JPS63190875A

JPS63190875A - 新規な置換ペピリジン又はアゼピン、その製造方法及び治療におけるその使用

Info

Publication number: JPS63190875A
Application number: JP62325169A
Authority: JP
Inventors: パトリツク・カルリエ; ジヤツク・エメ−ルイ・シモン; アンドレ・ジヤン−クロード・モンテイユ
Original assignee: RIOM LAB CERM <RL CERM> SA; RIOM LAB CERM RL CERM SA
Current assignee: RIOM LAB CERM <RL CERM> SA; RIOM LAB CERM RL CERM SA
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-22
Publication date: 1988-08-08
Also published as: KR950009361B1; DK675287A; EP0275760A1; PT86443B; EP0275760B1; FR2608603A1; AU8291287A; NZ222973A; DE3777999D1; FI875654L; KR880007464A; GR3005034T3; ATE74351T1; ZA879429B; AU603852B2; FI84265C; PT86443A; FI84265B; ES2036594T3; FI875654A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】奔発明は、新規な置換ピペリジン又はアゼピン、その製
造方法及び治療におけるその使用に関する。

特に、本発明の１−アルキル−２−アルコキシメチル−
３−アルキニルオキシピペリジン又は−アゼビ上記式中
、　　　　　　　　Ｒ・Ｒ及びＲ′は炭素数１〜７のアルキル基であり、Ｒ１は水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ炭素数１〜．７のアルキル基又
はフェニル基であるか、結合している炭素原子と一緒に
なって炭素数が最高７のシクロアルキル基を表し、ｎは２又は３である。

本発明は、前記化合物と薬学的に許容され得る酸例えば
塩酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸又はコハク酸と
の塩にも関する。前記酸は単なる例示にすぎず、これら
に限定されるものではない。

本発明の好ましい具体例において、置換基Ｒ’　、Ｒ＋
　、Ｒ２又はＲ３はメチル基である。

Ｒ２及びＲ３が一緒になってシクロアルキル基を表すと
きには、シクロヘキシル基が好ましい。

置換基Ｒの定義の中では、エチル又はイソブチル基が好
ましい。

れらの混合物も本発明に包含される。

薬理学的研究の結果、本発明の化合物は有利な特性を有
しており、心臓血管障害の治療の目的でヒトに適用され
得る。

本発明の化合物は２−（α−ヒドロキシ−β−アルコキ
シエチル）ピロリジン又は−ピペリジンから下記反応式
に従って製造され得る。

第一段階で、２−（α−ヒト°ロキシーβ−アルコキシ
エエチ）ピロリジン又は−ピペリジンを慣用のハロゲン
化剤例えば５ＯＣＬ２又はＰＢｒ３を用いて溶媒例えば
クロロホルム中で室温ないし溶媒の還流温度でハロゲン
化する。

形成されたハロゲン化誘導体は式（Ｉ）又は式（ＩＩ）
を有するか、又はこれらの混合物である。

第一段階で、ｎが２のときには式（Ｉ）を有する化合物
（窒素含有環の延長（ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ）に相当
する）が主として得られるのに対して、ｎが３のときに
は式（ＩＩ）を有する化合物のみが得られ、環の延長は
第二段階で起こる。

第二段階では、前段階で得られた生成物を式（ＩＩＩ）
を有するアセチレン系アルコールと反応させる。好まし
く、は、反応は強塩基例えば５０〜７０％水酸化ナトリ
ウム溶液及び触媒例えば塩化ベンジルトリエチルアンモ
ニウムの存在下で相転移により行われる。媒体の粘度に
応じて溶媒例えばトルエン又はメチレンクロリドを添加
しても良い。

この段階の最後に、本発明の化合物を反応混合物から慣
用の方法により（例えばエーテル又はメチレンクロリド
を用いる抽出により）抽出後、液体クロマトグラフィー
で精製する。

以下の実施例で本発明化合物の製造方法を詳細に説明す
る。

ピペリジン第一段階で、１−メチル−２−（α−ヒドロキシ−β−
ｌイソブトキシエチル）ピロリジン１００ｇｔ（０，５
モル）を無水クロロホルム１ｇを含む反応器に導入した
。混合物を５０°Ｃに加熱し、無水クロロホルム８０−
中に塩化チオニル８２−を含む溶液を滴下した。混合物
を溶媒の還流温度に加熱しながら４時間維持しな。

溶媒を蒸発除去し、残留物を３％塩酸ＩＪに取り、メチ
レンクロリドで洗浄し、苛性ソーダでアルカリ性にし、
メチレンクロリドで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を蒸発後、残留物を蒸留すると、■−メチルー２
−イソブトキシメチル−３−クロロピペリジン６４ｇが
得られた。沸点はＢ　、　ｐ　、　ｏ、　５９２〜９３
℃であった。

第二段階で、水酸化ナトリウム２２ｇ、トルエン１１Ｃ
）ｄ！、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム２．２ｇ
、水２２−及び１−（１−プロピニル）シクロヘキサノ
ール２１ｇを反応器に導入した。トルエン６０−中に先
に得られたクロロ化誘導体２２ｇを含む溶液を滴下し、
混合物を７０〜８０℃で１０時間加熱した。冷却後混合
物をデカントし、水相をメチレンクロリドで洗浄し、有
機相を合し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。

蒸発、蒸留後、粗生成物１３．５ｇが得られた。沸点はＢ　−９，０，５１３２〜１３５℃であった。

得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
した。使用した溶媒は、ＣＨ２（４２（８９，９％）−
ＣＨ，０Ｈ（１０％）−ＮＨ４０Ｈ（０，１％）であっ
た。

こうして、標記化合物６ｇが得られた。

ｎ　ｏ　　＝　１．４８５０元素分析：ＣＨＮ理論値　　７４．７２％　１０．９７％　４．３６％実
測値　　７３．４４　　１１．０４　　４．３６無水ク
ロロホルム１６０−に溶解させな１−メチル−２−（α
−ヒドロキシ−β−イソブトキシエチル）ピペリジン１
６ｇ及び無水クロロホルム１６ｒＩｒｆｌ中の塩化チオ
ニル１６−を実施例１と同様にして処理し、１８時間加
熱還流すると、１−メチル−２−（α−り／ロワーβ−
イソブトキシエチル）ピペリジン９．７ｇが得られた。

この生成物を精製せずに次の段階に使用した。

第二段階で、前段階で得られた化合物及び３−フェニル
−１−ブチン−３−オール１０．３ｇを実施例１と同様
に相転移させて、標記化合物６ｇを粗状態で得た。生成
物の沸点はＢ、ｐ、。２１６０〜１６５℃であった。

得られた生成物を精製すべく、シリカゲルクロマトグラ
フィーにかけた。使用した溶媒は増加量（０％〜４％）
のメタノールを含むジクロロメタｎ　ｏ　＝　１．５０
７５元素分析：ＣＨＮ理論値　　７６　、９２％　９．６８％　４．０７％実
測値　　７６．２７　　　９．７９　　４．０９ン一第一段階で、実施例１と同様にして塩化チオニルを反応
させて、１−メチル−２−エトキシメチル−３−クロロ
ピペリジンを得た。沸点は、Ｂ、　ｐ、　１２１００℃
であった。

このクロロ化誘導体を３−フェニル−１−ブチン−３−
オールと相転移混合物の存在下で５時間反応させ、シリ
カゲルクロマトグラフィー（実施例１と同一の溶媒を使
用した）で精製すると、標記化合物を得た。

ｎ　ｏ　＝１．５１５０元素分析：ＣＨＮ理論値　　７５．７１％　９．０３％　４．６５％実測
値　　７５．３３　　　９．０２　　４．６３本発明の
多数の化合物を同様にして製造した。

その特性を下記表■に要約して示す。

表　　　　■ 上記表■中、置換基Ｒ゛はメチル基である。

本発明の化合物は、徐脈、抗頻脈及び管拡張作用と共に
優れた抗アンギナ特性を有することが知見されている。

Ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ（Ａｒｃｈ、　Ｔｎｔ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ、　Ｔｈｅｒ、。

１４３　、２９９〜３３０　、１９６３）の方法に従っ
て、カルシウム−拮抗作用をテストした。心臓レベルで
のカルシウム−拮抗活性を調べるために、電気的に刺激
した家兎の乳頭筋を使用したく周波数１．５Ｈｚ、　１
５Ｖインパルス、５分間）。血管レベルでの活性を調べ
るために、うずまき状にカットし且つＣａ２＋を含まず
Ｋ”　（ＫＣＬ６ｍｇ／　Ｊ　）に富む溶液中に保持し
た家兎の大動脈を使用した。化合物を溶液に添加してか
ら１５分後に測定しな、結果を表■に示す。

長！！１　　　　　　　　　４．８　　　　　　　　　　　　
５．６２　　　　　　　　　４．５　　　　　　　　　
　　　４Ｊ３　　　　　　　　　４．６　　　　　　　
　　　　　５．６４　　　　　　　　　５．４　　　　
　　　　　　　　　’Ｌ６５　　　　　　　　　４−７
　　　　　　　　　　　　４．９麻酔した犬における血
液動態を測定することにより、抗アンギナ活性を測定し
な。動物にはフロラロース（１００ｍｇ　／　ｋｇ静注
）で麻酔した。次のパラメータについて測定した。

・長期心拍計に接続した皮下ＥＣＧ電極を用いて心拍数
；・電磁流計を用いて冠動脈流；・大動脈弓のレベルでＭｉｋｒｏ−ｔｉｐミルカテーテ
ルいて血圧；・左心室にＭｉｋｒｏ−ｔｉｐミルカテーテルいて測定
した左心室内圧の経時的変化により、左最大ｄＰ／ｄｔ
として評価される変力作用（ｉｎｏｔｒｏｐｉｓｍ）　
；・抗頻脈作用（イソプレナリンの正の変時作用の抑制
）：上記パラメータをＢｅｃｋｍａｎダイノグラフで連続的
に記録した。化合物は５ｍｇ／ｋｇ静注した。

表　　　■ Ｌ　　　　−１７（＞４０１＋＋１２４（Ｌ）ｌ　　：
　　　−３２（５１＝　　　　−Ｄ　　（３７ｓ　　　
　　　Ｏ５−４１す４０１＋中２５（２！　ｓ　　−５
８＋４１　　：　　−５０Ｃ２３１＝　　　０上記結果
から明らかなように、本発明化合物は心筋向及び血管筋
に対してカルシウム−拮抗作用を有する。化合物類１及
び３が強い活性を示した。

血液動態作用に関しては、本発明化合物は全て徐脈、抗
頻脈及び管拡張活性を有するので程度の差こそあれ抗ア
ンギナ剤及び／又は抗ＩＲ血剤として使用され得る。血
圧に対する効果から、降圧剤としても使用され得る。最
も高いパラメータを示した化合物は化合物Ｎｏ、　１で
ある。

マウスに経口投与して毒性を調べたところ、致死量は５
００ｍｇ／ｋｇを超えることが判明した。

上記した薬理学的データと毒性データから、本発明化合
物は狭心症、虚血症又は高血圧のような心臓血管障害の
治療用薬剤としてヒトに適用され得る。

本発明化合物は、投与方法に応じて０．５〜１０ｍｇ／
ｋｇ体重の一日投与量で経口的若しくは非経口的に投与
され得る。

ヒトの治療用には、５０〜５００　ｍｇの一日投与量が
好ましい。

本発明化合物（塩）は適当な補助剤と混合して固体投与
ＴｆｊＢ例えばビル、錠剤、コーティング錠に圧縮され
たり、カプセルに加工される。適当な液体を用いて、化
合物を注射、又は溶液、懸濁液若しくは乳濁液の形態の
製剤として適用しても良い。

すｉｔ、・ラホ１ラトワ〜ノし・七−１つ、工Ｊし、１
ム。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ及びＲ′は炭素数１〜７のアルキル基であり、Ｒ＿１は水素又は炭素数１〜７のアルキル基であり、Ｒ＿２及びＲ＿３はそれぞれ炭素数１〜７のアルキル基
又はフェニル基であるか、結合している炭素原子と一緒
になって炭素数が最高７のシクロアルキル基を表し、ｎは２又は３である）を有する化合物及びその薬学的に許容され得る塩。
（２）置換基Ｒ′、Ｒ＿１、Ｒ＿２又はＲ＿３がメチル
基である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
（３）Ｒ＿２及びＲ＿３が一緒になってシクロヘキシル
基を表す特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
（４）Ｒがエチル又はイソブチル基である特許請求の範
囲第１項に記載の化合物。
（５）式（ I ）又は（ I I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
学式、表等があります▼（ I I ）（式中、Ｒ及びＲ′は前記と同義であり、Ｈａｌはハロ
ゲンである）を有するハロゲン化誘導体を式（ I I I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I I I ）（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同義である
）を有するアセチレン系アルコールと反応させ、その後所
要により薬学的に許容され得る塩に変換させることから
なる特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の
化合物の製造方法。
（６）反応を塩化ベンジルトリエチルアンモニウムのよ
うな触媒及び強塩基の存在下で相転移により行う特許請
求の範囲第５項に記載の方法。
（７）式（ I ）又は（ I I ）を有するハロゲン化誘
導体を２−（α−ヒドロキシ−β−アルコキシ）エチル
ピロリジン又は−ピペリジンをハロゲン化剤と反応させ
て得る特許請求の範囲第５項に記載の方法。
（８）ハロゲン化を塩化チオニルを用いて行う特許請求
の範囲第７項に記載の方法。
（９）活性成分として特許請求の範囲第１項〜第４項に
記載の化合物の少なくとも１種を含む医薬品、特に心臓
血管障害の治療に有用な薬剤組成物。