JPS63190858A - ２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン−ｎ−アルキル誘導体 - Google Patents
２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン−ｎ−アルキル誘導体Info
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- JPS63190858A JPS63190858A JP62326631A JP32663187A JPS63190858A JP S63190858 A JPS63190858 A JP S63190858A JP 62326631 A JP62326631 A JP 62326631A JP 32663187 A JP32663187 A JP 32663187A JP S63190858 A JPS63190858 A JP S63190858A
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- dimethoxytetralin
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- ethanol
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は、２−アミノ−６，７−ジメトキソテトラリ
ン、その製造方法およびそれを含む抗高血圧医薬組成物
に関するものである。
ン、その製造方法およびそれを含む抗高血圧医薬組成物
に関するものである。
［発明の記載］
この発明は、一般式
［式中、Ｒは水素、エチル、Ｎ−プロピルおよび、
シクロプロピル メチルから選ばれ、 Ｒ，は水素、ヒドロキシおよび一０Ｒ３（ここで、Ｒ３
はメチル、エチル、およびｎ−プロピルから選ばれる）
から選ばれ、 Ｒ７は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、フルオロおよびメチルが選ばれるコで示される２−ア
ミノ−６，７−ジメトキシテトラリンＮ−アルキル誘導
体を提供するものである。
シクロプロピル メチルから選ばれ、 Ｒ，は水素、ヒドロキシおよび一０Ｒ３（ここで、Ｒ３
はメチル、エチル、およびｎ−プロピルから選ばれる）
から選ばれ、 Ｒ７は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、フルオロおよびメチルが選ばれるコで示される２−ア
ミノ−６，７−ジメトキシテトラリンＮ−アルキル誘導
体を提供するものである。
上記一般式（Ｉ）の化合物は強力な抗高血圧活性を有す
る。
る。
この発明はまた、一般式（１）の化合物の製造方法およ
び有効成分として一般式（１）の化合物を含む医薬をも
提供する。
び有効成分として一般式（１）の化合物を含む医薬をも
提供する。
［従来の技術］
構造式上この発明の化合物に広い意味で関連性を有する
化合物が、英国特許第１３７７３５６号およびヨーロッ
パ特許出願第６４９６４号に記載のされている。しかし
、上記公知化合物は、構造上の違いに加えて、この発明
の化合物（Ｄが示す抗高血圧作用とは全く異なり関係の
ない薬理活性を有する。
化合物が、英国特許第１３７７３５６号およびヨーロッ
パ特許出願第６４９６４号に記載のされている。しかし
、上記公知化合物は、構造上の違いに加えて、この発明
の化合物（Ｄが示す抗高血圧作用とは全く異なり関係の
ない薬理活性を有する。
すなわち、英国特許の化合物は鎮痛活性を有し、ヨーロ
ッパ特許出願の化合物は中枢神経に作用し精神分裂症の
ような精神病の治療に有用とされている。
ッパ特許出願の化合物は中枢神経に作用し精神分裂症の
ような精神病の治療に有用とされている。
［製造方法コ
一般に、この発明の化合物は、２−アミノ−６，７−６
、７−ジメトキシテトラリン（ここで、アミノ基は所望
により目的とする特定の化合物（Ｄに対応してエチル、
ｎ−プロピルまたはメチルシクロプロピルで置換されて
いてもよい ）を、式［式中、Ｒ８およびＲ１は前記の意味、ＸはＣ
ρまＮＨ−Ｒ。
、７−ジメトキシテトラリン（ここで、アミノ基は所望
により目的とする特定の化合物（Ｄに対応してエチル、
ｎ−プロピルまたはメチルシクロプロピルで置換されて
いてもよい ）を、式［式中、Ｒ８およびＲ１は前記の意味、ＸはＣ
ρまＮＨ−Ｒ。
Ｒ４は炭素原子数１−３のアルキル基または炭素原子数
５または６のシクロアルキル基）を意味するコ で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
合させることにより製造される。
５または６のシクロアルキル基）を意味するコ で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
合させることにより製造される。
縮合は、酢酸エチルまたはメチルクロリドのような不活
性無水有機溶媒中で行なわれる。
性無水有機溶媒中で行なわれる。
好ましくは、アミノテトラリン／酸の比を約２：ｌで行
なう。反応温度は約０℃−２５℃で実施できる。
なう。反応温度は約０℃−２５℃で実施できる。
得られたアミドを、不活性溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン中、不活性ガス雰囲気を用いて、約〇’Ｃ−１０℃の
温度で水素化ほう素により還元する。
ン中、不活性ガス雰囲気を用いて、約〇’Ｃ−１０℃の
温度で水素化ほう素により還元する。
アミド／水素化ほう素止は約１：３５−１：２゜５であ
る。化合物は塩酸塩のような塩として単離できる。
る。化合物は塩酸塩のような塩として単離できる。
キンフェニル−２−エタノール）アミノ］−’６．７−
ジメトキシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５６５）の製造。
ジメトキシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５６５）の製造。
（ａ）２−（Ｎ−メチルシクロプロピル）アミノ−６，
７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５４４）の製造
。
７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５４４）の製造
。
１ＣＩ
２−アミノ−６，７−６、７−ジメトキシテトラリン（
１１ｇ、０．０５３モ／Ｉ／）をアセトン１０ｏ１１ａ
ニトカし、シクロプロパンカルボン酸クロリド２．４ｍ
ρ（０，０２６モル）を含む滴下漏斗を備えた２頚丸底
フラスコに仕込んだ。酸クロリドを室温で極めて徐々に
溶液に加えた。３０分役名液を濾過した。ｒ液を再使用
のため酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸発乾固し、メ
チレンクロリドに溶かし、まずｌＮ−ＮａＯＨ１ついで
ＩＮ−ＨＣＣ，さらに水で（中性になるまで）洗浄した
後、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた白
色固体（７，：ｌ、収率９８％）を冷却器を備え窒素気
流中で乾燥した３頚丸底フラスコに入れた。
１１ｇ、０．０５３モ／Ｉ／）をアセトン１０ｏ１１ａ
ニトカし、シクロプロパンカルボン酸クロリド２．４ｍ
ρ（０，０２６モル）を含む滴下漏斗を備えた２頚丸底
フラスコに仕込んだ。酸クロリドを室温で極めて徐々に
溶液に加えた。３０分役名液を濾過した。ｒ液を再使用
のため酢酸エチルで洗浄した。有機層を蒸発乾固し、メ
チレンクロリドに溶かし、まずｌＮ−ＮａＯＨ１ついで
ＩＮ−ＨＣＣ，さらに水で（中性になるまで）洗浄した
後、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた白
色固体（７，：ｌ、収率９８％）を冷却器を備え窒素気
流中で乾燥した３頚丸底フラスコに入れた。
温度を０°Ｃにし、ＩＭ ＢＨ３９’１．６Ｊ！１２
（０，０９１６モル）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶
液を加えた（基質：ＢＨ３モル比−１：３．５）。
（０，０９１６モル）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶
液を加えた（基質：ＢＨ３モル比−１：３．５）。
溶液を沸点で３時間維持し、再び０℃にした。
６Ｎ−ＨＣσ８０肩σを加えた。
溶液を再び沸点で３０分間維持し、ＴＨＦを減圧留去し
た。
た。
得られた酸水溶液を酢酸エチルで洗浄し、４Ｎ−ＮａＯ
Ｈでアルカリ性（明確な塩基性ｐＨ）にし、メチレンク
ロリドで抽出した。
Ｈでアルカリ性（明確な塩基性ｐＨ）にし、メチレンク
ロリドで抽出した。
有機層を中性になるまで水洗し、無水ＮａｔＳ０４で乾
燥した。濃縮残留物を酢酸エチルにとかし、気体ＨＣｌ
２を温度をＯ′Ｃに保ちつつ溶液に吹き込んだ。
燥した。濃縮残留物を酢酸エチルにとかし、気体ＨＣｌ
２を温度をＯ′Ｃに保ちつつ溶液に吹き込んだ。
結晶状の５Ｔ５４４が沈澱し、これをＩ取して標記化合
物６．２８９（収率９２％）を得た。
物６．２８９（収率９２％）を得た。
元素分析値ＣＩ−ＨｔｈＣＱＮＯｔに一致した。
■
ｍｐ−２４５−２４６℃
７−６、７−ジメトキシテトラリン（３，５９，０，０
１３モル）をアセトン１０好にとかした。得られた溶液
を０℃に冷却し、Ｏ−アセチル−ｐ−メトキシマンデル
酸クロリド（１，９９，０，００８モル）を加えた。溶
液を３０分間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチ
ルに溶かし、濾過し、ｔ Ｎ−ＨＣＱ、ｌＮ−ＮａＯＨ
および水（中性になるまで）で洗浄した。溶液を減圧濃
縮して粗製物３９（収率９５％）を得た。
１３モル）をアセトン１０好にとかした。得られた溶液
を０℃に冷却し、Ｏ−アセチル−ｐ−メトキシマンデル
酸クロリド（１，９９，０，００８モル）を加えた。溶
液を３０分間撹拌し、濃縮乾固した。残留物を酢酸エチ
ルに溶かし、濾過し、ｔ Ｎ−ＨＣＱ、ｌＮ−ＮａＯＨ
および水（中性になるまで）で洗浄した。溶液を減圧濃
縮して粗製物３９（収率９５％）を得た。
得られたアミドにＢ Ｈ３Ｔ ＨＦ溶液４０ｘ＆を加え
、溶液を沸点で３時間維持した。ついで、０℃で６Ｎ−
ＨＣＱ５０ｘＱを加えた。溶液を沸点で１５分間維持し
、減圧層線でＴＨＦを除いた。酸溶液を酢酸エチルで洗
浄し、４Ｎ−ＮａＯＨで塩基性ｐｌ（にし、メチレンク
ロリドで抽出した。有機層を中性になるまで水洗し、濃
縮乾固した。残留物を、酢酸エチル／メタノール＝９：
ｌを溶離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。
、溶液を沸点で３時間維持した。ついで、０℃で６Ｎ−
ＨＣＱ５０ｘＱを加えた。溶液を沸点で１５分間維持し
、減圧層線でＴＨＦを除いた。酸溶液を酢酸エチルで洗
浄し、４Ｎ−ＮａＯＨで塩基性ｐｌ（にし、メチレンク
ロリドで抽出した。有機層を中性になるまで水洗し、濃
縮乾固した。残留物を、酢酸エチル／メタノール＝９：
ｌを溶離剤としてシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。
生成物２８０Ｒ９を得た。
元素分析値はＣ２ｆｉＨ３，０（Ｎｏ、に一致した。
ＮＭＲ，ＣＤＣｌ３δ７〜６．５ （４Ｂ、ｍ、芳香族
）；６．５ （２Ｈ，ｍ、芳香族、テトラリン）：４．
６（ＬＨ，ｔ、−Ｃ４ｌ−）； ３．８（６Ｈ，ｓ、（
ＯＣＩＩｓ）ｔ）：菅 Ｈ ３，７５（３１１，ｓ、０ＣＨ３）； 実施例２ ２−［（Ｎ−プロピル、Ｎ−フェニル−２−エタノール
）アミノ］−（３，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（
ＳＴ５６６）の製造。
）；６．５ （２Ｈ，ｍ、芳香族、テトラリン）：４．
６（ＬＨ，ｔ、−Ｃ４ｌ−）； ３．８（６Ｈ，ｓ、（
ＯＣＩＩｓ）ｔ）：菅 Ｈ ３，７５（３１１，ｓ、０ＣＨ３）； 実施例２ ２−［（Ｎ−プロピル、Ｎ−フェニル−２−エタノール
）アミノ］−（３，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（
ＳＴ５６６）の製造。
（ａ）２（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩の製造。
テトラリン塩酸塩の製造。
２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリン（３゜３９
．００１６モル）を酢酸エチル５９ｉｄにとかし、プロ
ピオニルクロリド（０，７＝ρ、０００８モル）を０°
Ｃで溶液に加えた。ついで溶液を室温で１時間撹拌した
。
．００１６モル）を酢酸エチル５９ｉｄにとかし、プロ
ピオニルクロリド（０，７＝ρ、０００８モル）を０°
Ｃで溶液に加えた。ついで溶液を室温で１時間撹拌した
。
次に、溶液を濾過し、５％Ｉ（Ｃ（，５％Ｎ ａ Ｉ−
Ｉ ＣＯ３および最後に水で（中性になるまで）洗浄し
た。
Ｉ ＣＯ３および最後に水で（中性になるまで）洗浄し
た。
溶液を無水ＮａｔＳＯａで乾燥し減圧／Ｑ縮した。固体
生成物として、２−Ｎ−プロピオニルアミノ−６，７−
ジメトキシテトラリン１．２ｇが得られた。
生成物として、２−Ｎ−プロピオニルアミノ−６，７−
ジメトキシテトラリン１．２ｇが得られた。
この生成物を無水ＴＨＦ１５ｆｆ１２にとかし、この溶
液を０°ＣでＴ ＨＦ中Ｂ Ｈ３溶液（１９ｍρ、０．
０１９モル）に加えた。溶液を３時間還流し、０°Ｃに
冷却し、６Ｎ−ＨＣρＩＯｍＱを加えた。得られた溶液
を再び３０分間還流し、減圧濃縮してＴ ＨＦを除いた
。酸溶液を４Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性（明白なアル
カリ性１）Ｈになるまで）にし、メチレンクロリドで抽
出しｆ二。メチレンクロリド溶液を中性になるまで水洗
し、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油
状残留物を６Ｎ−ＮＣＲにとかし、減圧濃縮して固体生
成物１ｇを得た。
液を０°ＣでＴ ＨＦ中Ｂ Ｈ３溶液（１９ｍρ、０．
０１９モル）に加えた。溶液を３時間還流し、０°Ｃに
冷却し、６Ｎ−ＨＣρＩＯｍＱを加えた。得られた溶液
を再び３０分間還流し、減圧濃縮してＴ ＨＦを除いた
。酸溶液を４Ｎ ＮａＯＨでアルカリ性（明白なアル
カリ性１）Ｈになるまで）にし、メチレンクロリドで抽
出しｆ二。メチレンクロリド溶液を中性になるまで水洗
し、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。得られた油
状残留物を６Ｎ−ＮＣＲにとかし、減圧濃縮して固体生
成物１ｇを得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ ｔ Ｏ）δ６ 、７ （２Ｈ，ｍ、芳
香族）： ３．８（６Ｈ、ｓ、（ＯＣＨ３）ｔ）： （ｂ）縮合および還元 ２−（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−ジメトキシテト
ラリン（４，５９，０，０１７８モル）をアセトン５０
ｙ（ｌにとかした。溶液を０℃で濾過し、〇−アセチル
マンデル酸クロリド（２，０ｉｔ２．０．００８９モル
）を滴下した。得られた溶液を室温で３０分間装いた。
香族）： ３．８（６Ｈ、ｓ、（ＯＣＨ３）ｔ）： （ｂ）縮合および還元 ２−（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−ジメトキシテト
ラリン（４，５９，０，０１７８モル）をアセトン５０
ｙ（ｌにとかした。溶液を０℃で濾過し、〇−アセチル
マンデル酸クロリド（２，０ｉｔ２．０．００８９モル
）を滴下した。得られた溶液を室温で３０分間装いた。
溶液を濾過し、減圧５縮し、残留物をエクレンクロリド
に溶かし、ｌＮ−１１ｃρ、ＩＮ ＮａＯＨおよび水
で（中性になるまで）洗浄した。ａ機層を無水Ｎ ａｔ
Ｓ Ｏａで乾燥し、濃縮乾固した。２− ［（Ｎ−プ
ロピル、Ｎ−マンゾリル−０−アセデル）アミノ］−６
．７−ジメトキシテトラリン２．５９が得られた。得ら
れたアミドに、ＴＨＦ中ＢＦ３の３３モル溶液を０℃で
加え、混合物を窒素気流中還流温度で３時間維持した。
に溶かし、ｌＮ−１１ｃρ、ＩＮ ＮａＯＨおよび水
で（中性になるまで）洗浄した。ａ機層を無水Ｎ ａｔ
Ｓ Ｏａで乾燥し、濃縮乾固した。２− ［（Ｎ−プ
ロピル、Ｎ−マンゾリル−０−アセデル）アミノ］−６
．７−ジメトキシテトラリン２．５９が得られた。得ら
れたアミドに、ＴＨＦ中ＢＦ３の３３モル溶液を０℃で
加え、混合物を窒素気流中還流温度で３時間維持した。
ついで、６ Ｎ −ＨＣρ３３Ｊｌジを０℃て加え、得
られた溶液を３０分間還流し、減圧濃縮してＴ ＨＦを
除去した。残留する酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、４
Ｎ Ｎ ａｏ ｒ−ｒでアルカリ性にし、メチレンク
ロリドで抽出した。メチレンクロリド含有層を中性にな
るまで水洗し減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル
に溶かし、溶液にＨＣ（ガスを吹込んで白色固体生成物
（１，７ｇ、収率７４％）を得ｆコ。
られた溶液を３０分間還流し、減圧濃縮してＴ ＨＦを
除去した。残留する酸溶液を酢酸エチルで洗浄し、４
Ｎ Ｎ ａｏ ｒ−ｒでアルカリ性にし、メチレンク
ロリドで抽出した。メチレンクロリド含有層を中性にな
るまで水洗し減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチル
に溶かし、溶液にＨＣ（ガスを吹込んで白色固体生成物
（１，７ｇ、収率７４％）を得ｆコ。
ＴＬＣ（酢酸エチル／λ４ｅＯＨ／ Ｎ Ｈ，ＯＨ＝
９ ＋９＋０．５）Ｒｆ＝０．７ 元素分析値はＣ２３１−１３２ＣＱ Ｎ Ｏ３に一致し
た。
９ ＋９＋０．５）Ｒｆ＝０．７ 元素分析値はＣ２３１−１３２ＣＱ Ｎ Ｏ３に一致し
た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＲａ）δ７．３（５１１，ｍ、芳
香族）；６，５（２１−１，ｍ、芳香族、テトラワン）
。
香族）；６，５（２１−１，ｍ、芳香族、テトラワン）
。
０．８ （３＋１． ｔ、 Ｃ１，−Ｃ旦３）。
−２−エタノール）アミノ］−６．７−６、７−ジメト
キシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５６７）の製造。
キシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５６７）の製造。
７−シメトキシアミノテトラリン（２ｇ、０．００８９
モル）（実施例１ （ａ）で製造）を酢酸エチルにとか
し、得られた溶液にＯ−アセチルマンデル酸クロリド（
ｌπｇ、０．００４４モル）を０℃で加えた。
モル）（実施例１ （ａ）で製造）を酢酸エチルにとか
し、得られた溶液にＯ−アセチルマンデル酸クロリド（
ｌπｇ、０．００４４モル）を０℃で加えた。
生成したｌｌ、を澱を濾過し、濾液をｌ Ｎ Ｎ ａ
ｏ Ｆｔ、ＩＮＨＣρおよび水で洗浄した。有機層を無
水ジル−０−アセデル）アミノ−６，７−ジメトキシ−
トラリン１．５ｇを得た。
ｏ Ｆｔ、ＩＮＨＣρおよび水で洗浄した。有機層を無
水ジル−０−アセデル）アミノ−６，７−ジメトキシ−
トラリン１．５ｇを得た。
この固体を冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、ｌ＼Ｉ
［３Ｈ，のＴＩ［ｒ’溶溶液１７ｍ合窒素気流中で
加え、溶液を３時間還流した。ついで６Ｎ−ＨＣρ３０
ｉ＆を０℃で加え、溶液を再び３０分間還流し為Ｔ Ｈ
Ｆを減圧留去した。得られる酸溶液をメーレンクロリド
と振り、有ａ層を中性になるまで窃しし、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濃縮乾固した。
［３Ｈ，のＴＩ［ｒ’溶溶液１７ｍ合窒素気流中で
加え、溶液を３時間還流した。ついで６Ｎ−ＨＣρ３０
ｉ＆を０℃で加え、溶液を再び３０分間還流し為Ｔ Ｈ
Ｆを減圧留去した。得られる酸溶液をメーレンクロリド
と振り、有ａ層を中性になるまで窃しし、無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濃縮乾固した。
１られた固体を酢酸エチルにとかし、ＨＣρガス−吹込
んだ。生成した固体を濾過した。標記化合″Ｊ１．０３
９（収率７０％）を得た。
んだ。生成した固体を濾過した。標記化合″Ｊ１．０３
９（収率７０％）を得た。
元素分析値はＣ２，Ｈ，４Ｃｔ！ＮＯ３に一致した。
ＮＭｒｔ（ＣＤ Ｃｆ２３）δ７．３（５Ｈ，ｍ、芳香
族）；６，５（２Ｈ，ｍ、芳香族、テトラリン）；３．
８（６ｔＬ ｓ、 （ＯＣＩ＋３）２）：実施例・１ ２ Ｃ（Ｎ−プロピル、 Ｎ ２ ｐ−メチルフ
ェニル−２−エタノール）アミノｌ−６，７−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩（Ｓ′ｒ５７１）の製造。
族）；６，５（２Ｈ，ｍ、芳香族、テトラリン）；３．
８（６ｔＬ ｓ、 （ＯＣＩ＋３）２）：実施例・１ ２ Ｃ（Ｎ−プロピル、 Ｎ ２ ｐ−メチルフ
ェニル−２−エタノール）アミノｌ−６，７−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩（Ｓ′ｒ５７１）の製造。
２−（Ｎ−プロピル）アミノ−６，７−６、７−ジメト
キシテトラリン（３，６９９，０，０１４７モル）（実
施例２（ａ）で製造）をアセトン４３＋（！に溶かした
。得られた溶液にｐ−メトキシ−〇−アセチルマンデル
酸クロリド（１，４５９，０，００７モル）を加えた。
キシテトラリン（３，６９９，０，０１４７モル）（実
施例２（ａ）で製造）をアセトン４３＋（！に溶かした
。得られた溶液にｐ−メトキシ−〇−アセチルマンデル
酸クロリド（１，４５９，０，００７モル）を加えた。
溶液を室温で３０分推持し、濾過し、減圧濃縮した。残
留物をメチレンクロリドに溶かし、５％ＨＣｌ２．５％
ＮａｚＨＣＯ３および水で（中性になるまで）洗浄した
。有機層を無水Ｎ ａ ｔ Ｓ Ｏ４て乾燥し、濃縮乾
固した。２−［（Ｎ−プロピル、Ｎｐ−メチル−〇−ア
セチルマンゾリル）アミノコ−６フー６，７−ジメトキ
シテトラリンを得た。得られたアミド（２，４ｇ、０．
００５８モル）にｌ３Ｈ３のＴ Ｉ−Ｉ ｒ’溶液（１
７，４１，０，０１７モル）を０℃で加えた。
留物をメチレンクロリドに溶かし、５％ＨＣｌ２．５％
ＮａｚＨＣＯ３および水で（中性になるまで）洗浄した
。有機層を無水Ｎ ａ ｔ Ｓ Ｏ４て乾燥し、濃縮乾
固した。２−［（Ｎ−プロピル、Ｎｐ−メチル−〇−ア
セチルマンゾリル）アミノコ−６フー６，７−ジメトキ
シテトラリンを得た。得られたアミド（２，４ｇ、０．
００５８モル）にｌ３Ｈ３のＴ Ｉ−Ｉ ｒ’溶液（１
７，４１，０，０１７モル）を０℃で加えた。
溶液を３時間還流した。ついで、６Ｎ−［−ＩＣＩ２１
６１を０°Ｃで加え、３０分間還流し、減圧濃縮してＴ
ＨＦを除去した。酸溶液を４８−Ｎａ０Ｉ−１でアルカ
リ性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を中性にな
るまで水洗し、減圧濃縮した。生成した固体を酢酸エチ
ルに溶かし、ＨＣｆ２ガスを加えて、白色固体の化合物
１．４９（収率７４％）を得ｒ二。
６１を０°Ｃで加え、３０分間還流し、減圧濃縮してＴ
ＨＦを除去した。酸溶液を４８−Ｎａ０Ｉ−１でアルカ
リ性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を中性にな
るまで水洗し、減圧濃縮した。生成した固体を酢酸エチ
ルに溶かし、ＨＣｆ２ガスを加えて、白色固体の化合物
１．４９（収率７４％）を得ｒ二。
ＴＬＣ（酢酸エチル；メタノール：ＮＨ４０Ｉ−（＝９
：Ｉ ：０．５）Ｒｆ＝０．８ 元素分析値はＣｔ４Ｈ３，ＣＱＮＯ３に一致した。
：Ｉ ：０．５）Ｒｆ＝０．８ 元素分析値はＣｔ４Ｈ３，ＣＱＮＯ３に一致した。
３．６（６Ｈ，Ｓ、 （０−Ｃ１１３）ｔ）：Ｈ
２，１（３Ｈ，ｓ、益Ｃ１ｊ３）；
実施例５
２− ［（Ｎ −２−フェニル−２−エタノール）アミ
ノコ−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５７
９）の製造。
ノコ−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５７
９）の製造。
この化合物は、出発原料として２−アミノ−６，７−ジ
メトキシテトラリンを用い実施例２と同様にして得た。
メトキシテトラリンを用い実施例２と同様にして得た。
収率７６％。
元素分析値はＣ７゜Ｈｔ ｓ ＣＱ Ｎ Ｏ３に一致し
た。
た。
ｍｐ２１２〜２１５℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）６７．５（５Ｈ，ｓ、芳香族）；
… ４．５（１１（、ｍ、 −Ｃｌｌ−）；Ｈ ７）の製造口 この化合物は、出発原料としてフェニル酢酸クロリドと
２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−６、７−ジメトキ
シテトラリン（下記のように製造）を用い実施例２と同
様にして得た。
… ４．５（１１（、ｍ、 −Ｃｌｌ−）；Ｈ ７）の製造口 この化合物は、出発原料としてフェニル酢酸クロリドと
２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−６、７−ジメトキ
シテトラリン（下記のように製造）を用い実施例２と同
様にして得た。
冷却器を備え、窒素気流中に置いた３頚フラスコに、Ｎ
−アセデルアミノ−６，７−ジメトキシテトラリン３ｇ
（０，０１２モル）を入れた。Ｂ Ｈ３のｌλＩＴＨＦ
溶液３０ｘρ（０，０３０モル）を０℃〜４°Ｃで加え
た。得られた溶液を３時間還流し、再び０〜４℃の温度
にもどした。６Ｎ−ＨＣＱ３２ｍｇを滴下した。溶液を
再び３０分間還流し、ＴＨＦを減圧留去した。酸溶液を
酢酸エチルで洗浄し、Ｎａ０Ｉ４で明白な塩基性ｐ）（
を示すまでアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出し
た。有機層を中性になるまで水洗し、無水Ｎ ａ２ Ｓ
Ｏａで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに
溶かし、温度を０℃に保ちつつ１イＣσガスを吹込んだ
。２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−６，７−ジメト
キシテトラリン塩酸塩が固体として沈澱し、これを濾取
すると２．９９＜収率９０％）を得た。
−アセデルアミノ−６，７−ジメトキシテトラリン３ｇ
（０，０１２モル）を入れた。Ｂ Ｈ３のｌλＩＴＨＦ
溶液３０ｘρ（０，０３０モル）を０℃〜４°Ｃで加え
た。得られた溶液を３時間還流し、再び０〜４℃の温度
にもどした。６Ｎ−ＨＣＱ３２ｍｇを滴下した。溶液を
再び３０分間還流し、ＴＨＦを減圧留去した。酸溶液を
酢酸エチルで洗浄し、Ｎａ０Ｉ４で明白な塩基性ｐ）（
を示すまでアルカリ性にし、メチレンクロリドで抽出し
た。有機層を中性になるまで水洗し、無水Ｎ ａ２ Ｓ
Ｏａで乾燥し、減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルに
溶かし、温度を０℃に保ちつつ１イＣσガスを吹込んだ
。２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−６，７−ジメト
キシテトラリン塩酸塩が固体として沈澱し、これを濾取
すると２．９９＜収率９０％）を得た。
ｍｐ２３０℃。
元素分析値はＣｌ４８２３ＣρＮ Ｏ３に一致した。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ（！、）δ６．７（２Ｈ，ｍ、芳
香族）：３゜８（６Ｈ，ｓ、（ＯＣＨａ）ｚ）： ３．２ （２Ｈ，ｑ、 Ｎ−Ｃ■、 −Ｃ）！、） ：
１．４（３Ｈ，ｔ、 ＮＣＲ，Ｃ旦３）２標記化合物（
ＳＴ５７７）は収率５５％で得られた。
香族）：３゜８（６Ｈ，ｓ、（ＯＣＨａ）ｚ）： ３．２ （２Ｈ，ｑ、 Ｎ−Ｃ■、 −Ｃ）！、） ：
１．４（３Ｈ，ｔ、 ＮＣＲ，Ｃ旦３）２標記化合物（
ＳＴ５７７）は収率５５％で得られた。
元素分析値はＣ２１ｒ（４゜Ｃ＆ＮＯ！に一致した。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１２＝＋）δ７ 、５ （２Ｈ、
ｓ、芳香族）；１．４（３Ｈ，ｔ、 Ｎ−ＣＬＣＩｉ３
）メチルフェニル−２−エタノール）アミノ］−６，７
−シメトキシテドラリン塩酸塩（ＳＴ５７４）の製造 ０−アセチルマンデル酸の塩酸塩の代わりにｐ−メメチ
ー〇−アセチルマンデル酸の塩酸塩を出発物質として使
用して、実施例３に記載したようにしてこの化合物を製
造した。
ｓ、芳香族）；１．４（３Ｈ，ｔ、 Ｎ−ＣＬＣＩｉ３
）メチルフェニル−２−エタノール）アミノ］−６，７
−シメトキシテドラリン塩酸塩（ＳＴ５７４）の製造 ０−アセチルマンデル酸の塩酸塩の代わりにｐ−メメチ
ー〇−アセチルマンデル酸の塩酸塩を出発物質として使
用して、実施例３に記載したようにしてこの化合物を製
造した。
元素分析はＣ□Ｈ，、ＣＩ Ｎｏ、に一致した。
融点：１３０°Ｃ〜１３５°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩδ
７．２ （４ＨＳｍ、芳香族）、
６．５ （２Ｈ，ｍ、 ＋＋ ）、４、
０ （ＩＩＩ、ｍ、 −ＣＬＬ−） 、３． ８ （２
−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−メチルフェニル−２−エタ
ノール）アミン］−６．７−ジメトキシテトラリン塩酸
塩（ＳＴ５８７）の製造実施例６で示したようにツ２造
した２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−ジメトキシテ
トラリンを出発物質として使用し、実施例４に記載した
ようにしてこの化合物を製造した。
０ （ＩＩＩ、ｍ、 −ＣＬＬ−） 、３． ８ （２
−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−メチルフェニル−２−エタ
ノール）アミン］−６．７−ジメトキシテトラリン塩酸
塩（ＳＴ５８７）の製造実施例６で示したようにツ２造
した２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−ジメトキシテ
トラリンを出発物質として使用し、実施例４に記載した
ようにしてこの化合物を製造した。
収率 ２５％
元素分析はＣ、、ＩＩｊ２ＣＩ Ｎ Ｏ，に一致した。
融点゛１２５°Ｃ−１３０°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ
７．２（４１（、ｍ、芳香族）、６．５（２旦
４．６（ＩＩ−１、ｍ、−Ｃ１ｌ−） 、３． ８ （
。
。
ｔｆ
２〜０ 、 ５ （５Ｈ、ｍ 、 Ｃ１１ｔ ＣＨ
３、Ｉ（ 実施例９ ２−［（Ｎ−２−ｐ−メチルフェニル−２−エタ／−ル
）アミノ］ −６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（
Ｓ Ｔ ５６３）のΦツ逍２−アミ／−６．７−６、７
−ジメトキシテトラリンを出発物質として使用し、実施
例４に記載したようにしてこの化合物を製造した。
３、Ｉ（ 実施例９ ２−［（Ｎ−２−ｐ−メチルフェニル−２−エタ／−ル
）アミノ］ −６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（
Ｓ Ｔ ５６３）のΦツ逍２−アミ／−６．７−６、７
−ジメトキシテトラリンを出発物質として使用し、実施
例４に記載したようにしてこの化合物を製造した。
収率 ６３％
元素分析はＣ，，１＋２．ＣＩ Ｎｏ、に一致した。
融点＝１９５℃〜２００°Ｃ
Ｎ Ｍ １２ （ＣＤ ＣＩ ３） ６７．０（４ｌ
１ｍ、芳香族）、６．２（２！■ 旦 ４、５ （ＩＩ（Ｓｍ、−Ｃ其−）、３．８（Ｃ１（ 実施例１０ ２−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−フェニル−２−エタノー
ル）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（
ＳＴ５７０）の製造 ２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−シメトキシテトラ
ワンを出発物質として使用し、実施例２に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。
１ｍ、芳香族）、６．２（２！■ 旦 ４、５ （ＩＩ（Ｓｍ、−Ｃ其−）、３．８（Ｃ１（ 実施例１０ ２−［（Ｎ−エチル−Ｎ−２−フェニル−２−エタノー
ル）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩（
ＳＴ５７０）の製造 ２−（Ｎ−エチル）アミノ−６，７−シメトキシテトラ
ワンを出発物質として使用し、実施例２に記載したよう
にしてこの化合物を製造した。
収：卒−７６％
元素分析はＣｔ２Ｈｙｏｃ Ｉ Ｎｏ３に一致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ
７．３（５ｌ１ｍ、芳６族）、６．５（２＋＋
■
５．１ （ＩＨＳｍ、−Ｃ１ｌ−） 、３．８（ｔｌ
実施例１１
２−［（Ｎ−２−ｐ−メトキシフェニル−２−、エタノ
ール）アミノコ−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ＳＴ５７８）の製造 ２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例１に記載したようにして化合物を
製造した。
ール）アミノコ−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ＳＴ５７８）の製造 ２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリンを出発物質
として使用し、実施例１に記載したようにして化合物を
製造した。
元素分析は（１，、、Ｈｌ、ＣＩ Ｎｏ、に一致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ 、） ６
７．２〜７．０ （４Ｈ，ｍ、芳香族）、６，旦
４．７ （ＩＨ，ｍ、−Ｃ旦−）、３．８（Ｈ
実施例１２
ル）アミノ］−６，７−ジメト牛／テトラリン塩酸塩（
ＳＴ６ｏＯ）の製造 アセトニトリル（］００ｍ１中にメトキシマンデル酸（
２，０４ｇ、０．０１２モル）を含む溶ｃ１ｋにシフク
ロヘキシルカルボジイミド（２，８８ｇ。
ＳＴ６ｏＯ）の製造 アセトニトリル（］００ｍ１中にメトキシマンデル酸（
２，０４ｇ、０．０１２モル）を含む溶ｃ１ｋにシフク
ロヘキシルカルボジイミド（２，８８ｇ。
００１４モル）をＯ′Ｃで加えた。溶液を４０分間撹拌
下で保持し、続いてアセトニトリルｌ０ｍ１中に２−ア
ミノ−６，７−ジメトキシテトラリン下した。得られた
混合物を室温で１時間撹拌しながら保持した。生成した
固体を取り除き、溶液を塩化メチレンを用いて希釈した
後５％ＩＩＣＩ，Ｎａ ｔｌ Ｃ Ｏ ３の飽和溶液、
さらに最終的にはｏ，０を用いて洗浄して中性にした。
下で保持し、続いてアセトニトリルｌ０ｍ１中に２−ア
ミノ−６，７−ジメトキシテトラリン下した。得られた
混合物を室温で１時間撹拌しながら保持した。生成した
固体を取り除き、溶液を塩化メチレンを用いて希釈した
後５％ＩＩＣＩ，Ｎａ ｔｌ Ｃ Ｏ ３の飽和溶液、
さらに最終的にはｏ，０を用いて洗浄して中性にした。
分離した有機層を無水Ｎａ、ＳＯ，で乾燥した後、濃縮
してゼラチン様残渣４，８ｇを得、これにＴＨＦ中にＢ
Ｈ，を含む溶液４５．４ｍｌ （Ｏｙ０４６モル）を
加えた。溶液を還流温度で２時間保ちその後０℃に冷却
した。４Ｎ−ＨＣ’ｌを溶液に４０ｍ１加えて、その後
還流温度に１時間保た。その後溶液を真空下で濃縮して
ＴＨＦを除去し、４Ｎ−ＮａＯＨを用いてｐＨを塩基性
に調整し、その後塩化メチレンを用いて繰り返し抽出し
た。有機層をＨ，Ｏを用いて洗浄し、無水Ｎａ！Ｓ０４
で乾燥し乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルを用
いて取り、ＨＣＩ気体を得られた溶液中に吹込んだ。白
色固体３．３ｇを得た。収率 ６９％。
してゼラチン様残渣４，８ｇを得、これにＴＨＦ中にＢ
Ｈ，を含む溶液４５．４ｍｌ （Ｏｙ０４６モル）を
加えた。溶液を還流温度で２時間保ちその後０℃に冷却
した。４Ｎ−ＨＣ’ｌを溶液に４０ｍ１加えて、その後
還流温度に１時間保た。その後溶液を真空下で濃縮して
ＴＨＦを除去し、４Ｎ−ＮａＯＨを用いてｐＨを塩基性
に調整し、その後塩化メチレンを用いて繰り返し抽出し
た。有機層をＨ，Ｏを用いて洗浄し、無水Ｎａ！Ｓ０４
で乾燥し乾固するまで濃縮した。残渣を酢酸エチルを用
いて取り、ＨＣＩ気体を得られた溶液中に吹込んだ。白
色固体３．３ｇを得た。収率 ６９％。
元素分析はＣ□Ｈ，、ＣＩ Ｎｏ、に一致した。
融点 １９８℃〜２０１°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ ｓ）δ
７．３ （５Ｈ，ｍ、芳香族）、６．５（２旦
４．９（ＩＨ、ｍ、 −ＣＨ−） 、 ３．
８ （３、３（３Ｈ，ｓ、 −ＣＨ−） 、「 ○Ｃ旦。
８ （３、３（３Ｈ，ｓ、 −ＣＨ−） 、「 ○Ｃ旦。
２− ［（Ｎ−２−ｐ−トリフルオロメチルフェニル−
２−エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラ
リン塩酸塩（ＳＴ５９０）の製造ｐ−トリフルオロメチ
ルマンデル酸を出発物質として使用し、実施例１２に記
載したようにしてこの化合物を製造した。収率 ３０％ 元素分析はＣ，、Ｈ，、ＣＩ Ｆ、Ｎｏ、に一致した。
２−エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラ
リン塩酸塩（ＳＴ５９０）の製造ｐ−トリフルオロメチ
ルマンデル酸を出発物質として使用し、実施例１２に記
載したようにしてこの化合物を製造した。収率 ３０％ 元素分析はＣ，、Ｈ，、ＣＩ Ｆ、Ｎｏ、に一致した。
融点 ２０１〜２０３°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）６
７．７ （４Ｈ，ｍ、芳香族）、６． ４ （２旦
４．２ （ＩＨ，ｍ、−Ｃｔ（−） 、３．８ （Ｈ
実施例１４
２−［Ｎ−エチル−Ｎ−，２−ｐ−）リフルオロメチル
フェニル−２−エタノール−アミノ］−６，７−ジメト
キシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５９２）の製造 ２−（Ｎ−エチル）アミ／−６，７−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例１３に記載したよ
うにしてこの化合物を製造した。
フェニル−２−エタノール−アミノ］−６，７−ジメト
キシテトラリン塩酸塩（ＳＴ５９２）の製造 ２−（Ｎ−エチル）アミ／−６，７−ジメトキシテトラ
リンを出発物質として使用し、実施例１３に記載したよ
うにしてこの化合物を製造した。
収率 ３０％。
元素分析はＣｔｊＨ，。ＣＩ Ｆ３ＮＯ３に一致した。
融点 １７８℃〜１８００Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ ３）δ
８、１〜７．５ （４）ｆ、ｍ、芳香族）、６．５（２
共 ４、３ （ＩＨ，ｍ、 −ＣＨ−） 、３．８ （１、
５（３Ｈ１ｔ％Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，）。
共 ４、３ （ＩＨ，ｍ、 −ＣＨ−） 、３．８ （１、
５（３Ｈ１ｔ％Ｎ−ＣＨ，−ＣＨ，）。
実施例１５
２−［Ｎ−２−ｐ−フルオロフェニル−２−エタノール
）アミノ］ −６，７−ジメ、トキシテトラリン塩酸塩
（ＳＴ５９３）の製造 ｐ−フルオロマンデル酸を出発物質として使用し、実施
例１２１こ記載したようにしてこの化合物を製造した。
）アミノ］ −６，７−ジメ、トキシテトラリン塩酸塩
（ＳＴ５９３）の製造 ｐ−フルオロマンデル酸を出発物質として使用し、実施
例１２１こ記載したようにしてこの化合物を製造した。
収率 ３０％。
元素分析はＣ２゜Ｈ，、ＣＩ Ｆ、Ｎｏ、に一致した。
融点 ９３℃〜９５°Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ
７、５〜６．８（４Ｈ，ｍ、芳香族）、６．５（２旦
５、 ５ （ＩＨ，ｍ、 −Ｃ）］ −）
、 ３． ８ （Ｈ 実施例ｌ６ ２−［（Ｎ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル−２−エタノ
ール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ＳＴ５５８）の製造 （ａ） ｐ−ベンジルオキシマンデル酸の製造４−ベン
ジルオキシベンズアルデヒド（２１゜２ｇ、０．１モル
）をＣＩ（ＣＩ ３１６ｍ Ｉ中に溶解した。その溶液
にトリエチルベンジルアンモニウムクロリド１．１４ｇ
および５０％ＮａＯＨ２５ｍ１を加えた。反応混合物を
６０°Ｃで１時間保った。層を分離し５た。水層をエチ
ルエーテルを用いて洗浄し、５０％Ｈ，Ｓｏ、を用いて
酸性化した後エチルエーテルを用いて繰り返し抽出した
。Ｈ２Ｃを用いて洗浄した後、何機居を真空下で濃縮し
、（票記化合物１１．６ｇを得、トルエンから結晶化さ
せた。
、 ３． ８ （Ｈ 実施例ｌ６ ２−［（Ｎ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル−２−エタノ
ール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩
（ＳＴ５５８）の製造 （ａ） ｐ−ベンジルオキシマンデル酸の製造４−ベン
ジルオキシベンズアルデヒド（２１゜２ｇ、０．１モル
）をＣＩ（ＣＩ ３１６ｍ Ｉ中に溶解した。その溶液
にトリエチルベンジルアンモニウムクロリド１．１４ｇ
および５０％ＮａＯＨ２５ｍ１を加えた。反応混合物を
６０°Ｃで１時間保った。層を分離し５た。水層をエチ
ルエーテルを用いて洗浄し、５０％Ｈ，Ｓｏ、を用いて
酸性化した後エチルエーテルを用いて繰り返し抽出した
。Ｈ２Ｃを用いて洗浄した後、何機居を真空下で濃縮し
、（票記化合物１１．６ｇを得、トルエンから結晶化さ
せた。
（ｂ） ２− ［（Ｎ−２−ｐ−ベンジルオキシフェニ
ル−２−エタノール）アミノ］−６．７−ジメトキシテ
トラリンの！ｉ２造 公知方法によってｐ−ベンジルオキシマンデル酸をアセ
チル化した後、実施例２に記載したように「酸塩酸性」
に従つい、６，７−シメトキシアミノテトラリンとアセ
チル化生成物を縮合した。
ル−２−エタノール）アミノ］−６．７−ジメトキシテ
トラリンの！ｉ２造 公知方法によってｐ−ベンジルオキシマンデル酸をアセ
チル化した後、実施例２に記載したように「酸塩酸性」
に従つい、６，７−シメトキシアミノテトラリンとアセ
チル化生成物を縮合した。
標記生成物の一貫収率は２２％であった。
（ｃ）ＳＴ ５５８の製造
段階（ｂ）の化合物２．５ｇを無水エタ／−ル３Ｑｍｌ
および酢酸エチル（３ｍｌ中に溶解させた。
および酢酸エチル（３ｍｌ中に溶解させた。
１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として使用し、得られた溶液を１
時間３気圧、室温で水素化１７た。溶液を濾過し、その
後真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そ
の溶液中にｌ−ｌＣｌ気体を吹込んだ。白色沈澱１．５
４ｇを得た。
時間３気圧、室温で水素化１７た。溶液を濾過し、その
後真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル中に溶解させ、そ
の溶液中にｌ−ｌＣｌ気体を吹込んだ。白色沈澱１．５
４ｇを得た。
収率 ７１％。
元素分析はＣ２゜Ｈ，、ＣｌＮ０．に一致した。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ
７．３〜６．６ （４１−Ｌ ｑ、芳香族）、６．５（
２旦 ４、 ６ （ＬＨ，ｔ、 −ＣＩ −） 、３． ８
（０Ｃｌ−１。
２旦 ４、 ６ （ＬＨ，ｔ、 −ＣＩ −） 、３． ８
（０Ｃｌ−１。
６ Ｈｌ ｓ、 （ｏＣＩ１３） り 、［薬理
作用コ この発明の化合物の毒性の低さおよび抗高血圧活性の高
さは、いくつかの試験により確認できる。
作用コ この発明の化合物の毒性の低さおよび抗高血圧活性の高
さは、いくつかの試験により確認できる。
以下に、試験方法および結果の例を示す。
（毒性実験）
（ａ）耐薬性
体重２２〜２４９の雄性アルピノスイスマウスを実験に
使用した。
使用した。
１８時間絶食した動物１群（４匹／用量）に、２回蒸留
水に溶解した化合物を経口投与した。同一化合物をｐＨ
＝７の食塩水に溶かして。飲用水と餌を自由に与えた別
の動物群に静脈注射した。全動物を７日間観察した。
水に溶解した化合物を経口投与した。同一化合物をｐＨ
＝７の食塩水に溶かして。飲用水と餌を自由に与えた別
の動物群に静脈注射した。全動物を７日間観察した。
結果を第１表の第１欄に示す。
（なお、第１表において、作用持続時間は、Ｂ；（短）
く５分 Ｍ：（中） ６３０分 Ｌ：（長） 〉３０分 の記号で示す。） （ｂ）ＬＤ５゜ Ｌ Ｄ ５ｏは、カロル・ワイルの方法しバイオメトリ
ックス（Ｂ ｉｏｍｅｔｒｉｃｓ） ２４９〜２６３頁
（１９５２年）］により、雄性アルピノスイスマ・ウス
（体重２２〜２４ｇ）を用いて測定した。化合物は９％
食塩水に溶かし静脈内投与した。結果を第２表に示す。
く５分 Ｍ：（中） ６３０分 Ｌ：（長） 〉３０分 の記号で示す。） （ｂ）ＬＤ５゜ Ｌ Ｄ ５ｏは、カロル・ワイルの方法しバイオメトリ
ックス（Ｂ ｉｏｍｅｔｒｉｃｓ） ２４９〜２６３頁
（１９５２年）］により、雄性アルピノスイスマ・ウス
（体重２２〜２４ｇ）を用いて測定した。化合物は９％
食塩水に溶かし静脈内投与した。結果を第２表に示す。
第２表
（薬理実験）
（ａ）ねこにおける動物血圧の測定。
体重２．５〜３ 、５ ｋｇの両性の正常血圧のねこを
用いた。
用いた。
動物を１８時間絶食させ、ネムブタールＮａ（３０１！
９／ｋｇ）およびエチルウレタン（３００Ｒｇ／ｋｇ腹
腔内）で麻酔した。動物の脚の静脈と動脈にカニユーレ
を挿入し、前者は化合物の投与、後者は動脈血圧測定に
用いた。動脈血圧は回転式キモダラムに接続した水銀圧
力計で測定した。
９／ｋｇ）およびエチルウレタン（３００Ｒｇ／ｋｇ腹
腔内）で麻酔した。動物の脚の静脈と動脈にカニユーレ
を挿入し、前者は化合物の投与、後者は動脈血圧測定に
用いた。動脈血圧は回転式キモダラムに接続した水銀圧
力計で測定した。
化合物は無菌０．９％食塩水に溶解し、生理ｐＨで０．
５ｊｌＱ／ｋＷ容を投与した。
５ｊｌＱ／ｋＷ容を投与した。
結果を第１表の第２欄に示す。
（ｂ）遺伝的高血圧ラットの動脈血圧の非優しゅう面測
定。
定。
４〜６月令の雄性ＳＨＲラット（チャールス・リバー）
を用いた。化合物は０．９％食塩水か２回蒸留水に溶か
し、経口（１０〜４０ ｍ９／ ５靜／ｋｇ）投与した
。
を用いた。化合物は０．９％食塩水か２回蒸留水に溶か
し、経口（１０〜４０ ｍ９／ ５靜／ｋｇ）投与した
。
動物を２３℃、湿度６０％の個室に入れ、水と餌を自由
にとらせた。２元ポリグラフを備えたＢＰレコーダ（レ
チカ）を用いた。収縮期および拡張期血圧並びに心拍を
記録した。動物は、試験開始前数日間、加熱板（３８±
１ ’Ｃｌ２Ｏ分間）上での拘束に慣らした。
にとらせた。２元ポリグラフを備えたＢＰレコーダ（レ
チカ）を用いた。収縮期および拡張期血圧並びに心拍を
記録した。動物は、試験開始前数日間、加熱板（３８±
１ ’Ｃｌ２Ｏ分間）上での拘束に慣らした。
試験前の期間、０時（午前８時半〜９時半）、２および
４時間後に測定した。
４時間後に測定した。
各測定は３〜５回の平均値とし、動物の恒温室最大滞在
時間（全試験期間）は４０分とした。同一化合物の利用
量投与間隔は３日間とした。
時間（全試験期間）は４０分とした。同一化合物の利用
量投与間隔は３日間とした。
対照群と自身の０時の値に対する偏差をスヂューデント
ｒｔＪ検定で評価した。
ｒｔＪ検定で評価した。
結果を第１表の第３欄に示す。
（ｃ）高血圧ラットの動物血圧の非侵しゅう面測定。
４月令の雄性ウィスターラット（チャールス・リバー）
を用いた。
を用いた。
化合物は２回蒸留水に溶かし、経口（４，０ｍｇ７５戻
Ｑ／ｋｇ）投与した。
Ｑ／ｋｇ）投与した。
動物は２３℃、湿度６０％の個室に入れ、餌を自由にと
らせ、１％食塩水を飲ませた。動物にデオキシコルチコ
ステロンアセテート（ＤＯＣＡ）２０ｉｙ／ｋｙ（皮下
）を１４０間投与した。
らせ、１％食塩水を飲ませた。動物にデオキシコルチコ
ステロンアセテート（ＤＯＣＡ）２０ｉｙ／ｋｙ（皮下
）を１４０間投与した。
２元ポリグラフを備えたＢＰレコーダー（レチカ）を用
いた。収縮期および拡張期血圧、並びに心拍を記録した
。動物は、試験の面数日間、加熱板（３８±１℃、２０
分間）上での拘束に慣らした。
いた。収縮期および拡張期血圧、並びに心拍を記録した
。動物は、試験の面数日間、加熱板（３８±１℃、２０
分間）上での拘束に慣らした。
試験前の期間、０時（午面８時半〜９時半）、２および
４時間後に測定しｆこ。
４時間後に測定しｆこ。
各測定は３〜５回の平均値とし、動物の恒温室最大滞在
時間（全試験期間）は４０分としｒ二。
時間（全試験期間）は４０分としｒ二。
対照群と自身の０時の値に対する偏差をスチューデント
ｒｔＪ検定で評価した。
ｒｔＪ検定で評価した。
結果を第１表の第４欄に示す。
投与すべき式（１）の化合物の用量は、也者の年令、体
重、および一般的条件にしたがって定められる。有効結
果は約０ 、５ ＝ ５ ｍ９７ｋｇ（体重）７日の用
量で得られる。この発明の化合物は毒性が少ないので、
８〜１２ ｘｇ／に９／日のような高用量でも投与し得
る。
重、および一般的条件にしたがって定められる。有効結
果は約０ 、５ ＝ ５ ｍ９７ｋｇ（体重）７日の用
量で得られる。この発明の化合物は毒性が少ないので、
８〜１２ ｘｇ／に９／日のような高用量でも投与し得
る。
この発明の化合物は、当業者に周知の製剤技術により、
経口または非経口投与用固体または液体単位用量形態を
含む通常の投与形態に製剤し得る。
経口または非経口投与用固体または液体単位用量形態を
含む通常の投与形態に製剤し得る。
このような単位用竜形態は有効成分約２０〜約１００Ｒ
９と通常の賦形剤を含有する。
９と通常の賦形剤を含有する。
Claims (23)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素、エチル、Ｎ−プロピルおよびシクロ
プロピルメチルから選ばれ、 Ｒ＿１は水素、ヒドロキシおよび−ＯＲ＿３（ここで、
Ｒ＿３はメチル、エチル、およびｎ−プロピルから選ば
れる）から選ばれ、 Ｒ＿２は水素、メチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、フルオロおよびメチルが選ばれる］で示される化合
物または医薬上許容される塩。 - （２）２−［（Ｎシクロプロピルメチル、Ｎ−ｐ−メト
キシフェニルエタノール）アミノ］−６，７−ジメトキ
シテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - （３）２−［（Ｎ−プロピル、Ｎ−フェニル−２−エタ
ノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸
塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （４）２−［（Ｎ−シクロプロピルメチル、Ｎ−フェニ
ル−２−エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテ
トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - （５）２−［（Ｎ−プロピル、Ｎ−２−メチルフェニル
−２−エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテト
ラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 - （６）２−［（Ｎ−２−フェニル−２−エタノール）ア
ミノ］−６，７−ジメトキシテトラリンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 - （７）２−［（Ｎ−エチル、Ｎ−２フェニルエチル）ア
ミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン塩酸塩である、
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （８）２−［（Ｎ−シクロプロピルメチル、Ｎ−ｐ−メ
チルフェニル−２−エタノール）アミノ］−６，７−ジ
メトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - （９）２−［（Ｎ−エチル、Ｎ−２−ｐ−メチルフェニ
ル−２−エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテ
トラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 - （１０）２−［（Ｎ−２−ｐ−メチルフェニル−２−エ
タノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン塩
酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１１）２−［（Ｎ−エチル、Ｎ−２−フェニル−２−
エタノール）アミノ］−６、７−ジメトキシテトラリン
塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１２）２−［（Ｎ−２−ｐ−メトキシフェニル−２−
エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン
塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１３）２−［（Ｎ−２−フェニル−２−メトキシエチ
ルアミノ］−６，７−ジメトキシテトラリンである、特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１４）２−［（Ｎ−２−ｐ−トリフルオロメチルフェ
ニル−２−エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシ
テトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 - （１５）２−［（Ｎ−エチル、Ｎ−２−ｐ−トリフルオ
ロメチルフェニル２−エタノール）アミノ］−６，７−
ジメトキシテトラリン塩酸塩である、特許請求の範囲第
１項の化合物。 - （１６）２−［（Ｎ−２−ｐ−フルオロフェニル−２−
エタノール）アミノ］−６，７−ジメトキシテトラリン
塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - （１７）２−［（Ｎ−２−ｐ−ヒドロキシフェニル−２
−エタノール）アミノ］ −６，７−ジメトキシテトラ
リン塩酸塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物
。 - （１８）高血圧患者の血圧減少に有効な量の特許請求の
範囲第１項に記載の化合物および薬理学的に許容される
賦形剤を含有してなる、経口または非経口投与用医薬組
成物。 - （１９）高血圧患者の血圧減少に有効な量の特許請求の
範囲第２−１７項記載の化合物および薬理学的に許容さ
れる賦形剤を含有してなる、経口または非経口投与用医
薬組成物。 - （２０）化合物の１種約２０−約１００ｍｇを含む単位
用量形態である、特許請求の範囲第１８または第１９項
記載の医薬組成物。 - （２１）特許請求の範囲第２項記載の化合物の製造中間
体としての２−（Ｎ−メチルシクロプロピル）アミノ−
６，７−ジメトキシテトラリン。 - （２２）（ａ）アミノ基が所望によりエチル、ｎ−プロ
ピルまたはシクロプロメチルされてい てもよい２−アミノ−６，７−ジメトキシテトラリンと
、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記の意味、ＸはＣｌま
たは基▲数式、化学式、表等があります▼（ここで、Ｒ
＿３および Ｒ＿４は炭素原子数１−３のアルキル基または炭素原子
数５または６のシクロアルキル基）を意味する］ で示されるフェニル酢酸またはマンデル酸の活性形と縮
合させて、アミドを得、 （ｂ）得られたアミドを水素化ほう素と反応させること
からなる、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法
。 - （２３）（ａ）段階を不活性無水有機溶媒中、約０℃−
２５℃で、かつアミノテトラリン対酸のモル比約２：１
で行い、（ｂ）段階をアミド対水素化ほう素のモル比約
１：３．５〜１：２．５で、不活性溶媒中約０℃−１０
℃で行う、特許請求の範囲第２２項記載の方法
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|---|---|---|---|
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| IT48779/86A IT1199339B (it) | 1986-12-23 | 1986-12-23 | N-alchil derivati della 2-ammino-6,7-dimetossi tetralina,procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'an tiipertensiva che li contengono |
Publications (2)
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| JP2545105B2 JP2545105B2 (ja) | 1996-10-16 |
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| JP (1) | JP2545105B2 (ja) |
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- 1987-12-21 DE DE8787830449T patent/DE3781783T2/de not_active Expired - Fee Related
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