JPS6314720A - 制癌剤 - Google Patents
制癌剤Info
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- JPS6314720A JPS6314720A JP16032686A JP16032686A JPS6314720A JP S6314720 A JPS6314720 A JP S6314720A JP 16032686 A JP16032686 A JP 16032686A JP 16032686 A JP16032686 A JP 16032686A JP S6314720 A JPS6314720 A JP S6314720A
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- JP
- Japan
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- acid
- group
- fatty acid
- ethyl acetate
- ester
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- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野］
本発明は新規な制癌剤、炉に詳しくは、不飽和脂肪酸又
はそのエステルの不飽和結合（二重結合）を特定の基で
修飾した脂肪酸誘導体又はそのエステルを有効成分とす
る制癌剤に関する。
はそのエステルの不飽和結合（二重結合）を特定の基で
修飾した脂肪酸誘導体又はそのエステルを有効成分とす
る制癌剤に関する。
癌は今や日本人の死亡原因の第−位となり、この状況は
主要先進国に於いても同様であって、その制圧は人類全
体の悲願とも言えるものである。
主要先進国に於いても同様であって、その制圧は人類全
体の悲願とも言えるものである。
現在のところ外科的な治療が主力であるが、これを補完
、もしくけ代替するための薬剤の開発に向けて１世界各
国の数多くの研究者が長年の間莫大な努力を傾けてきた
。その結実として様々な化学療法剤１例えばマイトマイ
シｙ Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ） 。
、もしくけ代替するための薬剤の開発に向けて１世界各
国の数多くの研究者が長年の間莫大な努力を傾けてきた
。その結実として様々な化学療法剤１例えばマイトマイ
シｙ Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ Ｃ） 。
ブレオマイシｙ （ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、 ５−Ｆ
Ｕ （５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ） 、アドリア
マイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ）。
Ｕ （５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ） 、アドリア
マイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ ）。
メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ）
、 シクロフォスフアミド（ｅｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈ
ａｍｉ ｄｅ ） 、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓ
ｔｉｎｅ ） 、 すいは免疫療法剤１例えばクレスチ
ン、ビシバニールなどが発明され、臨床上多大な貢献を
なしている。しかしながらこれらの薬剤も、化学療法剤
に於いては重篤な副作用が、また免疫療法剤に於いては
効果の面に難点が少なくなく、未だに決定的な制癌剤は
見出されているとけいえないものである。
、 シクロフォスフアミド（ｅｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈ
ａｍｉ ｄｅ ） 、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓ
ｔｉｎｅ ） 、 すいは免疫療法剤１例えばクレスチ
ン、ビシバニールなどが発明され、臨床上多大な貢献を
なしている。しかしながらこれらの薬剤も、化学療法剤
に於いては重篤な副作用が、また免疫療法剤に於いては
効果の面に難点が少なくなく、未だに決定的な制癌剤は
見出されているとけいえないものである。
〔発明が解決しようとする問題点］
上述の如く、既知の制癌剤はそれぞれ特徴を持っている
ものの、それらの欠点、即ち化学療法剤に於ける重篤な
副作用、および免疫療法剤に於ける不十分な制癌効果上
共に克服した制癌剤は未だ見出されていない。
ものの、それらの欠点、即ち化学療法剤に於ける重篤な
副作用、および免疫療法剤に於ける不十分な制癌効果上
共に克服した制癌剤は未だ見出されていない。
斯る実状において１本発明者は鋭意研究を行なった結果
、脂肪酸または脂肪酸エステル化合物のアシル基にジオ
キセタン基、ケトン基、ハイドロキシル基、ビシナルハ
イドロキシル基またはエビスルファイド基を導入した後
述（Ｉ）式で表わされる脂肪酸誘導体またはそのエステ
ルのリポソームが優れた制癌効果を有することを見出し
１本発明を完成した。
、脂肪酸または脂肪酸エステル化合物のアシル基にジオ
キセタン基、ケトン基、ハイドロキシル基、ビシナルハ
イドロキシル基またはエビスルファイド基を導入した後
述（Ｉ）式で表わされる脂肪酸誘導体またはそのエステ
ルのリポソームが優れた制癌効果を有することを見出し
１本発明を完成した。
すなわち１本発明は１次の一般式（Ｉ）。
ＲＣＯＯＨ（Ｉ）
（式中、Ｒけ構造中に少なくとも１個のジオキセタン基
、ケトン基、ハイドロキシル基、ビシナルハイドロキシ
ル基又はエビスルファイド基を含む炭素数７〜２１の炭
化水素基を示す） で表わされる脂肪酸誘導体又はそのエステルを有効成分
とする制癌剤を提供するものである。
、ケトン基、ハイドロキシル基、ビシナルハイドロキシ
ル基又はエビスルファイド基を含む炭素数７〜２１の炭
化水素基を示す） で表わされる脂肪酸誘導体又はそのエステルを有効成分
とする制癌剤を提供するものである。
本発明の脂肪酸誘導体のエステルのアルコール残基は１
価あるいは多価アルコールの何れでもよい。例えば、脂
肪酸誘導体の多価アルコールエステルとしては、モノ、
ジ又はトリグリセロールエステル等が挙げられるが、こ
の場合２又は３個のアシル基はその少なくとも一つの不
飽和結合が当該基で修飾されていればよい。
価あるいは多価アルコールの何れでもよい。例えば、脂
肪酸誘導体の多価アルコールエステルとしては、モノ、
ジ又はトリグリセロールエステル等が挙げられるが、こ
の場合２又は３個のアシル基はその少なくとも一つの不
飽和結合が当該基で修飾されていればよい。
本発明の脂肪酸誘導体（Ｉ）又はそのエステルは。
例えばアシル基中に少なくとも一つの不飽和結合を有す
る不飽和脂肪酸又はそのエステルから次の如くして製造
される。
る不飽和脂肪酸又はそのエステルから次の如くして製造
される。
ジオキセタン化は、公知の方法（Ｊ 、 Ａｍ、Ｃｈａ
ｍ。
ｍ。
Ｓｏｃ ６．９４．２１４３（Ｉ９７２） ）に従って
、不飽和脂肪酸又はそのエステルに、アセトン等の溶媒
中オゾンを作用させる方法によって行う。
、不飽和脂肪酸又はそのエステルに、アセトン等の溶媒
中オゾンを作用させる方法によって行う。
ケトン化は、不飽和脂肪酸をジアゾメタンによりメチル
化し、Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙ
ｎｔｈｓｉｓ Ｖｏｌ、 １１３５頁記載の方法に従っ
てエポキシ化し、ついでＲｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ ５）ｒｎｔｈｓｉｓ Ｖｏｌ 、 ｌ 、
５８１頁記載の方法に従って水素化リチウムアルミニ
ウムで還元シ。
化し、Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙ
ｎｔｈｓｉｓ Ｖｏｌ、 １１３５頁記載の方法に従っ
てエポキシ化し、ついでＲｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ ５）ｒｎｔｈｓｉｓ Ｖｏｌ 、 ｌ 、
５８１頁記載の方法に従って水素化リチウムアルミニ
ウムで還元シ。
史にＲｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎ
ｔｈｓｉａ Ｖｏｌ、 ｌ 、 １４２頁記載の方法に
従ってクロム酸で酸化する方法によって行う。
ｔｈｓｉａ Ｖｏｌ、 ｌ 、 １４２頁記載の方法に
従ってクロム酸で酸化する方法によって行う。
ハイドロキシル化は１例えばＲｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｓｉｓＶｏｌ、ｌ １０４９
頁記載の方法に従って、ケトン化した脂肪酸を水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理する方法で行なう。
ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｓｉｓＶｏｌ、ｌ １０４９
頁記載の方法に従って、ケトン化した脂肪酸を水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理する方法で行なう。
ビシナルハイドロキシル基は１例えばＲｅａｇｅｎｔｆ
ｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｇｉｓ Ｖｏｌ 、
１ 、９４２頁記載の方法に従って、不飽和脂肪酸又は
そのエステルに過マンガン酸カリウムを反応させる方法
によって行う。
ｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｇｉｓ Ｖｏｌ 、
１ 、９４２頁記載の方法に従って、不飽和脂肪酸又は
そのエステルに過マンガン酸カリウムを反応させる方法
によって行う。
エビスルファイド化は、 Ｊ 、Ｃｈｅｍ、 ８ｏｃ、
４６３８（Ｉ９６２）記載の方法に従って、不飽和脂肪
酸又はそのエステル？、ブロム、チオシアン酸鉛、酢酸
１次いで水酸化カリウムで処理する方法によって行う。
４６３８（Ｉ９６２）記載の方法に従って、不飽和脂肪
酸又はそのエステル？、ブロム、チオシアン酸鉛、酢酸
１次いで水酸化カリウムで処理する方法によって行う。
これらの方法において１反応試薬の量會変えることによ
り、アシル基の二重結合の一部又は全部が当該基で修飾
された所望の目的物（Ｉ）が得られる。
り、アシル基の二重結合の一部又は全部が当該基で修飾
された所望の目的物（Ｉ）が得られる。
本発明の制癌剤は、（Ｉ）式の脂肪酸誘導体又はソノｘ
Ｘ ｆルとリン脂質から形成されるリボ７−ムの形態
とするのが好ましい。
Ｘ ｆルとリン脂質から形成されるリボ７−ムの形態
とするのが好ましい。
リン脂質としては、リポソーム全形成できるものでめれ
ば天然のものでも又合成したものでもよい。その代表的
なものとしては次式（ＩＩ）で表ゎされるホスファチジ
ン酸誘導体が盛げられる。
ば天然のものでも又合成したものでもよい。その代表的
なものとしては次式（ＩＩ）で表ゎされるホスファチジ
ン酸誘導体が盛げられる。
ＨｔＣＯ−Ｐ−０−Ｒｍ （ＩＩ）Ｏ
式中、
Ｒ，、Ｒ，：不飽和結合がエポキシ化されていてもよい
飽和又は不飽和の炭化水素基 （炭素数７〜２鳳のものが好ましい） ＯＨ （ここにＲ４、Ｒｓ は水素原子、又は−ＰＯ，Ｈ，）
−ＣＨ２ＣＨＣＯＯＨ ＮＨ。
飽和又は不飽和の炭化水素基 （炭素数７〜２鳳のものが好ましい） ＯＨ （ここにＲ４、Ｒｓ は水素原子、又は−ＰＯ，Ｈ，）
−ＣＨ２ＣＨＣＯＯＨ ＮＨ。
ＯＨ，ＯＨ
■
ＣＯＨ
ＣＨｔ
ＣＨｔ ＣＨｚ ＮＨ２
−ＣＨｔＣＨ＊Ｎ （ＣＨｓ ）ｓ
このフオスファチジル酸誘導体の中でも、ＲＩ又は／及
びｉｔｓのアシル基中にエポキシ基金有するものは、そ
れ自体で制癌作用’ｔ−ｉするので、特に好ましい。
びｉｔｓのアシル基中にエポキシ基金有するものは、そ
れ自体で制癌作用’ｔ−ｉするので、特に好ましい。
本発明のリポソームは、脂肪酸誘導体またはそのエステ
ルとホスファチジン酸誘導体の当量全使用し、自体公知
の方法によって製造埒れる。この際リポソームの安定化
剤として公知のコレステロールを加えてもよい。
ルとホスファチジン酸誘導体の当量全使用し、自体公知
の方法によって製造埒れる。この際リポソームの安定化
剤として公知のコレステロールを加えてもよい。
本発明の制癌剤をヒトに投与するには、癌の原発部位１
手術後の癌摘出部位などの局所組織内に直接に、あるい
け皮肉、皮下、筋肉内、静脈などへ注射により、もしく
は経口によって投与される。
手術後の癌摘出部位などの局所組織内に直接に、あるい
け皮肉、皮下、筋肉内、静脈などへ注射により、もしく
は経口によって投与される。
投与量は投与法と癌の悪性麿、癌の種類、患者の症状お
よび癌の進行度などによって異なってくるが１例えば１
日にｌ Ｏ〜１０００ｍ９／に９ ’（ｒ 、週１〜２
回、或いは連日投与するのが好ましい。
よび癌の進行度などによって異なってくるが１例えば１
日にｌ Ｏ〜１０００ｍ９／に９ ’（ｒ 、週１〜２
回、或いは連日投与するのが好ましい。
次に実施例＝ｒｓげて説明する。
実施例１
ジオキセタン化すルイン酸（以下Ｃ−リルイ／酸と称す
）の製造： リルイ／酸２９（半片化学）ｋ２００ｍｌのア七トン溶
液としてボトルの中に入れ１わり紫ドライアイスアセト
ンで一８０℃として、オゾンを通気した。１０分間通気
後、ボトル中のア七トン會エバポレーターで減圧溜去す
る。得られた粘稠液［−シリカゲル力ラムクロマトダラ
フイーにアプライしｎ−へギザ／中の酢酸エチル濃度會
徐りに増すグラジェント溶出を行いｎ−ヘキサン中酢酸
エチル３０％分画よりＣ−１７ルイン酸’ｅ １．１
Ｉｌ得た。得られたＣ−リルイン酸についてＮＭＲｌＩ
Ｒ及びＵＶ分析全行い、構造を確認した。結果を第１図
、第２図および第３図に示す。
）の製造： リルイ／酸２９（半片化学）ｋ２００ｍｌのア七トン溶
液としてボトルの中に入れ１わり紫ドライアイスアセト
ンで一８０℃として、オゾンを通気した。１０分間通気
後、ボトル中のア七トン會エバポレーターで減圧溜去す
る。得られた粘稠液［−シリカゲル力ラムクロマトダラ
フイーにアプライしｎ−へギザ／中の酢酸エチル濃度會
徐りに増すグラジェント溶出を行いｎ−ヘキサン中酢酸
エチル３０％分画よりＣ−１７ルイン酸’ｅ １．１
Ｉｌ得た。得られたＣ−リルイン酸についてＮＭＲｌＩ
Ｒ及びＵＶ分析全行い、構造を確認した。結果を第１図
、第２図および第３図に示す。
実施例２
ケトン化すルイン酸（Ｄ−リルイン酸と称す）の製造：
ｍ−クロロ過安息香酸’Ｉｋｌｌのクロロホルム溶液と
り、、２１の三角フラスコ中でまわりを氷冷し。
り、、２１の三角フラスコ中でまわりを氷冷し。
マグネテインクスターラーを用いて攪拌しておき、そこ
へリルイン酸メチルエステル（半片化学）ｔｏｇ’ｔゆ
っくり滴下した。滴下後、三角フラスコを室温にもどし
、８〜１２時間攪拌し反応させた。反応終了後１反応液
をｌｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した
後、反応液？無水硫酸ナトリウム５００ｇで脱水し、ク
ロロホルムケエバボレーターを用いて減圧溜去し、粘稠
液体１１．６ｇｔａｌを得た。
へリルイン酸メチルエステル（半片化学）ｔｏｇ’ｔゆ
っくり滴下した。滴下後、三角フラスコを室温にもどし
、８〜１２時間攪拌し反応させた。反応終了後１反応液
をｌｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した
後、反応液？無水硫酸ナトリウム５００ｇで脱水し、ク
ロロホルムケエバボレーターを用いて減圧溜去し、粘稠
液体１１．６ｇｔａｌを得た。
次に水素化リチウムアルミニウム１（Ｉ９に乾燥テトラ
ハイドロフランｆｉｏｏｍ／！（ｉ７加え、まわり？氷
冷し、Ｉｌの三角フラスコ中で攪拌しておき、ソコヘ（
ａ） １１．６９ ｋ乾燥テトラハイドロフランｔ ｏ
ｏ ｍｔに溶解した後、ゆっくりと滴下した。滴下後
、室温にもどし、４時間反応させた。反応終了後過剰の
水素化リチウムアルミニウム？冷水ヲ加えて分解した後
１反応液中のテトラハイドロフランをエバポレーターで
減圧溜去した。残っり７に溶液ｋｐＨ３の全１１５０
Ｑ ｍｌの溶液にし、これを酢酸エチル３００ｓｊで３
回抽出した。酢酸エチル相ｔＳわせ、無水硫酸ナトＩＪ
ウム５００ｇで脱水した後、エバポレーターで酢酸エチ
ルを減圧溜去する。白色の個体１０．８９ｆｂｌ’に得
た。
ハイドロフランｆｉｏｏｍ／！（ｉ７加え、まわり？氷
冷し、Ｉｌの三角フラスコ中で攪拌しておき、ソコヘ（
ａ） １１．６９ ｋ乾燥テトラハイドロフランｔ ｏ
ｏ ｍｔに溶解した後、ゆっくりと滴下した。滴下後
、室温にもどし、４時間反応させた。反応終了後過剰の
水素化リチウムアルミニウム？冷水ヲ加えて分解した後
１反応液中のテトラハイドロフランをエバポレーターで
減圧溜去した。残っり７に溶液ｋｐＨ３の全１１５０
Ｑ ｍｌの溶液にし、これを酢酸エチル３００ｓｊで３
回抽出した。酢酸エチル相ｔＳわせ、無水硫酸ナトＩＪ
ウム５００ｇで脱水した後、エバポレーターで酢酸エチ
ルを減圧溜去する。白色の個体１０．８９ｆｂｌ’に得
た。
次に（ｂｉｔ ｏ、ｓ ９ｋ ３００ ｒｎｅのアセト
／に溶かし。
／に溶かし。
室温で攪拌させておく。そこへＪｏｎｅｓ試薬３００ｍ
１ｆ（滴下させた。３０分間反応させ、反応終了後。
１ｆ（滴下させた。３０分間反応させ、反応終了後。
反応液中のア七トンをエバポレーターで減圧漏失し、残
った水溶液上酢酸エチルａ ｏ ｏ ｍｔで３回抽出す
る。酢酸エチル相ｔＳわせ、５００ｇの無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、エバポレーターで酢酸エチル全減圧漏失
する。粘稠液体１１．１ ｇ（（！ｌｅ得た。このｔｃ
ｔ 會シリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ社）で精製し、■
−へキサン中酢酸エチルの濃度を段階的に増やす方法ヲ
使い、ｎ−ヘキサン中酢酸エチル３０〜４０％の分画か
らＤ−リルイ／酸ヲ７．２ｇ得た。得られたＤ −１ル
イン酸についてＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶ分析を行い、構造
全確認した。結果を第４図、第５図および第６図に示す
。
った水溶液上酢酸エチルａ ｏ ｏ ｍｔで３回抽出す
る。酢酸エチル相ｔＳわせ、５００ｇの無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後、エバポレーターで酢酸エチル全減圧漏失
する。粘稠液体１１．１ ｇ（（！ｌｅ得た。このｔｃ
ｔ 會シリカゲルカラム（Ｍｅｒｃｋ社）で精製し、■
−へキサン中酢酸エチルの濃度を段階的に増やす方法ヲ
使い、ｎ−ヘキサン中酢酸エチル３０〜４０％の分画か
らＤ−リルイ／酸ヲ７．２ｇ得た。得られたＤ −１ル
イン酸についてＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶ分析を行い、構造
全確認した。結果を第４図、第５図および第６図に示す
。
実施例３
ハイドロキンル化すルイン酸（以下Ｅ −ＩＪ ／レイ
ン酸と称す）の製造： 水素化ホウ累ナトリウム４９ ｋ ４． ＯＯｍｌのエ
タノールに浴解し攪拌しておき、そこへ実施例２で得ら
れた（ｃ） １０．８．９ ’ｔｒ ｌ ００ ｍｌの
ｘタノールに溶解してゆっくり滴下した。滴下後、室温
で１６時間反応を続け、反応終了後、冷ＩＮ硫酸をゆっ
くり加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。
ン酸と称す）の製造： 水素化ホウ累ナトリウム４９ ｋ ４． ＯＯｍｌのエ
タノールに浴解し攪拌しておき、そこへ実施例２で得ら
れた（ｃ） １０．８．９ ’ｔｒ ｌ ００ ｍｌの
ｘタノールに溶解してゆっくり滴下した。滴下後、室温
で１６時間反応を続け、反応終了後、冷ＩＮ硫酸をゆっ
くり加え、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した。
続いてエタノールをエバポレーターで減圧漏失し、残っ
た水溶液を全量５００ ｍｌの、ｆ（３水溶液とし、酢
酸エチル３００ ａｔで３回抽出した。酢酸エチル相ｔ
−Ｓわせ、無水硫酸ナトリウム３００ｇで脱水後、エバ
ポレーターで酢酸エチル會減圧漏失し、白色個体１０１
１に得た。これケシリカゲルカラムにより、クロロホル
ム中メタノールの濃度を段階的に増やすグラジェント溶
出法で精製し。
た水溶液を全量５００ ｍｌの、ｆ（３水溶液とし、酢
酸エチル３００ ａｔで３回抽出した。酢酸エチル相ｔ
−Ｓわせ、無水硫酸ナトリウム３００ｇで脱水後、エバ
ポレーターで酢酸エチル會減圧漏失し、白色個体１０１
１に得た。これケシリカゲルカラムにより、クロロホル
ム中メタノールの濃度を段階的に増やすグラジェント溶
出法で精製し。
Ｅ−リルイン酸３．１９ ？クロロホルム中メタノール
５〜８％分画から得た。得られたＥ−リルイン酸につい
てＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶで分析を行い、構造を確認した
。結果管第７図、第８図および第９図に示す。
５〜８％分画から得た。得られたＥ−リルイン酸につい
てＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶで分析を行い、構造を確認した
。結果管第７図、第８図および第９図に示す。
実施例４
ジー・イドロキシル化オレイン酸（以下Ｆ−オＶイ／酸
と称す）の製造： ５１の三角フラスコに水３１會入れ、水酸化カリウム３
．３３．９１に溶かし攪拌した。
と称す）の製造： ５１の三角フラスコに水３１會入れ、水酸化カリウム３
．３３．９１に溶かし攪拌した。
ここにオレイン酸（半片化学）ｔｏｇ’を溶かし。
まわりを氷冷し、０．５ Ｎ過マンガン酸カリウムＬ２
０ｍｌｋ加え１０分間反応させた。反応終了後。
０ｍｌｋ加え１０分間反応させた。反応終了後。
亜硫酸水１００ｍ／１に加え１反応＃會、Ｈ３とした後
、酢酸エチルｌ／で３回抽出し、酢酸エチル相１６わせ
で、無水硫酸ナトリウム１Ｉｃ９で脱水し。
、酢酸エチルｌ／で３回抽出し、酢酸エチル相１６わせ
で、無水硫酸ナトリウム１Ｉｃ９で脱水し。
エバポレーターで酢酸エチル１１２圧溜去した。得られ
た５ｇの白色個体全ｎ−へキサンで洗浄し、未反応のオ
レイン酸を除去し、Ｆ−オレイン酸を４．２ｇ得た。得
られたＦ−オレイン酸についてＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶ分
析？行い、構造を確認した。結果全第１Ｏ図、第１１図
および第１２図に示す。
た５ｇの白色個体全ｎ−へキサンで洗浄し、未反応のオ
レイン酸を除去し、Ｆ−オレイン酸を４．２ｇ得た。得
られたＦ−オレイン酸についてＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶ分
析？行い、構造を確認した。結果全第１Ｏ図、第１１図
および第１２図に示す。
実施例５
エビスルファイド化オレイ７＠（８−オレイン酸と称す
）の製造： 乾燥酢酸１５０ｉｊ中にチオシアン酸鉛３．３ｇｋ加え
、激しく攪拌し、ここに臭素１．１９を加えて。
）の製造： 乾燥酢酸１５０ｉｊ中にチオシアン酸鉛３．３ｇｋ加え
、激しく攪拌し、ここに臭素１．１９を加えて。
無色になるまで攪拌を続けた。その後、２．８ｇのオレ
イン酸（半片化学）を加えて、室温で８時間反応させた
。反応終了後、反応液ｋ ５００ ｍｌの水に注ぎこみ
、この水溶液’に３００ｍ／の酢酸エチルで３回抽出し
た。酢酸エチル相ヲ折、わせで、無水硫酸ナトリウム３
００ｇで脱水後、エバポレーターで酢酸エチル全減圧漏
失し、得られた粘稠液体２．５ｇｋ０．５Ｎ水酸化力リ
ウムメタノール溶液ｒ５０ｍＪに溶解し、丸底フラスコ
中でマグネテインクスターラーで攪拌し、冷却管ケつけ
て、３０分間還流した。反応終了後、反応液ｋ ３００
ｍｌの水の中に注ぎこみ、エバポレーターによって反
応液中のメタノールを減圧漏失し、残った水相をｐＨ３
とした後、酢酸エチル２００ ｍｌで３回抽出した。酢
酸エチル相’ｔ６わせて、３００ｇの無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した後、エバポレーターで酢酸エチルを減圧漏
失した。得られた白色個体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにｊす、ｎ−へキサ／中酢酸エチルの濃度を
段階的に増やしてゆくダラシエンド溶出方法で精製し、
酢酸エチル１０％の分画からＳ−オレイン酸ｗ２．ｏｙ
得た。
イン酸（半片化学）を加えて、室温で８時間反応させた
。反応終了後、反応液ｋ ５００ ｍｌの水に注ぎこみ
、この水溶液’に３００ｍ／の酢酸エチルで３回抽出し
た。酢酸エチル相ヲ折、わせで、無水硫酸ナトリウム３
００ｇで脱水後、エバポレーターで酢酸エチル全減圧漏
失し、得られた粘稠液体２．５ｇｋ０．５Ｎ水酸化力リ
ウムメタノール溶液ｒ５０ｍＪに溶解し、丸底フラスコ
中でマグネテインクスターラーで攪拌し、冷却管ケつけ
て、３０分間還流した。反応終了後、反応液ｋ ３００
ｍｌの水の中に注ぎこみ、エバポレーターによって反
応液中のメタノールを減圧漏失し、残った水相をｐＨ３
とした後、酢酸エチル２００ ｍｌで３回抽出した。酢
酸エチル相’ｔ６わせて、３００ｇの無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した後、エバポレーターで酢酸エチルを減圧漏
失した。得られた白色個体をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにｊす、ｎ−へキサ／中酢酸エチルの濃度を
段階的に増やしてゆくダラシエンド溶出方法で精製し、
酢酸エチル１０％の分画からＳ−オレイン酸ｗ２．ｏｙ
得た。
得られたＳ−オレイン酸についてＮＭＲ，ＩＲ及びＵＶ
分析全行い、構造を確認した。結果を第１３図、第１４
図および第１５図に示す。
分析全行い、構造を確認した。結果を第１３図、第１４
図および第１５図に示す。
実施例６
ジオキセタン化トリグリセライドの製造：トリオクタデ
カトリエノイン２９Ｃ半井化学）？２００ｄのアセトン
溶液としてボトルの中に入（＋ ドアｆエバポＶ−ターで減圧漏失した。得られた゛粘稠
液体上シリカゲルグルにアプライしｎ−へキサ／中の酢
酸エチル晴間を徐々に増すグラジェント溶出全行ないｎ
−へキサン中酢酸エチル３０％分画によりジオギセタ／
化トリオクタデカトリエノイン（以下Ｃ−トリオクタデ
カトリエノインと称す）を１．２９得た。
カトリエノイン２９Ｃ半井化学）？２００ｄのアセトン
溶液としてボトルの中に入（＋ ドアｆエバポＶ−ターで減圧漏失した。得られた゛粘稠
液体上シリカゲルグルにアプライしｎ−へキサ／中の酢
酸エチル晴間を徐々に増すグラジェント溶出全行ないｎ
−へキサン中酢酸エチル３０％分画によりジオギセタ／
化トリオクタデカトリエノイン（以下Ｃ−トリオクタデ
カトリエノインと称す）を１．２９得た。
実施例７
リポソームの製造：
実施例１〜６で得た各脂肪酸類誘導体１００■をクロロ
ホルムｌＯｍｅに溶解し、更に大豆ホスファチジルコリ
ン１００１ｎ９と１，５ｍＪのクロロホルム／メタノー
ル１０．５Ｍ ＫＯＨ＝７５／２５／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ
）ｋ加えて良く混合した。窒素ガス下で試験管壁にこれ
らの脂質全付着させるように試験管を回しつつ、窒素ガ
スを吹き付けながら乾燥させろ。そこで組織培養に於い
て通常用いられている組織培養液または生理食堪水、例
えばＲＰＭＩ １６４０ 、ＭＥＭ、ＰＢＳなどを加え
て素早くボルテンクス・ミキサーにてよ〈攪拌して各脂
肪酸ｉｉ！ ４体のリポソームを得た。
ホルムｌＯｍｅに溶解し、更に大豆ホスファチジルコリ
ン１００１ｎ９と１，５ｍＪのクロロホルム／メタノー
ル１０．５Ｍ ＫＯＨ＝７５／２５／２（Ｖ／Ｖ／Ｖ
）ｋ加えて良く混合した。窒素ガス下で試験管壁にこれ
らの脂質全付着させるように試験管を回しつつ、窒素ガ
スを吹き付けながら乾燥させろ。そこで組織培養に於い
て通常用いられている組織培養液または生理食堪水、例
えばＲＰＭＩ １６４０ 、ＭＥＭ、ＰＢＳなどを加え
て素早くボルテンクス・ミキサーにてよ〈攪拌して各脂
肪酸ｉｉ！ ４体のリポソームを得た。
実施ｆｐ１１８
一群６匹（オス、５週令１体重２３±１ｇ）のＣＤＦ
ｌマウスの腹腔内に白血病系腹水ａＬ−１２１０細胞１
０１ 個を移植した。移植２４時間後より１１３．５
及び７日の４回実施例７で調製した各リポソームを第１
表に示す量で腹腔内投与し、下記式に基いて延命率ケ求
めた。
ｌマウスの腹腔内に白血病系腹水ａＬ−１２１０細胞１
０１ 個を移植した。移植２４時間後より１１３．５
及び７日の４回実施例７で調製した各リポソームを第１
表に示す量で腹腔内投与し、下記式に基いて延命率ケ求
めた。
延命率（ＩＬＳ％）−一にρ−Ｘ ｔｏ。
Ｔ：リポソーム投与群の平均生存日数
Ｃ：コントロール群の平均生存日数
上の結果を表１に示す。
（Ｉ７） ４゜実施例９
一群１０匹（オス、５週令５体重２３±１ｇ）のＣＤＦ
’ｌマウスの静脈中に実施９１□１６でＨｊＭ製したＤ
−’）／ｖイン酸お工びＥ−リノＶイー／酸リポソーム
全投与しＵｐ ａｎｄ Ｄｏｗｎ法を用いてＬ Ｄｓ０
５ｄ ’ｉｚ求めた。結果を表２に示す。
’ｌマウスの静脈中に実施９１□１６でＨｊＭ製したＤ
−’）／ｖイン酸お工びＥ−リノＶイー／酸リポソーム
全投与しＵｐ ａｎｄ Ｄｏｗｎ法を用いてＬ Ｄｓ０
５ｄ ’ｉｚ求めた。結果を表２に示す。
表 ２
ｍ１図はｃ−リルイン酸のＮＭＲスペクトル。
第２図は同ＩＲスペクトル、第３図は同ＵＶスペクトル
、第４図はＤ−リルイン酸のＮＭＲスペクトル、第５図
は同ＩＲスペクトル、紀６図は同ＵＶスペクトル、第７
図はＥ−リノＶイン酸のＮＭＲスペクトル、第８図は同
ＩＲスペクトル。 第９図は同ＵＶスペクトル、第１０図はｌ−一オレイ／
酸のＮＭＲスペクトル、第１１図は同ＩＲスペクトル、
第１２図は同ＵＶスペクトル、第１３図はＳ−オレイン
酸のＮＭＲスペクトル、第１４図は同ＩＲスペクトル、
第１５図は同ＵＶスペクトルである。 以上
、第４図はＤ−リルイン酸のＮＭＲスペクトル、第５図
は同ＩＲスペクトル、紀６図は同ＵＶスペクトル、第７
図はＥ−リノＶイン酸のＮＭＲスペクトル、第８図は同
ＩＲスペクトル。 第９図は同ＵＶスペクトル、第１０図はｌ−一オレイ／
酸のＮＭＲスペクトル、第１１図は同ＩＲスペクトル、
第１２図は同ＵＶスペクトル、第１３図はＳ−オレイン
酸のＮＭＲスペクトル、第１４図は同ＩＲスペクトル、
第１５図は同ＵＶスペクトルである。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ） ＲＣＯＯＨ（ I ） （式中、Ｒは構造中に少なくとも１個のジオキセタン基
、ケトン基、ハイドロキシル基、ビシナルハイドロキシ
ル基又はエピスルフアイド基を含む炭素数７〜２１の炭
化水素基を示す）で表わされる脂肪酸誘導体又はそのエ
ステルを有効成分とする制癌剤。 ２、脂肪酸誘導体又はそのエステル及びリン脂質から形
成されるリポソーム形態にある特許請求の範囲第１項記
載の制癌剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16032686A JPS6314720A (ja) | 1986-07-08 | 1986-07-08 | 制癌剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16032686A JPS6314720A (ja) | 1986-07-08 | 1986-07-08 | 制癌剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6314720A true JPS6314720A (ja) | 1988-01-21 |
Family
ID=15712542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16032686A Pending JPS6314720A (ja) | 1986-07-08 | 1986-07-08 | 制癌剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6314720A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0249723A (ja) * | 1988-04-18 | 1990-02-20 | Taiyo Fishery Co Ltd | 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤または痴呆治療剤 |
| JPH07143862A (ja) * | 1994-05-06 | 1995-06-06 | Maruha Corp | 脳機能改善効果を有する機能性食品。 |
-
1986
- 1986-07-08 JP JP16032686A patent/JPS6314720A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0249723A (ja) * | 1988-04-18 | 1990-02-20 | Taiyo Fishery Co Ltd | 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤または痴呆治療剤 |
| JPH07143862A (ja) * | 1994-05-06 | 1995-06-06 | Maruha Corp | 脳機能改善効果を有する機能性食品。 |
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