JPS6316387B2 - - Google Patents

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JPS6316387B2
JPS6316387B2 JP60093524A JP9352485A JPS6316387B2 JP S6316387 B2 JPS6316387 B2 JP S6316387B2 JP 60093524 A JP60093524 A JP 60093524A JP 9352485 A JP9352485 A JP 9352485A JP S6316387 B2 JPS6316387 B2 JP S6316387B2
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mmol
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acid
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Aran Reitaa Roorensu
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PFIZER
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規の２−（Ｎ−置換グアジニノ）−４
−ヘテロアリールチアゾールに関するものであ
り、該グアジニノ基がモノ−、ジーあるいはトリ
−置換であり、該ヘテロアリール置換基がイミダ
ゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、ある
いは１，２，４−トリアゾール−５−イルの基で
ある。これらの化合物は抗分泌剤、ヒスタミン−
H2レセプター拮抗剤、および／または、人間を
含む哺乳動物の消化器潰瘍の阻止（すなわち、防
止と治療）において有用であるエタノール誘発胃
潰瘍形成阻止剤として活性をもつ。 消化器潰瘍としてともに知られる慢性の胃潰瘍
および十二指腸潰瘍は、食飼療法、薬療法および
外科手術を含めた各種治療法が状態のきびしさに
応じて用いられる共通の病気である。胃酸過多お
よび消化器潰瘍の治療に有用である特に価値のあ
る治療剤はヒスタミン−H2レセプター拮抗剤で
あり、これは動物体内のH2−レセプター部位に
おいて生理学的活性化合物ヒスタミンの作用を閉
塞し、それによつて胃酸の分泌を阻止するように
作用する。本化合物の多くがねずみのエタノール
誘発潰瘍も阻止するという測定は、さらに胃潰瘍
阻止における本化合物の臨床的価値をもたらす。 ラ・マツチナおよびリピンスキーは米国特許
4374843（1983年２月22日公告）において胃酸過多
および消化器潰瘍の治療に有用である２−グアジ
ニノ−４−ヘテロアリールチアゾール化合物を開
示しており、この化合物は次式 〔式中、ＸはＳまたはNHであり；ＹはCH、
CCH3あるいはＮであり、ＲはＨ、CH2OH、（C1
−C6）アルキル、Ph（CH2）xまたはNH2であり、
NH2は任意的にはアルキル化またはアシル化さ
れていてよく；Phはフエニルまたはモノ置換フ
エニルであり、ｘは２から４の整数である。〕で
表わされる。 上記発明者らの1984年３月６日公告の米国特許
4435396においては、２−グアジニノ）−４−（２
−置換−アミノ−４−イミダゾリル）チアゾール
が開示され、これらは式XIIのものであり、Ｘが
Ｎ、ＹがCHであり、ＲがNH2で任意的にはある
種のアルキル基またはフエニルアルキル基によつ
てモノ置換あるいはジ置換されていて、消化性潰
瘍の治療に有用である。 本発明は次式 新規の２−（Ｎ−置換グアジニノ）−４−ヘテロ
アリールチアゾールあるいはそれの医薬的に許容
できる酸付加塩に関するものであり、上記式にお
いてＸがNHでかつＹがCHまたはＮであるか、
あるいはＸがＳでかつＹがCHであるかの、いず
れかであり； R1は直鎖または分枝鎖の基であり得る（C4−
C10）アルキルであるか、あるいはR1は
（R3）2C6H3または（R3）2Ar（CH2）oであつてｎが
１から４の整数であり、R3基は同種または異種
でありかつＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CH3、CH3O、
NO21NH2、OH、CN、COOR5あるいはOCOR5
であつて、R5は（C1−C3）アルキルであり；Ar
はフエニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、チアゾリル、あるいはイミ
ダゾリルの基の残基であり； R2はＨまたは（C1−C4）アルキルであり；R1
とR2は、それらが結合している窒素原子と一緒
にとるときに、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホ
リノ、あるいは４−メチルピペリジノの基を形成
し；そして、R4はＨ、（C1−C5）アルキル、NH2
またはCH2OHである。 上記各々の場合において、炭素原子の括弧内範
囲はその基の中の炭素原子の総数範囲をいう。炭
素鎖は直鎖であるか分枝鎖であることができる。 医薬的に容認できる酸付加塩は酸の１当量から
３当量、特に１当量か２当量をもつものである。
適当な酸はHCl、HBr、H2SO4、H3PO4、
CH3SO3H、ｐ−トリエンスルホン酸、マレイン
酸、フマル酸、コハク酸、およびクエン酸を含む
が、これらに限定はされない。このような塩の現
行リストについては、例えば、ベルグらのJ.
Pharm.Sci.66、１−19（1977）を見よ。 製造の容易さと、高水準の抗分泌作用、ヒスタ
ミン−H2拮抗剤作用、および／またはエタノー
ル誘発潰瘍阻止のテストにおいて証明される細胞
保護作用とのために、式（）の好ましい化合物
は次のものである： (1) 式 の化合物であつて、式中、R1、R2およびR4は
前記定義のとおりである。特に好ましいこの種
の化合物はR1が上記のアルキル、（R3）2C6H3あ
るいは（R3）2Ar（CH2）oであつて、R3の一方が
Ｈであり他方はＨ、CH3OあるいはClであり、
Arはフエニル、フリル、チエニル、ピリジル
あるいはナフチルである化合物である。式
（）の特に好ましい化合物は、R1がｎ−ペン
チル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、２−オクチル、フエニル、ベンジル、フ
エニルエチル、ナフチルプロピル、フエニルブ
チル、４−クロロベンジル、４−クロロフエニ
ルエチル、４−メトキシベンジル、４−メトキ
シフエニルエチル、フリルメチル、チエニルメ
チル、３−ピリジルメチル、１−ナフチルメチ
ルあるいは２−ナフチルメチルであり、R2が
Ｈであり、R4が上記のアルキル特にCH3であ
る化合物である： (2) 式 の化合物であつて、式中、R1は上記のアルキ
ル、（R3）2C6H3あるいは（R3）2Ar（CH2）oであ
つてArはフエニル基の残基であり、特に好ま
しいR1はｎ−ヘキシル、２−オクチルあるい
はベンジルであり、R2はＨであり、R4はＨ、
CH3またはNH2である： (3) 式 の化合物であつて、式中、R1、R2およびR4は
上記化合物（）ついて定義したとおりであ
る。 本発明はさらに、人間を含む哺乳動物の胃潰瘍
を阻止する医薬組成物に関するものであり、その
組成物は医薬的に容認できる稀釈剤または担体と
胃潰瘍阻止量の式（）化合物とから成る。さら
に、本発明はこの種の治療を必要としている哺乳
動物の胃潰瘍阻止方法に関するものであつて、式
（）化合物の胃潰瘍阻止量をその対象体へ投与
することから成る。 最も好ましい本発明化合物は、 Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）チアゾール−２−イル〕−N′−ｎ−ヘキシル
グアニジン； Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）チアゾール−２−イル〕−N′−２−オクチル
グアニジン； Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）チアゾール−２−イル〕−N′−ベンジルグア
ニジン； Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）チアゾール−２−イル〕−N′−ベンジルグア
ニジン； Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）チアゾール−２−イル〕−N′−（２−フリル
メチル）グアニジン； Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−イ
ル）チアゾール−２−イル〕−N′−（２−チエニ
ルメチル）グアニジン； あるいは上記化合物のいずれかの酸付加塩； である。 式（）の本発明の２−（Ｎ−置換グアニジノ）
−４−（イミダゾール−４−イル）チアゾール化
合物および２−（Ｎ−置換グアジニノ）−４−（チ
アゾール−４−イル）チアゾール化合物は例え
ば、次の反応方式によつてつくられる： 式（）の本発明の２−（Ｎ−置換グアジニノ）
−４−（１，２，４−トリアゾール−５−イル）
チアゾール化合物は例えば次に示す方法によつて
つくられる： 方式２ 方式１の第一段階においては、Ｎ−シアノグア
ニジン化合物（）の調製は、前述のカードらの
J.Chem.Soc.1630（1948）およびレドモンとネー
ギーの米国特許2455807による方法によつて、適
切なアミンとジシアンイミドとのほぼ等モル量の
反応によつて行なわれる。代表的には反応剤は極
性有機溶剤例えば（C1＋C4）アルカノール、水
あるいはそれらの混合物、好ましくはｎ−ブタノ
ールの存在下で40から120℃の温度において、好
ましくは溶剤の還流温度において加熱する。Ｎ−
シアノグアニジン生成物は次に例えば冷却、沈澱
塩除去のための過、および液の蒸発によつ
て、単離させる。 グアニルチオウレア中間体（）は適切なＮ−
シアノグアニジンと硫化水素との反応によつて得
られる。この反応は通常は（C1−C4）アルカノ
ール、アセトン、酢酸エチルあるいはジメチルス
ルホオキサイドのような極性有機溶剤の存在下で
実施され、好ましい溶剤はメタノールである。代
表的には、反応は触媒的量の二級アミン、好まし
くはジエチルアミンの存在下で実施される。反応
は大気圧あるいはそれより高い圧力例えば３から
10気圧において、かつ約10から100℃、好ましく
は25から80℃の温度において実施することができ
る。もちろん、反応を好ましい範囲内の高い方の
温度において行なうときには、反応時間は短かく
なる。逆に低い方の温度においては必要反応時間
は長くなる。生成物は通常は単純に溶剤蒸発によ
つて単離される。多くの場合において、このよう
にして得られる粗生成物は次の反応段階で使用す
る十分な純度をもつている。あるいはまた、粗生
成物は例えばカラムクロマトグラフイによつて精
製することができる。 方式１の第三段階において、Ｎ−置換グアニル
チオウレア化合物（）はモル当量の式（）の
２−（R4−置換）−４−ハロアセチルイミダゾー
ルあるいは２−（R4−置換）−４−ハロアセチル
チアゾール中間体と反応させる。上記化合物中の
ハロゲン原子はクロロあるいはブロモであること
ができるが、後者が通常好ましい。反応は反応不
活性有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン；低給
アルカノール例えばメタノール、エタノール、あ
るいはイソプロパノール；低級アルキルケトン例
えばアセトンまたはメチルエチルケトン；ジメチ
ルスルホオキサイドまたはジメチルホルムアミ
ド；の存在下で実施される。好ましい溶剤はアセ
トンおよびジメチルホルムアミドである。上記反
応による本発明化合物（）の製造に好ましい温
度は約20から120℃であり、特に約50から60℃で
ある。化合物（）は、次に当業周知の方法、例
えば沈澱を形成させる冷却、溶剤の蒸発により、
あるいはエチルエーテルのような非溶剤を添加し
て臭化水素塩として生成物を得ることによつて、
単離させる。臭化水素塩は標準的な中和／抽出方
法によつて遊離塩基へ容易に転化される。その他
の医薬的に容認できる酸付加塩を得るためには、
遊離塩基を有機溶剤中にとり上げ、１当量が少く
とも２当量のいずれかの所望塩相当の酸を添加す
る。塩を次に過、濃縮、あるいは非溶剤添加に
より、あるいはこれらの組合せによつて、回収す
る。 上記方式２において示すとおり、式（）のト
リアゾリルチアゾール化合物は式（）の（Ｎ−
置換グアニル）チオウレア中間体から出発して３
段階で得られる。適切な化合物（）は等モル量
のアルキルハロピルビン酸エステル、好ましくは
入手容易なエチルブロモピルベートと、反応不活
性溶剤の存在下で縮合させて式（）の相当２−
（置換グアジニノ）チアゾール−４−カルボン酸
エステルを形成する。この反応は約40から120℃、
好ましくは60−80℃の温度において実施される。
反応不活性溶剤の例は（C1−C4）アルカノール、
アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ベンゼ
ンあるいはトルエンであり、好ましい溶剤は上記
アルカノール、特にエタノールであり、この中に
おいて反応は還流温度において便利に実施でき
る。式（）の生成物は蒸発／抽出のような標準
的方法によつて単離され、必要ならばまた結晶化
あるいはシリカゲル上のカラムクロマトグラフイ
によるような標準的方法によつて精製される。 方式２の次の段階において、式（）の化合物
をヒドラジンあるいはその塩または水和物と反応
させる。後者の反応剤は通常はモル過剰で例えば
10から40モル過剰で用いられる。得られる生成物
は相当する式（）の酸ヒドラジドである。この
段階はまた反応不活性溶剤、例えば前の反応段階
について上述したもの、の存在下で実施される。
好ましいこの種の溶剤は経済性と効率の理由から
エタノールである。本段階実施のための好ましい
温度は約40から120℃であり、特に60−80℃であ
る。好ましい溶剤、エタノール、を用いるとき、
反応は最も便利には混合物の環流温度において実
施される。前段階と同じく、酸ヒドラジド中間体
の単離は標準的な蒸発／抽出技法による。 方式２の最終段階において、酸ヒドラジドを式
R4CSNH2のチオアミドと接触させ、ここにR4は
前記定義のとおりである。この段階は反応不活性
溶剤例えばこの方式の第一段階に関して上記開示
のものの存在下において、かつ約50から150℃の
範囲の温度において実施された。好ましいこのよ
うな方法においては、この段階は10倍までのモル
過剰のチオアミドの存在下で、還流温度のブタノ
ール中において実施される。これらの条件下で、
反応は通常は１日から４日で完了し、その後、式
（）の２−（Ｎ−置換グアジニノ）−４−（１，
２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾール化
合物を溶剤の蒸発によるような標準的技法によつ
て単離し、必要ならば例えば結晶化あるいはカラ
ムクロマトグラフ的方法によつて粗生成物を精製
する。 式（）の２−（R4−置換）−４−ブロモアセ
チルイミダゾールおよび相当する４−ブロモアセ
チルチアゾール中間体は相当する４−アセチル化
合物 と元素状臭素との、臭化水素存在下での、周知の
メチルケトン類ハロゲン化方法による反応によつ
てつくられる。代表的には、48％臭化水素水溶液
中に溶解したほぼ等モル量のケトン（XI）と臭素
を室温あるいはほぼ室温において接触させ、次に
60−80℃で２から６時間加熱して反応を完結させ
る。ブロモアセチル化合物（）を次に標準的方
法例えば反応混合物の蒸発によつて単離し、粗生
成物の精製を標準的抽出と結晶化の技法によつて
実施する。 ハロゲンがクロロである式（）の相当する４
−クロロアセチルイミダゾールおよび４−クロロ
アセチルチアゾール中間体はまた式（XI）の適切
な化合物から代表的にはスルフリルクロライドと
の反応によつてつくられる。化合物（XI）はメチ
レンクロライド中に溶解し、乾燥塩化水素を添加
し任意的には続いてメタノールを添加して沈澱し
た塩化水素塩を溶解させた。スルフリルクロライ
ドの等モル量を次に室温において添加し、クロロ
ケトンを標準的方法によつて単離した。 ＸがＳである式（XI）の出発アセチルチアゾー
ル化合物は例えば１−ブロモ−２，３−ブタンジ
オンとチオウレアあるいは式R4CSNH2のチオア
ミドとの等モル量反応によつて得られる。代表的
には、反応は反応不活性溶液剤、例えばエタノー
ルあるいはイソプロパノールの中で20から80℃温
度、好ましくは室温において実施される。式
（XI）の生成物を当業既知の標準的方法によつて
単離される。 ＸがNHである式（XI）の出発アセチルイミダ
ゾールは例えば、米国特許4374843において、
ラ・マツチナおよびリピンスキーによつて開示さ
れている方法および1982年12月１日登録の米国特
許願通し番号445787および1983年４月11日登録の
米国特許願通し番号483787（これらはともに本特
許願と同じ譲受人に譲渡されている）に開示の方
法によつてつくられる。 式R1R2NHの出発アルキルアミンは商業的に
入手できる。必要とする出発アニリン化合物
（R3）2C6H3NH2とアルアルキルアミン（R3）2Ar
（CH2）oNH2は商業的に入手できるかあるいは当
業熟練者にとつて公告の方法によつてつくられ
る。ｎが１であるアルアルキルアミンは例えば、
相当するニトリルの水素および貴金属触媒による
還元によるかあるいはリチウムアルミニウムハイ
ドライドのようなアルカリ金属ハイドライドによ
る周知の方法による還元によつてつくられる。相
当するアルアルキルアミン、
（R3）2ArCH2CH2CH2は数多くの既知の方法によ
り、例えば、相当するハロメチル化合物
（R3）2ArCH2Cl（Br）をシアン化ナトリウムと反
応させてアリールアセトニトリル中間体を生成さ
せこれを次に上述の方法によつて所望の２−アリ
ールエチルアミンへ水素添加することによつて、
つくることができる。 適切なアルデヒド（R3）2ArCHOあるいはその
アタールと２−シアノアセテートエステルと反応
させ続いて加水分解と脱カルボキシル化を行なう
ことにより、３−アリールアクリロニトリル中間
体が得られ、これを段階的に還元して相当するア
ミン（R3）2Ar（CH2）3NH2を得ることができる。 ４−アリールブチルアミンは例えば適当なアル
デヒド（R3）2ArCHOから、３−ブロモプロピオ
ン酸からつくつたウイチツヒ試薬と反応させて相
当する４−アリール−３−ブテノン酸を得て、こ
れを相当する４−アリール酪酸へ還元することに
よつて、つくる。これを次にアミドへ転化し、こ
れを例えば金属水素化物によつて水素添加して所
望の４−アリールブチルアミンを形成させる。 R2が（C1−C4）アルキルである式（R3）2Ar
（CH2）oNHR2の二級アミンは周知の方法、例え
ば（C1−C4）アルキルハライドあるいはアルキ
ルサルフエートとの反応、あるいは適当なシツフ
塩基例えば（R3）2Ar（CH2）oNH＝CH（CH）2CH3
の接触的水添、による相当一級アミンのアルキル
化によつてつくることができる。 式の新規化合物の医薬的に容認できる酸付加
塩もまた本発明によつて包括される。これらの塩
は遊離塩基を適当な鉱酸または有機酸と水溶液中
あるいは適当有機溶剤中で接触させることによつ
て容易につくられる。固体塩は次に沈澱あるいは
溶剤蒸発によつて得てよい。特に好ましい塩は塩
化水素塩および二塩化水素塩である。 人間を含めた哺乳動物における式（）の化合
物の潰瘍阻止の利用は以下の実施例に詳述すると
おり、ねずみにおける分泌抑制剤、ヒスタミン−
H2拮抗剤および／またはエタノール誘発性潰瘍
の阻止に反映される。哺乳動物対象体における胃
潰瘍の阻止（予防または治療）するには、本発明
の生成物を経口的および非経口的を含めた各種の
慣用的投与経路によつて投与する。好ましくは、
化合物は経口的に投与する。一般的には、これら
の化合物は治療される対象体の体重１Kgについて
毎日約0.1と20mg／Kgの間の投薬量で、好ましく
は約0.2から2.5mg／Kg／日の投薬量で、一回でか
または分割して投与される。非経口的投与が望ま
しいときには、これらの化合物は被治療対象体の
体重１Kgあたり約0.1と1.0mgの間の１日合計投与
量で与えることができる。しかし、担当医師の考
え次第で、被治療対象体の条件および特定使用化
合物に応じて、投与量のいくらかの変更は必然的
におこる。 本発明の次式の化合物の急性毒性（LD50）は
次のとおりである。
【表】 この化合物は単独でか、あるいは医薬的に容認
できる担体または稀釈剤との組合せで、１回かあ
るいは多数回に分けて投与される。適当な医薬用
担体は不活性稀釈剤あるいは充填剤、無菌水溶液
および各種有機溶剤を含む。式（）の新規化合
物またはその塩と医薬的に容認できる担体を組合
わせることによつて形成される医薬用組成物は錠
剤、粉末、カプセル、薬用ドロツプ、シロツプな
どの各種投与形態において容易に投与される。こ
れらの医薬用組成物は、希望する場合には、香味
料、粘結剤、賦形剤などのような追加的成分を含
む。例えば、経口投与には、クエン酸ナトリウム
のような各種の賦形剤を含む錠剤が澱粉、アルギ
ン酸およびある種の複合珪酸塩とともに、ポリビ
ニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアラビア
ゴムのような粘結剤と一緒に用いられる。さら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウムおよびタルクのような潤滑剤は錠剤化の
ためにしばしば有用である。類似タイプの固体組
成物は軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填
剤としても用いることができる。そのための好ま
しい物質はラクトーズまたは乳糖および高分子量
ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁体また
はエリキシル剤が経口投与に望まれるときには、
その中の本質的活性成分は各種の甘味剤または香
味剤、着色剤または染料、および必要ならば乳化
剤または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレン
グリコール、グリセリン、あるいはそれらの組合
せと一緒に、組合わせることができる。 好ましくは、本発明の生成物は、単位投与量の
形で、すなわち、適当量の活性化合物を医薬的に
容認できる担体または稀釈剤と組合せて含む、一
個の物理的に分割した投与単位として、経口的に
投与される。このような単位投与量の形の例は約
５から1000mgの活性成分を含む錠剤またはカプセ
ルであり、式（）の化合物はその投与単位量の
合計重量の約10％から90％から成る。 非経口投与には、無菌水溶液、例えばプロピレ
ングリコール、塩化ナトリウム、デキストローズ
あるいは重炭酸ナトリウムの水溶液、の中の式
（）の化合物の溶液または懸濁液が用いられる。
このような投与形は必要ならば適当に緩衝され
る。非径口投与のための適当な無菌液媒体の調製
は当業熟練者によく知られている。 本発明は以下の実施例によつて例証される。し
かし、本発明はこれらの実施例の特定的な細部に
限定されるものでないことは理解されるべきであ
る。重水素クロロホルム（CDCl3）、重水素メタ
ノール（CD3OD）あるいは重水素ジメチルスル
ホオキサイド（DMSO−d6）中の溶液について
核磁気共鳴スペクトルの測定を行ない、ピーク位
置をテトラメチルシランからあとのピーク位置を
ppmで報告する。ピークの形についての次の略号
が用いられる： bs、プロードな一重項；ｓ、一重項；ｄ、二重
項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項。 実施例 １ エチル２−（１−ｎ−ヘキシル−３−グアジノ）
チアゾール−４−カルボキシレート １−（ｎ−ヘキシルグアニル）チオウレア
（4.05ｇ、20ミリモル）、エチルブロモピルベート
（4.09ｇ、21ミリモル）、および200mlのエタノー
ルの混合物を４時間還流下で加熱し冷却した。混
合物を真空で黄色固体へ濃縮しこれを飽和重炭酸
ナトリウム溶液で処理しクロロホルムで抽出し
た。乾燥抽出物を真空で橙色油へ濃縮し、これを
ヘキサンで以てすりつぶして固化させた。ヘキサ
ン／酢酸エチルからの結晶化後に、3.72ｇ（62
％）の黄色結晶が得られた。母液の仕上げにより
さらに1.20ｇ（20％）の生成物が得られた。分析
試料はヘキサン／エチルアセテートからの結晶化
によつて得られ、融点は118−119℃であつた。マ
ススペクトル（ｍ／ｅ）：298（Ｍ＋）； 1H−
NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：0.6−1.8（ｍ、
14H）、3.2（ｍ、2H）、4.3（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、
7.03（ｓ、br.、3H）、7.41（ｓ、1H）。 C13H22N4O2Sについての元素分析； 計算：Ｃ、52.33；Ｈ、7.43；Ｎ、18.78％ 実測：Ｃ、52.41；Ｈ、7.55；Ｎ、18.36％ 実施例 ２ ２−（１−ｎ−ヘキシル−３−グアジノ）チア
ゾール−４−カルボン酸ヒドラジド 110mlのエタノール中の、3.36ｇ（11.3ミリモ
ル）のエチル２−（１−ｎ−ヘキシル−３−グア
ジノ）チアゾール−４−カルボキシレートおよび
6.5ml（110ミリモル）の85％ヒドラジド水和物と
の混合物を還流で24時間加熱した。追加の6.5ml
のヒドラジン水和物を添加し、加熱をさらに24時
間継続した。得られる混合物を冷却し、真空で溶
剤を蒸発させ、残留する無色固体をイソプロパノ
ールで以つてすりつぶし、過して2.52ｇ（78
％）の無色粉末を得た。分析試料はイソプロパノ
ールから再結晶するときに得られ、融点は136−
137℃であつた。ンススペクトル（ｍ／ｅ）：284
（Ｍ＋）； 1H−NMR（DMSO−d6／CD3OD）
ppm（デルタ）：0.7−1.7（ｍ、11H）、3.2（ｍ、
2H）、7.31（ｓ、1H）。 C11H20N6OSについての元素分析； 計算：Ｃ、46.45；Ｈ、7.09；Ｎ、29.55％ 実測：Ｃ、46.16；Ｈ、7.18；Ｎ、29.93％ 実施例 ３ ２−（１−ｎ−ヘキシル−３−グアジノ）−４−
（３−メチル−1H−１，２，４−トリアゾール
−５−イル）チアゾール（、R1＝ｎ−
C6H13、R2＝Ｈ、R4＝CH3） 20mlのｎ−ブタノール中の568mg（2.0ミリモ
ル）の２−（１−ｎ−ヘキシル−３−グアジノ）
チアゾール−４−カルボン酸ヒドラシド、751mg
（10ミリモル）のチオアセタミドの混合物を還流
で48時間加熱した。冷却した反応混合物を真空で
濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上でクロマト
グラフイにかけ、241mg（39％）の純トリアゾー
ルが融点207−209℃の黄色発泡体として得られ
た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：307（Ｍ＋）； 1H
−NMR（CD3OD）ppm（デルタ）：0.7−1.8（ｍ、
11H）、2.43（ｓ、3H）、3.3（ｍ、2H）、7.22（ｓ、
1H）。 C13H21N7S・0.5H2Oについての元素分析： 計算：Ｃ、49.34；Ｈ、7.01；Ｎ、30.99％ 実測：Ｃ、49.42；Ｈ、6.73；Ｎ、30.82％ 実施例 ４ ２−（１−ｎ−ヘキシル−３−グアジノ）−４−
（３−アミノ−1H−１，２，４−トリアゾル−
５−イル）チアゾール（、R1＝ｎ−C6H13、
R2＝Ｈ、R4＝NH2） 852mg（3.0ミリモル）の２−（１−ｎ−ヘキシ
ル−３−グアジノ）チアゾール−４−カルボン酸
ヒドラジド、835mg（4.5ミリモル）のＳ−エチル
イソチオウロニウムサルフエート、および492mg
（6.0ミリモル）の酢酸ナトリウムの、30mlのブタ
ノール中の混合物を還流で４時間加熱し、冷却し
た。得られた混合物を過し、液を真空で濃縮
し、残留物をシリカゲルカラム上で２回クロマト
グラフにかけ、はじめは85：15のクロロホルム／
メタノールで以て次いでアセトンで以て溶離して
融点210−211℃の黄色固体として標題化合物491
mg（53％）を得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：
308（Ｍ＋）； 1H−NMR（CD3OD）ppm（デル
タ）：0.7−1.9（ｍ、11H）、3.2（ｍ、2H）、7.13
（ｓ、1H）。 C12H20N8Sについての元素分析： 計算：Ｃ、46.73；Ｈ、6.54；Ｎ、36.34％ 実測：Ｃ、46.63；Ｈ、6.42；Ｎ、36.03％ 実施例 ５ ２−（Ｎ−ヘキシル−N′−グアニジノ）−４−
（２−メチルイミダゾール−４−イル）チアゾ
ール・ジハイドロクロライド Ａ 150mlのアセトン中の13.08ｇ（46.05ミリモ
ル）の２−ブロモ−１−（２−メチルイミダゾ
ール−４−イル）エタノール・ハイドロブロマ
イドの溶液へ50ml中のアセトン中の10.25ｇ
（50.66ミリモル）の１−（ｎ−ヘキシルグアニ
ル）チオウレアの溶液を添加し、混合物を６時
間還流させ、室温において16時間放冷した。混
合物を還流でさらに１時間加熱し、冷却し、生
成物を集めて19.44ｇ（90％）の黄色固体（ジ
ハイドロブロマイド塩）が得られた。これを
300mlの水に溶解し200mlの水の中の20.59ｇ
（166ミリモル）の炭酸ナトリウム−水塩の溶液
へ添加した。15分間放置後、固体を過し水で
以つて洗滌した。湿つた固体を400mlのアセト
ン中で溶解し、過して不溶物質を除き、液
は８mlの37％（ｗ／ｖ）濃塩酸で以て処理し
た。この酸性化混合物を1.5時間撹拌し、過
し、集めた固体を乾燥して16.31ｇの明黄色固
体を得た。これを50mlのメタノールに溶解し、
炭素処理を行ない、珪藻土を通して過した。
液をイソプロピルエーテルで稀釈し、固体沈
澱を過によつて集め、乾燥して、融点303−
305℃の明黄色粉末として所望生成物11.50ｇ
（66％）を得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：
306（Ｍ＋）； 1H−NMR（DMSO−d6）ppm（デ
ルタ）：0.7−1.8（ｍ、11H）、2.70（ｓ、3H）、
3.25（ｍ、2H）、7.83（ｓ、1H）、8.03（ｓ、1H）、
8.6（ｍ、3H）。 C14H22N6S・2HClについての元素分析： 計算：Ｃ、44.32；Ｈ、6.38；Ｎ、22.15％ 実測：Ｃ、43.83；Ｈ、6.29；Ｎ、21.89％ Ｂ 上記の手順を繰返し、ただし、114mg（0.71
ミリモル）の４−クロロアセチル−２−メチル
イミダゾール、144mg（0.17ミリモル）の１−
（ｎ−ヘキシルグアニル）チオウレア、および
８ミリモルの塩化水素を７mlのアセトン中で用
い、そして還流で65時間加熱するとき、36％収
率の所望生成物が褐色粉末として得られた。 実施例 ６ 実施例５の過程において１−（ｎ−ヘキシルグ
アニル）チオウレアの代りに適切なＮ−置換グア
ニルチオウレアを用いることにより、次の以下の
式をもつ化合物が酸付加塩として得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 ７ ２−（Ｎ−ｎ−ヘキシル−N′−グアジノ）−４
−（イミダゾール−４−イル）チアゾール・ジ
ハイドロブロマイド（、R1＝ｎ−C6H13、
R2、R4＝Ｈ） ６mlの酢酸中の511mg（4.64ミリモル）の４−
アセチルイミダゾールの溶液を１ml（９ミリモ
ル）の48％臭化水素酸で処理し、次に４mlの酢酸
中の741mg（4.64ミリモル）の臭素で以て処理し
た。混合物を50℃において４時間撹拌し、938mg
（4.64ミリモル）の１−（ｎ−ヘキシルアアニル）
チオウレアを添加し、撹拌を20時間50℃において
継続した。冷却した反応混合物をアセトンで以つ
稀釈し、過して735mg（35％）の標題化合物を
融点254−255℃の白色粉末として得た。マススペ
クトル（ｍ／ｅ）：292（Ｍ＋）； 1H−NMR−
（DMSO−d6）ppm（デルタ）：0.7−1.9（ｍ、
11H）、3.5（ｍ、2H）、7.87（ｓ、1H）、8.25（ｓ、
1H）、8.6（ｓ、br、3H）、9.28（ｓ、1H）。 C13H20N6S・2HBrについての元素分析： 計算：Ｃ、34.37；Ｈ、4.88；Ｎ、18.50％ 実測：Ｃ、34.24；Ｈ、5.01；Ｎ、18.48％ 実施例 ８ ２−（Ｎ−ｎ−ヘキシル−N′−グアニジノ）−
４−（２−エチルイミダゾール−４−イル）チ
アゾール・ジハイドクロライド（、R1＝ｎ
−C6H13、R2＝Ｈ、R4＝C2H5） 前記諸実施例の手順を繰返したが、ただし、
1.45ｇ（10.5ミリモル）の４−アセチル−２−エ
チルイミダゾールで以つて出発し、６時間50℃に
おいて撹拌し、その後等モル量の１−（ｎ−ヘキ
シルグアニル）チオウレアを添加し、そして添加
後に50℃で20時間撹拌した。反応混合物を次に真
空でシロツプへ濃縮し、アセトン中にとり上げ、
冷却して1.58ｇ（31％）の桃色固体を得た。これ
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で以て処理し、酢酸
エチルで抽出し、抽出物は乾燥、濃縮し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフイによつて精製し
た。生成物画分を組合せ、油状物へ濃縮し、100
mlのエタノールに溶かし、２mlの37％塩酸で処理
した。真空で蒸発後、黄色固体が得られ、これを
アセトンで以てすりつぶし、過して融点が285
−287℃の茶色粉体776mg（19％）が得られた。マ
ススペクトル（ｍ／ｅ）：320（Ｍ＋）； 1H−
NMR（DMSO−d6）ppm（デルタ）：0.7−2.0（ｍ、
14H）、3.05（ｑ、Ｊ＝７Hz、2H）、3.5（ｍ、2H）、
7.88（ｓ、1H）、8.02（ｓ、1H）、8.7（ｍ、3H）。 C15H24N6S・2HClについての元素分析； 計算：Ｃ、45.80；Ｈ、6.66；Ｎ、21.37％ 実測：Ｃ、45.42；Ｈ、6.61；Ｎ、21.10％ 実施例 ９ ４−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（１−ｎ−ヘキシル−３−グアニジノ）チアゾ
ール（、R1＝ｎ−C6H13、R2＝Ｈ、R4＝
NH2） Ａ ２−アミノ−４−ブロモアセチルチアゾー
ル・ハイドロブロマイド マサキらの、Bull.Chem.Soc.Japan、39、
2745（1966）の方法によつて１−ブロモ−２，
３−ブタンジオンおよびチオウレアからつくつ
た、11.5ｇ（5.0ミリモル）の２−アミノ−４
−アセチルチアゾールハイドロブロマイドの酢
酸50ml中のスラリーへ、48％臭化水素酸の５滴
と799mg（5.0ミリモル）の臭素とを添加し、混
合物を60℃において１時間加温した。沈澱生成
物を過によつて集め、酢酸とアセトンとで洗
滌し、融点198℃（熔融せずに分解）の明茶色
粉末1.32ｇ（88％）を得た。マススペクトル
（ｍ／ｅ）：220（Ｍ＋）、222（Ｍ＋ ＋２）； 1H
−NMR−（DMSO−d6）ppm（デルタ）：4.83
（ｓ、2H）、8.27（ｓ、1H）。 C5H5N2OSBr・HBrについての元素分析； 計算：Ｃ、19.88；Ｈ、2.00；Ｎ、9.28％ 実測：Ｃ、20.33；Ｈ、2.04；Ｎ、9.28％ Ｂ 1.316ｇ（4.35ミリモル）の２−アミノ−４
−ブロモ−アセチルチアゾールハイドロブロマ
イドと880mg（4.35ミリモル）の１−ｎ−ヘキ
シルグアニル）チオウレアとのジメチルホルム
アミド44ml中の混合物を60℃において４時間加
熱した。冷却した反応混合物を真空で抽状物へ
濃縮し、これを10％炭酸ナトリウムの添加によ
つてアルカリ性とし酢酸エチルで抽出した。乾
燥抽出物を過し、真空で濃縮し、残留物をシ
リカゲルカラム上で２回クロマトグラフにか
け、９：１のクロロホルム／メタノールで以て
溶離した。精製生成物は溶剤の蒸発によつて回
収し、酢酸エチル中にとり上げ、過剰の塩化水
素ガスで以て処理した。得られた固体を集め、
酢酸エチルで以て洗滌して、融点205−207℃
（分解）の無色粉末として640mg（37％）の所望
生成物を得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：324
（Ｍ＋）； 1H−NMR（DMSO−d6）ppm（デル
タ）：0.89（ｍ、3H）、1.32（ｍ、6H）、1.60（ｍ、
2H）、3.44（ｍ、2H）、7.36（ｓ、1H）、7.80（ｓ、
1H）、8.63（ｓ、br、2H）、8.92（ｓ、br、1H）。 C13H20N6S2・2HClについての元素分析； 計算：Ｃ、39.29；Ｈ、5.58；Ｎ、21.15％ 実測：Ｃ、38.89；Ｈ、5.56；Ｎ、21.09％ 実施例 10 ２−（１−ｎ−ヘキシル−３−グアジノ）−４−
（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾー
ル（、R1＝ｎ−C6H13、R2＝Ｈ、R4＝CH3） Ａ ２−アセチル−２−メチルチアゾール・ハイ
ドロブロマイド 1.13ｇ（15.0ミリモル）のチオアセタミドと
2.47ｇ（15.0ミリモル）の１−ブロモ−２，３
−ブタンジオンとのイソプロパノール溶液を室
温において10日間撹拌した。沈澱生成物を過
によつて集め、イソプロパノールで以て洗滌し
て0.619ｇ（18％）の無色粉体を得た。液の
蒸発と残留固体のアセトンによるすりつぶしに
より、2.329ｇ（70％）の黄色粉末（融点、200
℃）（昇華）を得た。マススペクトル（ｍ／
ｅ）：141（Ｍ＋）； 1H−NMR（DMSO−d6）
ppm（デルタ）：2.60（ｓ、3H）、2.78（ｓ、3H）、
8.42（ｓ、1H）。 C6H7NOS・HBrについての元素分析； 計算：Ｃ、32.44；Ｈ、3.63；Ｎ、6.31％ 実測：Ｃ、32.41；Ｈ、3.71；Ｎ、6.29％ Ｂ ４−ブロモアセチル−２−メチルチアゾー
ル・ハイドロブロマイド 828ｇ（3.73ミリモル）の４−アセチル−２
−メチルチアゾール・ハイドロブロマイドの酢
酸37ml中のスラリーを48％臭化水素酸の４滴と
596mg（3.73ミリモル）の臭素で以て処理し、
混合物を60℃へ加温した。この温度で３時間
後、混合物を室温へ冷却させ、種子結晶を添加
し一晩放置した。沈澱生成物を集め、酢酸で以
て洗滌し乾燥して融点187−189℃の褐色結晶
1.01ｇ（90％）を得た。マススペクトル（ｍ／
ｅ）：219（Ｍ＋）、221（Ｍ＋ ＋２）； 1H−
NMR（DMSO−d6）ppm（デルタ）：2.77（ｓ、
3H）；4.82（ｓ、2H）；8.30（ｓ、1H）。 C6H6NOSBr・HBrについての元素分析； 計算：Ｃ、23.94；Ｈ、2.34；Ｎ、4.65％ 実測：Ｃ、23.71；Ｈ、2.30；Ｎ、4.51％ Ｃ 960mg（3.19ミリモル）のの４−ブロモーア
セチル−２−メチルチアゾール・ハイドロブロ
マイド、645mg（3.19ミリモル）の１−（ｎ−ヘ
キシルグアニル）チオウレアおよび32mlのジメ
チルホルムアミドの混合物を60℃において４時
間加熱した。冷却した混合物をエチルエーテル
で以て稀釈し、沈澱を集めて801mg（52％）の
灰白色粉体を得た。再結晶により融点160−162
℃の332mg（21％）が得られた。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：323（Ｍ＋）； 1H
−NMR（DMSO−d6）ppm（デルタ）：0.7−2.0
（ｍ、11H）、2.75（ｓ、3H）、3.43（ｍ、2H）、
4.60（ｓ、1H）、7.98（ｓ、1H）、8.55（ｓ、br、
2H）、8.90（ｓ、br、1H）。 C14H21N5S2・2HBrについての元素分析； 計算：Ｃ、34.64；Ｈ、4.78；Ｎ、14.43％ 実測：Ｃ、34.26；Ｈ、4.68；Ｎ、14.28％ 実施例 11 胃酸分泌抑制活性 本発明の胃酸分泌抑制活性を一晩絶食し麻酔を
かけていないハイデンハイン嚢犬において測定し
た。ペンタガストリン（ペンタボロン−アイエル
スト）〔Pentagastrin（Pentavolon Ayerst〕を使
用して、胃袋からほぼ最高の酸分泌を刺激するよ
う予め測定した投与量で脚表面静脈の中へ継続的
に注入することによつて酸分泌を刺激した。胃液
をペンタガストリン注入開始後から30分間隔で集
め、0.1mlまで測定した。一つの実験中に各々の
犬から10個の液をとつた。酸濃度は1.0mlの胃液
を、オートビユレツトとガラス電極PHメーター
（ラジオメーター）を使つて0.1N水酸化ナトリウ
ムで以て、PH7.4へ滴定することによつて測定し
た。 薬剤または媒体を静脈内あるいは経口的に、ペ
ンタガストリン注入開始に続いて90分間、２mg／
Kgまたはそれ以下の投与量で与えた。胃酸分泌抑
制効果は薬剤投与後の最低酸分泌量を薬剤投与直
前の平均酸分泌量と比較することによつて計算し
た。 ２mg／Kgの投与量における実施例６の生成物
ｆ、ｇ、ｎおよびｏは胃酸の分泌を少くとも24％
抑制した。実施例5*および実施例6a*、b*、ｃ、
ｊ、ｌおよびｍの好ましい生成物は同一またはそ
れ以下の投与量において胃酸分泌を64％抑制し
た。0.1mg／Kgの投与（静脈内）において、実施
例5*の化合物は58％の抑制を示した。 （註。＊：ジハイドロブロマイド塩として試験）。 実施例 12 ヒスタミン−H2拮抗剤活性 本発明の化合物のヒスタミン−H2拮抗剤活性
を次の手順によつて測定した。 モルモツトを頭を打つて急死させ、心臓を取出
し、右心房を切除した。心房を酸素処理（95％
O2；５％CO2）したクレブス・ヘンセライト緩衝
液（PH7.4）を含む温度調節（32℃±２℃）組織
浴（10ml）の中で等長性に吊し、ほぼ１時間安定
化させ、その間、組織浴は数回洗い流した。個々
の心房の収縮は心臓タコメーターおよびグラス・
ポリグラフ・レコーダーへ連結した力−変位変換
器で以て追跡する。ヒスタミンに対する投与量−
応答曲線を得たのち、各心房を含む浴を数回新ら
しい緩衝液で洗い流し、心房を基底心拍数
（basal rate）へ再び平衡化させた。基底心拍数
へ戻つたのち、試験化合物を選択した最終濃度で
以て添加し、ヒスタミン投与量−応答曲線を拮抗
剤の存在下で再び測定する。結果は、投与量比、
拮抗剤の存在および非存在下における、最高刺激
の半分を生じさせるのに必要とするヒスタミン濃
度の比、として示され、H2−レセプター拮抗剤
の見掛解離恒数pA2が決定される。 実施例5*の化合物および実施例６の生成物a*、
b*、ｃ、ｆ、ｇ、ｊ、およびｌ−ｏはすべて少
くとも6.9のpA2値を示した。実施例５と実施例
６の生成物a*、b*、ｆ、ｊ、ｌ、ｍおよびｎの
好ましい化合物は少くとも7.2のpA2値を示した。
（註：＊、ジハイドロブロマイド塩として試験）。 実施例 13 ねずみのエタノール誘発潰瘍の阻止 本発明の生成物の潰瘍抑制活性をまたねずみの
エタノール誘発潰瘍検定によつて測定した。この
テストにおいて、一晩絶食の雄ねずみに無水エタ
ノールの経口投与（1.0ml）の15分前に薬剤（30
または３mg／Kgで）または水を経口的に与えた。
エタノール投与の１時間後に、動物（８体／グル
ープ）を殺し病変の存在について胃を検定した。
死なせたのち、腹腔を開き止血鉗子を幽門部に置
く。ホルムアルデヒド４％溶液の６mlを胃供給管
で以て胃の中に注入し、第二の止血鉗子を使つて
食道を閉じた。胃をとり出し、曲率の大きい方に
沿つて開き潰瘍発生について検査した。 エタノール誘発病変を定量化するのに用いる評
点表を次に示す。 潰瘍評点表評点 定 義 １ 胃の外観正常 ２ ピンポイント大の病数 ３ 病変数：２個以下； ピンポイント大の病変が存在してもよい。 ４ 病変数＞２； ピンポイント大の病変があつてよい。 ５ 出血を伴つた病変 各動物群について潰瘍指数を次のとおりに計算
する。 潰瘍形成指数＝（グループの評点合計）×（グルー
プ内の潰瘍数の合計）×（潰瘍発生
率をもつグループの分数） 潰瘍阻止率は次のとおり計算される： 阻止％＝100×〔（潰瘍指数対照標準値）−（薬剤治
療した潰瘍指数）〕÷（潰瘍指数対照標準
値） 30mg／Kgの経口投与において、実施例５の化合
物および実施例６生成物ａからｃ、ｆ、ｊ、ｌ、
ｍ、およびｏはエタノール誘発潰瘍化の少くとも
77％の阻止率を示した。同じ投与量において、実
施例６の化合物ｃ、ｆおよびｏは90％またはそれ
より良好な細胞保護を示した。３mg／Kgの経口投
与においては、実施例5*および実施例６生成物
a*、b*、ｆ、ｊおよびｌは少くとも40％の阻止
率を示し、実施例5*と6fは少くとも48％阻止率を
示した。（註：＊、ジハイドロブロマイド塩とし
て試験。） 製造例 Ａ Ｎ−置換−３−シアノグアジン（）の一般的
調製法 (i) １−ｎ−ヘキシル−３−シアノグアニジン
（、R1＝ｎ−C6H13、R2＝Ｈ） 13.8ｇ（0.10モル）のｎ−ヘキシルアミン・
ハイドロクロライド、8.9ｇ（0.125モル）のジ
シアンイミドおよび75mlのｎ−ブタノールの混
合物を還流下で３時間加熱しながら撹拌した。
混合物を次に冷却し、過して沈澱塩を除き、
液をシロツプまで蒸発し、ジオキサンから結
晶化させた。マススペクトル（ｍ／ｅ）：169分
子イオン。 (ii) 次の式のＮ−置換−３−シアノグアニジンを
上記手順によつて適当なアミン、R1R2NH、
からつくる。
【表】 (iii) 適切なアミンを用いることにより、
R1R2NHとジシアンイミド、NH（CN）2とは上
記手順において相当する
【式】 を生成する。
【表】
【表】 製造例 Ｂ Ｎ−置換グアニルチオウレア（）の一般的調
製方法。 (i) １−（ｎ−ヘキシルグアニル）チオウレア
（、R1＝ｎ−C6H13、R2＝Ｈ） この方法は親化合物（R1＝R2＝Ｈ）につい
てのクルザーのOrg.Syn.Coll.Vol.、502頁の
方法の変形である。 4.5ｇ（0.027モル）の１−ｎ−ヘキシル−３
シアノグアニジン、75mlのエタノールおよび
0.5mlのジメチルアミンの混合物へ、硫化水素
ガスを導入し、混合物中に８時間気泡で通過さ
せる。混合物は一夜室温で撹拌し、次いでH2S
を再び６時間通し、再び一晩撹拌する。この時
点で、反応混合物の薄層クロマトグラフイは出
発物質の存在を示した。混合物を還流下で加熱
し、その間さらに６時間H2Sを気泡で通過さ
せ、還流を一晩継続した。溶剤を真空で蒸発
し、残留物をフラツシユ・シリカゲルクロマト
グラフイによつて精製し、９：１クロロホル
ム／メタノールで以て溶離して4.49ｇの生成物
を得た。マススペクトル（ｍ／ｅ）：202（Ｍ
＋）。 (ii) 別に、化合物（）を１−（ベンジルグアニ
ル）チオウレアについて以下に説明するとおり
カツトラーとシヤリツトの米国特許4009163（実
施例７の方法によつてつくることができる。 メタノール100ml中の6.73ｇ（38.6ミリモル）
の１−ベンジル−３−シアノグアニジンの溶液
へ２mlのジエチルアミンを添加し、混合物を０
℃へ冷却し、硫化水素ガスで飽和させる。冷溶
液をステンレス鋼ボンベへ移し、密封し、ボン
ベを80℃において48時間加熱した。混合物を次
にフラスコへ移し、窒素で以てフラツシユして
過剰の硫化水素を追い出し、溶剤を真空で蒸発
した。得られる残留油を20：１クロロホルム／
メタノールで以て溶離するフラツシユクロマト
グラフイ（シリカゲル）によつて精製して3.06
ｇの生成物を明黄色油として得た。マススペク
トル（ｍ／ｅ）：209（Ｍ＋）。 (iii) 調製法Ａの第(ii)部において与えられた残りの
１−置換−３−シアノグアニジンを上記の方法
によつて式（）のＮ−置換グアニルチオウレ
アへ転化する
【表】
【表】 製造例 Ｃ ２−ヒドロキシメチル−４−ブロモアセチルイ
ミダゾール・ハイドロブロマイド (i) ３−ブロモ−４−エトキシ−３−ブテン−２
−オン 400mlの無水エタノールと60mlのトルエンの
混合物を還流へ加熱し、20mlの共沸蒸溜物をデ
イーン・シユタルク・トラツプを経て取出す。
このエタノール・トルエン溶液へ33.0ｇ（0.2
モル）の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−３−ブ
テン−２−オンを添加し、還流を２時間続け、
その間でエタノール・トルエンの20mlの三つの
アリコートをそのトラツプを経てとり出す。溶
液を真空で濃縮して38.6ｇ（100％）の３−ブ
ロモ−４−エトキシ−３−ブテン−２−オンを
自動車オイルとして得た。 1H−NMR（DMSO−d6）ppm（デルタ）：8.21
（ｓ、1H）、4.23（ｑ、2H）、2.33（ｓ、3H）、
1.31（ｓ、3H）。 (ii) ２−ヒドロキシメチル−４−アセチルイミダ
ゾール 9.7ｇ（0.05モル）の３−ブロモ−エトキシ
−３−ブテン−２−オンを100mlのアセトン中
の5.53（0.05モル）のヒドロキシアセトアミジ
ン・ハイドロクロライドと組合せてスラリーを
形成させる。このスラリーへ25℃において、
11.5ｇ（0.1モル）の１，１，３，３−テトラ
メチルグアニジンを５分間にわたつて添加し
た。48時間撹拌後、スラリーを過し、母液を
真空で油状物へ濃縮し、これをクロロホルムを
溶離剤として使用してシリカゲル60（E.メルク）
上でクロマトグラフイにかけ、融点147−148℃
の1.48ｇ（21％）の２−ヒドロキシメチル−４
−アセチルイミダゾールを得た。 1H−NMR
（DMSO−d6）ppm（デルタ）：7.73（ｓ、1H）、
5.46（きわめてブロードなｓ、1H）、4.5（ブロー
ドなｓ、2H）、2.4（ｓ、3H）。 (iii) 1.826ｇ（0.013モル）の２−ヒドロキシメチ
ル−４−アセチルイミダゾールを48％臭化水素
酸40ml中にとかし、2.1ｇ（0.013モル）の臭素
を添加した。反応混合物を80℃において２時間
加温し、次いで真空で固体へ濃縮した。この物
質をイソプロピルエーテルで以てすりつぶし、
得られる固体を過によつて集め、エーテルで
洗滌し、乾燥して2.2ｇ（56％）の２−ヒドロ
キシメチル−４−ブロモ−アセチルイミダゾー
ル・ハイドロブロマイド（融点183℃、分解を
伴なう）を得た。 1H−NMR（DMSO−d6）
ppm（デルタ）：8.8（ｓ、1H）、4.8（ｓ、２×
2H）。 製造例 Ｄ ４−アセチル−2′−メチルイミダゾール (i) 1.2−ジクロロ−１−ブテン−３−オン 392ｇ（5.0モル）のアセチルクロライドと1817
ｇ（18.75モル）のシス・トランス−１，２−ジ
クロロエチレンの混合物を無水条件下で０℃へ冷
却する（アセトン・ドライアイス浴）。これへ734
ｇ（5.5モル）の無水塩化アルミニウムを数部に
分けて、混合物を25℃以下へ保ちながら添加し、
塩化アルミニウムを追加の606ｇ（6.25モル）の
１，２−ジクロロエチレンで以てすすぎ入れた。
添加完了後、冷却浴を外し、混合物を還流（50−
60℃）で一晩加熱した。冷却した反応混合物を氷
上へ注ぎ、有機層を分離し、水性層を３×500ml
のメチレンクロライドで以て抽出した。組合せた
有機層を激しく撹拌し、450ｇの塩化ナトリウム
を添加し、分離する少量の水を除く。有機層を珪
藻土（セライト）を通して過して無機塩を除
き、次いで十分な水の中の748ｇ（６モル）の炭
酸ナトリウム溶液へ添加して2.5の溶液をつく
る。得られる混合物を1.5時間撹拌し沈澱混合物
を過によつて除き、メチレンクロライドで以て
洗滌した。有機層を分離し、水性部分を２×200
mlのメチレンクロライドで以て抽出し、組合せた
有機層を乾燥（Na2SO4）した。溶剤を蒸発によ
つて真空で除き、残留物を蒸留して、８mmで40−
52℃の沸点の淡黄色液体として、517.5ｇ（74.5
％）の生成物を得た。 1H−NMR（CDCl3）ppm
（デルタ）：2.50（ｓ、3H）、7.55（ｓ、1H）。 (ii) ２−クロロ−１，１−ジメトキシ−３−ブタ
ノン ０℃のメタノール５中の297ｇ（5.5モル）
のナトリウムメトキサイドの溶液へ、細い流れ
で695ｇ（5.0モル）の１，２−ジクロロ−１−
ブテン−３−オンを添加する。添加完了後、混
合物を０℃において１時間撹拌し、追加の54ｇ
（1.0モル）のナトリウムメトキサイドを添加
し、撹拌を０℃で１時間継続する。混合物を室
温で一晩撹拌させ、さらに１ｇのナトリウムメ
トキサイドを添加し、撹拌を１時間続けた。混
合物を過（過助剤）して塩を除き、新しい
メタノールで洗滌する。液を真空でスラリー
へ濃縮し、これをイソプロピルエーテル中にと
り上げ、次に水、飽和重炭酸ナトリウム溶液お
よび鹹水で洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥する。抽出物を真空で濃縮して残留物が得
られ、これを真空蒸溜して、８mmにおいて66−
75℃の沸点の628ｇ（75％）の生成物を主溜分
として得た。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デル
タ）：2.33（ｓ、3H）、3.43（ｓ、3H）、3.47（ｓ、
3H）、4.23（ｄ、1H）、4.63（ｄ、1H）。 (a) 500mlのジオキサンの中で、83.5ｇ（0.50
モル）の２−クロロ−１，１−ジメトキシ−３
−ブタノン、94.5ｇ（1.0モル）のアセトアミ
ジン・ハイドロクロライドと123ｇ（1.5モル）
の酢酸ナトリウムを添加し、混合物を還流下で
一晩加熱した。冷却した反応混合物を焼結ガラ
スフイルター斗上でシリカゲル・パツドを通
して過し、3500mlのジオキサンで洗滌した。
液と洗液を組合わせ、真空で蒸発させて残留
油が得られ、これをシリカゲルカラム（600ｇ）
上でクロマトグラフイによつて精製し、酢酸エ
チルで以て溶離する。各々200mlの画分を集め
る。16画分後、溶離は95：５酢酸エチル／メタ
ノールで以て行なう。画分18−35を合わせ、溶
剤を真空で蒸発して、所望生成物28.82ｇ
（46.4％）が得られた。１：１の酢酸エチル／
イソプロピルエーテルから再結晶によつて、融
点132−133℃の19.27ｇ（31％）の結晶を得る。
母液の再結晶によつてさらに4.24ｇ（6.8％）
が得られた。 1H−NMR（CD3OD）ppm（デル
タ）：2.40（ｓ、3H）、2.43（ｓ、3H）、7.68（ｓ、
1H）。 (b) 50mlのジオキサンの中の、1.66ｇ（10ミリ
モル）の２−クロロ−１，１−ジメトキシ−３
−ブタノン、1.43ｇ（15ミリモル）のアセタミ
ジン・ハイドロクロライドおよび2.05ｇ（25ミ
リモル）の酢酸ナトリウムの混合物を還流下で
24時間加熱する。ジオキサンを真空で蒸発し、
残油をシリカゲル上でフラツシユ・クロマトグ
ラフイにかけ（40：60酢酸エチル／ヘキサン、
40mm）、三つの画分を得る。第三画分、白色固
体（1.121ｇ）を再びクロマトグラフイにかけ
て（40mm、アセトン）、933mg（75.1％）の生成
物を白色固体として取得し、これはCDCl3中の
それのNMRスペクトルおよびシリカゲルの
TLC（１スポツト、１：９メタノール／クロロ
ホルム）とによつて判定して純粋である。 製造例 Ｅ ４−アセチル−２−メチルイミダゾール (i) １−ベンジル−２−メチルイミダゾール 窒素雰囲気下の50mlのジメチルホルムアミド
の中の2.4ｇ（0.1モル）の水素化ナトリウムの
スラリーへ、撹拌しながら8.2ｇ（0.1モル）の
２−メチルイミダゾールを添加した。ゆつくり
した発熱反応がおこり、温度は43℃に達した。
発熱が止むと、反応混合物をスチーム浴上で70
℃−75℃へ半時間、次いで95℃において15分間
間加温してガス発生が止むことに示されるとお
りに反応を完成させる。次に68℃へ冷却し、
12.7ｇ（0.1モル）のベンジルクロライドを滴
状で添加した。発熱反応がおこり、温度は95℃
に達した。反応完結後半時間撹拌したのち、反
応混合物を600mlの水の中へ注入し、生成物を
酢酸エチル（２×200ml）で以て抽出した。抽
出合液を順次に、水（１×400ml）、飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１×100ml）、次いで6HCl（１
×50ml）で洗滌した。HCl洗液をエーテル（１
×25ml）で以て抽出し、次に水酸化ナトリウム
添加によつて塩基性とした。分離して黄色油を
エーテル中に抽出し、抽出物を乾燥（MgSO4）
し、減圧下で蒸発させて淡黄色油を得た。収
率：11.5ｇ（60.5％）。NMRはこの化合物が一
水和塩として得られたことを示す。それはヒド
ロキシメチル化反応におけるとおりに使用され
た。 (ii) １−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−２−
メチルイミダゾール 8.5ｇ（0.05モル）の１−ベンジル−２−メ
チルイミダゾール・一水塩、50mlの36％ホルム
アルデヒド、６mlの酢酸、および8.0ｇ（0.098
モル）の酢酸ナトリウムを撹拌し、還流下で26
時間加熱した。それを次に週末にわたつて（約
65時間）室温で撹拌し、固体の炭酸ナトリウム
で中和した。この中性溶液を酢酸エチルで抽出
し、抽出物を乾燥（MgSO4）し、減圧下で油
状物へ蒸発させた。水（10ml）とイソプロパノ
ール（50ml）とこの油状物へ添加し、溶液を一
晩撹拌し次いで減圧下で蒸発させた。得た油状
残留物を水の中にとり上げ、溶液を固体水酸化
ナトリウムの添加によつて強塩基性とした。こ
れを冷凍し、ジエチルエーテルで以て層状化
し、形成する白色固体を過によつて除き、空
気乾燥した。収率＝1.8ｇ（18％）；融点、140
−146℃。これを30mlの熱（50℃）酢酸エチル
中に溶かし過することによつて精製した。約
２／３の容積への液の濃縮と冷凍により、融点
147−151℃の1.3ｇの白色固体を得た。酢酸エ
チル：メタノール：ジエチルアミン（80：10：
10）の系における薄層クロマトグラフイは単独
スポツトを示した。 (iii) １−ベンジル−４−メチルイミダゾール−４
−カルボキシアルデヒド 9.0ｇ（0.446モル）の１−ベンジル−４−ヒ
ドロキシメチル−２−メチルイミダゾール、
750mlのメチレンクロライド、および50.0ｇ
（0.575モル）の二酸化マンガンのスラリーを室
温で２時間撹拌した。これを次に過し、フイ
ルターケーキをメチレンクロライドで以て洗滌
し、過および洗液の合液を減圧下で蒸発させ
て油状物が得られた。この油を100mlのジエチ
ルエーテル中にとり上げ、100mlのヘキサンを
添加し、この溶液に標題化合物の数個の結晶を
種子として入れこんだ。窒素雰囲気中でヘキサ
ンを周期的にとりかえて溶液を濃縮して、結晶
生成物が得られ、これを過によつて単離し
た。収率：7.2ｇ（81％）融点57−60℃。 液の濃縮により、第二の収獲（0.75ｇ）が
得られ、融点：57−59.5℃、合計収率＝89.4％
であつた。 (iv) １−ベンジル−４−（１−ヒドロキシエチル）
−２−メチルイミダゾール テトラヒドロフラン100ml中の7.2ｇ（0.306
モル）の１−ベンジル−２−メチルイミダゾー
ル−４−カルボキシアルデヒドの溶液へ、テト
ラヒドロフラン中の2.9Mメチルマグネシウム
クロライド（0.044モル）の15mlを添加した。
白色沈澱が直ちに形成された。混合物を室温で
30分間撹拌し、次に25％塩化アンモニウム水溶
液の50mlと一緒に加熱した。沈澱を別し、テ
トラヒドロフランで以て洗滌し、空気乾燥し
た。液と洗液の合液を乾燥（Na2SO4）し真
空で固形残留物へ濃縮した。この残留物を300
mlの沸騰酢酸エチル中に溶解し、乾燥
（Na2SO4）し、減圧下で半分の容積まで濃縮
した。冷却して分離する固体を別し、空気乾
燥した。合計収率＝7.1ｇ（90％）、融点：
162.5〜167.5℃。 (v) ４−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルイ
ミダゾール パル振盪機に10.0ｇ（46.23ミリモル）の１
−ベンジル−４−（１−ヒドロキシエチル）−２
−メチルイミダゾール、60mlのメタノール、お
よび５％の炭素上白金（50％の水）を装填し
た。水素ガスを30psi（2.04気圧）まで導入し、
混合物を50℃へ加熱し、16時間振盪した。これ
を30℃へ冷却し、珪藻土を通して過し、フイ
ルターケーキを10mlのメタノールで以て洗滌し
た。液と洗液の合液を減圧下で蒸発させて
6.44ｇ（収率97％）の標題生成物を油状物とし
て得た。この生成物は十分なテトラヒドロフラ
ンを添加して油を溶かしその溶液を室温で２時
間撹拌することによつて、結晶化させることが
できる。白色結晶固体を過によつて集め、空
気乾燥した。融点：107〜111℃。 (vi) 10のテトラヒドロフラン中の1240ｇ
（9.989モル）の４(5)−（１−ヒドロキシエチル）
−２−メチルイミダゾールの還流混合物へ10分
間にわたつて二酸化マンガン2200ｇ（25.293モ
ル）を添加した。混合物を一晩（18時間）還流
させ、次に珪藻土を通して熱過した。フイル
ターケーキを４のテトラヒドロフランで以て
洗滌した。 二つのこのような反応の液と洗液の合液を
撹拌し大気圧で約６の容積まで濃縮し、この
時点で混合物は固体となつた。酢酸エチル（２
）を添加し、混合物を加熱して溶液を形成さ
せかつさらにテトラヒドロフランを除去させ
た。混合物が固体となつたとき、追加の２の
酢酸エチルを添加し、加熱を繰返した。混合物
が固体となつたとき、加熱と撹拌を中止し、混
合物を一晩冷却した。酢酸エチル（3.8）を
添加し、固塊をスパチユラの助けでこわした。
撹拌可能となつたときに、スラリーを50℃で３
時間加熱し、次に５℃おいて１時間冷却し、吸
引過した。黄色フイルターケーキを５℃の酢
酸エチル1.5で洗滌し、次に空気乾燥した。
収率＝1887ｇ（76.08％）、融点：128−130℃。 製造例 Ｆ ４−クロロアセチル−２−メチルイミダゾール
および塩酸塩 20mlのメチレンクロライドの中の248mg（2.0ミ
リモル）の４−アセチル−２−メチルイミダゾー
ルの溶液の中へ、乾燥塩化水素ガスを５分間通
し、次に192mg（６ミリモル）の乾燥メタノール
を添加した。得られる溶液へ297mg（2.2ミリモ
ル）のスルフリルクロライドを添加し、混合物を
１時間室温において撹拌した。さらに毎回155mg
のスルフリルクロライドを10分間隔で添加して反
応の完結を保証させた。二、三ミリリツトルのメ
タノールを添加し、混合物を真空中で濃縮乾涸さ
せた。得られる無色の油を固体重炭酸ナトリウム
で以て塩基性化した。沈澱固体を集め、水洗し、
高真空下で乾燥して微細白色固体167mg（53％）
を取得した。 1H−NMR（DMSO−d6）ppm（デルタ）：2.25
（ｓ、3H）、4.75（ｓ、2H）、7.8（ｓ、1H）。マス
スペクトル（ｍ／ｅ）：158（Ｍ＋）、109（Ｍ−
CH2Cl）。 上述の手順を同じ規模で繰返すが、ただし、メ
タノールとその後のスルフリルクロライドの添加
とを用いず、かつ室温で２時間撹拌するときに
は、395mg（100％）の塩酸塩が得られた。 融点：159−166℃（分解）。 製造例 Ｇ ２−アミノメチルナフタレン 10.0ｇ（65.3ミリモル）の２−シアノナフタレ
ン、2.0ｇのラネーニツケル、100mlのメタノール
および９mlの濃厚水酸化アンモニウムの混合物を
36psi（2.53Kg／cm2）において水素添加した。混合
物を過し、液を真空で油状物へ濃縮した。こ
の油を真空で蒸発させて所望のアミンが無色液体
として得られ、これは放置すると固化した。収
量：2.02ｇ。シリカゲル板上のTCLは、19：１ク
ロロホルム／メタノールで以て展開するとき、
Rf＝0.1において１個のスポツトを示した。 製造例 Ｈ ２−（３−トリフルオロメチルフエニル）エチ
ルアミン (i) ２−（３−トリフルオロメチルフエニル）ア
セトニトリル 12.0ｇ（61.5ミリモル）のｍ−トリフルオロ
メチル−ベンジルクロライド、9.56ｇ（195ミ
リモル）のシアン化ナトリウムおよび60mlのジ
メチルスルホオキサイドの混合物を50から80℃
へ４時間加熱し水の中へ注入した。この水性混
合物をメチレンクロライドで以て抽出し、抽出
物を硫酸ナトリウム上で乾燥して12.2ｇの黄色
油が得られ、これは次の段階において使用し
た。 1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：3.80
（ｓ、2H）、7.60（ｓ、4H）。 (ii) 7.20ｇ（38.9ミリモル）の２−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−アセトニトリル、
0.75ｇのラネーニツケル、30mlのエタノールお
よび4.0mlの濃厚水酸化アンモニウムの混合物
を窒素で以てフラツシユし、次いで3.5Kg／cm2
で18時間水素添加した。触媒を窒素下で過に
よつて除き、液を真空で蒸発して6.86（93％）
の標題アミンを赤色油として得た。 1H−
NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：0.65−1.40（bs、
2H）、2.65−3.40（ｍ、4H）、7.30−7.60（ｍ、
4H）。 製造例 Ｉ 式（R3）2Ar（CH2）3NH2の３−アリールプロピ
ルアミンの一般的製法を次に解説する。 ３−（４−ｎ−プロピルフエニル）プロピルア
ミン (i) エチル２−シアノ−３−（４−ｎ−プロピル
フエニル）アクリレート 20.0ｇ（90ミリモルの４−ｎ−プロピルベン
ズアルデヒドジエチルアセタール、20.4ｇ
（180ミリモル）のエチルシアノアセテート、
7.2ｇ（93.4ミリモル）の酢酸アンモニウムお
よび60mlのトルエンの混合物を還流で６時間加
熱し、冷却し、水の中へ注入した。得られた混
合物をエチルエーテルで以て抽出し、乾燥
（MgSO4）し、揮発分は真空で蒸発させて23.0
ｇの粗製黄色油が得られ、これはシリカゲルカ
ラム上のクロマトグラフイにより２：１メチレ
ンクロライド／ヘキサンで以て溶離して精製
し、20.58ｇ（94％）の所望生成物が得られた。
1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：0.85−
1.95（ｍ、8H）、2.45−3.70（ｔ、2H）、4.15−
4.60（ｑ、2H）、7.15−8.05（ｑ、4H）、8.25（ｓ、
1H）。 (ii) ３−（４−ｎ−プロピルフエニル）プロピオ
ニトリル 20.50ｇ（84.3ミリモル）の第(i)部の生成物、
8.75ｇのマグネシウム削り屑、および2000mlの
メタノールの混合物を窒素雰囲気下で６時間、
周期的に冷却しながら撹拌して約30℃の温度を
保つた。この混合物を塩酸で以て酸性化し、エ
チルエーテルで以て抽出し、抽出物を重炭酸ナ
トリウム溶液、水、鹹水で以て洗滌し、
MgSO4上で乾燥した。溶剤の蒸発より23.8ｇ
の粗生成物が得られ、これをシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフイにより、メチレンクロラ
イドで以て溶離して、11.55ｇ（59％）の精製
メチル２−シアノ−３−（４−ｎ−プロピルフ
エニル）プロピオネートを取得した。これを
4.17ｇの塩化ナトリウム、175mlのジメチルス
ルホオキサイドおよび５mlの水と窒素下で組合
わせ、混合物を150℃で５時間加熱した。反応
混合物を冷却し、700mlの水の中へ注入し、２
×500mlの酢酸エチルで以て抽出した。組合せ
た抽出液を鹹水（300ml）で以て洗滌し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮して
12.5ｇの所望ニトリルが得られ、これを蒸溜に
よつて精製した。沸点：124〜128℃（1.0mm）。
1H−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：0.75−
1.15（ｔ、3H）、1.30−2.00（ｍ、2H）、2.40−
3.10（ｍ、6H）、7.15（ｓ、4H）。 (iii) 14.13ｇ（81.6ミリモル）の上述ニトリル
（蒸溜した）、1.5ｇのラネーニツケル、60mlの
エタノールおよび８mlの濃厚水酸化アンモニウ
ムの混合物を3.5Kg／cm2で18時間水素添加した。
混合物を窒素でフラツシユし、触媒を過によ
つて除き、液を真空で濃縮して12.3ｇ（84.8
％）の澄明油を得た。この油を蒸溜して8.60ｇ
（59％）の純アミンが無色油が生成した。 1H
−NMR（CDCl3）ppm（デルタ）：0.75−1.05
（ｔ、3H）、1.05（ｓ、3H）、1.15−1.75（ｍ、
4H）、2.30−2.85（ｍ、6H）、6.95−7.10（ｍ、
4H）。 製造例 Ｊ ４−（４−クロロフエニル）ブチルアミン 式（R3）2Ar（CH2）4NH2の４−アリールブチル
アミンの一般的製造方法を以下に説明する。 (i) ４−（４−クロロフエニル）−３−ブテノイツ
クアシツド ４−クロロベンズアルデヒド（10.0ｇ、68.2
ミリモル）、34.0ｇ（81.9ミリモル）の３−（ト
リフエニルホスホニウム）プロピオン酸ブロマ
イド（トリフエニルホスフインと３−ブロモプ
ロピオン酸をキシレン中で反応させることによ
つてつくる）、および200mlのジメチルスルホオ
キサイドの混合物を120℃で５時間加熱し、冷
却し、氷水中に注入した。混合物を炭酸ナトリ
ウムで以てアルカリ性とし、エチルエーテルで
抽出し、抽出物を廃棄した。水性相を酸性化
し、エチルエーテルで再び抽出し、乾燥
（MgSO4）し、エーテルを真空で蒸発させて
6.9ｇ（51％）の所望の酸を得た。 1H−NMR
（CDCl3）ppm（デルタ）：3.10−3.30（ｄ、2H）、
6.10−6.35（ｍ、2H）、7.20（ｓ、4H）、11.55−
11.75（bs、1H）。 (ii) ４−（４−クロロフエニル）ブタノイツクア
シツド 19.5ｇ（98.2ミリモル）の第(i)部からの上記
不飽和酸、1.95ｇの炭素上白金触媒および200
mlの酢酸エチルの混合物を3.5Kg／cm2において
水素添加し、通常の方式で仕上げて収率91％の
所望飽和酸を得た。 1H−NMR（CDCl3）ppm
（デルタ）：1.75−2.80（ｍ、6H）、6.95−7.40
（ｑ、4H）、9.15−10.25（bs、1H）。 (iii) ４−（４−クロロフエニル）ブチリツクアシ
ツドアミド 8.8ｇ（44.3ミリモル）の第(ii)部からの飽和
酸と45mlのチオニルクロライドとの混合物を還
流下で３時間加熱した。混合物を冷却し、過剰
のチオニルクロライドを蒸発により真空で除い
た。粗製酸クロライドを20mlのエチルエーテル
中で溶解し、溶液を滴状で67mlの濃厚水酸化ア
ンモニウムへ０℃で20分間にわたつて添加し
た。直ちに茶色の固体が形成された。混合物を
１時間、０℃で撹拌し、80mlの水を添加し、混
合物を３×100mlのエチルエーテルで抽出した。
合わせたエーテル層を鹹水で以て洗滌し、乾燥
（MgSO4）し、真空で濃縮して8.70ｇ（97％）
のアミドを得た。 1H−NMR（CDCl3）ppm
（デルタ）：1.60−2.40（ｍ、4H）、2.45−2.85
（ｔ、2H）、5.25−6.10（bs、2H）、6.90−7.30
（ｑ、4H）。 (iv) 8.70ｇ（44ミリモル）の上記第(iii)部からのア
ミドとテトラヒドロフラン60ml中の71mlの
1.0M硼素水素化物／テトラヒドロフランとの
混合物を４時間撹拌し、反応を6N塩酸（36ml）
で以て急冷した。混合物をエチルエーテルで以
て抽出し、抽出物を乾燥し（Na2SO4）、真空
で濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで
以て撹拌し、過し、液を真空で蒸発させて
2.08ｇを得た。さらに2.4ｇが酢酸エチルによ
る液体の抽出によつて得られた。 1H−NMR
（CDCl3）ppm（デルタ）：1.15（ｓ、2H）、1.30
−1.90（ｍ、4H）、2.40−2.90（ｑ、4H）、6.90−
7.35（ｑ、4H）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 の化合物あるいはその医薬的に許容できる酸付加
    塩。 〔式中、 ＸがNHであつてＹはCHまたはＮであるか、 あるいはＸがＳであつてＹがCHであり； R1は直鎖または分枝鎖の（C4−C10）アルキ
    ル、（R3）2C6H3あるいは（R3）2Ar（CH2）oであつ
    て、ｎは１から４の整数であり、R3基は同じか、
    異なつており、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CH3、
    CH3O、NO2、NH2、OH、CN、COOR5あるい
    はOCOR5であり、R5は（C1−C3）アルキルであ
    り；Arはフエニル、ナフチル、フリル、チエニ
    ル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリルあるい
    はイミダゾリルの基の残基であり： R2はＨまたは（C1−C4）アルキルであり； あるいは、R1とR2とは、これらが結合してい
    る窒素原子と一緒になるとき、ピロリジノ、ピペ
    リジノ、モルホリノあるいは４−メチルピペラジ
    ノを形成し；そして R4がＨ、（C1−C5）アルキル、NH2または
    CH2OHである。〕 ２ 式 の、特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ 式 の、特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ 式 の、特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ R1が（C4−C10）アルキル、（R3）2C6H3ある
    いは（R3）2Ar（CH2）oであり、R3の一方はＨであ
    り他方はＨ、CH3OまたはClであり、そしてArが
    フエニル、フリル、チエニル、３−ピリジル、１
    −ナフチルあるいは２−ナフチルの残基である、
    特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ６ R2がＨであり、R4がCH3であり、R1がｎ−
    ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
    クチル、２−オクチル、フエニル、ベンジル、フ
    エニルエチル、フエニルプロピル、フエニルブチ
    ル、４−クロロベンジル、４−クロロフエニルエ
    チル、４−クロロフエニルプロピル、４−メトキ
    シベンジル、４−メトキシフエニルエチル、フリ
    ルメチル、チエニルメチル、ピリジルメチル、１
    −ナフチルメチルあるいは２−ナフチルメチルで
    ある、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 ７ Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−イ
    ル）チアゾール−２−イル〕−N′−ｎ−ヘキシル
    グアニジン、Ｎ−〔４−（２−メチルイミダゾール
    −４−イル）チアゾール−２−イル〕−N′−２−
    オクチルグアニジン、Ｎ−〔４−（２−メチルイミ
    ダゾール−４−イル）−チアゾール−２−イル〕−
    N′−ベンジルグアニジン、Ｎ−〔４−（２−メチ
    ルイミダゾール−４−イル）チアゾール−２−イ
    ル〕−N′−（２−フリルメチル）グアニジン、あ
    るいはＮ−〔４−（２−メチルイミダゾール−４−
    イル）イミダゾール−２−イル〕−N′−（２−チ
    エニルメチル）グアニジンである特許請求の範囲
    第６項の化合物。 ８ R1が（C4−C10）アルキル、（R3）2C6H3ある
    いは（R3）2Ar（CH2）oであり、Arがフエニル基の
    残基であり、R2がＨであり、R4がＨ、CH3、あ
    るいはNH2である、特許請求の範囲第３項また
    は第４項に記載の化合物。 ９ R1がｎ−ヘキシル、２−オクチルあるいは
    ベンジルである特許請求の範囲第８項に記載の化
    合物。 １０ 医薬的に容認できる担体と胃潰瘍阻止量の
    次式の化合物あるいはその医薬的に許容できる酸
    付加塩とから成る、哺乳動物の胃潰瘍を阻止する
    ための組成物。 〔式中、 ＸがNHであつてＹはCHまたはＮであるか、 あるいはＸがＳであつてＹがCHであり； R1は直鎖または分枝鎖の（C4−C10）アルキ
    ル、（R3）2C6H3あるいは（R3）2Ar（CH2）oであつ
    て、ｎは１から４の整数であり、R3基は同じか、
    異なつており、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CH3、
    CH3O、NO2、NH2、OH、CN、COOR5あるい
    はOCOR5であり、R5は（C1−C3）アルキルであ
    り；Arはフエニル、ナフチル、フリル、チエニ
    ル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリルあるい
    はイミダゾリルの基の残基であり： R2はＨまたは（C1−C4）アルキルであり； あるいは、R1とR2とは、これらが結合してい
    る窒素原子と一緒になるとき、ピロリジノ、ピペ
    リジノ、モルホリノあるいは４−メチルピペラジ
    ノを形成し；そして R4がＨ、（C1−C5）アルキル、NH2または
    CH2OHである。）
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