JPS63174937A - 生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物分解可能なポリ〔（ヒドロキシアルキル）
アミノジカルゼン酸〕誘導体、その製造方法および活性
成分の放出が調整されるデボ−製剤のためのその使用に
関する。このことは活性成分が本発明のポリアミドから
なるマトリックス中に埋設されそして該マトリックスが
生物学的に侵食されることにより生体内での放出が調整
されることで達成される。本発明による生成物の分解で
は内生的であるかまたは生物学的適合性の知られている
断片のみを生成しそして該断片は通常の変換経路によっ
て代謝されるかまたはそれらの水中における溶解性のた
めに腎臓を介して排出される。

特に活性成分の投与に関する現代の薬物治療では、該活
性成分の調整される放出速度を前記デポ−製剤の高い生
物学的適合性と組合せる新しい形態が要求されている。

ヒトおよび獣の医薬においては、慢性疾患および長期間
に適合する治療方法の重要性が増大してきているために
活性成分の長期持続性を有して調整される放出に今日非
常な興味が持たれている。生物分解可能な重合体はこの
型のデポ−来月のマトリックス物質として特に有利であ
る。その理由は前記の生物学的侵食が活性成分の放出を
調整し、このようなデポ−の外科的除去を不要にするた
めである。

活性成分が非分解性重合体マ）　ＩＪソックス中分散さ
れ、拡散によって放散される薬物の放出系は、米国特許
第４，０６９，５０７号明細書に記載されている。しか
しながら、活性成分の蓄積が空になってしまった後では
この型の埋め込みを身体から外科的に除去することが必
要である。

米国特許第４，０９３，７０９号明細書に記載されてい
るような生物分解可能な医薬放出系では、分解により活
性成分を放出する生物分解可能な重合体中に活性成分が
分散されている。現状において最も多くの研究が行なわ
れた生物分解可能な重合体の代表例としては、米国特許
第３，７７３，９１９号および第３，２９７，０３５号
の各明細書に記載されている特に乳酸およびグリコール
酸のホモ−およびコポリエステルが挙げられる。とりわ
け該ポリエステルの生理学的媒体中での膨潤性が小さい
かまたはその調整が困難でそのために該重合体マトリッ
クスを介して埋め込みに組み込まれている活性成分の表
面への移動を阻止し、その結果として最初の破裂（ｂｕ
ｒｓｔ）作用の後でも単に低率の放出しか生じないので
ある。

埋め込み材料として用いるための生物分解可能な重合体
として開発されたものであるが、最近ポリアセタールお
よびＩリヶタール（米国特許第４，３０４，７６７号明
細書）並びにポリアンヒドリド（Ｈ，Ｇ、　Ｒｏｓｅｎ
氏等著ｒ　Ｂｉｏｍａｔ、ｅｒｉａｌｓ　Ｊ　４．１３
１　（１９８３））並びにポリオルトエステル（米国特
許第４，１８０，６４６号明細書）が記載されている。

これらの重合体はその分解が該重合体の主鎖にあるカル
ｙｇニル基の加水分解に対する抵抗性によってのみ決定
されかつコモノマーの混入によってのみ若干影響されう
るという点において前記ポリエステルと類似している。

さらに、この型の重合体は数ケ月継続する埋め込みに対
して安定性が十分でない。

生物吸収可能な埋め込み材料として米国特許第３，３７
１，０６９号明細書に記載の別の種類の重合体はポリア
ミＰ１特にポリ（α−Ｌ−アミノ酸）である。しかしな
がら、ｓｆ　ＩＪ　（アミノ酸）の工業的製造では、高
価な保護されたアミノ酸および毒性の高い多量のホスゲ
ンの使用、保護基の除去並びにその後における得られた
重合体の誘導体化を必要とする。

前記型のポリアミＰのさらに別の不利点は、埋め込み材
料の合成における不完全な誘導による荷電基の存在およ
び身体中の生物学的侵食によるかかるイオン基の付加的
生成である。前記特許明細書中に記載されている純粋な
ポＩＪ　−Ｌ−グルタミン酸および純粋なポリーＬ−リ
ジンは毒物学上全く許容することができず（Ａ、Ｄ。

Ｋｅｎｎｙ氏著ｒ　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　
Ｂｉｏｌ、　Ｍ、ｅｄ、　Ｊ　１００．７７８　（１９
５９）参照）、従ってそれらのコ？リマーは、疎水性誘
導体から生物分解により生成するけれども同様に非常に
危険なものとみなされなければならない。

米国特許第４，３５６，１６６号明細書には生体内にお
いて生物活性化合物を放出する生物分解可能な埋め込み
材料が記載されている。上記明細書に記載の生物活性化
合物は、最初にクロロポルミル化され次に重合体に共有
結合されるプロゲスチン類である。このために用いられ
る重合体はポリ〔（ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタ
ミン〕またはポリ〔（ヒドロキシアルキル）−Ｌ−アス
パルトアミド〕である。該生物活性化合物は、いわゆる
スペーサー基を介してかまたは直接的に重合体の反応成
分を介してかのいずれかで結合される。生物活性化合物
の放出速度は、重合体の分子量またはスペーサー基の長
さおよび性質によって調整される。

前記米国特許第４，３５６，１６６号明細書に記載の前
記物質の不利点は、それ等自身が薬理学的活性の高い薬
物であることである。このタイプの、重合体／活性成分
配合物（重合体状薬物）において生物学的適合性重合体
と活性成分は；性質がこれら２成分によって複雑な方法
で決定される単位を形成する。該重合体に結合する生物
活性分子の放出速度は前述の特質の範囲内で変化されう
るが、しかし決定的には活性成分の性質による。疎水性
の生物活性物質例えばステロイドホルモンは、生物学的
水性媒体中において重合体の骨格を単に非常に遅い状態
でのみ分裂させることができるので極めて長期のデボ−
形態にとってのみは適当である。各活性成分に対して新
規の重合体／活性成分配合物が合成されなければならず
、このことは前記米国特許第４．５５６．１６６号明細
書に記載の重合体に対して結合される薬物概念の適用性
を限定する。

これらの理由のために、前記物質は分解を調整すること
ができる重合体でありしかもそれら自身の生物分解によ
り、重合体に化学的に結合される必要なくして不活性重
合体マ）　ＩＪソックス中埋設されている活性成分を放
出する重合体として使用するのは不適当である。

驚（べきことに、活性成分の放出を調整できる分解可能
な薬物理め込み（ｉｍｐｌａｎｔ）として用いるのに極
めて適しているポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジ
カルゼン酸〕誘導体が合成された。本発明の本質的特徴
は、活性成分が重合体に化学的に結合される必要がなく
て単にこの重合体マトリックス中に埋設されるというこ
とにある。それは、生体内における重合体の分解速度、
すなわちまた活性成分の放出速度をも所望の方法で調整
するために適当な生物学的に不活性なアシル基を組み込
ませることにより可能である。この手法の利点は、重合
体に決して化学結合されることがないかまたは余りにも
過敏であるがために重合体へ化学結合する条件（この条
件は結局のところは相当にトラスチックなものである）
に耐えられない、Ｃいずれかである活性成分さえも比較
的一定の投与量で延長された期間にわたり投与すること
ができる点にある。さらに、原則として該重合体は、分
子の大きさおよびその他の物理化学的要素にかかわらず
全ての関連薬物用の薬理学的に不活性なマトリックスと
して広く使用することができる。これらの生物分解可能
な重合体は、アミノアルコールを重縮合し次いでアミノ
アルコールと反応させてポリ〔（ヒドロキシアルキル）
アミノ・クカルメン酸〕を得、次に重合体の類似アシル
化（ｐｏｌｙｍｅｒ−ａｎａｌｏｇｏｕｓ　ａｃｙｌａ
ｔｉｏｎ　）においてカルゼン酸、カルゼニルハライド
またはハロゲノギ酸エステルと反応させて所望のポリ（
ヒＰロキシルアルキルアミノジカルゼン酸）誘導体を得
ることにより生成される。生体内においてこれら重合体
は代謝されて無毒の非アレルギー性および非免疫性化合
物になりそして排出される。

すなわち、本発明は式Ｉ （式中ｎは１または２であり、ｍは２〜６であり、Ｘお
よびｙは１〜４００でありモして２は０〜４０であり、
基ＲおよびＲ′は同一であるかまたは互いに独立して相
異なっていて枝分れしているかまたはしていない、飽和
であるかまたは不飽和の、総数１〜２２個の炭素原子を
有するアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシまた
はシクロアルキルオキシであってその際にこのアルキル
部分が場合によりカルゼニルオキシ基によって中断され
ることもありうるものを示すかあるいはヒドロキル基を
介して結合される生物学的に不活性なステロイドアルコ
ールを示し、その際に括弧内の重合体中の単量体単位は
ランダムに分布されているものである）で表されるぼり
〔（ヒドロキシアルキル）アミノ・クカルゼン酸〕誘導
体に関する。

本発明はまた前記ポリアミＰの製造方法にも関係し、さ
らにまた活性成分の放出が調整される分解可能な活性成
分のデボ−製剤として特に生物学的に活性な物質と合一
されるその他の生物学的に適合しうるポリアミＰとの混
合物で用いる該ポリアミＰの使用にも関する。

本発明は下記に詳記されるとおりである。

用いることのできるアミノアルコールはアス・ぞラギン
酸（ｎ＝１）またはグルタミン酸（ｎ＝２）である。

アス・ぞラギン酸を使用するのが好ましく、これは重縮
合反応で反応して対応するポリアンヒドロアスノぞラギ
ン酸（■）になる。式■Ｈ２Ｎ　−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ
ＩＶ （式中ｍは２〜６の数である）で表されるアミノアルコ
ール好ましくは３−アミノプロパツール、特に好ましく
は２−７ミノエタノールとの反応では式■ のα、β−ポリ〔（ヒドロキシアルキル）−ＤＬ−アス
パルトアミド〕が得られる。α、β−ポリ［（２−とド
ロキシエチル）　−ＤＬ−アスパルトアミド）　（ＰＨ
ＥＡ）の製造方法はＰ、Ｎｅｒｉ氏等著「Ｊ。

Ｍｅｄ−Ｃｈｅｍ、　Ｊ　１６．８９３（１９７３）に
記載されている。

ＰＨＥＡの一般的製法はＰ、Ｎｅｒｉ氏等著ｒ　Ｍａｃ
ｒｏｍｏｌ。

５ｙｎｔｈ、　Ｊ　８．２５に見出すことができる。上
記引用文献にはこの点において十分な説明がなされてい
る。該反応は高収率で行れて、高純度の生成物が得られ
る。同様にしてポリアンヒドロアスパラギン酸の類似の
高級アミノアルコール誘導体を製造することができる。

ポリ〔（ヒドロキシアルキル）−Ｌ−グルタミン〕を製
造するには、米国特許第４．３５６，１６６号明細書に
記載のようなより複雑な別の方法を使用する必要がある
。これは最初にＬ−グルタミン酸のγ−Ｃ’ＯＯＨ基を
ベンジルアルコールでのエステル化によって保護するこ
とを要する。次にこのｒ−ベンジルグルタメートをホス
ゲンでのＮ−力ルダキシル化によって無水物に変換し、
次いで不活性溶媒中のトリエチルアミンを添加後重合さ
せてプリ〔（γ−ベンジル）−Ｌ−グルタメート〕を得
る。保護基をＨＣ４４（Ｂｒ　ｉ合物の添加により除去
して遊離ポリ−α−Ｌ−グルタミン酸を得るかまたは保
護基をヒドロキシアルキルアミンの存在下で除去して類
似のポリ〔（α−ヒｒロキシアルキル）−Ｌ−グルタミ
ン〕を得るかのいずれかの処理を行う。ポリ〔α−（ヒ
ドロキシプロピル）−Ｌ−グルタミン〕の一般的製法は
米国特許第４，５５６，１６６号明細書に見出すことが
でき、そこにはこの点について十分な説明がなされてい
る。ポリ〔（γ−ペン・クル）−Ｌ−グルタメートの類
似の高級アミノアルコール誘導体もまた同様にして製造
することができる。

で表される前記ポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジ
カルゼン酸〕好ましくはα、β−ポリ〔（ヒドロキシア
ルキル）　−ＤＬ−アスノぞルトアミド〕を次に本発明
に従って、引き続く反応工程において式■および（また
は）■ ０１種またはそれ以上の相異なる生物学的に不活性な化
合物と反応させて本発明のポリ〔（ヒドロキシアルキル
）アミノジカルゼン酸〕誘導体を得る。前記式において
Ｘは温和な条件の下で重合体のアルコール基をエステル
化させる離脱基を表す。塩素、臭素、沃素、イミダゾリ
ド類、無水物またはヒドロキシルが好ましいが、特に塩
素がよい。適当な基Ｒ”はアルキル基中に総数１〜２２
個の炭素原子を有するアルキルまたはシクロアルキル基
である。ホモポリマーでは５〜２２個特に好適には６〜
１８個の炭素原子を有するアルキル基を用いるのが好ま
しく・。

式■の化合物では、アルキル基Ｒ″が偶数個の炭素原子
を有しているものが特に好ましくそして弐■の化合物で
は、アルキル基Ｒ”が奇数個の炭素原子を有しているも
のが特に好ましい。またコポリマー製造では、すなわち
式Ｖおよび（または）■で表される２つまたはそれ以上
の相異なる化合物との反応では好適範囲として前述で指
摘したよりも短いアルキル基を有する化合物を用いるこ
とができる。すなわち、例えばＣ−８アルキル鎖を有す
る化合物５０モルチをＣ−２アルキル鎖を有する化合物
５０モルチと反応させるとぼり（ヒドロキシアルキルア
ミノ・クカルゼン酸）誘導体が得られる。前記アルキル
基は枝分れしていてもよいが、枝分れしていない方が好
ましい。同様に不飽和アルキル基を使用することができ
るが、しかし飽和の方が好ましい。さらに、該アルキル
基はまたカル２ニルオキシ基によって中断されていても
よい。Ｒ”としてはステロイＰ基、特にコレステリル基
も適当である。

式の型Ｖまたは■の化合物との反応はこの型の単一化合
物とこれら化合物のいずれか所望の組合せとの両者並び
に例えば枝分れの性質および特に鎖の長さにおいて異な
っている種々の基Ｒ”を有する化合物について行うこと
ができる。

最終工程で述べられた重合体類似性のアシル化は、例え
ばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著ｒ　Ｍｅもｈｏｄｅｎ　
ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｊ第■
／３巻第５４５頁以下（１９５２年）に記載のような有
機化学の既知方法により実施される。該アシル化は、最
初の重合体中のその他の基を攻撃しないでヒドロキシル
基において選択的に行われてエステルまたはカル〆ネー
トを生成する。ピリジンの存在下で行う、シＥＦ　ツ７
７−　ハｆ）マンアシル化のアインボルン（Ｅｉｎｈｏ
ｒｎ）の変法が特に適当である。この方法を用いると温
和な条件下で非常に高度の（７０％より大きい）誘導が
達成される。

誘導度が１００％以下、すなわち遊離ヒＰロキシル基が
まだ存在する場合でかつ相異なる置換基ＲおよびＲ′が
重合体中に組み込まれている場合には、該重合体が３種
までの相異なる単量体単位（式Ｉの括弧に入っている）
から構成されることができ、その際それらは該重合体中
にランダムに分布される。

ホモポリマーは式■または■のうちの１種のみの物質で
のアシル化で製造され、その際誘導度は１００チである
。

本発明重合体の分子量は２００〜９０，０ＯＱ（Ｘ＋ｙ
＋ｚについては２〜８４０であり、分子量約１００であ
る）、好適には２０，０００〜８４，０００（ｘ＋ｙ＋
　Ｚ＝２００〜８４０）である。アシル化されたアミノ
ジカルぜキサミドのモル比に基づいて、ヒＰロキシアル
キルアミノジカルゼキサミド単量体単位の割合は３０モ
ル傅好ましくは１０モルチ（すなわちｚ　＝　Ｑ〜４０
）を越えるべきではない。

カルゼニルハライドおよびハロゲノギ酸エステルの中で
は塩素化合物が好ましい。

出発物質として用いるのが好ましいクロロギ酸エステル
は、ホスゲンを適当な生物学的に不活性な、生理学的に
許容しうる脂肪族または環状脂肪族の特に枝分れしてい
ないアルコールと反応させることにより得られる。用い
るのに特に好ましいアルコールは偶数の炭素を有するも
のである。この方法でクロロホルミル化ステロイＰも得
られる。すなわち、原則的に反応性ヒｒロキシル基を有
する生物学的に不活性なステロイドの全てが使用できる
。例としてはコレステロール、コレスタノール、コレス
タノール、エルゴステロール、シトステロールマタハス
チグマステロールを挙げることができる。

使用することができかつ同様に好ましい出発化合物とし
ての酸クロライドは、例えば対応するカルボン酸から三
塩化燐、五塩化燐、オキサリルクロライｒまたはチオニ
ルクロライＰとの反応により得ることができる（’ｒｈ
ｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ社（シュタットガルト）発行、
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著ｒ　Ｍｅｔｈ、　ｄ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　Ｊ第４編、第■巻、第４６５頁以
下（１９５２年）および同文献、第４編、補遺第２５巻
、第５８７頁以下参照）。

アルキル鎖がカルゼニルオキシ基によって中断されてい
る式の型Ｖまたは■の化合物は、例えば環状ジカルダン
酸無水物とアルコールとの反応により製造される。次い
でこのようＫして得られたジカルダン酸モノエステルヲ
前記のカルボン酸の場合と類似の方法で例えばオキサリ
ルクロライドと反応させて対応する酸クロライドを得る
。

ポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルゼン酸〕誘
導体の疎水性、すなわち該誘導体から製造される埋め込
みが身体中に保持される時間は、アシル化剤の炭素原子
の数および置換度の両方によって広範囲で調整すること
ができる。

すなわち、相当する誘導体を水中で不溶性にさせるには
アルキル部分に６個以上の炭素原子があれば十分である
。

しかしながら、前記の鎖の長さと生体外／生体内におけ
る分解時間との関係を正確に述べることは非常に難しい
。なぜならば分解時間は鎖の長さのみならず多数のその
他の要素例えば粒径および粒子の分配度、例えばミクロ
ス７エアの製造方法、ミクロスフェアの有孔性、温度ま
たは分解媒体にもよるからである。

前記の置換度はアシル化反応に用いる物質の化学量論に
よって変えることができるが、しかし最高収率（７０チ
より大きい）、すなわちエステル化されるべき重合体骨
格上の置換可能な○Ｈ基の可能最高百分率の範囲内に保
持されるのが好ましい。より低い置換度を所望する場合
には、重合体に対するアシル化剤の濃度を対応して減少
させる。

生体内におけるこれらのポリアミＰの分解で該エステル
は分解して再び対応する生物学的に不活性なカルボン酸
およびアルコールおよびポリ（ヒｒロキシアルキルアミ
ノジカルゼン酸）になる。生理学的条件下でのこの分解
は、内生的（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ　）であるかまたは
非常に生物学的適合性のあることが知られておりそして
本来の変換経路によって代謝されるかまたは水中におけ
る溶解性のために腎臓を介して排出される断片のみを理
想的にはもたらすはずである。生物学的に適合性のある
カルメン酸およびアルコールの例としてはアルキル部分
に６〜２２個の炭素原子を有するもの、特に偶数の炭素
原子を有するものまたは生物学的に不活性なステロイド
例えばコレステロールを挙げることができる。

特に重合体好ましくは天然ＰＨＥＡが再び生成されるの
が好ましいが、それは水との強い相互作用のために非常
に可溶性である。

新規重合体は特にこの点において実験的に今まで埋め込
みに使用されてきたポリ（α−アミノ酸）の誘導体例え
ば、ｔｒ　リーα−Ｌ−グルタミン酸エステルとは異な
っている。後者からは高分子電解質が生物分解によりも
たらされそして特に埋め込みを繰り返すと毒物学的およ
び免疫学的合併症をもたらすことがある。

用いるのに好ましいα、β−ポリ〔（ヒドロキシアルキ
ル）　−〇Ｌ−アスパルトアミド〕誘導体におけるＤお
よびＬ形態にα−およびβ−４プチド結合が存在すると
、重合体中に予測できない態様で生物分解釦影響する、
組織化された構造（例えば折りたたまれたまたはらせん
形の領域）の形成されるのが防止される。

アミド結合により生じかつ橋架は水素結合（Ｎ・・・Ｈ
・・・Ｏ）によってもたらされる部分的剛性のために、
本発明洸よるこの種の重合体は工業的な加工操作上で多
くの利点を有する。重合体のヒドロキンアルキル基にお
ける適当な反応性カルボン酸によるアシル化は、多くの
有機溶媒に溶解しそして該溶液からフィルムに変換され
うる疎水性ポリアミド（アルキル部分が少な（とも６９
の炭素原子を有する場合）を生成する。

本発明のポリアミドは熱可塑性であり、従って例えば圧
縮、押出し、沈殿、噴霧等のような種種の方法によって
活性成分のデボ−形態を調製するのに適している。

本発明のポリアミドからは、既知方法によって埋め込み
可能な粒子特にマイクロカプセルおよびミクロスフェア
を製造することができそして密に詰めることによってい
ずれか所望の外形を有する微細な成形品特に錠剤および
ロッド（ｒｏｄ）を製造することができる。

該ポリアミドは、例えば適当な極性非プロトン性溶媒例
えばジメチルスルホキシＰまたはジメチルアセトアミド
中に活性成分とともに溶解させることができる。該溶液
は乳化剤を添加すると該重合体溶液が液化される温度で
油相（例えば・ξラフイン）中において乳化される。数
分後この乳液の冷却により個々の溶媒／Ｍ重合体各小滴
が固化される。重合体ビードは、ポリアミドを溶解する
のに用いられる溶媒並びに油相は溶解するがしかし重合
体の小滴は溶解しないような適当な溶媒を用いて洗浄す
ることにより硬化される。この間ビードの体積は減少す
るがしかしその形は変化しない。

また本発明のポリアミｒの有機溶媒中における優れた溶
解性のために、濃縮冷ガス例えば液体窒素中で高融点を
有する溶媒から小滴を形成し・　ライデン７０スト（Ｌ
ｅｉｄｅｎｆｒｏｓ　ｔ　）現象で完全に球状の粒子を
もたらすことによってミクロスフェアを製造することも
できる。この高融点を有しかつ水に混和性の溶媒が完全
に溶解され、そして前記重合体はそのポリアミＰミクロ
スフェアの球形を保持したままで該ミクロスフェアを水
中に移動することによって同時に完全に沈殿する。

用いる有機溶媒が高融点を有するのみならず低沸点をも
有する場合にはこの小滴形成手法はさらに簡素化されう
る。なぜならばその溶媒例えば第三シタノールが、液体
窒素への滴加により得られたミクロスフェアを凍結乾燥
することで、温和な条件下かつ活性成分の損失を伴わず
に直接除去されうるからである。

多くの溶媒例えば生理学的に受容されるもの、例えばア
ルコール顔中における本発明のポリアミドの溶解性は、
噴霧乾燥によるミクロスフェアへの調製中特に有利な効
果を有する。すなわち、本発明のポリアミドの場合には
例えば生物分解可能なポリエステルの噴霧乾燥に必要と
されるような毒物学上許容し得ない・・ロゲン化炭化水
素を用（・ずに済ませることができる。さらにまた、そ
れらのアルコール／水混合物中における溶解性のために
活性成分を含有するモノリシックなミクロスフェアを製
造することができる。なぜならば重合体および活性成分
がこのために一つの分子分散形態から噴霧されうるかも
である。

また、本発明のポリアミドは混合物として、その他の生
物分解可能なおよび（または）生物適合性のある重合体
（例えば、プルロニック（登録商標、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ
　）　Ｆ　６８、ＰＨＥＡ　、デキストラフ類、ポリエ
チレングリコール類、ヒドロキシエチル殿粉およびその
他の分解可能なもしくは排出可能な多糖類）または生理
学的に許容し５る補助剤（例えば重合体可塑剤）との混
合物で使用されることもできる。

本発明のポリアミｒに関する生体外での分解試験は、分
解速度が官能性側基を介して制御される方法で調整され
５るということを示した。

以下に本発明を実施例により詳記する。特記しない限り
、百分率のデータは重量に関する。

実施例　１ α、β−ポリ［（２−コレステリルオキシ力ルゼニルオ
キシエチル）　−ＤＬ−アスパルトアミド〕の製造 α、β−ポリ〔（２−ヒドロキシエチル）　−ＤＬ−ア
スパルトアミド：ｌ　（ＰＨＥＡ）　３．１６ｆ／（２
０ミリモル）を乾燥Ｎ、Ｎ　−・ジメチルホルムアミＹ
　（ＤＭＦ）５０ｍＡ’中に溶解する。ピリジン２り（
２５ミリモル）を添加した後に混合物を０℃に冷却し、
次いで攪拌しながらコレステリルクロロホルメ−）　ｊ
ｌ、２３９（２５ミリモル）を１０分以内に加える。こ
の混合物を引き続き室温で２時間攪拌し次いでエーテル
５００コ中に注ぐ。沈殿した生成物を吸引戸去し、エー
テル、アセトン、水、アセトンおよびエーテルで洗浄し
そして真空乾燥する。約８０チの置換度を有し、ＤＭＦ
およびジクロロメタン／メタノール中に溶解しそして２
５０℃以上で分解する茶色がかった白色重合体６５〜７
ｆ−ｂ″−倚られる。

実施例　２ α、β−ポリ〔（２−アセチルエチル／２−オクタノイ
ルエチル）　−ＤＬ−アスノぐルトアミド〕の製造 ＤＭＦ　２０　ｄに溶解したＰＨＥＡ　３．１６？（２
０ミリモル）にピリジン３ｆ（３０ミリモル）を加え、
混合物を０℃に冷却する。攪拌下アセチルクロライド０
．７９ｆ（１０ミリモル）を滴加し、混合物を引き続き
室温で５０分攪拌する。次に再びそれを０℃に冷却し、
オクタノイルクロライＰ３．２５Ｆ（２０ミＩＪモル）
を滴加する。この混合物を引き続き室温で２時間攪拌し
、エーテル５０〇−中に注ぎそして生成物を吸引枦去す
る。

さらに精製するためＫそれをメタノール中に溶解し、１
０チ濃度の酢酸水溶液への滴加により沈殿させ、吸引戸
去し、完全に水洗し次いで真空乾燥する。ＤＭＦ、ジク
ロロメタン／メタノールおよびメタノール中に溶解しか
つ１８０℃以上で融解する糸形成性のほぼ白色の重合体
５２が得られる。

実施例　３ 実施例１に示したようにしてＰＨＥＡ　３．１６　Ｆ（
２０ミリモル）を２−シクロヘキシルエチルクロロホル
メート４．７７５’（２５ミリモル）と反応させる。淡
黄色の熱可塑性重合体約５２が得られたが、この中の遊
離第一アルコール基はＮＭＲ分光学によればもはや検出
することができない（置換度は９０チより犬である）。

実施例　４ 実施例１のようにして、ＰＨＥＡ　３．１６５’（２０
ミリモル）をドコサノイルクロライド９ｆ（２５ミリモ
ル）と反応させる。得られた重合体く約８２）は熱可塑
性でありかつジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン
中に溶解する。

実施例　５ 本実施例の反応に用いられる酸クロライド（ｎ−ブチル
４−クロロ−４−オキソブチレート）は以下の方法で製
造される。すなわち、過剰のオキサリルクロライドおよ
び１滴のＤＭＦをモノブチルスクシネートに加えると反
応がガスの発生とともに開始される。その混合物を水分
を排除しながら一夜放置し次に過剰のオキサリルクロラ
イドを回転蒸発器中４０℃で除去する。生成物は等強度
の１８００副−１（酸クロライド）および１７４０　ｔ
ｙｙｔ−’　　（エステル）におけ６ＩＲｉを有ｔ、、
これは不安定であるためにそれ以上精製せずに用いられ
る。

実施例１のようにして、ＰＨＥＡ　３．１６ｙ（２０ミ
リモル）を上記のｎ−ブチル４−クロロ−４−オキソブ
チレート４．８２Ｐ（２５ミリモル）と反応させる。Ｎ
ＭＲ分光学によれば得られた重合体中にはもはや遊離の
第一アルコール基は検出することができない。

実施例　６ ＤＭＦ　３０−中に溶解したＰＨＥＡ　３．１６　Ｐ　
（２０ミリモル）にモノ−ｎ−オクチルスクシネート４
．７６ｔ（２５ミリモル）およびＤＭＡＰ　（４−ジメ
チルアミノピリジン）１２０■を加え、その溶液な０℃
に冷却し、次いでＤＭＦ　２０　ｔｘｌ中に溶解したＤ
ＣＣ（ジシクロへキシルカル２ジイミド）５．２９　（
２５ミ’Ｊモル）の溶液を滴加する。０℃で１５分攪拌
後、この反応を室温で一夜継続させしめ次いで沈殿した
ジシクロヘキシル尿素を戸去しそしてｐ液を回転蒸発器
中で濃縮して約２０ｄにする。このＤＭＦ溶液をエーテ
ル５００コに滴加することにより重合体が沈殿する。

実施例　７ 実施例１と類似の方法で、ＰＨＥＡ　３．１６　Ｆ　（
２０ミリモル）をテトラデカメイルクロライド６．１５
ｔ　（２５ミＩＪモル）と反応させる。得られた淡茶色
の重合体（約５．１　？　）は熱可塑性でありかつジク
ロロメタンおよびテトラヒドロフラン中に溶解する。

実施例　８ 実施例１と類似ノ方法で、ＰＨＥＡ　３．　ｊ　６　ｆ
　（２０ミリモル）をオクタノイルクロライｒ　４．０
５　ｆ　（２０ミリモル）と反応させる。得られた黄色
がかった白色重合体（約４．８　ｔ　）は熱可塑性であ
りかつジクロロメタンおよびテトラヒドロフラン中に溶
解する。

実施例　９ 実施例２と類似の方法で、ＰＨＥＡ　３．１６ｔ（２０
ミリモル）にメトキシカルｄ！ニルクロライド０．９１
？（１０ミリモル）およびオクタノイルクロライＰ３．
２４１（２０ミリモル）を加える。得られた黄色がかっ
た白色重合体（約５０？）は熱可塑性でありかつジクロ
ロメタンおよびテトラヒドロフラン中に溶解する。

実施例　１０ ミクロスフェアの製造 実施例７かものＣ１４−ＰＨＥＡ　４０ηをメチレンク
ロライド／メタノ・−・ル（５０／１容量部）１ゴ中に
溶解する。この溶液にブセレリン（ｂｕｓｅｒｅ　１ｉ
ｎ）１０■を加え、超音波を用いて分散させる。この分
散液を、メチレンクロライド／メタノール（５０／１）
α３　ｒｔｔｌで飽和した０、　１重量％の攪拌された
（　８００　ｒｐｍ　）ポリビニルアルコール水溶液（
モビオル、＠Ｍｏｗｉｏ１２８〜９９）６Ｏｒ！ＬＪを
含有するビーカー中に入れる。５分後内容物な水２００
ｍＡ！含有のビーカー中に注ぎ、その混合物を５０分間
攪拌（２００ｒｐｍ　）する。上澄み澄水を傾写し、ミ
クロスフェアを凍結乾燥する（凍結乾燥後の直径：２０
〜９０μｍ）。

実施例　１１ ミクロスフェアの製造 実施例２からのＣ２−Ｃａ−ＰＨＥＡ　４４ダをジメチ
ルスルホキシド１００ｐＨ中に溶解し、次いでメチレン
クロライｒｉ、ｏｏｏμｌを加える。

この溶液をメチレンクロライド０．３　ｄで飽和した、
４℃での０．１重量蚤の攪拌された（８００ｒｐｍ　）
カルゼキシメチルセルロース（セルパ、■５ｅｒｖａ、
３００ｃｐｓ　）　６０　ｔｄを含有するビーカー中に
導入する。５分後内容物を、実施例１０の記載のように
して後処理する。

実施例　１２ ミクロスフェアの製造 実施例８からのＣ３−ＰＨＥＡ　８０　Ｗを５０℃にお
いてジメチルスルホキシド１−中に溶解し、ヒＰロキシ
プ口ビルセルロース（クルセルＭ１■Ｋｌｕｃｅｌ　Ｍ
　）　２０■を加える。これら２徨の重合体からなる溶
液を、針（使い捨て注射器、針の外径０．６　ｍ　）を
用いて液体窒素（１００ｍ／）の入った容器に滴加する
。

得られたミクロスフェアを水２００　ｔｔｔｌ中Ｖｃ移
し、残留溶媒を２時間抽出する。過剰の水を傾写しミク
ロスフェアを凍結乾燥する（凍結乾燥後の直径１〜２■
、軟化範囲１９０〜２１０℃）。

実施例　１２ａ 第三ブタノールからの直接凍結１５を霧によるミクロス
フェアの製造 Ｃ６−ＰＨＥＡ　３２０　”Ｐを少量のエタノール中に
おいて膨潤させ次いで第三ブタノール３．６　ｆ　中に
溶解する。この溶液中に微粉化ブセレリン８０ａｐを超
音波処理で分散させ、その混合物を滴剤として微細ノズ
ルを介して液体窒素中に導入する。

液体窒素を傾写し、溶媒を直接凍結乾燥によりミクロス
フェアから除去する。

実施例　１２ｂ 噴霧乾燥によるミクロスフェアの製造 実施例５かものポリアミド４００　ＮＩＰを９０％濃度
のエタノール８ｄ中に溶解し、次いでこの溶液を水１Ｗ
Ｌｌ中におけるＰＨＥＡ　１００　Ｖおよびブセレリン
１００りと一緒にする。この混合物を噴霧乾燥器中で噴
霧してミクロスフェアを得る。

実施例　１３ 重合体の分解 ９２チ相対湿度で７４時間貯蔵後における種種の置換ポ
リヒドロキシエチルアスパルトアミドの水吸収（重量％
表示）および粉末状重合体各々の１００りがＮａＯＨ水
溶液（ｐＨ１３）　１００　ｒｘｌ中に完全に溶解する
までのアルキルエステル／アルキルカルゼネート側基の
加水分解時間（時間表示）について測定を行う。

Ｃｏ−ＰＨＥＡ　　　　　８　　　　２５　　　　　５
Ｃ１４−ＰＨＥＡ　　　　　７　　　　　８　　　　２
００Ｃ２／Ｃ３−ＰＨＥＡ　　　　２　　　　１２　　
　　２３ＣＴＣ／Ｃ３−ＰＨＥＡ　　　９　　　　８０
　　　　　１実施例　１４ 重合体の分解 各々が５００■ずつの重合体である３つの試料それぞれ
を、０．００２０５モルのＮａ　２　ＨＦＯ２および０
．００４５モルのＮａＨ２ＰＯ４からなる燐酸塩緩衝液
（ｐＨ７，４）３０ゴ中でインキュベートし、各溶液を
密閉ガラス瓶（５０ｄ）中において３７℃で攪拌する。

上記燐酸塩緩衝液は、０．００７８モルのＮａＮ３を用
いて微生物攻撃に対して安定化されておりそしてその−
は７日毎に補正される。

１５０日間にわたって前記重合体試料の重量損失を測定
する。インキュベートした重合体を有する緩衝溶液を計
量したガラス７リツトに通して濾過し、残留物を五酸化
燐で２４時間真空乾燥しそして重量損失を測定する。

重量損失（働 Ｃ５−ＰＨＥＡ　　　　８　　　５　　２２　　８４Ｃ
１４−ＰＨＥＡ　　　７　　　０　　５　　２１Ｃ２／
Ｃ３−ＰＨＥＡ　　　２　　　０　　１４　　４３ＣＩ
Ｑ／Ｃ３−ＰＨＥＡ　　　９　　１１　　６５　　１０
０実施例　１５ 俸禄の埋め込み（＠ロッド１）の製造 粉末状重合体、添加剤および活性成分をよく混合した混
合物を適当な装置例えば熱可盟物（ｔｈｅｒｎｎｏｐｌ
ａｓ　ｔ　）用の押出機中で軟化点以上に加熱して変形
可能な練薬を得る。練ることによって添加剤および活性
成分がこの軟化された重合体中に均質に分散され、得ら
れた重合体／活性成分懸濁液を適当な直径（）　０．５
　ｍ　）のノズルに押し通す。冷却すると、押出された
重合体／活性成分懸濁液の繊維が固化して固形状の俸禄
集塊になる。その中の活性成分の含量は七〇集塊の長さ
および直径によって測定される。

実施例　１６ 活性成分の放出（ブセレリンの放出） Ｌ四Ｆ８８重量％、実施例２からのＣ２−Ｃ’８−Ｐ思
６１ｉ％およびブセレリン６：ｆｉ量係からなるミクロ
スフェアを実施例１０と類似の方法で調製する。ＬＥＭ
Ｆはポリ（リジンエチル／メチルエステルフマルアミド
）であり、西独特許出願第Ｐ３，６１６，３２０．１号
明細書（実施例８）に示されておりそしてそれは例えば
フマロイルクロライｒ１　リジンメチルエステル・ジ塩
酸塩およびリジンエチルエステルジ塩酸塩の重縮合によ
って製造される。

活性成分の放出は、緩衝溶液（水１１に溶解されたＮａ
２ＨＰＯ４２，９１ｆ、ＮａＨ２ＰＯ４０，５４Ｄグ、
ＮａＮ３０．４　ｔ、　ＮａＣ１６，３２８ｔおよび）
ＪａＨＣＯ３２，５２１）中においてＵＶ分光学により
測定される。第１図は時間の関数として、放出されるブ
セレリンの全割合（％表示）を示している。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１６において放出されるブセレリンの
全割合（％表示）を時間の関数として示すものである。 外２名 〔口〕 Ｆｉｇ、　１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中ｎは１または２であり、ｍは２〜６であり、ｘお
   よびｙは１〜４００でありそしてｚは０〜４０であり、
   基ＲおよびＲ′は同一であるかまたは互いに独立して相
   異なっていて、枝分れしているかまたはしていない、飽
   和であるかまたは不飽和の、総数１〜２２個の炭素原子
   を有するアルキル、シクロアルキル、アルキルオキシま
   たはシクロアルキルオキシであってその際にこのアルキ
   ル部分が場合によりカルボニルオキシ基によって中断さ
   れることもありうるものを示すかあるいはヒドロキシル
   基を介して結合される生物学的に不活性なステロイドア
   ルコールを示し、その際に括弧内の重合体中の単量体単
   位はランダムに分布されているものである）で表される
   ポリ〔（ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘
   導体。 ２）ｎが１であり、ｍが２でありそして基ＲおよびＲ′
   が同一であるかまたは互いに独立して相異なっていて、
   場合によりカルボニルオキシ基によって中断されること
   もありうるアルキル部分に１〜２２個の炭素原子を有す
   る、枝分れしていないアルキルまたはアルコキシ基を示
   す特許請求の範囲第１項記載の式 I で表されるポリ〔
   （ヒドロキシアルキル）アミノジカルボン酸〕誘導体。 ３）ｎが１であり、ｍが２であり、Ｒがメチルもしくは
   メトキシ基でありそしてＲ′がペンチル−もしくはブチ
   ルオキシカルボニルエチル基である特許請求の範囲第１
   項記載の式 I で表されるポリ〔（ヒドロキシアルキル
   ）アミノジカルボン酸〕誘導体。 ４）次の式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中ｎ、ｍ、ｘ、ｙ、ｚ、ＲおよびＲ′は特許請求の
   範囲第１項に記載の定義を有する）のポリ〔（ヒドロキ
   シアルキル）アミノジカルボン酸〕を式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘは塩素、臭素、沃素またはヒドロキシルである
   ）を有する１種またはそれ以上の相異なる化合物と反応
   させることからなる、式 I のポリ〔（ヒドロキシアル
   キル）アミノジカルボン酸〕誘導体の製造方法。 ５）活性成分の放出が調整される、生物分解可能な活性
   成分のデポー製剤の製造のための、特許請求の範囲第１
   、２または３項に記載のポリアミドの使用。 ６）生物学的に活性な物質をカプセル化するための、特
   許請求の範囲第１、２または３項に記載のポリアミドの
   使用。 ７）活性成分の放出が調整される、生物分解可能な活性
   成分のデポー製剤の製造のためにその他の生物分解可能
   なおよび（または）生物学的適合性のあるポリアミドま
   たは生理学的に許容しうる補助剤と混合して用いる特許
   請求の範囲第１、２または３項記載のポリアミドの使用
   。