ＾２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表
    わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なって夫々水素原
    子又はメチル基を表わす。 ）で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体。
  2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は環状アルキル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ
    基又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表
    わし、Ｒ＾２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表
    わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なつて夫々水素原
    子又はメチル基を表わす。 で示されるスルフィド化合物を酸化することによる、一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記と同
    意義である。） で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体の製
    造法。
  3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は環状アルキル基で置換されていてもよ
    い炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ
    基又は炭素数２〜４個のフルオロアルキルオキシ基を表
    わし、Ｒ＾２は水素原子、メチル基又はメトキシ基を表
    わし、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一又は異なつて夫々水素原
    子又はメチル基を表わす。 で示されるイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体を有
    効成分とする抗潰瘍剤。
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