JPS6314720B2

JPS6314720B2 -

Info

Publication number: JPS6314720B2
Application number: JP55090519A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Ikegawa; Masaji Ishiguro
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-07-04
Filing date: 1980-07-04
Publication date: 1988-04-01
Also published as: JPS5716899A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレ
ステロール類の製造法に関する。更に詳しくは24
−オキソ−△²⁵−コレステロール類を光学活性な
２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチルの存
在下で水素化アルムニウムリチウムで還元して、
24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシ−△²⁵−コレス
テロール類とし、次いで接触還元して、25位の二
重結合を単結合に変換し、高収率で24（Ｒ）又は
24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類を製造する
方法に関する。従来、24−ヒドロキシコレステロール類、例え
ば24−ヒドロキシコレステロール、1α，24−ジ
ヒドロキシコレステロールは、3β，24−ジヒド
ロキシコレスタ−５，７−ジエンあるいは1α，
3β，24−トリヒドロキシコレスタ−５，７−ジ
エンを経て、医薬品として有用な24−ヒドロキシ
コレカルシフエロールあるいは1α，24−ジヒド
ロキシコレカルシフエロールに導かれることが知
られており、また、この1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの24位のエピマーすなわ
ち、1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールと1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカルシ
フエロールとでは、その薬理作用に微妙な差異の
あることが知られている（FEBS Letters、76、
177（1977）、Biochem.Biophys.Res.Commun.、
91、827（1979））。また、24−ヒドロキシコレカル
シフエロールの場合にも、24（Ｒ）−ヒドロキシコ
レカルシフエロールと24（Ｓ）−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールとでは、その薬理的性質が異なる
ことが知られている（Biochem.Biophys.Res.
Commun.、62、485（1975））。しかるに、従来、かかる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−
ヒドロキシコレカルシフエロール、あるいは1α，
24（Ｒ）又は1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレカル
シフエロールに導き得る24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒ
ドロキシコレステロール、あるいは1α，24（Ｒ）
又は1α，24（Ｓ）−ジヒドロキシコレステロール
のいずれか一方のエピマーを得る方法としては、
例えば1α，24−ジヒドロキシコレステロールよ
り導かれる1α，3β，24−トリヒドロキシコレス
ト−５−エン又は1α，3β，24−トリヒドロキシ
コレスタ−５，７−ジエンのラセミ混合物を特殊
な担体を用いたクロマトグラフイーに付すことに
より、それぞれのエピマーに分離して、いずれか
一方のエピマーを得る方法（J.Chem.Soc.、
Parkin Trans1975、1421、Tetrahedron Lett.、
1975、2203、）が知られているにすぎず、反応に
よつて直接24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレ
ステロールあるいは1α，24（Ｒ）又は1α，24（Ｓ）
−ジヒドロキシコレステロールのいずれか一方の
エピマーを製造する方法は知られていない。しかるに、本発明者らは24−ヒドロキシコレカ
ルシフエロールあるいは1α，24−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールに導び得る有用な中間体で
ある、24−ヒドロキシコレステロール、1α，24
−ジヒドロキシコレステロールなどのヒドロキシ
コレステロール類の24位のエピマーのいずれか一
方を製造しうる方法を見い出すべく鋭意研究した
結果、コレン酸から数工程を経て得られる、24−
オキソ−△²⁵−コレステロール類を、光学活性な
２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチル及び
低級脂肪族アルコール類の存在下に、水素化アル
ミニウムリチウムで処理することによつて、24位
のオキソ基が還元されて24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒ
ドロキシ体のいずれか一方のエピマーが得れるこ
と、そして更に、かかる化合物の25位の二重結合
を接触還元をして単結合に変換することによつ
て、24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロ
ール類が得られることを見出し本発明に到達した
ものである。すなわち、本発明は下記式〔〕〔式中、R₁は水素原子又は保護基、R₂は水素原
子を表わす。〕で表わされる24−オキソ−△²⁵−コレステロール
類を、光学活性な２，2′−ジヒドロキシ−１，
1′−ビナフチル及び低級脂肪族アルコール類の存
在下、不活性有機溶媒中にて、水素化アルミニウ
ムリチウムで還元することを特徴とする下記式
〔〕〔式中、R₁は水素原子又は保護基、R₂は水素原
子を表わす。〕で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類の製造法である。本発明で出発原料として用いられる上記式
〔〕で表わされる24−オキソ−△²⁵−コレステ
ロール類は、文献未記載の新規化合物であり、例
えばコレン酸から得られる3β−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−コル−５−エン−24−アールとプ
ロペニルマグネシウムブロマイドとを反応させ
て、24−ヒドロキシ−△²⁵−コレステロール−3β
−テトラヒドロピラニルエーテルとし、これを、
例えばピリジニユウムジクロメートで酸化するこ
とによつて得られる。上記式〔〕において、R₁は水素原子又は保
護基であり、R₂は水素原子である。保護基としては、アセチル、プロパノイル、ブ
タノイル、ペンタノイル、カプロニル、シクロヘ
キサノイル、クロロアセチル、ブロモアセチル、
ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−ニトロ
ベンゾイル、エチルベンゾイルなどのアセチル
基、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル基あ
るいはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチル
シリル基の如きトリアルキルシリル基のような水
酸基と結合してエーテル結合を形成する基があげ
られる。かかる上記式〔〕で表わされる化合物を具体
的に挙げれば次のようなものがある。 (1) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール、 (2) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−テトラヒドロピラニルエー
テル、 (3) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−アセテート、 (4) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−プロピオネート、 (5) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−ブチレート、 (6) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−メトキシメチルエーテル、 (7) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−トリメチルシリルエーテル。本発明では、先ず上記式〔〕で表わされる24
−オキソ−△²⁵−コレステロール類を、光学活性
な２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチル及
び低級脂肪族アルコールの存在下、不活性有機溶
媒中にて、水素化アルミニウムリチウムで還元す
る。このような操作を行うことによつて上記式
〔〕の化合物の24位のオキソ基が24（Ｒ）−ヒド
ロキシ又は24（Ｓ）−ヒドロキシに還元され、25位
に２重結合を有する上記式〔〕で表わされる24
（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類
が製造される。ここで用いられる光学活性な２，2′−ジヒドロ
キシ−１，1′−ビナフチルは、Bull.Soc.Chim.
Fr.43、1388（1928）に記載された方法により、得
られる（±）−ビナフチルリン酸をシンコニンで
光学分割し、これを水素化アルミニウムリチウム
で処理することによつて（Ｓ）−（−）−２，2′−
ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチル、あるいは
（Ｒ）−（＋）−２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビ
ナフチルとして得ることができる。低級脂肪族アルコール類としては、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
プロピルアルコール、ブチルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシル
アルコールなどが挙げられ、なかでも特に、メタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、
ｔ−ブチルアルコール等の炭素数１〜４の低級脂
肪族アルコール類が好ましい。また不活性有機溶媒としては、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジグライム、アニソー
ル等の脂肪族もしくは芳香族エーテル類、ｎ−ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサン、デカリン、
メチルシクロヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、
ベンゼン、トルエン、キンレン、エチルベンゼン
の如き芳香族炭化水素類などが挙げられる。ま
た、これらの混合溶媒も同様に用いることもでき
る。前記した光学活性な２，2′−ジヒドロキシ−
１，1′−ビナフチルの使用量は原料化合物である
24−オキソ−△²⁵−コレステロール類１モルに対
し、0.8〜1.5モル、好ましくは等モル量である。
また低級脂肪族アルコール類の使用量は0.8〜２
モル、好ましくは１〜1.2モルである。また、還元試薬として用いられる水素化アルミ
ニウムリチウムの使用量は、24−オキソ−△²⁵−
コレステロール類１モルに対し、0.8〜1.5モル、
好ましくは等モル量である。 24−オキソ−△²⁵−コレステロール類を実際に
光学活性な２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナ
フチル及び低級脂肪族アルコール類の存在下、前
記した不活性有機溶媒中にて、水素化アルミニウ
ムリチウムで還元するには、次のような方法が好
適に採用される。すなわち、水素化リチウムアルミニウムの前記
不活性有機溶媒（通常1.5〜2.0M溶液）を調整
し、これに低級脂肪族アルコール類の不活性有機
溶液（水素化アルミニウムリチウムに対して0.7
〜1.3M当量）を加えて撹拌し、これに光学活性
な２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチルの
不活性有機溶液（水素化アルミニウムリチウムに
対して0.3〜1.5M当量）を加えて更に撹拌する。こうして得られる溶液に、冷却下24−オキソ−
△²⁵−コレステロール類の不活性有機溶液（水素
化アルミニウムリチウムに対して0.2〜1.0当量）
を滴下することによつて、還元反応が好適に行な
われる。 24−オキソ−△²⁵−コレステロール類の不活性
有機溶液を滴下して、還元を行う時の温度は通常
−200〜50℃の範囲であり、好ましくは−100〜０
℃の範囲である。反応時間は、反応量、使用する
溶媒の種類、温度等により変化するが通常、数分
間〜１時間程度である。本発明の如く、光学活性な２，2′−ジヒドロキ
シ−１，1′−ビナフチル及び低級脂肪族アルコー
ル類の存在下に、水素化アルミニウムリチウムで
還元を行うときには、光学活性な２，2′−ジヒド
ロキシ−１，1′−ビナフチル、低級脂肪族アルコ
ール類及び水素化アルミニウムリチウムは、式〔R′は低級脂肪族アルコール類の低級アルキル
基である。〕で表わされる錯体を形成して、24−オキソ−△²⁵
−コレステロール類を還元するものと考えられる
（ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ．、101、5843（1979）参照）。また、本発明の如き還元方法においては、（Ｓ）
−（−）−２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフ
チルを用いることによつて24（Ｓ）−ヒドロキシ−
△²⁵−コレステロール類が、（Ｒ）−（＋）−２，
2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチルを用いる
ことによつて24（Ｒ）−ヒドロキシ−△²⁵−コレス
テロール類が得られる。かくして得られる前記式〔〕で表わされる24
（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類
の単離精製は、上記還元反応終了後、過剰の還元
剤をアルコール、水でつぶし、有機溶媒で抽出し
て、乾燥、濃縮し、蒸溜、カラムクロマトグラフ
イー等の通常の方法によつて行うことができる。
上記式〔〕の24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロー
ル類は、24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレカ
ルシフエロール、1α，24（Ｒ）又は1α，24（Ｓ）−
ジヒドロキシコレカルシフエロールなどの活性型
VD₃はもとより、他の各種の活性型VD₃の合成中
間体となり得るものである。本発明では、上記式〔〕で表わされる25位に
２重結合を有する24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類を、更にそれ自体公知の反応
である接触還元をせしめることによつて、上記式
〔〕で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール類が得られる。接触還元をする
に際しては、前述した不活性有機溶媒中にて行う
のが好ましく、特に、例えば、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類、ベンゼン、シクロヘキ
サン等の炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ま
しく用いられる。所望によつてはこれらを二種以
上混合して用いてもよい。用いる触媒は、この種の接触還元反応に一般的
に使用されるものであればさしつかえないが、特
に好ましいものとしては、パラジウム触媒、白金
触媒等をあげることができる。例えば５％パラジ
ウム一炭素などが特に好適に用いられる。触媒の
使用量は、例えば原料１ｇに対し50mg〜10ｇ、好
ましくは50mg〜１ｇで十分である。反応は通常、温和な条件下で容易に進行し、室
温、１気圧の条件で十分であるが、所望によつて
は−60℃〜150℃の温度で加圧下で行なつてもよ
い。反応時間は使用する触媒の量、原料の濃度、
その他の反応条件等により異なるが、等モルの水
素が吸収された時点で終了し、上記式〔〕で表
わされる、目的とする24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒド
ロキシコレステロール類が得られる。反応終了後、上記式〔〕で表わされる化合物
の分離精製は、例えば次のように行なわれる。反応混合物中の触媒の別し、触媒を有機溶媒
にて十分に洗浄し、有機層を減圧下濃縮して生成
物を得る。生成物の精製は、さらにカラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸留な
どの分離操作を行なうことによつて達成される。かくして得られた、上記式〔〕で表わされる
24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール
類は、次いで必要によりそれ自体公知の、酸もし
くはアルカリ加水分解あるいは還元的分解に付す
ことにより、それが有する保護された水酸基の保
護基を除去し、水酸基となすことができる。あるいはまた、必要に応じて、更にその水酸基
を保護してもよい。水酸基を保護するには、例え
ば保護基がアシル基の場合には、酸ハロゲン化物
もしくは酸無水物とピリジンとを反応せしめるこ
とによつて、保護基がトリアルキルシリル基の場
合には、トリアルキルシリルハロゲン化物とイミ
ダゾールとで反応することによつて、保護基がテ
トラヒドロピラニルの場合には、ジヒドロピラン
をパラトルエンスルホン酸などの酸性触媒存在下
に接触せしめることによつて行なわれる。このような保護基の除去もしくは導入は、前記
した２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチル
及び低級脂肪族アルコール類の存在下、水素化ア
ルミニウムで還元した後に、行なうこともでき
る。かくして本発明によれば、24−オキソ−△²⁵−
コレステロール類より極めて高収率で、24（Ｒ）
又は24（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール類、例え
ば、24（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、24（Ｓ）
−ヒドロキシコレステロール、1α，24（Ｒ）−ジ
ヒドロキシコレステロール、1α，24（Ｓ）−ジヒ
ドロキシコレステロール、24（Ｒ）−ヒドロキシ−
△²⁵−コレステロール、24（Ｓ）−ヒドロキシ−△
²⁵−コレステロール、1α，24（Ｒ）−ジヒドロキシ
−△²⁵−コレステロール、1α，24（Ｓ）−ジヒドロ
キシ−△²⁵−コレステロールなどが得られる。以下、本発明に実施例により更に詳細に説明す
る。参考例 (i) コレスタ−５，25−ジエン−3β，24−ジオ
ール−３−テトラヒドロピラニルエーテルの合
成マグネシウム0.109ｇとテトラヒドロフラン
（THF）３mlの混合物を撹拌し、これにプロペ
ニルブロマイト0.45mlを30分間で滴下した。こ
れに、3β−ヒドロキシ−コル−５−エン−24
−アールをTHF3mlに溶かした溶液を加え、更
に３時間撹拌した。得られる反応溶液にエーテ
ルを加えて、塩化アンモニウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、エーテルを留
去して生成物1.4ｇを得た。このものを精製せ
ずに次の反応に供した。なお、分析用の試料を得るため、上記生成物
の一部を、シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（ベンゼン：酢酸エチル＝50：１）に付し、
分析用の試料を得た。このもののスペクトルデ
ータは次のとおりであつた。融点：289〜290℃ NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.67（3H、ｓ、13
−CH₃）、 0.94（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、20−CH₃）、 1.02（3H、ｓ、10−CH₃）、1.72（3H、ｓ、25
−CH₃）、 3.5（2H、ｍ、THPのプロトン）、 3.8−4.1（2H、ｍ、3α−Ｈ、24−Ｈ）、 4.70（1H、br、THPのプロトン）、 4.8、4.9（26−H₂）、5.33（1H、br、６−Ｈ）。 (ii) 24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−テトラヒドロピラニルエー
テルの合成 (i)で得られるコレスタ−５，25−ジエン−
3β，24−ジオール−３−テトラヒドロピラニ
ルエーテル1.4ｇをジクロロメタン−ジメチル
ホルムアミド（１：１）30mlにとかし、ピリジ
ニウムジクロメート３ｇを加え、３時間室温で
撹拌した。反応液にエーテル250mlを加え、溶
液をフロリジルカラムに通し、次いで２規定塩
酸、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、エーテルを留去して、粗
生成物1300ｇを得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（ベンゼン）で精製し、目
的の24−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−
3β−オール−３−テトラヒドロピラニルエー
テル1.1ｇを得た。融点：136〜138℃ NMR（CDCl₃、δ（ppm））：0.68（3H、ｓ、13
−CH₃）、 0.94（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、20−CH₃）、 1.02（3H、ｓ、10−CH₃）、 1.87（3H、ｓ、25−CH₃）、 3.4（2H、ｍ、THPのプロトン）、 3.9（1H、ｍ、3α−Ｈ）、 4.68（1H、br、THPのプロトン）、 5.3（1H、br、６−Ｈ）、 5.7、5.9（26−H₂）。実施例１（24R）−24−ヒドロキシ−コレスト−５，25
−ジエン−3β−オールの合成リチウムアルミニウムハイドライド114mgを
THF1.5mlに懸濁し、これに０℃で、テトラヒド
ロラフランの２モルエタノール溶液1.5mlを加え
る。10分後、０℃で、Ｒ−（＋）−２，2′−ジヒド
ロキシ−１，1′−ビナフチルのTHF溶液５mlを
加え、室温で１時間撹拌する。この溶液をドライ
アイス−エーテルで−80〜−85℃に冷却して参考
例の(ii)で得られる24−オキソ−コレスタ−５，25
−ジエン−3β−オール−３−テトラヒドロピラ
ニルエーテル430mgのTHF溶液５mlを加えた。更
に18時間、−80〜−85℃で撹拌した。水と塩化ア
ンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出溶液を常法通り処理して、シリカゲルクロマト
グラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝100：１）
で精製し、24−OH体300mgを得た。融点：118〜120℃ NMR（CDCl₃、δ（ppm）： 0.68（3H、ｓ、13−CH₃）、 0.95（3H、ｄ、Ｊ＝６Hz、20−CH₃）、 1.01（3H、ｓ、10−CH₃）、1.73（3H、ｓ、25−
CH₃）、 3.5（2H、ｍ、THPのプロトン）、 3.8〜4.1（2H、ｍ、3α−Ｈ、24−Ｈ）、 4.7（1H、ｍ、THPのプロトン）、 4.81、4.90（2H、brs、26−H₂）、 5.32（1H、ｍ、６−Ｈ）。上記24−OH体を常法通り、HClで処理して３
位のテトラヒドロピラニル基をはずし、次いでベ
ンゾイルクロライドと反応させて24−ヒドロキシ
−△²⁵−コレステロール−3β，24−ジベンゾエー
トとした。これをエタノール−テトラヒドロフラ
ン溶液に溶解して、５％pd−ｃで接触還元して、
24−ヒドロキシコレステロール−3β，24−ジベ
ンゾエートを得た。この化合物はHPLCの
retention time及び13C−nmrが文献（Tetrahe
dron LettersNo.26、2203〜2206、1975.）に記載
された24（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール−3β，
24−ジベンゾエートのそれと良好に一致した。なお、HPLCの分析結果によれば、約５％の24
（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール−3β，24−ジ
ベンゾエートを含存しているが、上記化合物は殆
んど純粋な24（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール−
3β，24−ジベンゾエートであつた。実施例２Ｒ−（＋）−２，2′−ジヒドロキシ−１，1′−ビ
ナフチルを用いる代わりに、Ｓ−（−）−２，2′−
ジヒドロキシ−１，1′−ビナフチルを用いて、24
−オキソ−コレスタ−５，25−ジエン−3β−オ
ール−３−テトラヒドロピラニルエーテルを、実
施例１と同様にして還元を行い、24−ヒドロキシ
−コレスタ−５，25−ジエン−3β−オール−３
−テトラヒドロピラニルエーテル（融点：112〜
114℃、）を得、これをHClで処理して３位のテト
ラヒドロピラニル基をはずして、24−ヒドロキシ
コレスト−５−エン−3β−オールに導き、次い
で、ベンゾイルクロライドと反応させて、24−ヒ
ドロキシ−△²⁵−コレステロール−3β，24−ジベ
ンゾエートとし、これを接触還元して24−ヒドロ
キシコレステロール−3β，24−ジベンゾエート
を得た。この化合物は、HPLCのretention time及び
13C−nmrが文献に記載された24（Ｓ）−ヒドロキ
シコレステロール−3β，24−ジベンゾエートの
それと良好に一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式［］〔式中、R₁は水素原子又は保護基、R₂は水素原
子を表わす。〕で表わされる24−オキソ−△²⁵−コレステロール
類を、光学活性な２，2′−ジヒドロキシ−１，
1′−ビナフチル及び低級脂肪族アルコールの存在
下、不活性有機溶媒中にて水素化アルミニウムリ
チウムで還元することを特徴とする下記式［］〔式中、R₁は水素原子又は保護基、R₂は水素原
子を表わす。〕で表わされる24（Ｒ）又は24（Ｓ）−ヒドロキシコ
レステロール類の製造法。