JPS63200775A - ポリペプチドを電解的に経皮投与するためのパッチ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ポリペプチドの電解経皮投与に関し、より詳
細には約３〜約２０αアミノ酸ユニツトのポリペプチド
を含む水溶液または懸濁液を患者の血流に投与するため
のパッチに関する。

［従来技術および解決しようとする課題］従来、この種
の技術に関する文献としては、以下のものがあった。

米国特許第４，５５７，７２３号および第４，８２２，
０３１号；国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ８５１０００８０
およびｐｃ丁／ｌｌ５８５１０１０７５　：ならびに米
国特許出願第７７８，１８３号、第８０７，２３４号、
第８３９，５２３号、第８８８，１５１号、第９２２．
２９１３号、第５５４号、および第５５５号である。

これらの特許および特許出願は、患者の皮膚上の電力パ
ッチによって薬剤を経皮的に投与する基本的な思想を開
示している。以下のような他の米国特許や他国特許が、
やはり経皮投与およびその医学的効果を開示している。

氷−匡一翌一詐 ３８５．５５１３　　　２．２８７．１Ｂ２　　　３，
１１１３．１８８４８１１！、９０２　　　２，４９３
，１５５　　　３，２８８．８？１５８８．４７９　　
　２，７８４，７１５　　　３，５４７，１０７３．６
７７．２Ｂ８　　　４，２３９，０５２　　　４，３Ｇ
？、７４５４．００８，７２１　　　４，２４３，０５
２　　　４，３＄７，７４５４．１４１，３５８　　　
４，２７３，１３５　　　４．４０Ｂ、８５８４．１Ｂ
４，２２８　　　４，２９０，８７８　　　４．４１９
，０１９４．１１３８．４５？　　　　４，３２５．３
８７　　　４，４７４，５７０４．２３９，０４８　　
　４，３８２，８４５亀−！−丑−量 欧州第５８，９２０号　　ドイツ第２，９０２，０２１
．８３号英国第２，１０４，３８８号　欧州第８０，４
５２号ドイツ第３，２２５，７４８号 しかしながら、これら従来の文献のうち、デスモプレシ
ン、バソプレシン、物質Ｐ、アンギオテンシン、リプレ
シンなどのポリペプチド薬剤を効果的に投与する技術を
開示したものは無かった。

本発明は、約３〜約２０ペプチドユニツトの分子量範囲
を有するポリペプチド薬剤を、局所印加電場の手段を用
いてヒト（成人または小児）および他の動物患者に経皮
的に投与するためのパッチを提供することを目的として
いる。

本発明の他の目的は、ポリペプチドのイオン化の程度や
荷電の量にかかわらず、電場内でポリペプチド薬剤を経
皮的に投与するためのパッチを提供することである。

さらに他の目的は、水性媒体中でのポリペプチドの解離
を最小または排除することによってポリペプチド薬剤の
経皮投与量を最大化するようなパッチを提供することで
ある。

さらに他の目的は、占有面積が最小で、患者の苦痛が最
小であり、最小の寸法・重量ながら十分な電流密度をも
たらし、広範な皮膚条件の下で効率的に動作しうる電気
的アプリケータを用いて、ポリペプチド薬剤を経皮的に
投与することである。

さらに他の目的は、皮膚の刺激や発赤を起こさず、また
蟻走感その他の感覚を伴わない電解装置を用いて、ポリ
ペプチド薬剤を経皮的に投与することである。

本発明の他の目的は、以下の説明により当業者にとって
明白となろう。

［課題を解決するための手段］ 上記目的を解決するために、本発明の経皮パッチは： ａ）水溶液または懸濁液内で約３〜約２０ペプチドユニ
ツトを有するポリペプチド：およびｂ）前記ポリペプチ
ドを患者の血流に経皮的（皮膚を通して）に移動するた
めの電解装置：から成る。

本発明はさらに、上記電解装置の手段を用いて患者の血
流中にポリペプチドを投与するための方法も包含してい
る。

ここでポリペプチドは、ホモポリマー、ヘテロポリマー
、環状、その他の構造を有するものであって良い。

負のセチェノフ（Ｓｅｔａｃｈｅｎｏｗ）定数を有する
水性共溶質（ａｑｕｅｏｕｓ　ｃｏｉｏｌｕｔｅ）／共
溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）を添加することにより、ポ
リペプチドの経皮投与を増大させることが有用である。

上記電解装置は好適には、水性ポリペプチド溶液または
懸濁液の供給を保つ親木性容器、電気的バッテリー、拡
張した２枚の接触部、および容器と患者皮膚との間の任
意的な半透膜から成る。

代表的なポリペプチドは、オキシトシン（ｏｘｙｔｏｃ
ｉｎ）　、アンギオテンシン（ａｎｇｉｏｔｅｎｇｉｎ
）Ｉ、ＩＩおよび■、物質Ｐ、バソプレシン（ｖａｓｏ
ｐｒｅ、　　ｇａｉｎ）　　、リプレシン（ｌｙｐｒｅ
ｓｓｉｎ）　　＊デスモブレシン（ｄｅｓｍｏｐｒｅｓ
ｓｉｎ）　、ロイプロライド酢酸塩（ｌｅｕｐｒｏｒｉ
ｄｓ　ａｃｅｔａｔｅ）　、その他の類似物である。

−たとえばステロイド類（ｓｔｅｒａｆｄｅｓ）などの
他の種の薬物を有するポリペプチドの経皮的投与もまた
、本発明の範囲内である。

［発明の概要］ ポリペプチドとは、あるアミノ酸のアミノ群と他のアミ
ノ酸のカルボン酸群からのアミノ結合の形成によってリ
ンフレだアミノ酸の濃縮ポリマーである。ポリペプチド
は、哺乳類の身体組織を作るのに必要な２０種のアミノ
酸のホモポリマーまたはヘテロポリマーである一本来的
にポリペプチドは、左旋光性形状をしている０本明細書
におけるポリペプチドは、約３〜約２０のペプチドユニ
ットを有する分子を意味する。

本出願の出願人による係属中の特願昭６３−号（タンパ
ク質の電解経皮投与）（米国出願第０１２．８９８号に
対応）において、電解手段によってタンパク質を経皮的
に投与する発明が開示されている。そこでタンパク質と
は、約２０ペプチドユニツト以上を有するポリペプチド
（たとえば、単一ストランドが５１ユニツトを有するイ
ンシュリン）として定義した。

多くのポリペプチドが、ヒトの疾患治療や診断において
有用な薬物である。テーブルエに薬物の具体例、それら
の商標、およびそれらの用途を挙げる。

（以下余白） テーブル！（ポリペブチ１林紗噂猷の バソプレシン　　　　　　　　Ｐｉｔｒｅｇｓｉｎ　　
　　　９　　　　　床層症、胃腸出血デスモプレシン　
　　　　　　ＤＤＡＶＰ　　　　　　　９　　　　　尿
崩症オキシトシン　　　　　　　　　Ｐｉｔｏｃｉｎ　
　　　　、　９　　　　　分娩誘発リプレシン　　　　
　　　　　Ｄｉａｐｉｄ　　　　　　９　　　　　抗利
尿サイロトロピン解放ホルモン　　ＴＲＩ　　　　　　
３　　　　　臨床診断ＭＩＦ　　　　　　　　３ α−メラニン細胞刺激ホルモン　α−ＭＳＨ１３ホルモ
ン調節β−メラニン細胞刺激ホルモン　β−ＭＳＨ１Ｂ
　　　　　ホルモン調節ニューロテンシン　　　　　　
　　　　　　　　　１３　　　　インシュリン調節物質
Ｐ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１　
　　　　鎮痛ソマトスタチン　　　　　　　　　　　　
　　　　１４　　　　成長ホルモン抑−１７トリオペプ
チン　　　　　　　　　　　　　　　２１　　　　流体
調節ポリペプチドが含むペプチド数は、たとえばサイロ
トロピン解放ホルモンなどのような数個のペプチドユニ
ットしか持たないものから、ヘキサマーインシュリンな
どのような６×５１ユニツトを有するものまで、広範に
変化する。大きなポリペプチドが皮膚を通して輸送され
る場合においては、ポリペプチドが解離されることが好
ましい。

もしポリペプチドが単一ストランドであるならば、その
線形巨大分子の断面は、完全に折り重なったり重畳した
りあるいはランダムポリマーの回転半径が大きいとして
も、わずか数平方オングストロームにすぎない０本発明
のより小さなポリペプチドの溶液に解離剤を添加するこ
とも、いくらか好適である。

液体の構造の記述的モデルとしては、以下のものを挙げ
ることができる。

ａ）空隙に水を充填させた氷の固溶体モデル：ｂ）水晶
状凝結体； Ｃ）それ自体水利物としての水： ｄ）共働Ｈ−結合のちらつきクラスター（ｆｌｉｃｋｅ
ｒｉｎｇ　ｃｌｕｓｔｅｒｓ）　；およびｅ）２つの構
造の混合モデル 水はキセノン、塩素、メタンその他の分子とともに格子
（ｃｌａｔｈｒａｔｅｓ）を形成して空隙を有すること
を、化学者は数十午前から知っていた。液体のこの構造
は、Ｈ−結合の距離および角度に依存する。２次元的な
意味で、水は芳香族構造の６角形配列である。

構造的な水の中のアルゴンの可溶度は、アルコール内の
アルゴンの可溶度の約１０分の１である。温度が０〜３
０℃に上昇するにつれて、水内のアルゴンの可溶度が減
少し、一方アルコール内の可溶度は増大する。水内のメ
タンのエントロピーのチャージ量は、約−１５〜−２０
ｅ、ｕ、であり、アルコール、ジオキサン、およびシク
ロヘキサンの中では約−１ｅ、ｕ、である、水の中のメ
タンのエンタルピーの変化量は、約−３０００ｃａｌ／
ｍｏｌｅであり、上記の有機物の中では２００〜５００
ｃａｌ／■ａｌｅである。溶解プロセスは、空隙を形成
してその中に溶液を導入するというモデルとして考える
ことができる０通常の流体においては、空隙を形成する
エネルギーは正であり、空隙を充填することは負（引力
）である、水はすでに空隙を有しているので、空隙形成
には給電エネルギーであり、容質を解離（空隙充填）す
るためには負のエネルギーである。

エーテル、メチル酢酸塩、ジメチルスルホキシド構造水
などの、ある種の無極性非電解質を加えることによって
、水の構造を補強しその圧縮性を減少する。リチウムや
フッ化物などのある種の小さなイオンもまた、水の構造
を補強する。

逆に、たいていのイオン、ヨウ素、メチルハライド、小
さなアミノ酸類、尿素、および他の極性非電解質は、水
の構造破壊物である。

水の構造の正確な解析は複雑な事項ではあるが、ただ１
つの物質についての記述にすぎない。

水中で溶解するポリペプチド（あるいは、すでに溶解し
ていれば解離すること）を正確に記述するには、より多
くの現象を考えなければならない。

何故ならば、無数のポリペプチドおよび無数の共溶媒（
ｃｏｓｏｌマｅｎｔ）または水と協働する解離剤がある
からである。

溶液中でのポリペプチドの配座または構造は、少なくと
もポリペプチドの濃度、ｐＨ，溶媒組成、イオン強度、
ポリペプチドのイオン電荷、溶媒誘電特性、共容質の存
在、せん断応力、ならびに容器９粒体などの不均質第３
物体の存在などに依存する。

水性媒体中でのポリペプチドの形状は、中心核を形成す
る疎水領域と水性周囲に向う親木領域とを有する折り重
なった巨大分子であると、一般的に認められている。解
離のプロセスを詳細に記述することは困難であるが、溶
解プロセスのエネルギーは直接に決定することができる
。溶液、解離、変性、螺旋化、ゲル化、展開、ならびに
いわゆる３次および４次構造の変化などに関する多くの
情報が、水内および他の含水共溶媒や試薬内におけるポ
リペプチドの溶解および／またはゲル化の詳細な研究か
ら得ることができる。

ポリペプチドの１次構造とは、その巨大分子鎖に沿って
、現われるアミノ酸の順序で示される構造のことである
０分子鎖の局部的構成、たとえば螺旋形成、ランダムコ
イル、折り重なりなどは、２次構造と呼ばれる。Ｘ線結
晶学で示される原子レベルでのポリペプチドの全体的空
間配列は、３次構造である。４次構造とは、柔軟な中央
ロッド部と２つの硬い端部とを有する亜鈴状構造など、
異なった特性をもつ異なった領域を形成するいくつかの
鎖の構造を意味する。このような領域の機能は変化し得
る。ヘモグロビンにおいては、４つのミオグロビン（ｍ
ｙｏｇｌｏｂｉｎ）群が亜鈴形状を形成し、分子量が約
１７，０００ダルトンであり、中央の柔軟部でなく端部
の２つの硬球に酸素運搬機能がある。

解離剤は、ポリペプチドの４次構造に非常に影響を与え
、３次構造には関係無く、２次構造に影響することがで
き、１次構造には何の効果ももたらさない。

ポリペプチドがたとえばヘキサマーからダイマーまたは
水中のインシュリンなどの単一ストランドサブユニット
へ解離する際において、水などの溶媒がポリペプチドに
与える効果は、平衡定数ＫＯおよび解離の標準自由エネ
ルギーΔＦ＠を使って表わすことができる。ヘキサマー
、ダイマーなと、これらの異なるフラグメント（ｆｒａ
ｇｍｅｎｔ）は、一連の平衡中に共存可能である。

たとえば、中位の濃度の純粋溶媒またはプロピルウレア
（ｐｒｏｐｙｌｕｒｅａ）や過塩素酸ナトリウムなどの
解離剤を伴う溶媒中において、ミミズのヘモグロビン、
デュオデカマー（ｄｕｏｄｅｃａｍｅｒ　、　２０量体
）、ヘキサマー、テトラマー、ダイマー、および単一フ
ラグメントなどが共存可能である。追加的な解離共溶媒
が存在する場合には、２つの解離定数ＫＤ１１およびＫ
ＤＡＩＩがある。ここに、ＤＷは純水を意味し、ＤＡＹ
は添加剤プラス水を意味する。添加剤とポリペプチドと
の相互作用には、結合定数Ｋｎが含まれる。

ポリペプチドの場合には、結合定数Ｋ　は以下の２つの
成分の和である。

極性成分ＫＰ　：ペプチド結合−ＮＨＣＯＯ−に関係す
る。

親水成分ＫＨ：平均親木部分−〇ＨＲ−（各アミノ酸ご
とに異なるが平均化可能である）に関係する。結合定数
は、ネルンス）　（Ｎｅｒｎｓｔ）方程式によってエネ
ルギーに関係づけられる。従って、Ｆ＠ＤＷ＝ Ｆ”　ＤＡＩＩ　−ｍＮＲＴ　（ＫＰ　　＋ＫＨ）　　
［ｄａ］ここで、ｍはフラグメントの数、Ｎは結合部位
の数、かつ［ｄａ］は解離共溶媒の濃度である。

固状ポリペプチドを水などの良く攪拌した溶媒に長時間
（たとえば、１週間）接触させると、平衡飽和溶液が得
られる。

Ｋｅｑ”　−ＲＴ　ｌｏｇ　　Ｃ５ａｔ電解質や非電解
質の他の化合物を水に加えると、異なるＣ５ａｔが平衡
において得られる。この他の値は、純水の場合のＣ５ａ
ｔ　とは通常具なる。

添加された試薬のモル濃度に対するｌｏｇ　Ｃ５ａｔの
グラフを作ると・、直線になる。この直線の傾斜は、試
薬のセチェノフ（Ｓｅｔｓｈａｎｏｖ）定数として知ら
れている。上記の方程式は負の符号を含んでいるので、
可溶度および解離を助けるような試薬（たとえば、尿素
）は負のセチェノフ定数を有し、可溶度および解離を減
少する試薬（たとえば、硫酸ナトリウムや硫酸アンモニ
ウム）は正のセチェノフ定数を有する。

Ｋ＄匂−ＫＢ／２．３０３ セチェノフ定数ＫＳペプチドおよび親木成分を有する。

セチェノフ定数Ｋｓは、ＫＢを対数変換定数２．３０３
で割って負の符号をつけたもので近似できる。移動の標
準自由エネルギーが負であるということは自然反応を意
味するので、水から水の混合物への移動のための負の値
Ｆ０は解離を意味する。負が大きくなればなるほど、解
離も大きくなる１種々の共溶媒の場合の平均的ペプチド
および親木基のセチェノフ定数と、移動の自由エネルギ
ー値とをテーブルＨに示した。これらは、ハーコビッツ
（Ｈｅｒｋｏｖｉｔｓ）等の論文（ジャーナルオブ　コ
ロイド　アンドインターフェイス　サイエンス（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏ１１ｏｉｄ　ａｎｄ　Ｉｎｔｅｒ
ｆａｃｅＳｃｉｅｎｃｅ）　ｖｏｌ、８３．　Ｎｏ、２
．　ｐ、２３２．１９７８年２月号からとったものであ
る。テーブルＨの下の方に行くほど、良い解離剤となっ
ている。

熱力学が最終的な現実を描写するので、移動の自由エネ
ルギーを掲げた最後のコラムが、本発明の実施に好適な
試薬を示す、すなわち、負の標準自由エネルギーを有す
る試薬である。しかしながら、セチェノフ定数は、試薬
が如何に有用であるかを評価するのに役に立つ、ポリペ
プチド内のペプチド結合との相互作用プラス親木部分と
の相互作用の和を表わす“和”のコラムは、ネルンスト
方程式による自由エネルギーコラムに直接に関連する。

解離剤がどのように働くかを示すのが、ペプチド相互作
用数および親木性またはメチレン数である。

（以下余白） 負のパラメターを２つ持つ尿素および塩酸グアニジンは
、全ポリペプチドと相互作用し、どんな４次構造も離解
し、そしてたぶん２次構造を展開する。このタイプの解
離剤は、約３〜約２０ペプチドユニツトを有するポリペ
プチドを患者の血流に投与する本発明の実施に有用であ
る。過塩素酸ナトリウム、ヨウ化カリウムなどは、ペプ
チド結合と強く相互作用する。それにより、ポリペプチ
ドの親木結合との相互作用がなく、ポリペプチドの解離
をさほど妨げない、これらの試薬は本発明の実施に有用
である。エタノール、ジオキサン。

および他の有機物は、親木部分と強く反応するが、有機
溶媒の非極性を克服するほど十分ではない、しかしなが
ら、エタノールに関するデータは分離している。このよ
うな試薬は、本発明の実施における使用に限界がある。

セチェノフ定数として２つとも正の成分をもち、ゆえに
移動の標準自由エネルギーが正である試薬は、テーブル
Ｈには示されていない。

電気泳動とは、容質および溶媒がともに電場内で移動す
ることである。イオン泳動（ｉｏｌｏｐｈｏｒｅｓｉＳ
）とは、荷電イオンが電場内でクーロン引力または斥力
によって移動することである。電気浸透（ｅｌｅｃｔｒ
ｏｏｓｍｏｓｉｓ）とは、電場内における溶媒の移動で
ある。

電解手段による薬剤の経皮投与に伴う問題点および最良
モードを研究する場合において、当業者はイオン泳動を
過大評価し電気浸透を過少評価している。事実、薬剤の
経皮的電力投与の木質は、薬剤の移動がクーロン引力／
斥力によるのかあるいは電気浸透溶媒流によるのかとい
うことにかかわらず、制御および最大化が中心的事項で
あった０本発明においては、従来技術と異なり、ファラ
デイの法則とは無関係である。多くの状況において、イ
オン泳動よりも電気浸透によって多量の薬剤が運ばれ、
それによりポリペプチドのイオン化の程度または電荷の
量は重要ではない０本発明の開示前においては、この事
実は全く評価されな、かった、従来の技術者たちは、酸
化または加水分解によりポリペプチドの荷電密度を増大
させることによって、イオン泳動を改良しようとした０
本発明の場合には、薬剤の荷電密度の値はドーズ量を制
御しない。

電子伝導とは、電場内の電子の移動である。電解伝導ま
たはイオン伝導（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ　ｃｏｎｄ
ｕｃｔｉｏｎ）とは、電場内のイオンの移動である。従
来の技術者たちは、電子の流れおよびイオンの流れに関
して混同をしていたので、彼等の結果を良く伝達したり
彼等の考えを良く説明したりすることができなかった０
本発明のアプリケータの場合には、電極における電流は
電子によるものであり、容器内および皮膚を通じた電流
はイオンによるものであ菖が、水または水性媒体内で電
場内のポリペプチドの鎖に沿って電子流をつくることが
可能である。

本発明を生体について実施する際の電気的変数の値は、
電気浸透に関係するものであってイオン泳動に関するも
のではない、電流密度は約０．５マイクロアンペア／ｃ
ｒｎ”から約１ミリアンペア／ｃｒｎ”まで変化し、イ
オン泳動に関する値１ミリアンペア／ｃｒｒ？〜５ミリ
アンペア／ｃｒｎ’よりも約０．５マイクロアンペア／
ｃｒｎ”〜約１ミリアンペア／ｃｍ″の範囲が好適であ
る０本発明のアプリケータを動作するために印加する電
圧は、イオン泳動にとって好ましい５０〜１００ボルト
またはそれ以上ではなく、約１〜約４０ボルトである。

同様に、電解場内における水の泳動流は、イオンを推進
するファラデイの法則に従ったイオン泳動のための典型
的な値ではなく、約０．００１ｍ　ｌ　／　ｃボッ時間
〜約０　、　ＯＯ５ｍ　ｌ　／　ｃゴ／（電気浸透の定
数）という高い値である。

本発明で用いる電流密度は患者の皮膚の刺激。

発赤または紅斑を防ぐよう十分に低いことが特に好まし
い、ポリペプチド薬物に加え、電解経皮装置の薬剤容器
の組成として、生理バランス用の塩、緩衝剤、殺生物剤
、防腐剤、ｌＲ菌剤、抗生物質、その他の添加剤を含む
ことができる。

薬剤に対してキレート化剤を加えることがときとして有
用である。ポリペプチドに結合しうる金属イオンとして
は、マグネシウム、至鉛、銅。

クロム、コバルト、ニッケル、鉄、およびマンガンがあ
る。エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）の塩など
のような従来のキレート化剤の多くを用いることができ
る。他の従来のキレート化剤を用いることもできる。

［実施例］ 図面第１図に、本発明の実施例である薬剤アプリケータ
ｌＯの断面図を示す、アプリケータｌＯは、隆起部分１
４を宥する外側カバー１２と、患者の皮膚１８に接触す
る外端リップ１６とから成る。薬剤アプリケータ１０の
層状構造は、長方形、楕円形、真円形、または身体部分
表面の裂は目に嵌合する傾斜形状など、効果的な在来の
どんな形状・寸法であっても良い、アプリケータの寸法
は、患者の種類９年令および大きさならびに使用法に応
じて、約１０ｃｒｎ”〜薬２００　ｃｒｎ’の範囲で変
化させることができる。

アプリケータ１０は、水平層構造をとっても良い、第１
図において皮膚１８に最も近接している層は、任意的な
半透膜２２であり、そこを通って薬剤が拡散し皮膚１８
に付着する。任意的な膜２２は、半透性セルロース酢酸
塩、ポリ（ビニルクロライド）、または再生セルロース
で作ることができる。

任意的な半透膜２２の上方には、電解的に投与すべき薬
剤の供給を保つための、容器、領域またはパウチ（ｐｏ
ｕｃｈ）　２４がある。好適には容器２４は、閉鎖空間
を画成し、可撓性である。パウチ２４を形成するのに用
いる代表的な材料は、レーヨンフロック（ｒａｙｏｎ　
ｆｌｏｅ）　、　ホリウレタンスポンジ、および疎水性
接着剤である。この容器はまた、疎水性ゲルから成るこ
ともある０本発明のポリペプチド溶液または懸濁液を含
むために、容器２４の容積は約０．０１ｍ１〜約１５ｍ
１の範囲である。患者の大きさ１種類、および年令に応
じて、１日あたり約５００ナノグラム〜１ｍｇｃＦ）量
のポリペプチド薬剤の投与を１週間続けるために、容器
２４の容積は約０．１５ｍ１〜約０．９ｍｌが好ましい
、容器２４のゲル、パウチまたは壁は、ポリペプチドの
溶媒、溶液または懸濁液を電場により移動させるのに充
分にミクロ細孔を有すべきである。しかし、ポリペプチ
ド薬剤の溶液または懸濁液め漏出を許すほど多孔性であ
ってはならない、任意的半透！Ｉ２２を用いるか否かの
選択は、容器２４のデザインおよび材料の選択と相互関
係にある。何故ならば、両者の機能は重複的だからであ
る。

第１図における容器２４のすぐ上にある層は。

好適にはバッテリー２８の下面である拡張接触部２６で
ある。接触部２６は好適には、皮膚の表面に一致するよ
う充分に可撓性であり、また電子伝導的である。接触部
２６の好適な材料は、導電ポリマー、炭素化プラスチッ
クフィルム、または高導電性の粒状もしくは固状炭素も
しくはグラファイトを載せたプラスチック表面である。

次に上の層はバッテリー２８であり、内部で直列に接続
した１群のセルから成り、所定のポリペプチドの電気泳
動作用をもたらすのに必要な所望の電圧を発生させる。

バッテリー２８の方向は、通常アノードからの内方浸透
の方向に依存する。

バッテリー２８に関しては、一般的に入手可能な在来の
どんな小型バッテリーセルも用いることができ、所望の
動作電圧を得るために直列に接続して配列することがで
きる。加えて、導電ポリマーを用いて薄い可撓性シート
でバッテリーを作る技術が存在する。これは、薄さの割
に大面積であって、適切な電流密度をもたらす、そのよ
うないわゆるプラスチックバッテリーが、文献バッチリ
ーズ　トウデー（Ｂａｔｔｅｒｉｅｓ　ｔｏｄａｙ　：
　１９８１年秋第１Ｏ，１１，２４ページ）に記載され
ている。そのようなバッテリーを用いることには、セル
を直列に位置し多数のシート間に効果的な中間体を位置
させるようにシートを層状に配列することができる。第
１図に略示するように、シートを斜めに配列することに
よって、シートの表面積を大きくすることができる。も
ちろんバッテリーの選択は、望まれる柔軟性の程度、特
定用途に要求される電圧および電流密度、ならびに放電
時間などの要因に依存する。第１図においてバッテリー
２８の上に電気的接触部３２があり、そのデザイン・材
料とも電気的接触部２６に類似しており、バッテリーの
逆極側を形成する。

薬剤アプリケータ１０の上記の各層をすべて包囲するカ
バー１２は、炭素を含浸させたプラスチックポリマー、
それ自体導電性のポリマーまたは表面を金属化したポリ
マーなどの可撓性導電材料でできている。絶縁材料３４
が、隆起部分１４の壁と電解質を含む種々の水性層との
間の空間を充填する。好適な絶縁材料は、ポリエステル
、シリコン、その他の薬剤共存可能プラスチックである
。変形的には、完全に絶縁性のカバーで前述のすべての
作用成分を包囲しても良い。

薬剤アプリケータ１０を患者の皮膚１８に良好に接触し
て固着させるために、導電性接着性３６をリップ１６の
下に塗付する。適切な導電性接着材料は、カーボンまた
はグラファイトなどの粒状導電体を満たした接着材料で
ある。

上述のような配列は、バッテリー２８の一方の極から、
カバー１２．接着材料３６．皮膚ｉａ。

ミクロ細孔膜２２．液体容器２４．そしてバッテリー２
８へもどる完全な電気回路を構成する。容器を分割して
別個のアノード・カソード区画を構成し、間に絶縁体を
介在させ、個別的区画内にバッテリーを配することも可
能である。

上記薬剤アプリケータは、たとえば一様直流電流など種
々のモードで電気的動作を実行することができる。

種々のパルス幅および周波数のパルス電圧を電源から印
加することができる。のこぎり波電圧もしくは反転タイ
プ、正弦波、または交番電圧源もまた、本発明の範囲内
である。

バッテリーのタイプおよび方向が、とりわけ米国特許第
４，５５７，７２３号および第４．８４０，８８９号に
開示されている。使用し得る回路のタイプが前掲文献に
開示されている。

テーブルＩには、産業用または実験段階の治療用ポリペ
プチドの種類が示されている。薬剤およびポリペプチド
ホルモンの活性、展開関係、アミノ酸順序、内的および
外的関係、ならびに構造が、一般的に知られており発表
されている。これに関する書物として、以下のものがあ
る。

ザ　ファーマツ−ティカル　ベイシス　オブセラピュー
テ４−／クス（Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌＢａｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈａｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、グ
ツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）オヨヒキルマン（Ｇｉ　ｌ
５Ｉａｎ）の第７版（マクミラン、ニューヨーク：　Ｍ
ａｃｍｉｌｌａｎ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　、１９８５
年　フィズイシャンズ　デスク　レファレンス（Ｐｈｙ
ｓｉｃａｎｓ”　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　、第
４０版：メディカル　エコノミックス　カンパニー、ニ
ュージャジー州オラゾール：　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｅｃｏ
ｎｏｍｉｃｓ　Ｃｏ、　。

０ｒａｄｅｌｌ　、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ、１９８８
年版多数のポリペプチド薬剤、ホルモン、作用薬。

分泌抑制剤、グルコース代謝の調節剤、水分調節剤、Ｃ
Ｎ５（中枢神経系）活性剤、成長剤Ｊｌｌ痛剤、血圧調
節剤、癌抑制剤、および約３ペプチドユニツト（サイロ
トロピン解放ホルモン）〜約２０ペプチドユニット（２
１ユニツトと言われているアトリオペプチン）を有する
分子の他の機能剤の溶液または懸濁液を電解的に経皮投
与することも、本発明の範囲内である。理論によって制
限されることなく１本発明の電解的投与の主たるメカニ
ズムは、電気浸透によるものであって、従来の技術者た
ちに盲信されていたイオン泳動によるものではない。

多くの場合において、テーブルＨに示すように、負のセ
チェノフ定数を有する共溶媒／共容質分子を本発明のポ
リペプチド薬剤に添加して経皮投与を容易化することが
好ましい。

これまで本発明のポリペプチド組成、木構造破壊容質、
および水性電解質について述べ、ポリペプチドの経皮投
与のための電解的薬剤アプリケータの好適実施例を説明
してきた０次に本発明を実施した実例を説明する。以下
の実例は本発明の範囲を制限するものではなく、本発明
の教示に含まれる他の手段によっても実行可能である。

丈輿↓ 本実例では、並列容器および電極を有する小さな電解的
経皮装置の製造について述べる。他の可能なデザインと
しては、第１図に示すように、絶縁フレーム形カソード
によって薬剤容器アノードが包囲された縁どり写真のよ
うなデザインがある。

並列容器および電極は、皮膚の隣りにレーヨンガーゼを
有する（ジョンソン　アンド　ジョンソン　カンパニー
（Ｊａｎｓｏｎ　＆　Ｊｏｎｓｏｎ　Ｃｏ、、）米国ニ
ュージャージ州ニューブランズウィック（ＮｅｗＢｒｕ
ｎｓｗｉｃｈ　、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒ＋ｅｙ））　＊　２
枚の縁どりレーヨンパッド（５ｃｍＸ８ｃｍＸｏ　、５
ｃｍ）の上に、０．２ｍｍマイラー（Ｍｙｌａｒ）ポリ
エステルフィルム（デュポン　カンパニー（ｄｕＰｏｎ
ｔ　Ｇｏ、、）米国プラウエア州つィルミングストン（
％１ｉ１ｍｉｎｇＳｔａｎ　、Ｄｅｌａｗａｒｅ）の中
央絶縁体を包囲するＵ字形ポリエステルフィルム（０，
１ｎｍ厚、導電グラファイト塗ＲＣベルチック　コーボ
レーシ菖ン（Ｂｅｒｔｅｋ　Ｃａｒｐ、、）米国バーモ
ント州セントアルバンス（Ｓｔ、　Ａｌｂａｎｇ　、　
Ｖｅｒｍｏｎｔ））　テ被覆）を載せる。Ｕ字形グラフ
ァイト化ポリエステルフィルムの上部表面を９ｖのバッ
テリー（イーエル　パワー　コーポレイシ、　ン（ＥＩ
　Ｐｏｗｅｒ　Ｃａｒｐ、）　％米国カリフォルニア州
すンタ　アンチ（５ａｎｔａＡｎｎａ、　Ｃａ１ｉｆｏ
ｒｎｉａ））に接続する。フェルトで覆った容器パッド
と電極それにそれらの間のガーゼベース内の絶縁バンド
の周辺は、ＲＴＶシリコンｍ脂Ｃｆウ　コーニング　カ
ンパニー（Ｄｅｗｅａｒｎｉｎｇ　Ｇｏ、、）米国ミシ
ガン州ミドランド（Ｍｉｄｌａｎｄ　、　Ｍｉｃｈｉｇ
ａｎ））である、装置の上部および側部には外科用接着
テープ（Ｂｙ−丁ａｐｅ）サージカル　ホステリー　コ
ーポレーシ重ン（ＳｕｒｇｉｃａｌＨｏｓｉｅｒｙ　Ｃ
ａｒｐ−、）米国ニューヨーク州二、−ヨーり（Ｎｅｗ
　Ｙｏｒｋ　、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ））を巻いている。

各容器がそれぞれ６ｍｌの水性液体を保持することがで
きる。

丈桝１ 本実例では、前立腺癌の処置に有用な約１０のペプチド
ユニットを有する実験的線形ポリペプチド、化合物ＤＵ
Ａ、ロイプロライド酢酸塩の変異体を本発明に従って治
療的な量で投与することを示す。

４人の男性被検者について実験した。２人の被検者Ａ、
Ｂに対しては、大きな薬剤アプリケータ（９ｃｍＸ１３
ｃｍ）の活性面積３７ｃｍ”を胸部にあてた。残りの２
人の被検者Ｃ，Ｄに対しては、小さな薬剤アプリケータ
（５ｃｍＸ１３ｃｍ）の活性面積１１ｃｒｎ”を腕の手
掌面にあてた。大きなアプリケータは０．６ｍｌの容器
を有し、小さなアプリケータは０．１５ｍ１である。

容器内溶液は、１０％ポリペプチドおよび１％尿素から
成る。

バッテリー電圧は９ポルトであり、電流密度は８時間の
適用時間について３．５マイクロアンペア／ｃｒｎ’で
ある。その時間の間に、大アプリケータで２００マイク
ログラム／時間、小アプリケータで６０マイクログラム
／時間の量のポリペプチドが経皮的に移動した。血液分
析の結果、４人の被検者に関し薬剤投与にホルモン応答
する投与ホルモンの活性および量は、以下のようになっ
た。

Ａ　３時間以内に５倍増加 Ｂ　４時間以内に４倍増加 ０５時間以内に３倍増加 Ｄ　６時間以内に１２倍増加 これら被検者の増加応答は、このホルモンを治療上皮下
丸薬投与された健康成人男性の典型的な応答である。

丈！±ユ 本実験例は、患者の血流へのりプレシン（ダイアピッド
　サントス　カンパニー　（ＤｉａｐｉｄＳａｎｄｏｚ
　Ｃｏ、　、）米国ニュージャージ州イーストハノーバ
ー（Ｅａｓｔ　Ｈａｎｏｖｅｒ、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅ
ｙ））の投与に本発明を応用することを示す、　８匹の
ピーグル犬を用いた。これらすべてについて背中の毛を
刈り込み、カスチール石鹸で洗浄し、実例１の小さな動
物用電解パッチを取りつけた。いずれもバッテリーは付
いていない。

各パッチの薬剤容器は、６ｍｌのＤｉａｐｉｄ　　５０
ＵＳＰ、０．１８５ｍｇリプレシン／ｍｌを含む、戻り
容器（ｒｅｔｕｒｎ　ｒｅｓｅｒｖｅｒ）が、０＋９パ
一セント生理的食塩水を含む、電流調節器をｌθマイク
ロアンペア／ｃｒｎ”にセットした。

ｌＯ日間経過後に、各イヌの全尿排出を標準的な技術で
測定した０本発明の付勢装置を付けた４匹のイヌの全排
尿体積の平均値は、コントロールである４匹のイヌの平
均値よりも低いことが見出された。

実！賀ヱ 本実験例は、尿崩症の治療のためのバソプレシンの投与
に本発明を応用したことを示す。

尿崩症と診断された６人の成人男性志願患者についてテ
ストした。３人に対して、実例２のような大寸法ヒト用
パッチをつけた。３人のコントロールに対して、バッテ
リーを付けていない、薬剤を充填した同様なパッチをつ
けた。

大きな電解パッチの薬剤容器は、１５ｍ１（３００ユニ
ツト）のヒトレシン（パーク−ディビス　カンパニー　
（Ｐａｒｋ−Ｄａｖｉｓ　Ｇｏ、、）米国ニューシャー
シー州モーリスプッレーズ（ＮａｒｒｆｓＰｌａｉｎｓ
、　Ｎｅｗ　Ｊｅｒｓｅｙ））を含んでいた。戻り容器
は、アンモニアジヒドロゲンリン酸塩を伴ってｐＨ７，
２に緩衝された０、９パーセントの生理的食塩水を含ん
でいた。

１日３回、５日間、各患者から尿を採取した。

付勢ヒトレシン（バソプレシン）電解パッチを付けた患
者の尿の導電率は３人のコントロール患者のそれよりも
著しく高く、電解質含有量の多いことが見出された。

実験例３ 本実験例は、患者の血流への心房ナトリウム利尿因子、
アトリオペプチンの直接投与に本発明を応用したことを
示す。

高血圧と診断された１０人の成人女性志願患者を本実験
例のために選んだ、全員に対して、実例２のような大寸
法電解経皮パッチをつけた。

患者につけた本発明のパッチの薬剤容器は０．１Ｍ過塩
素酸ナトリウム（負のセチェノフ定数を有する塩）内の
７トリオペプチン０．０１Ｍ溶液５　ｍ　１　ｔｔ含ン
でいた。５つのコントロールパッチにはバッテリーをつ
けていない、電源を調節して、約ｌＯマイクロアンペア
／ｃｒｎ”の電流密度をもたらし、１時間あたり約２０
０ナノグラムの薬剤を投与した。

１０人の患者の血圧を１日に４回測定した。付勢パッチ
をつけた５人の患者の平均血圧は５人のコントロールの
平均値よりも著しく低いことが見出された。

これまで水性媒体についてのみ本発明を説明してきたけ
れども、グリセリン、プロピレングリコール、ベンジン
アルコールその他の注入可能な油性分などの非水性媒体
に対しても本発明は等しく応用可能である。

他に多くの実施例が当業者にとって明白であるが、それ
らはみな特許請求の範囲により定まる本発明の範囲内で
ある。

［発明の効果］ 以上のように、本発明に従った経皮投与パッチによれば
、約３〜２０ペプチドユニツトを有するポリペプチド薬
剤をヒトや動物に対し電解的に経皮投与することができ
るという効果を奏する。しかもパッチの占有面積が小さ
く、患者の皮膚に刺激を与えないで、充分な量のポリペ
プチドの投与が可能である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の一実施例である、ポリペプチドを電
解的に経皮投与するパッチの断面図である。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）少なくとも１つの薬剤を患者の血流中に直接に投
   与するための経皮パッチであつて； ａ）約３〜約２０のペプチドユニットを有する少なくと
   も１つのポリペプチド；および ｂ）約０．５マイクロアンペア／ｃｍ＾２〜約１ミリア
   ンペア／ｃｍ＾２の電流密度を特徴とする、ポリペプチ
   ドの経皮移動のための電解手段； から成り、 患者の皮膚を刺激したり、紅斑を生じ させたりすることの無いことを特徴とするパッチ。
2. （２）前記ポリペプチドが、バソプレシン、リプレシン
   、アトリオペプチン、オキシトシン、デスモプレシン、
   ダイノルフィン、ロイプロライド、アンギオテンシン、
   およびこれらの混合物から成る群から選択される； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
3. （３）前記ポリペプチドが、バソプレシンから成る； ことを特徴とする請求項２記載のパッチ。
4. （４）前記ポリペプチドが、リプレシンから成る；こと
   を特徴とする請求項２記載のパッチ。
5. （５）前記ポリペプチドが、アトリオペプチンから成る
   ； ことを特徴とする請求項２記載のパッチ。
6. （６）前記電解手段が、バッテリー、アノード、カソー
   ド、薬剤容器、および電極間のバリヤ手段から成る； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
7. （７）前記ポリペプチドのための水性溶媒をさらに含む
   ； ところの請求項１記載のパッチ。
8. （８）解離用共溶媒をさらに含む； ところの請求項７記載のパッチ。
9. （９）前記解離共溶媒が、尿素、尿素のアルキル誘導体
   、グアニジン塩、ブタノール、２−ブタノール、炭素数
   ３以上の水溶性アミド類、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カ
   リウム、過塩素酸ナトリウム、酪酸ナトリウム、および
   負のセチェノフ定数を有するその他の塩から成る群から
   選択される；ことを特徴とする請求項８記載のパッチ。
10. （１０）緩衝剤、キレート化剤、酸化防止剤、防腐剤、
    および殺生物剤からなる群から選択した少なくとも１つ
    の化合物をさらに含む； ところの請求項１記載のパッチ。
11. （１１）前記薬剤容器の皮膚側に半透膜をさらに含む； ところの請求項６記載のパッチ。
12. （１２）少なくとも１つのポリペプチドが、テストステ
    ロンをさらに含むＬＨ−ＲＨ類似体である；ことを特徴
    とする請求項１記載のパッチ。
13. （１３）少なくとも１つのポリペプチドが、フルタミド
    をさらに含むＬＨ−ＲＨ類似体である； ことを特徴とする請求項１記載のパッチ。
14. （１４）前記電流密度が約０．５マイクロアンペア／ｃ
    ｍ＾２〜約１０マイクロアンペア／ｃｍ＾２である；こ
    とを特徴とする請求項１記載のパッチ。