JPS63190876A - 新規の置換３−ピペリジンアミン類または３−アゼピンアミン類、それの製造方法および治療用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規の置換３−ピペリジンアミン類または３−
アゼピンアミン類、その製造方法及び治療用途に係る。

より詳細には、本発明による置換１−アルキル−２−ア
ルコキシ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ（ベンジルまたは
ベンゾイル）−３−ピペリジンアミン類または−３−ア
ゼピンアミン類は、Ｒ及びＲ′がそれぞれ炭素原子を１
〜７個有するアルキル基またはシクロアルキル基であり
、Ｘが一〇−またはＨ２であり、ＹおよびＺが水素か、
またはハロゲン基、ヒドロオキシ基、炭素原子を１〜６
個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、炭素原子
を１〜６個有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基
およびメチレンジオキシ基の中から選択した１種類また
はそれ以上の基であり、ｎが２または３の値をとるとこ
ろの、 の一般式に相当するものである。

本発明はまた、塩化水素酸、フマル酸、マレイン酸、ク
エン酸、コハク酸のような医薬上許容し得る有機酸また
は無Ｒ酸を有する前記化合物の塩にも係る。ここに挙げ
た酸の種類は例、示的なものにすぎず、限定的なもので
はない。

好適実施態様によると、置換基Ｒをイソブチル基、メチ
ル基またはシクロヘキシル基の何れかとし、Ｒ′をメチ
ル基またはロープロピル基とする。

本発明の化合物は不斉炭素原子を含むため、ラセミ異性
体および／または別個の光学的に活性の異性体の他それ
らの混合物も本発明の中に含まれる。

薬理学的研究によって、本発明の化合物が有利な特性を
有しており、ヒトの心臓血管系疾病の治療に使用できる
ことが証明された。

本発明の化合物の製造は、２−（α−ヒドロキシ−β−
アルコキシエチル）−ピロリジンまたは−ピペリジンを
出発物質として、下記の反応システムに従って行うこと
ができる。

（Ｉ）　　　　　　　　　　　　　　　ｃエエ）第１段
階において、２−（α−ヒドロキシ−β−アルコキシエ
チル）−ピロリジンまたは一ピペリジンのハロゲン化を
、クロロホルム等の溶剤の中で５ＯＣ１２またはＰＢｒ
３のような通常のハロゲン化剤を用いて室温と溶剤の還
流温度との間の温度で行なう。

こうして形成されたハロゲン化誘導体は構造式１または
構造式■の構造を有するか、あるいはまた、これら２つ
の構造を混合した形をとることができる。

第１段階では、ｎ＝２の場合は■型（窒素含有環の拡大
に相当）の化合物が主として得られるのに対し、ｎ＝３
の場合は■型の化合物のみ得られ、環の拡大は第２段階
で行われる。

第２段階においては、第１段階で得られた生成物を、望
ましくはナトリウムアミドまたはリチウムアミドのよう
な強ｍＭの存在下で置換ペンジルアニリンまたはベンゾ
イルアニリンを用いて縮合する。製造方法の一変形とし
て、この第２段階で相転換を行なっても良い。相転換は
５０〜７０％の水酸化ナトリウム溶液のような強塩基と
、塩化ペンジルトリニブルアンミニラムのような触媒の
存在下で行なう。また、媒質の粘度に応じて必要であれ
ばトルエンや塩化メチレンのような溶剤を添加する。別
の変形方法では、ＸをＨ２である場合に、対応する同族
体（×は一〇を示す）を還元することによって目的化合
物を得ることもできる。この場合の還元は、エーテルや
テトラヒドロフランのような溶剤において水素化リチウ
ムアルミニウムまたはジボランのような通常の物質を用
いて行なうことができる。第２段階の終わりに周知の方
法（例えばエーテルまたは塩化メチレンによる抽出法）
により反応混合物から本発明の化合物を抽出した後、分
取液体クロマトグラフィーによって精製する。

また、医薬上許容し得る塩の形成と結晶化によって化合
物を抽出することもできる。

次に、本発明の化合物の製造方法について実施例を挙げ
ながらより詳細に説明する。

実施例　１ １−メチル−２−［（２−メチルプロポキシ）メチル］
−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−メチレンジオキシ）フ
ェニル−３−ピペリジンアミン 第１段階において、１−メチル−２−（α−ヒドロキシ
−β−イソブトキシエチル）ピロリジン１００ｇ　（ｏ
、ｓモル）を、無水クロロホルム１〃を入れた反応器に
導入してその混合物を５０℃に加熱した後、無水クロロ
ホルム８０ｄに塩化チオニル８２ｒＩｔ１を入れた溶液
を滴下導入した。この混合物を溶剤の還流点まで加熱し
た状態に４時間維持した。

次に溶剤を蒸発させた侵、残留物を濃度３％の塩化水素
酸１１で吸収し、塩化メチレンを用いて洗浄した後、苛
性ソーダ溶液を用いてアルカリ化して塩化メチレンによ
り抽出した゛。硫化ナトリウム上で乾燥して溶剤を蒸発
させた模、残留物を蒸留して沸点す、ｐ、。、５９２〜
９３℃の１−メチル−２−イソブトキシメチル−３−ク
ロロピペリジンを得た。

第２段階において、３．４−メチレンジオキシベンジル
アニリン８．３５　ｇ（０，０４５モル）と第１段階で
得た塩素化誘導体９．５ｇ（０，０４５モル）を２０＋
ｄのトルエンに溶解したものを冷間でリチウムアミド２
，１ｇ（０，０９モル）の８０ｄのトルエン懸濁液に添
加した。この混合物を５時間に亘って加熱して還流させ
ながら反応を継続させた後、反応混合物を冷却して、飽
和塩化アンモニウム水溶液２０Ｉｄ、を用いて加水分解
した。この後濾過、水洗、硫酸ナトリウム上での乾燥、
溶剤の蒸発を経て、残留物を蒸留した。次に下記の混合
物を溶剤として用いて、シリカゲル上での分取液体クロ
マトグラフィーにより生成物の精製を行なった。

使用混合物：ヘキサン（８５％）、エタノール（７，５
％）、イソプロパツール（７，５％）。

こうして表記の化合物２ｇを得た。この化合物は沸点が
す、ｐ、　　　２３０℃、屈折率ｎ　Ｄ＝　１．５６０
０．０．８ 元素分析結果は下記の通りであった。

０％　　　８％　　　Ｎ％ 理論値　　　７３．１３　　８．３４　　　６．８２実
測値　　　７４．４３　　８．４６　　　６．８９周知
の方法により、この化合物の塩酸塩の融点１４８℃のも
のも得た。

支ｉ五−ユ １−メヂルー２［（２−メチルプロポキシ）メチル］−
Ｎ−ベンゾイルーＮ−フェニル−３−ピペリジンアミン
第１段階において、実施例１と同様に１−メチル−２−
イソブトキシメチル−３−クロロピペリジンを製造した
。

第２段階において、水酸化ナトリウム２０ｇ、水２０ｒ
ｄ！、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム２ｇ、ベン
ズアニリド２０．６（ｊ、トルエン５ｏＩ１１１を反応
器内に導入し、第１段階で製造したハロゲン化誘導体２
０９の５０１ｄトルエン溶液を滴下添加した。

この混合物を３時間８５℃に加熱した後冷却してデカン
トした。水相を塩化メチレンで洗浄した。

有機相を混合して水洗し、ｌｉＩ！を酸ナトリウム上で
乾燥した後、溶剤を蒸発させた。

こうして粗残留物３４．９ｇを獲得した。これを濃度１
０％塩化水素酸溶液５００−を用いて１時間攪拌した後
、水酸化ナトリウムを用いて中和し、塩化メチレンで抽
出して乾燥した。溶剤を蒸発させた侵、濃度５％の水酸
化ナトリウム６００−を添加して、混合物を１０時間８
０〜９０℃に加熱した。冷却後、混合物を塩化メチレン
を用いて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥して
溶剤を蒸発させた。

こうして２６．５９の生成物を得た。これを蒸留した後
、下記の組成物を溶剤として用いてシリカゲル上で分取
液体クロマトグラフィーにより精製した。

使用組成物：ヘキサン（８４，９％）、エタノール（７
，５％）、イソプロパツール（１，５％）、アンモニア
（０，１％）。

こうして標記の化合物３ｇを獲得した。この化合物は沸
点がす、ｐ、　　　２０３〜２０６℃、融点ｍ、　ｐ。

０．７ ８０℃、元素分析の結束は下記の通りで・あった。

０％　　　Ｎ％　　　Ｎ％ 理論値　　　７５．７５　　８．４７　　　７．３６実
測値　　　７６．１１　　８．５７　　　７．３５ｍ一
旦 １−プロピル−２−メトキシメチル−Ｎ−ベンゾイル−
Ｎ−フェニル−３−アゼピンアミン 第１段階において、１−プロピル−２−（α−ヒドロキ
シ−β−メトキシエチル）ピペリジン３２ｇ（０，１６
モル）を無水クロロホルム３２０ｍを入れた反応器の中
に導入し、その混合物を５０℃とした。

クロロホルム３２Ｉｒ！に塩化チオニル３２−を入れた
ものを添加し、その混合物を還流下で滴下１０時間３０
分加熱した。分離蒸留後、沸点す、’０．５９５℃の１
−プロピル−２−（α〜クロローβ−メトキシエチル）
ピペリジン２４．２５ｇを得た。

第２段階において、実施例２と同様の方法により、上で
得られた誘導体を相転移（ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｆｅｒ
）反応によりベンズアニリドと反応させた。塩素化誘導
体１９．７５ｇ（０，０９モル）とベンズアニリド２０
．６ｇ（０，１モル）と共に攪拌し、この混合物を１８
時間８０〜９０℃に加熱した後、形成された化合物を上
記の方法で分離、精製して沸点す、ｐ、　　　１７５〜
１８０℃の標記化合物１５ｇを得た。

０．４ 実施例　４ １−プロピル−２−メトキシメチル−Ｎ−ベンジル−Ｎ
−フェニル−３−アゼピンアミン 実施例３で調製した化合物１５９を３５ｍのテトラヒド
ロフランに溶解した溶液を、１００ｄのテトラヒドロフ
ランに水素化ホウ素ナトリウム４．９５　ｇを懸濁させ
た懸濁液を入れた容器に窒素雰囲気下で湿度を０℃に維
持しながら添加した。次に３９戒のテトラヒドロフラン
に三フッ化ホウ素エーテル銘化合物２９．６ｄを滴下添
加した。反応媒体を室温に戻した後、濃度１０％の塩化
水素酸６９ｄを添加した。

次に大気圧での蒸留により溶剤を除去した後、残留物を
冷却して苛性ソーダ溶液を用いてアルカリ化し、塩化メ
チレンを用いて抽出した。乾燥および溶剤の蒸発後、生
成物を蒸留し、溶剤として濃度２％次いで４％のメタノ
ールのジクロロメタン溶液を用いてシリカゲル上での分
取液体クロマトグラフィーにより精製した。

こうして標記の化合物５ｇを得た。この化合物は沸点が
す、ｐ、　　　１７２〜１７４℃、元素分析の結果０．
１ は下記の通りであった。

０％　　　８％　　　Ｎ％ 理論値　　　７８．６４　　９．３５　　　７．６４実
測値　　　７７．８３　　９．４３　　　７．５８本発
明によるその他の化合物も同様の方法で製造した。それ
らを表■に示すと共に、物理化学特性を表Ｉａに示す。

表　　１ａ ２０ｂ、ｐ、　　℃ 化合物品”　Ｄ　　　　　　”””　　　　　　、、１
ｇ１　　　　１．５５６０　　　　／　　　　ｂ、ｐ、
０．５１９８−２０２℃２　　　　　　／　　　ｍ、ｐ
、９８℃　　１１．１）、０．５２２０−２２２℃３　
　　　　　／　　　ｍ、ｐ、８０℃　　ｌ）、ｐ、０．
７２０３−２０６℃（実施例２） ４　　　　　　　　　　塩酸塩 （実施例１　）　　　　１．５６００　　　ｍ、ｐ、　
１４８℃　　ｂ、ｐ、。、８２３０℃５　　　　１．５
６２０　　　　／　　　　ｔｌ、Ｄ、０．４１８６−１
９２℃６　　　　１．５４６０　　　　／　　　　ｂ、
ｐ、０．４１８５−１８７℃（実施例３）　　　　　／
　　　　　　／　　　　　ｂ、Ｉ）、。、ｏ４１７５−
１８０℃８　　　　　　／　　　　／　　　　ｂ、ｐ、
、１１７２−１７４℃９　　　　１．５４８０　　　　
／　　　　ｂ、ｐ、。、１１９０−１９５℃本発明の化
合物は徐脈効果、抗頻脈効果、冠状脈拡張効果を有し、
優れた抗狭心症特性を有することが輩明された。

カルシウム拮抗作用についての試験をＶａｎｆｌｏｓｓ
ｕｍ　（＾ｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙ
ｎ、　Ｔｈｅｒ、ユＵ。

２９９〜３３０．１９６３）の方法に従って行なった。

心臓レベルでのカルシウム拮抗作用を評価するために、
ウサギの乳頭筋を電気的に刺激して使用した（周波数１
．５Ｈ２，１５Ｖのインパルスを５ｍ５）。血管レベル
での作用については、ウサギの大動脈を螺旋状に切取り
、Ｃａ＋＋を除きＫ　を補った（　ＫＣｊ６ＩＦＪ／Ｒ
）溶液中に維持したものを使用した。被試験化合物を溶
液に添加してから１５分後に測定を行なった。分子薬理
学において従来から使用されるパラメータを表■に示す
。

抗狭心症作用に関する評価試験は、麻酔を施したイヌに
おける血行力学的効果を調査して行なつた。フロラロー
ス（１００＃Ｉ！ＪＫｇ−’　ｉ、　Ｖ、　）を用いて
イヌに麻酔を施し、下記のパラメータを記録した。

。長期心搏計に接続した皮下ＥＣｄ電極を用いて心持度
数を測定。

。電磁流り計を用いて冠動脈流量を測定。

、マイクロチップカテーテルを用いて大動脈弓のレベル
での血圧を測定。

。左心室にマイクロチップカテーテルを入れて測定した
左心室圧迫時間から誘導した左心室最大ｄｐ／ｄｔによ
り評価する変力性。

。抗頻搏作用（イソブレナリンの陽性時間（ｐｏｓｉｔ
ｉｖｅ　ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）作用の抑制）。

これらのパラメータをＢｅＣｋｌｌｌａｎダイノグラフ
に連続的に記録した。化合物の投与は１回に５ｇ１ｇＫ
ｇ−１を静脈内注射して行なった。

結果を変動百分率として示す。作用持続時間は括弧内に
分単位で示す（表■）。

表　　　　　■ 化合物番号　　　　カルシウム拮抗性用心　　臓　　　
血　　管 １　　４．１　５．３ ４　　　　　　　　　　く４　　　　　　　　６．２５
　　　＜４　　４．７ （３＜４　　４．２ 表　　　　■ 血行力学的作用 化合物番号心搏度数冠動脈流岱低血圧変力性抗頻搏性８
　　−１０（２３）　　　−１８（４）　　　　Ｏ−１
４（２５）　　０上記の結果が示すように、本発明の化
合物は心臓筋肉と血管筋肉の両方に対してカルシウム拮
抗作用を有するものである。

血行力学的効果については、本発明の全ての化合物が徐
脈作用、冠状脈拡張作用および抗頻搏作用を有するため
、程度の差はあっても何れも狭心症および／または虚血
症の治療薬として使用できる。血圧に対する作用も抗高
血圧剤として使用できるものである。

専ら血管向性を有し、実質的な血行力学的作用を有する
本発明の化合物の中です、８人値を示したのがＮα４の
化合物であった。

毒性評価をマウスに経口投与して行なったところ、５０
０ηＫｇ−１まで死亡するマウスはなかった。

本発明の化合物は以上のような薬理学的特性を合わせ持
つことから、ヒトの治療において狭心症、虚血症、高血
圧のような心臓血管系の疾病の治療薬として使用するこ
とができる。

本発明の化合物は投与方法により、体重１　Ｋｇあたり
０．５ηから１０■を一日吊として経口投与または非経
口投与することができる。

ヒトの治療には一日δを５０■から５００４Ｉ！ｊまで
とするのが望ましい。

本発明の化合物またはその塩類を適当な補助剤と混合し
て圧縮し、ビル、錠剤、糖衣錠等の固体として投与して
も良いし、あるいはカプセルにしても良い。また、適当
な液体により注射として使用することもできるし、溶液
、懸濁液、乳濁液等の形の経口製剤とすることもできる
。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式中、ＲおよびＲ′をそれぞれ１〜７個の炭素原
   子を有するアルキル基またはシクロアルキル基とし、Ｘ
   を−Ｏ−またはＨ＿２とし、ＹおよびＺを水素、または
   ハロゲン基、ヒドロキシ基、１〜６個の炭素原子を有す
   る直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、１〜６個の炭素
   原子を有するアルコキシ基、トリフルオロメチル基およ
   びメチレンジオキシ基の中から選択する１種類またはそ
   れ以上の基とし、ｎを数値２または３とするとき、▲数
   式、化学式、表等があります▼ の式で表わされる化合物およびその医薬上許容し得る塩
   。
2. （２）Ｒがイソブチル基、メチル基またはシクロヘキシ
   ル基であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
3. （３）Ｒ′がメチル基またはｎ−プロピル基であること
   を特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
4. （４）１−メチル−２−［（２−メチル−プロポキシ）
   メチル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３，４−メチレンジオ
   キシ）フェニル−３−ピペリジンアミンまたはその塩で
   あることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。
5. （５）特許請求の範囲第１〜４項の何れかに記載の化合
   物を製造する方法であって、ＲおよびＲ′を特許請求の
   範囲第１項で定義した通りとし、Ｈａｌをハロゲンとす
   るとき、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I I ） で表わされるハロゲン化誘導体を、Ｘ、ＹおよびＺを特
   許請求の範囲第１項で定義した通りとするときの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる置換ベンジルアニリンまたはベンゾイルア
   ニリンと反応させた後、任意にこうして得られたＸ＝０
   の化合物の還元および／または医薬上許容し得る塩への
   変換を行なうことを特徴とする方法。
6. （６）ナトリウムアミドやリチウムアミドのような強塩
   基の存在下で反応を行なうことを特徴とする、特許請求
   の範囲第５項に記載の方法。
7. （７）強塩基と塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの
   ような触媒の存在下で相転移により反応を行なうことを
   特徴とする、特許請求の範囲第５項に記載の方法。
8. （８）２−（α−ヒドロキシ−β−アルコキシ）エチル
   −ピロリジンまたは−ピペリジンをハロゲン化剤と反応
   させることによって、前記式（ I ）または（II）の化
   合物を得ることを特徴とする、特許請求の範囲第５項に
   記載の方法。
9. （９）塩化チオニルを用いてハロゲン化を行なうことを
   特徴とする、特許請求の範囲第８項に記載の方法。
10. （１０）医薬用途、特に心臓血管系疾患の治療に有効な
    医薬組成物であって、特許請求の範囲第１〜４項の何れ
    かに記載の化合物の少なくとも１種類を有効成分として
    含有することを特徴とする前記組成物。